PL189311B1 - Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents
Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL189311B1 PL189311B1 PL96327405A PL32740596A PL189311B1 PL 189311 B1 PL189311 B1 PL 189311B1 PL 96327405 A PL96327405 A PL 96327405A PL 32740596 A PL32740596 A PL 32740596A PL 189311 B1 PL189311 B1 PL 189311B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- general formula
- groups
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 52
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 27
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UZAORCMTZMGMHN-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 UZAORCMTZMGMHN-IPMKNSEASA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- DXKFBCSFZZPRCB-DLBZAZTESA-N (2R,3S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenyl-2-triethylsilyloxypropanoic acid Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 DXKFBCSFZZPRCB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000245165 Rhododendron ponticum Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical group COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004999 sex organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 Nowe taksoidy o wzorze ogólnym w którym Z oznacza grupe o wzorze ogólnym (I ) ( I I ) w którym R 1 oznacza grupe benzoilowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami lub grupami, jednakowymi lub rózny- mi, wybranymi sposród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierajacych 1 do 4 atomów wegla, alkoksylowych zawierajacych 1 do 4 atomów wegla lub trifluorometylowych, tienoilowych badz furoilowych lub grupe R2-O-CO- w której R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1 do 8 atomów wegla, alkenylowa zawierajaca 2 do 8 atomów wegla, alkinylowa zawierajaca 3 do 8 atomów wegla, cyklo- alkilowa zawierajaca 3 do 6 atomów wegla, cykloalkenylowa zawierajaca 4 do 6 atomów wegla, bicykloalkilowa zawierajaca 7 do 10 atomów wegla, przy czym grupy te sa ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca 1 grup hydroksylowych, alkoksylowych zawierajacych 1 do 4 atomów wegla, dialkiloammowych których kazda czesc alkilowa zawiera 1 do 4 atomów wegla, piperydynowych, morfolinowych, 1-piperazynylowych (ewentualnie podstawionych w pozycji 4 grupa alkilowa zawierajaca 1 do 4 atomów wegla lub grupa fenyloalkilowa której czesc alkilowa zawiera 1 do 4 atomów wegla), cykloalkilowych zawierajacych 3 do 6 atomów wegla, cykloalkenylowych zawierajacych 4 do 6 atomów wegla, fenylowych (ewentu- alnie podstawionych jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi sposród atomów chlorowca 1 grup alkilowych zawieraja- cych 1 do 4 atomów wegla lub alkoksylowych zawierajacych 1 do 4 atomów wegla), cyjanowych, karboksylowych lub alkoksykarbo nylowych których czesc alkilowa zawiera 1 do 4 atomów wegla, grupe fenylowa lub a- badz ß-naflylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi sposród atomów chlorowca 1 grup alkilowych zawierajacych 1 do 4 atomów wegla lub alkoksylowych zawierajacych 1 do 4 atomów wegla lub grupe heterocykliczna aromatyczna o 5 czlonach korzystnie wybra- na sposród grup furylowej 1 tienylowej, lub grupe heterocyklilowa nasycona zawierajaca 4 do 6 atomów wegla ewentualnie podsta wiona jedna Iub kilkoma grupami alkilowymi zawierajacymi 1 do 4 atomów wegla, ................. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która zawiera co najmniej jeden związek określony jak wyżej, dla którego Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (ll), w połączeniu z jednym lub kilkoma rozcieńczalnikami lub adjuwantami farmaceutycznie dopuszczalnymi oraz ewentualnie z jednym lub kilkoma związkami dającymi się pogodzić i farmakologicznie aktywnymi.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku określonego jak wyżej, w którym albo R4 oznacza atom wodoru, Rć i R7 tworzą razem funkcję ketonową, a R i R5 tworzą razem wiązanie, albo R4 oznaczą grupę hydroksylową, Rj oznacza atom wodoru, Rć oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, który to sposób polega na tym, że działa się środkiem redukującym na związek o wzorze ogólnym:
OCOC6H5
189 311
w którym Z\ oznacza grupę o wzorze ogólnym:
w którym R, i R3 są określone jak wyżej, a Rg oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, zaś X wraz z atomem tlenu z którym jest związany, oznacza grupę odchodzącą wybraną spośród grup alkilosulfonylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla ewentualnie podstawionych jednym lub kilkoma atomami chlorowca, arylosulfonylowych których część ar^ylDwa jest grupą fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, nitrowych lub trifkiorometylow-ych, dla uzyskania związku o wzorze ogólnym:
w którym Z\, R, R4, R5, Ró i R7 są określone jak poprzednio, w postaci mieszaniny związku o wzorze ogólnym (I) w którym R4 oznacza atom wodoru, Ró i R7 tworzą razem funkcję ketonową, a R i R5 tworzą razem wiązanie, i związku o wzorze ogólnym (I) w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza atom wodoru, Ró oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, i rozdziela się ją zwykłymi metodami, po czym ewentualnie zastępuje się atomem wodoru grupę zabezpieczającą oznaczoną jako 7.\ lub Rg, przy czym środek redukujący wybiera się spośród glinowodorków i borowodorków' takich jak borowodorki metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w obecności alkoholu alifatycznego zawierającego 1 do 4 atomów węgla, takiego jak etanol, zaś reakcję prowadzi się w temperaturze między 0 i 50°C, natomiast gdy grupą zabezpieczającą jest grupa sililowa, zastępuje się ją atomem wodoru za pomocą kwasu mineralnego w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla w temperaturze między -10 i 20°C lub za pomocą kompleksu kwas fluorowodorowy trictyloaminą, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku określonego jak wyżej, w którym Z jest określony jak wyżej, R4 oznacza grupę metoksylową, proponyloksylową, alkanoiloksylową której część alkanoilowa zawiera 2 atomy węgla, metoksyacetylową, N,Nmetoksykarbamoilow-ą, R5 oznacza atom wodoru, Ró oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, polegający na tym, że działa się związkiem o wzorze ogólnym:
R'4-Y (IX) w którym R'4 jest taki, że R'4-O- jest identyczne z R4 określonym jak wyżej, a Y oznacza grupę odchodzącą, na związek o wzorze ogólnym:
189 311 (V)
w którym Z1 jest określony jak poprzednio, R4 oznacza grupę hydroksylową, oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, po czym zastępuje się grupę zabezpieczającą oznaczoną jako Z1 lub Rg przez atom wodoru za pomocą kwasu mineralnego w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla w temperaturze między -10 i 20°C lub za pomocą kompleksu kwas fluorowodorowy-trietyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego w temperaturze zawartej między 0 i 50°C, zaś przed działaniem produktem o wzorze ogólnym (IX) ewentualnie metalizuje się funkcję hydroksylową w pozycji 10 za pomocą wodorku, amidku lub alkilku metalu alkalicznego.
Środek redukujący wybiera się zazwyczaj spośród glinowodorków lub borowodorków takich jak borowodorki metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, jak borowodorek sodu, w obecności alkoholu alifatycznego zawierającego 1 do 4 atomów węgla takiego jak etanol, prowadząc reakcję w temperaturze zawartej między 0 i 50°C, korzystnie około 20°C.
Grupę zabezpieczającą oznaczoną jako Rs wybiera się korzystnie spośród grup, które mogą być łatwo wprowadzone i łatwo usunięte bez naruszania reszty cząsteczki, takich jak grupy sililowe jak grupa trietylosililowa. Zastępowanie atomem wodoru grupy zabezpieczającej, jeśli oznacza ona grupę sililową, prowadzi się zazwyczaj za pomocą kwasu mineralnego takiego jak kwas chlorowodorowy w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 4 atomów węgla, w temperaturze zawartej między -10 i 20°C, krzystnie około 0°C, lub w obecności źródła jonów fluorkowych takich jak kompleks kwas fluorowodorowy-trietyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak chlorowcowęglowodór alifatyczny jak dichlorometan, w temperaturze zawartej między 0 i 50°C, korzystnie około 20°C.
Stosowanie sposobu prowadzi zazwyczaj do uzyskania mieszaniny związku o wzorze ogólnym (I) w którym R4 oznacza atom wodoru, R6 i R7 tworzą razem funkcję ketonową, a R i R5 tworzą razem wiązanie, oraz związku o wzorze ogónym (I) w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza atom wodoru, Ri, oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, które rozdziela się znanymi metodami takimi jak chromatografia.
Związek o wzorze ogólnym (III) można otrzymać działaniem środka utleniającego na związek o wzorze ogólnym:
w którym Z1 i X są określone jak poprzednio.
189 311
Środek utleniający wybiera się zazwyczaj spośród środków umożliwiających utlenienie funkcji alkoholowej drugorzędowej bez naruszania reszty cząsteczki, na przykład tlenu, nadrutenianu amonu, ditlenku manganu, octanu miedzi lub chlorochromianu pirydyniowego. Korzystnie stosuje się chlorochromian pirydymowy, prowadząc reakcję w rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodory alifatyczne ewentualnie chlorowcowane jak dichlorometan, w temperaturze zawartej między 0 i 50°C, korzystnie około 25°C.
Związek o wzorze ogólnym (Vl) w którym Z1 i X są określone jak poprzednio, można otrzymać działaniem halogenku sulfonylu na produkt o wzorze ogólnym:
w którym Z1 jest określony jak poprzednio.
Związek o wzorze ogólnym (Vl) w którym X oznacza korzystnie grupę trifluorometylosulfonylową, można otrzymać działając na produkt o wzorze ogólnym (Vll) pochodną kwasu triffuorometanosulfonowego taką jak bezwodnik lub N-fenylo-trifluorometanosulfonimid w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodór alifatyczny ewentualnie chlorowcowany jak dichlorometan, w obecności zasady organicznej takiej jak pirydyna lub trzeciorzędowej aminy alifatycznej jak trietyloamina, w temperaturze między -50 i 20°C.
Związek o wzorze ogólnym (Vll) w którym Z1 oznacza grupę o wzorze ogólnym (lV) w którym Rg jest określony jak poprzednio, można otrzymać działaniem środka sililującego na produkt o wzorze ogólnym:
(VIII) w którym R1 i R3 są określone jak poprzednio.
Zazwyczaj stosuje się halogenek trialki 1 osililu taki jak chlorek trietylosililu, w środowisku węglowodoru ewentualnie chlorowcowanego takiego jak dichlorometan, w obecności zasady organicznej takiej jak pirydyna lub amina alifatyczna trzeciorzędowa taka jak trietyloamina.
Związek o wzorze ogólnym (Vlll) dla którego R3 oznacza grupę fenylowa, a R1 oznacza grupę tert-butylową, znany jest pod nazwą docetaksel. Pochodne docetakselu odpowiadające wzorowi ogólnemu (Vlll) można otrzymać w warunkach opisanych w zgłoszeniach międzynarodowych PCT WO 92/09589, W093/16060 i WO 94/12484.
189 311
Związek o wzorze ogólnym (VII) w którym Zi oznacza atom wodoru jest 10-dezacetylobakatyną III, którą ekstrahuje się znanym sposobem z liści cisu (Taxus baccata).
WedłUg wynalazku, związki o wzorze ogólnym (I) w którym Z jest określony jak poprzednio, R4 oznacza atom wodoru, grupę OH, OCH3, OC3H7, CH3OCH3COO, CH3N (CH3)COO, R5 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, można otrzymać działaniem związku o wzorze ogólnym:
R4-Y (IX) w którym R'4 jest taki, że R'4-O- jest taki sam jak R określony jak poprzednio, a Y oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chlorowca, na związek o wzorze ogólnym (V) w którym Z1 jest określony jak poprzednio, R oznacza grupę hydroksylową, R oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie.
Działanie związku o wzdreo ogólnym (IX) na związek o wzorze ogólnym (V) określonym powyżej, prowadzi się, po ewentualnym zmotalizowaoik funkcji hydroksylowej w pozycji za pomocą wodorku metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, takiego jak wodorek sodu, amidku metalu alkalicznego takiego jak diizoprdpyloamiOok litu lub alkilku metalu alkalicznego takiego jak n-butylolit w środowisku rozpuszczalnika organicznego takiego jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran bądź pirydyna, w temperaturze zawartej między 0 i 50°C, a następnie ewentualnie zastępując grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową Z1 lub Rg w warunkach opisanych poprzednio.
Jeśli Z1 jest inny niż grupa o wzorze ogólnym (IV), szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (V) w którym Z1 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową. będącą, korzystnie, grupą trietylosililową. W tym przypadku, grupę zabezpieczającą wprowadza się działaniem halogenku trialkildsilikl, korzystnie chlorku trietylosinlu, na związek o wzorze ogólnym (VI) w którym Z1 oznacza atom wodoru.
Według wynalazku, związki o wzorze ogólnym (!) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II), R i R5 tworzą razem funkcję ketonową, R oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, można otrzymać przez utlenienie związku o wzorze ogólnym (V) w którym Z1 i jest określony jak poprzednio, R oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, a następnie ewentualnie zastępując grupę zabezpieczającą oznaczoną jako Z\ lub Rg atomem wodoru w warunkach opisanych poprzednio.
Utlenianie prowadzi się zazwyczaj w warunkach opisanych poprzednio dla utleniania związku o wzorze ogólnym (VI).
Według wynalazku, związki o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II), R, R5 i R oznaczają, każdy, atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, można otrzymać ze związku o wzorze ogólnym (V) w którym Z1 jest określony jak poprzednio, R4 oznacza grupę hydroksylową, R5 i R oznaczają, każdy, atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie po przekształceniu grupy hydroksylowej oznaczonej jako R w Oitidwoglan. a następnie redukcję uzyskanego produktu za pomocą wodorku trialkilocyny takiego jak wodorek tributylocyny, a następnie ewentualnie zastępując atomem wodoru grupę zabezpieczającą oenaczonąjakd lub Rg w warunkach opisanych poprzednio.
Według wynalazku, związki o wzorze ogólnym (I) można także otrzymać przez estryfikację związku o wzorze ogólnym (1) w którym Z oznacza atom wodoru, za pomocą kwasu o wzorze ogólnym:
(X) w którym albo R9 oznacza atom wodoru a R10 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, albo R9 i R10 tworzą razem heterocykl nasycony o 5 lub 6 członach, lub pochodnej tego kwasu, a następnie zastępując grupy zabezpieczające atomami wodoru.
Warunki estryfikacji i zastępowania grup zabezpieczających są identyczne z opisanymi, na przykład, w zgłoszeniach międzynarodowych PCT wO 92/09589, wO 93/16060 i WO 94/12484.
Nowe produkty o wzorze ogólnym (I) otrzymane sposobami wedłub wynalazku można oczyścić znanymi metodami takimi jak krystalizacja Iub chromatografia.
Związki o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) posiadają godne uwagi właściwości biologiczne.
In vitro, pomiar aktywności biologicznej prowadzi się na tubulinie wyekstrahowanej z mózgu świni, metodą M.L. Shenalski i współprac., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973).
Badanie depolimeryzacji mikrotubul w tubulinie prowadzi się metodą G. Chauviere i współprac., C.R.Acad. Sci., 293, seria II, 501-503 (1981). W badaniu tym produkty o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) okazały się co najmniej tak samo aktywne jak Taxol i Taxotere.
In vivo, produkty o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę' o wzorze ogólnym (II), okaza-ły się aktywne u myszy z wszczepionym czerniakiem B16 w dawkach między 1 i 10 mg/kg drogą dootrzewnową, a także w stosunku do innych nowotworów ciekłych Iub stałych.
Nowe produkty posiadają właściwości przeciwnowotworowe, a w szczególności są aktywne w stosunku do nowotworów odpornych na Taxol® Iub Taxotere®. Nowotwory takie obejmują nowotwory okrężnicy które mają wysoką ekspresję genu mdr 1 (gen odporności lolekowej). Odporność wielolekowa jest terminem zwyczajowym odnoszącym się do odporności nowotworu na różne produkty o odmiennych strukturach i mechanizmach działania. Taksoidy są zazwyczaj znane z silnego ich rozpoznawania przez eksperymentalne nowotwory takie jak P388/DOX, linię komórkową wyselekcjonowaną ze względu na jej odporność na doksorubicynę (DOX) wyrażającą mdr 1.
R1\
N O .ΛΛ (II)
| Przykł | R« | R7 | R | R5 | R4 | R. | R3 | Aktywność ąg/ml |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 1 | H | i O · | H | OH | t.BuOCO | C«H, | KB 0,06 | KB/VLB 0 7 5 y,/j |
| 2 | H | HI Q II 7-9 | H | CH3COO | t.BuOCO | c6h5 | P388 0,0006 | P388/DOX 0,0550 |
| 3 | CO | • u Q in7-9 | H | t.BuOCO | c6h5 | KB 0,0150 | KB/VLB 0,1000 |
189 311
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 4 | R | i O1· | R | CR3O | t.BuOCO | C6R5 | P388 0,006 | P388/DOX 0,1160 |
| 5 | R | u Q in· | R | C3R7O | t.BuOCO | C6R5 | KB 0,01 | KB/VLB 0,15 |
| 6 | R | u Q u·· | R | CR30CR3C00 | t.BuOCO | C6R5 | KB 0,006 | KBA/LB 0,15 |
| 7 | R | •u O · | R | cr3 NCOO cr3 | t.BuOCO | C6R5 | KB 0,01 | KBA/LB 0,3 |
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład 1
Do roztworu 0,65 g (2R,3S)-3-tert-butokoykrrbonylo-amino-3-fenylo-2-trietylosililoksypropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydroksy-9,10-diokso-73-trifkiorametanosulfonyloksy-n-taksen-13 a-ylu w 6,5 cm3 absolutnego etanolu, utrzymywanego w atmosferze argonu, w temperaturze około 20°C, dodaje się 117 mg borowodorku sodu. Po 5 minutach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną. rozcieńcza się 50 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 10 cm3 wody destylowanej, następnie 2 razy 10 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 600 mg białej pianki, którą łączy się z 313 mg surowej mieszaniny uzyskanej w takich samych warunkach z 500 mg (2R.,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-f'enylo-2-trietylosililo-ksypropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β t20-epoksy-l β-hydro-ksy-9,10-diokso-7e-triffuorometanosullOnyloksy-11-taksen-13a-ylu. Oczyszczanie prowadzi się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 100 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 3,5 cm, przy eluowaniu mieszaniną octan etylu-dichlorometan (gradient eluowania od 2-98 do 15-85 objętościowo) i zbieraniu frakcji po 20 cm3. Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwane produkty łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 153 mg (2R,3S)-3tteit-butok.sykarbonylormino-3-fenylo-2-1rietylosililo^oypiropionirnu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-ep^tksy-1e-hydroksy-7a,10a-epoksy-9-okso-11-taksan-13a-ylu w postaci białej pianki i 384 mg (2R, 3S)-tert-butoksykarbonyloirmno-3-fenylo-2-trietylosililokoysropionirnu 4a-acetoksy-2a-benzoilokoy-5β,2O-epoksy-1β,10β-dihydroksy-7a,9a-epoksy-11-trksen-13a-ylu wpostaci białej pianki.
(2R, 3S)-3-tert-butoksyka^lbon^i<^^ć^tmi^c^^.3^fenylo-2-triiett^iosililoksypropionia^L 4a-acetoksy2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydroksy-7a,10a-epoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu ma następuj ącą charakterystykę:
- widmo *H NMR (400 MHz ; CDC b; δ w ppm; ste^e: sprzeżenia J w Hz): 034 i 0,41 (2 mt, 6R: CR2 ,trietyloililu w 2) 0,77 (t, Z=7,5, 9R: CR3 trietylosililu w 2'); 1,23 (s, 3R, CR3); 1,38 (s, 3R: CR3); 1,40 (s, 9R: C(CR3)3); 1,82 (s, 3R: CR3); 1,90 (s, 3R: CR3); 1,93 (s, 1R: OR w 1); od 2,15 do 2,40 (mt, 2R: CR2 w 14); od 2,15 do 2,40 i 2,48 (2 mt, 1R każdy: CR2 w 6); 2,48 (s, 3R: COCl-k); 3,70 (d, Z=8, 1R: R w 7); 4,25 i 4,32 (2d, Z=8, 1R każdy: CR2 w 20); 4,58 (d, Z=7, 1R: R w 3); 4,59 (szeroki s, 1H : H w2') ; 4,66 (mt, 1H: H w10); 5,1 1 /j T_r ,TT. tt c\. c n ___KJ J T—1 n 1 U. U „ , TO. < ((. CA 1U. POMin. < A) ty, J—J, in. n w j,jz tyZciUKi u, j-^ιυ, n±. n nr j 7, -,,ν,χ, (d, Z=7, 1R: H w 2); 6,^^ł t, .1=9, 1H; H w 113; od 7,25 do 7,45 (mt, 5R: R aromatyczne w 3'); 7,50 (t, Z=7,5, 2R: OCOC6R5 R w meta); 7,62 (t, Z=7,5, 1R: OCOC6R5 R w para); 8,13 (d, Z=7,5, 2R: OCOC6R5 R w orto).
(2R, 3S)-3-tert-butoksykrrib>nylo£rmno-3-fenylo-2-trietylosililokoypropiomrn 4a-acetoksy2α-benaoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 β, 10 β-dihydroksy-7 a,9 a-epoksy-11 -taksen-13 α-ylu ma następującą charakterystykę:
189 311
- widmo ]H NMR (400 MHz; CDCI3; δ w ppm; stale sprzężenia J w Hz): 0,33 i 0,40 (2 mt, 6H: CH2 trietylosilu w 2'); 0,75 (t, J=7,5, 9H: CH3 trietylosililu w 2'); 1,13 (s, 3H, CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,37 (s, 9H: C(CH3)3); 1,75 (s, 3H: CH3); 1,85 (s, 1H: OH w 1); 2,04 (s, 3H: CH3); 2,23 i od 2,30 do 2,50 (odpowiednio dd i mt, J=15 i 8, 1H każdy: CH 2 w 14); od 2.30 do 2,50 (mt, 2H: CH2 w 6); 2,48 (s, 3H: COCH3); 2,55 (d, J=7, 1H: OH w 10); 4,05 i 4,29 (2d, J=7,5, 1H każdy: CH2 w 20); 4,17 (d, J=6, 1H: H w 3); 4,60 (szeroki s, 1H: H w 2'); od 4,75 do 4,90 (mt, 3H: Hw7-Hw9iHw 10); 4,97 (szeroki s, 1H: H w 5); 5,33 (szeroki d, J=10, 1H: H w 3'); 5,54 (d, J=10, 1H: CONH); 5,80 (d, 3=6, 1H: H w 2); 6,18 (szeroki t, J=8, 1H: H w 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: H aromatyczne w 3'); 7,49 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 H w meta); 7,62 (t, J=7,5, 1H: OCOCóH5 H w para); 8,15 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 H w orto).
Roztwór 126 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyk)ammo-3-fenylo-2-trietylosililoksypiOpionianu Xα-ącetoksy-2α-benzoiloksy-5β ,20-epoksy-1 β ,10 3-0^)^0^81--70,9(0,^(^87-11-taksen-13(x-ylu w 1,7 cm3 0,1N etanolowego roztworu chlorowodru miesza się w atmosferze argonu, w temperaturze około 0°C, w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 20 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną przemywa się 2 razy 5 cm3 wody destylowanej i 2 razy 5 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 130 mg białawej pianki któr^ą oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (12 płytek preparatywnych Merck, Kieselgel 60F254: 20x20 cm; grubość 0,25 mm; nanoszenie w roztworze w dichlorometanie), eluując 2 razy mieszaniną metanol-dichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometąn (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany oraz odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 22,6 mg (2R, 3 S)-3 -terΐ-butoksykίαbony'1oamino-3-feny'lo-2-hydroksy-propionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy5e,20-epoksy-13,10 e-dihydroksy-7a,9a-epoksy-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo 1H NMR (400 MHz; CDCI3; w temperaturze 333°K; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,14 (s, 3H, CH3); 1,25 (s, 3H: CH3); 1,40 (s, 9H: C(CH3)3); 1,74 (s, 3H, CH3); 1,86 (s, 1H: OH w 1); 1,95 (s, 3H, CH3); od 2,15 do 2,45 (mt, 4H: CH2 w 14 i CH2 w 6); 2,33 (s, 3H: COCH3); 2,50 (mf, 1H: OH w 10); 3,67 (mf 1H: OH w 2'); 4,06 i 4,27 (2d, J=7,5, 1H każdy: CH2 w 20); 4,17 (d, J=6, 1H: H w 3); 4,65 (mt, 1H: H w 2'); od 4,75 do 4,90 (mt, 3H: Hw7-H w9iHw 10); 4,93 (szeroki s, 1H: H w 5); 5,30 (szeroki d, J=10, 1H: H w 3'); 5,50 (d, J=10, 1H: CONH); 5,79 (d, J=6, 1H: H w 2); 6,06 (szeroki t, J=9, 1H: H w 13); 7,30 (t, .1=7,5. 1H: H w para aromat, w 3'); 7,38 (t, J=7.5, 2H: H w meta aromat, w 3'); 7,44 (d, J=7, 2H: H w orto aromat, w 3'); 7,49 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 H w meta); 7,61 (t, 3=7,5, 1H: OCOC6H5 H w para); 8,13 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 H w orto).
(2R, 3S)-3-tert-butoksykarl^(o^;^dln^i^ninj-.3-f(en;^'k)-2-triet;^-lo-sililoksypropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-l (3-hydroksy-9,10-diokso-7e-trifuoromettmosulfonyOksy-11 -taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do zawiesiny 1,87 g (2R, 3S)-3-tert-butoksyk.arl^(u^yylnćamno-3-if^in^yo-^-2-tri(^tylosililoksypropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epok^;^-1 β, 10e-dihydroksy-9-okso-7e-trinuorometanosulfonyyoksy-11-taksen-13a-yyu i 4 g aktywowanego sita molekularnego 4A w 10 cm bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanej w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodaje się szybko 1,91 g chlorochromianu pirydyniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze około 20°C, po czym bezpośrednio oczyszcza przez wprowadzenie na kolumnę chromatograficzną pracującą pod ciśnieniem atmosferycznym, zawierającą 200 g krzemionki (0,063-0,2 mm; kolumna o średnicy 3,5 cm), i eluowanie samym dichlorometanem, a następnie mieszaniną metanol-dichlorometan (0,5-99,5 objętościowo), przy zbieraniu frakcji po 15 cmw Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwany produkt łączy się i zątęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 1,16 g ^R^S^-tert-butoksykarbonyloamino^-fenylo^-trietylosililoksypropionianu X(a-ącetoksy-2α-ben.zoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 β -hydroksy-9.10-diokso-7 β -triffuorometanosulfonyloksy-11-taksen-13a-ylu w postaci jasnożółtej pianki, o następującej charakterystyce:
189 311
- widmo Ή NMR (400 MHz; CDCI3; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 0,42 (mt, 6H: CH2 trietylosilu w 2'); 0,81 (t, J=7,5, 9H: CH3 trietylosililu w 2'); 1,26 (s, 3H. CH3); 1,35 (s, 3H: CH3); 1,37 (s, 9H: C (CH3>3); 1,93 (s, 3H: CH3); 2,01 (s, 3H: CH3); 2,23 i 2,43 (2 dd, J=15 i 9, 1H każdy: CH2 w 14); 2,36 i 2,89 (2 mt, 1H każdy: CH2 w 6); 2,57 (s, 3H: COCH3); 3,82 (d, J=7, 1H: H w 3); 4,23 i 4,42 (2d, J=8,5, 1H każdy: CH2 w 20); 4,58 (szeroki s, 1H: H w 2'); 4,95 (szeroki d, >9,5, 1H: H w 5); 5,28 (dd J=10 i 7,5, 1H: H w 7); 5,30 (szeroki d, J=10, 1H: H w 3'); 5,52 (d, J=10, 1H: CONH); 5,87 (d, J=7, 1H: H w 2); 6,28 (szeroki t, J=9, 1H: H w 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: H aromatyczne w 3'); 7,55 (t, J=7,5, 2H: OCOCfH5 H w meta); 7,67 (t, J=7,5, 1H: OCOCćH5 H w para); 8,13 (d, >7,5, 2H: OCOCfHj H w orto).
(2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloćunino-3-fenylo-2-trietyIo-sililoksypropi.onian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 20-epoksy-1p, 10p-dihydi^(^l^i^;^y(^-(ok.so-7β-triluorometanosulfonyloksy-ll-t0ksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do zawiesiny 8,85 g (2R.3S)-^3-^t^e^rt-butoksyLai^lx3i^n^yo:u^irK3-^3-^^eir^d^^)-2-triiet;^-losililoksYpropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1 e,7B,10p-trihy(dolky-9-ołkso-11-taksen-13a-ylu i 2 g aktywowanego sita molekularnego 4A w 50 cm5 bezwodnego dichlorometanu i 3,9 cm3 bezwodnej pirydyny, utrzymywanej w atomosferze argonu w temperaturze około -30°C, wkrapla się roztwór 3,2 cm3 bezwodnika trifluorometanosullbnowego w 3 cm3 bezwodnego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 minut w -35°C, następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze około 0°C. Po oziębieniu do temperatury około -10°C dodaje się 6 cm3 wody destylowanej. Po przesączeniu przez spiek szklany wyłożony celitem, przemyciu spieku szklanego 20 cm3 mieszaniny octan etylu-dichlorometan (50-50 objętościowo) i dekantacji, fazę organiczni przemywa się dwa razy 10 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zątęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,1 kPa) w temperaturze około 40 cm3. W ten sposób otrzymuje się 11,3 g pomarańczowej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 800 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 7 cm, eluując mieszaniną metanoldichlorometan (1-99, następnie 2-98 objętościowo) i zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwany produkt łączy się i zątęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 9,55 g (2R,3S)-3-tertbutoksykίtfbonylo-ąmino--3-fenylo-2-trietylo-srl·iloksypropromą^u 4a-acetoksy-2a-benzorloksy-5e, 20-epoksy-1 β,10β-dihydroksy-9-okso-7β-trifluoramettą^osulfony-oksy-11-taksen-13fχ-ylu w mieszaninie. Mieszaninę tę oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 700 g krzemionki (0,062-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 6 cm, przy eluowaniu samym dichlorometanem, a następnie mieszaniną octan etylu-dichlorometan (5-95 objętościowo) i zbieraniu frakcji po 60 cm3. Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwany produkt łączy się i zątęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 4,09 g (2R,3S)-3-tert-butoksykaąbonyloamino-3-fenγ!o-2-triety-oslliloksypropiornanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1 β, 10e-dThydroksy-9-okso-7e-trifluorometanosulfonyloksy-11-taksen-13a-ylu w postaci jasnożółtej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo 1H NMR (300 MHz; CDCh; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 0,38 (mt, 6H:
CH2 trietylosilu w 2'); 0,79 (t, J=7,5, 9H: CH3 trietylosililu w 2); 1,14 (s, 3H, CH3); 1,28 (s, 3H: CH3); 1,38 (s, 9H: C(CH3)3); 1,74 (s 1H: OH w 1); 1,94 (s 3H: CH3); 1,98 (s, 3H: CH3); 2,20 i 2,37 (2 dd, >16 i 9, 1H każdy: CH2 w 14); od 2,25 do 2,40 i 2,84 (2 mt, 1H każdy: CH2 w 6); 2,55 (s, 3H: COCH3); 4,02 (szeroki s, 1H: OH w 10); 4,04 (d, J=7, 1H: H w, 3); 4,24 i 4,38 (2d, J=8,5, 1H każdy CH2 w 20); 4,54 (szeroki s, 1H: H w 2'); 4,96 (szeroki d, >9,5, 1H: H w 5); 5,28 (szeroki d, J=10, 1H: H w 3'); 5,38 (szeroki s, 1H: H w 10); 5,44 (dd, t_ia:-jJ uh. u,,, τ=ιη m· rrywJn· 1143 1=7 irs· o oyo j — IV 1 '9*^5 AAA· AA W / k5**? ** 9 AAA· Wi 5Χ. 5 j / I v ' 9 a A a· jlju t ł ^/9 w···
J=9, 1H: H w 13); od 7,25 do 7,40 (mt, 5H: H aromatyczne w 3'); 7,50 (t, J=7.5, 2H: OCOCfH5 H w meta); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOCfH5 H w para); 8,12 (d, J=7,5, 2=: OCOCćH5
H w orto).
(2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-trietylo-sililoksypropionian 4a-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1e,7 β,10 β-trihydroksy-9-okso-Π-taksen-l3α-ylu można otrzymać w sposób następujący.
189 311
Do roztworu 8,6 g (2R.3S)-3-teTt-butoksyk.arbonylo-aumo-3-ieny'lo-2-hyilroksyprOpioriiariu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 β ,7 β, 10 β-trihydroksy-9-okso-11-taksen- 13a-ylu w 40 cm bezwodnego dichlorometanu i 8,6 cm3 bezwodnej pirydyny, w temperaturze około 20°C, w obojętnej atmosferze argonu, wkrapla się 8,05 cm3 chlorku trietylosililu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 20°C w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się 300 cm5 dichlorometanu. Fazę organiczną przemywa się kolejno dwa razy 50 cm3 wody destylowanej, 50 cm wodnego 0,1N roztworu kwasu solnego, 50 cm3 wody destylowanej i 50 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 14,2 g białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 800 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 7 cm, przy eluowaniu mieszaniną metanol-dichlorometan (2-98 objętościowo) i zbieraniu frakcji po 30 cm3. Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod obniżonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 8,85 g (2R, 3S)-3-tert-butoksykia'bonvloamino-3-fenylo-2-trietylosilik)ksypropiomanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy5 β,20-epoksy-1 β,7β,10β-trihydrokky-9-okso-11-takser-13α-yiu w postaci białej pianki.
Przykład 2.
Do roztworu 200 mg (2R, 3S)-3-tert-butoksy·karbonyloammo-3-fenylo-2-trietyk)siHloksypropiomanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-cpoksy-1β,10 β-dihydroksy-7α,9α-epoksy-11-taksen-13a-ylu w 2 cm3 bezwodnej pirydyny, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodaje się 0,0125 cm3 bezwodnika octowego, a następnie 13,5 mg 4-(N,N'-dimetyloamino)pirydyny. Po 30 minutach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 40 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną, przemywa się 2 razy 6 cm3 wody destylowanej, następnie 6 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 247,4 mg jasnożółtej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 20 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, przy eluowaniu mieszaniną octan etylu-dichlorometan (gradient eluowania od 2-98 do 10-90 objętościowo) i zbieraniu frakcji po 10 cm3. Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 184,8 mg (2R,3S)-3-tcbtbutoksyk^u·bonr-oomino-3-feny-o-2-trietylosihloksypropiomanu 4a,10a-diacetoksy-2α-0cnzoiloksy-5β, 20-epoksy-1β-hydroksy-7a,9a-cpoksy-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo 'fi NMR (400 MHz ; CDC I3; D w ppm; stałe sprzeżenia J ni Hz): 0,34 i 0,40 (2 mt, 6D: CD2 tri<etjylosilu w 2'); 0,76 (t, Z=7,5, 9D: CD3 trietylosililu w 2'); 1,26 (s, 3D, CD3); 1,28 (s, 3D: CD3); 1,38 (s, 9D: C(CD3b; 1,72 (s, 3D: CD3); 1,88 (s, 1D: OD w 1); 2,01 (s, 3D: CD3); 2,14 (s, 3D: COCD3); 2,23 i od 2,30 do 2,45 (odpowiednio dd i mt, Z=15 i 9, 1D każdy: CD w 14); 2,39 (mt, 2D: CD2 w 6); 2,48 (s, 3D: COCD3); 4,05 i 4,30 (2d, Z=7,5, 1D każdy: CD w 20); 4,13 (d, Z=6, 1D: D w 3); 4,62 (szeroki s, 1D: D w 2'); 4,80 (t, Z=7,5, 1D: D w 7); 4,88 (d, Z=6, 1D: D w 9); 4,98 (szeroki s, 1D: D w 5); 5,34 (szeroki d, Z=10, 1D D w 3'); 5,54 (d, Z=10, 1D: COND); 5,71 (d, Z=6, 1D: D w 10); 5,83 (d, Z=6, 1R. D w 2); 6,10 (szeroki t, Z=9, 1D: D w 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5D: D aromatyczne w 3'); 7,48 (t, Z=7,5, 2D: OCOCóD5 D w meta); 7,62 (t, Z=7,5, 1D OCOC6D5 D w para); 8,15 (d, Z=7,5, 2D: OCOCóhR D w orto).
Do roztworu 180 mg (2R,3S)-3-tert-0utoksykarl;κ>nylo-;m^ino-3-ferylo-2-trietylosililoksyaroaionianu 4a,10 β-diacetoksy-2α-bcnzoiloksy-5 β,20-epoksy-lβ-hydroksy-7a,9a-cpoksy-11taksen-13a-yiu w 1 cm3 bezwodnego dichlorometanu, utrzymywanego w atomosferze argonu w temperaturze około 20°C, wkrapla się 0,93 cm3 kompleksu kwas fluorowodorowytrietyloamina (oHF.Etj.N). Po 7,5 godzinach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 30 cm3 octanu etylu i 8 cm3 wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po dekantacji, fazę organiczni przemywa się 2 razy 8 cm3 wody destylowanej, następnie 8 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 167,5 mg białej pianki, która oczyszcza się przez prepara16
189 311 tywną chromatografię cienkowarstwową na krzemionce (9 płytek preparatywnych Merck, Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grubość 0,5 mm; nanoszenie w roztworze w dichlorometanie), przy eluowaniu mieszaniną metanol-dichlorometan (4-96 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany oraz odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 143,6 mg (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloanino-3-fenylo-2-h.ydrokspropionianu 4α, 10p-diacetoksy-2a-benzoiloksy-5P,20-epoksy-1p-hydroksy-7a,9a-epoksy-lltaksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo *H NMR (400 MHz; CDCh; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,24 (s, 3H, CH3); 1,32 (s, 3H: CH3); 1,41 (s, 9H: C(CHa)a); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,91 (s, 1H: OH w 1); 1,92 (s, 3H: CH3); 2,12 (s, 3H: COCH3); 2,21 i od 2,25 do 2,55 (odpowiednio dd i mt, J=15 i 8, 1H każdy: CH2 w 14); od 2,25 do 2,55 (mt, 2H: CH2 w 6); 2,31 (s, 3H: COCH3); 3,43 (mf, 1H: OH w 2'); 4,03 i 4,30 (2d, J=8, 1H każdy: CH2 w 20); 4,13 (d, J=6, 1H: H w 3); 4,65 (mt, 1H: H w 2'); 4,82 (dd, J=8,5 i 5,5, 1H: H w 7); 4,86 (d, J=6, 1H: H w 9); 4,93 (szeroki s, 1H: H w 5); 5,34 (szeroki d, J=10, 1H: H w 3'); 5,54 (d, J=10, 1H: CONH); 5,65 (d, J=6, 1H: H w 10); 5,83 (d, J=6, 1H: H w 2); 6,03 (szeroki t, J=8, 1H: H w 13); 7,30 (t, J=7,5, 1H: H w para aromat, w 3'); 7,38 (t, J=7,5, 2H: H w meta aromat, w 3'); 7,43 (d, J=7,5, 2H: H w orto aromat, w 31; 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOCgHs H w meta); 7,62 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 H w para); 8,13 (d, J-7,5, 2H: OCOC6H5 H w orto).
Przykład 3
Do roztworu 149 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-trietylosililoksypropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β-hydroksy-7a, 10a-epoksy-9okso-11-taksen-13a-ylu, otrzymanego w przykładzie 1, w 1,5 cm3 bezwodnego dichlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, wkrąpla się 0,805 cm3 kompleksu kwas fluorowodorowy trietyloaminą (3HF.Et3N). Po 1 godzinie w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 cm3 dichlorometanu, 5 cm3 wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 5 cm3 wody destylowanej. Po dekantacji, fazę organiczną przemywa się 3 razy 8 cm3 wody destylowanej, następnie 8 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 133,2 mg jasnożółtej pianki, którą oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową na krzemionce (10 płytek preparatywnych Merck, Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grubość 0,5 mm; nanoszenie w roztworze w dichlorometanie), przy eluowaniu mieszaniną metanol-dichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany, a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 114,2 mg (2R,3S)-3-tertbutoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e, 20-epoksy-1e-hydroksy-7a,10a-epoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, którą oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową, na krzemionce (8 płytek preparatywych Merck, Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grubość 0,5 mm; nanoszenie w roztworze w dichlorometanie), przy eluowaniu mieszaniną metanol-dichlorometan (2-98 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowa mieszaniną metanoldichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 92,8 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksy-propioniianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 [1,20-epoksy-1 β -hydroksy-7 a, 1 Ua-epoksy-9-okso-11 -taksen-ί 3a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo Ή NMR (400 MHz; CDCty w temperaturze 333°K; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,23 (s, 3H, CH3); 1,33 (s, 3H: CH3); 1,41 (s, 9H: C(CH3)3); 1,78 (s, 3H: CH3); 1,83 (s, 3H: CH3); 1,88 (s, 1H: OH w 1); 2,12 i 2,35 (2 dd, J=15 i 8,1H każdy: CH2 w 14); 2,28 (s, 3H: COCH3); 2,33 i 2,43 (2 dd, H w 7); 3,85 (mf, 1H: OH w 2'); 4,28 (AB limit., J=8, 2H: CH2 w 20); 4,52 (d, J=6,5, 1H: H w 3); 4,63 (mt, 1H: H w 2'); 4,83 (mt, 1H: H w 10); 5,06 (d, J=5, 1H: H w 5); 5,30 (szeroki d, J=10, 1H: H w 3'); 5,53 (d, J=10, 1H: CONH); 5,59
189 311 (d, 1=6,5, 1H: H w 2); 6,22 (szeroki t, J=8, 1H: H w 13); od 7,30 (t, J=7,5, 1H: H w para aromat. 3'); 7,37 (t, J=7,5, 2H: H w meta aromat, w 3'); 7,44 (d, J=7,5, 2H: H w orto atomat. w 3'); 7,50 (t, J=7,5, 2H: OCOC6R H w meta); 7,61 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 H w para); 8,09 (d, J=7,5, 2H: OCOC6H5 H w orto).
Przykład 4
Do roztworu 10 mg (2R,3b)-3-tort-butdksynartb)nylOίrmno-3-fenylo-2-trietylosililoneyptopidnirnu 4α-ace3dnsy-2α-benzo-iloksy-5β, 20-epdksy-1 β,10e-dihydr^ksy-7a,9a-epoksy11-takson-13α-ylu w 0,1 cm3 jodku metylu i 0,01 cm3 bezwodnego dimotylOfformrmi0k dodaje się w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, 1mg 50% wodorku sodu w oleju. Po 12 minutach w tempetatkrzo około 20°C surową, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (1 płytka prekaratywna Merck, Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grubość 0,5 mm; nanoszenie surowej mieszaniny reakcyjnej), przy eluowmiu mieszaniną metanol-dichlorometan (3-97 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej kdszkkiwrnemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), filtracji przez bawełnę, a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 4,7 mg (2R, 3b)-3-tert-butoksynarbonyloamino-3-feoyio-2-tπetyldsilildnsyprokiooiaok 4α-acetoksy-2α-bonedildksy-5β,20-opoksy-1β-hy<0·okny--0β-metdksy-7α,9α-okonsy-11-trksen-13α.-ylu w postaci białego lakieru.
Do roztworu 4 mg (2R, 3b)-3-tort-bktoksykarbonoΊoamino-3-fenyyo-2-trietyyosilildkeykropioIOίrou4α-acetoksy-2α-benzoildksy-5β,20-epoksy-1β-hyOroln5y-10β-metdkey-7α,9α-ekoksy-11-taksen-13α-ylk w 0,1 cm3 bezwodnego dichlorometanu, utrzymywanego w atmosferze' argonu w temperaturze około 20°C, wkrapla się 0,01 cm3 kompleksu kwas flkdrdwo0orowyttictylormina (3HF.Et3N). Po 35 minutach w temρotatktzo około 20°C surową mieszaninę reakcyjną oczyszcza się przez prokara1tyyną chromatografię cienkowarstwową (1 płytka preparatywna Merck, Kieselgel 60F254; 20x20 cm; grubość 0,5 mm; nanoszenie surowej mieszaniny reakcyjnej), przy olkowanik mieszaniną motrndl-0ichlorometan (4-96 objętościowo). Po wyeluowmiu strefy d0powia0ającoj poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanoldichlorometan (15-85 objętościowo), filtracji przez bawełnę, a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 3,3 mg (2R,3b)-3-tort-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksykropiomanu 4α-acotoksy-2α-boneoildksy-5 β ^^oksy-1 β-hydroksy-10 β -motdnsy-7α,9α-opdksy-11 -tansen13a-ylu w postaci białego lakieru, o następującej charakterystyce:
- widmo i di NMR (400 MUzi CHCI3; w 3ur^c^K; δ w ppm; pate sprzezeń rz
J w Hz): 1,17 (s, 3H, CH3); 1,22 (s, 3H, CH3); 1,41 (s, 9H: C(CH3)3); 1,67 (s, 3H: CH3); 1,94 (s, 1H: OH w 1); 2,00 (s, 3H: CH3); 2,23 i 2,41 (2 dd, odpowiednio J=15 i 8 i J=15 i 10, 1H każdy: CHi w 14); od 2,20 do 2,40 (mt, 2H: CH2 w 6); 2,31 (s, 3H: COCH3); 3,33 (s, 3H: OCH3); 4,03 (mf, 1H: OH w 2’); 4,03 i 4,31 (2d, J=7,5, 1H każdy: CH2 w 20); 4,13 (d, J=6,5, 1H: H w 3); 4,29 (d, J=7, 1H: H w 9); 4,67 (mt, 1H: H w 2'); 4,77 (dd, J=8,5 i 7,5, 1H: H w 7); 4,90 (d, 1H: H w 10); 4,93 (szeroki s, 1H: H 5); 5,37 (szeroki d, J=10, 1H: H w 3'); 5,61 (d, J=10, 1H: CONH); 5,81 (d, J=6,5, 1H: H w 2); 6,06 (mt, J=8, 1H: H w 13); 7,30 (t, J=7,5, 1H: H w para aromat, w 3’); 7,38 (t, J=7,5, 2H: H w meta atomat. w 3'); 7,46 (d, J=7,5, 2H: H w orto aromat, w 3'); 7,49 (t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 H w meta); 7,63 (t, J=7,5, 1H: OCOC6H5 H w para); 8,13 (d, J=7,5, 2H: OCOC5H5 H w orto).
Przykład 5 (2R,3b)-3-tert-aktoksykarbonylQamino-3-feoylo-2-hydroksykrdpionim 4a-acetoksy-2a-aenadildksy-5 β ^^oksy-1 β-hy0roksy-7α,9α-dksa-10 β-propanoiioksy-11 -taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 50 mg (2R, 4S, 5R)-3-tert-butoksykίabannlk-Σanmo-2-(4-metoksyfonylo)-4-fonyld-1,3-dksredlidynd-5-knradksylanu 4α-acetoksy-2α-bonzoiloksy-5 β,20-epoksy-lβhy-droksy-7α,9α-oksr-10β-propmoiloksy-11-taksen-13α-ylk w 0,5 cm3 octanu etylu, utrzymywanego w temperaturze około 20°C, dodaje się 0,0053 cm3 stężonego kwasu solnego (36%, d= 1,18). Po 2 godzinach w temperaturze około 20°C, surową mieszaninę reakcyjną oczyszcza się przez ρroparatywną chromatografię cienkowarstwową (1 płytka krekrratywna Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, grubość 1 mm), olkując mieszaniną metanol18
189 311 dichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany, a następnie odparowaniu r()fpusfzfalnikók pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 21 mg (2R, 3S)-3-tert-bu-toksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β-hydroksy-7a,9a-oksa-10p-propanoiloksy-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo 1H NMR (400 MHz; CDC13; δ w ppm): 1,18 (t, J=7, 5 Hz, 3H, CH3 etylu); 1,26 (s, 3H, CH3); 1,33 (s, 3H, CH3); 1,41 (s, 9H: C(CH3)3); 1,69 (s, 3H: CH3); 1,92 (s, 3H, CH3); 2,23 i od 2.25 do 2,50 (odpowiednio dd i mt, J=16 i 8 Hz, 1H każdy: CH2 14); od 2,25 do 2,50 (mt, 4H: CH2 6 i OCOCH2 etylu); 2,33 (s, 3H: COCH3); 3,97 (szeroki s, 1H: OH w 2'); 4,03 i 4,31 (2d, J=8 Hz, 1H każdy: CH2 20); 4,13 (d, J=6 Hz, 1H: H 3); 4,68 (mt, 1H: H 2'); 4,84 (dd, J=8,5 i 5,5 Hz, 1H: H 7); 4,88 (d, J=6 Hz, 1H: H 9); 4,96 (szeroki s, 1H: H 5); 5,35 (szeroki d, J=10 Hz, 1H: H 3); 5,58 (d, J=10 Hz, 1H: CONH); 5,69 i 5,85 (2d, J=6 Hz, 1H każdy: H 2 i H 10); 6,05 (szeroki t, J=8 Hz, 1H: H 13); 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H: H w para aromat, w 3'); 7,39 (t, J=7,5 Hz, 2H: H w 5 meta aromat, w 3'); 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H: H w orto aromat, w 3'); 7,50 (t, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H meta); 7,53 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 H para); 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H orto).
(2R,4S3,5R)-3-tert-butoksykarbonyloίazino-2--4-meioksy-fenylo)-4-fenyk--1,3-oks<jr-lidyno-5-karboksylan 4α-acetoksy-2α-beazoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydroksy-7α,9α-oksa-10β-pr0panonoksy-11-taksen-13a-yki można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 100 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksYfenylo)-4-feaylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1 β,10β-dihydroksy-7α,9α-oksa-11-taksea-13α-ylu w 1 cm3 bezwodnej pirydyny, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodaje się kolejno 20 mg 4-(N,N'-dimetyloamino)prrydyny i 0,042 cm3 bezwodnika propionowego. Po 2 godzinach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczą się 5 cm3 dichlorometanu i 2 cm3 wody destylowanej. Po dekantacji fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się bezbarwny olej, który oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (3 płytki preparajywae Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, grubość 1 mm, nanoszenie w roztworze w minimalnej ilości dichlorometanu), eluując mieszaniną metanoldichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany, a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 51 mg (2R,43,5R)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenyk-)-4-fenylo-1.3-oksazoiidyno-5-kjnboksyiaau 4a,-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydroksy-7α,9α-oksa-10β-prop:aioiloksy-11-taksen-13α-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo *H NMR (400 MHz; CDCb; δ w ppm): 1,04 (t, J=7, 5 Hz, 3H, CH3 etylu); 1,05 (s, 9H: C(CH3)3); 1,24 (s, 6H, CH3); 1,63 (s, 3H, CH3); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,80 (s, 3H: COCH3); 2,10 i od 2,15 do 2,55 (odpowiednio dd i mt, J=16 i 8 Hz, 1H każdy: CH2 14); od 2,15 do 2,55 (mt, 4H: CH2 6 i OCOCH2 etylu); 3,80 (s, 3H: ArOCIfi); 3,92 i 4,22 (2d, J=8 Hz, 1H każdy: CH2 20); 4,02 (d, J=6 Hz, 1H: H 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H: H 2'); 4,73 (dd, J=8 i 7,5 Hz, 1H: H 7); 4,78 (d, J=6 Hz, 1H: H 9); 4,88 (szeroki s, 1H: H 5); 5,35 (szeroki d, J=5 Hz, 1H: H 3'); 5,63 i 5,75 (2d, J=6 Hz, 1H każdy: H 2 i H 10); 5,93 (szeroki t, J=8 Hz, 1H: H 13); 6,30 (szeroki s, 1H: H 5'); 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2H: H aromat, w orto do OCH3); od 7,25 do 7,50 (mt, 9H: H aromat, w 3'- H aromat, w meta do OCH3 i OCOC6H5 H meta); 7,58 (t, J=7.5 Hz, 1H: OCOC6H5 H para); 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H orto).
(2R,4S,5R)-3-tert-butoksyk;a·rb-nyloamina-2-(4-meioksy-fenylo--4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4α-acetoksy-2α-benfoiloksy-5β,20-epoksy-1 β, 10 e-dihydroksy-7a,9a-oksa-11-taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 1,1 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-ίazino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3 -oksafolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-ben:zoiloksy-5 e,20-epoksy-1 β-hydroksy-9,10-diokso-7β-trifluorometjnosulforiiaiO-Π-tjksen-13a-ylu w 30 cm3 absolutnego etanolu,
189 311 utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 0°C, dodaje się 60 mg borowodorku sodu. Po 1 godzinie w temperaturze około 0°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 cm3 octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się 50 cm3 wody destylowanej, następnie 2 razy 25 cmJ wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 1,04 g jasnożółtej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 50 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, przy eluowaniu mieszaniną metanol-dichlorometan (2-98 objętościowo) i zbieraniu frakcji po 20 cm3. Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwany produkt łączy się i zatęza do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 230 mg (2R,43,5R)-3-tert-butoksy-karbonyloamino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-53,20-epoksy-1 β, 10(3-dihydroksy-7a,9a-oksa-ll-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo *H NMR (400 MHz; CDCI3; δ w ppm): 1,05 (s, 9H: 0(0¾^ 1,10 (s, 3H, CH3); 1,25 (s, 3H, CH3); 1,58 (s, 3H, CH3); 1,70 (s, 3H: CH3); 1,85 (szeroki s, 3H: COCH3); 2,10 i 2,22 (2 dd, >16 i 8 Hz, IH każdy: CH2 14); od 2,25 do 2,45 (mt, 2H: CH2 6); 3,82 (s, 3H: ArOCH3); 3,93 i 4,23 (2d, J=8 Hz, IH każdy: CH2 20); 4,08 (d, J=6 Hz, IH: H 3); 4,62 (d, >5 Hz, IH: H 2'); od 4,70 do 4,80 (mt, 2H: H 9 i H 10); 4,80 (dd, >8,5 i 6 Hz, IH: H 7); 4,88 (szeroki s, IH: H 5); 5,36 (mf, IH: H 3); 5,75 (d, >6 Hz, IH: H 2); 6,02 (szeroki t, J=8 Hz, IH: H 13); 6,37 (mf rozciągnięty, IH: H 5'); 6,95 (d, >8,5 Hz, 2H: H aromat, w orto do OCH3); od 7,25 do 7,50 (mt, 9H: H aromat, w 3' - H aromat, w meta do OCH3 i OCOC6H5 H meta); 7,65 (t, >7,5 Hz, IH: OCOC6H5 H para); 8,07 (d, >7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H orto).
(2R,4S,5R)-3 -tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenyio)-4-fenylo-1,3 -oksazolidyno-5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-l(3-hydroksy-9,10-diokso^-trifluoro-metanosulfoniano-1 l-taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do zawiesiny 2,2 g (2R, 4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-amino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3 -oksazolidyno-5 -karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 β, 10 β-dihydroksy-9-okso^-trifluorometanosulfoniano-ll-taksen-13a-yłu i 4,5 g aktywowanego sita molekularnego 4A w 10 cm3 bezwodnego dichlorometanu, utrzymywanej w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodaje się szybko 1,8 g chlorochromianu pirydyniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze około 20°C, po czym sączy przez Clarcel. Stałą pozostałość przemywa się dichlorometanem, po czym przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się brunatną piankę, którą oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 200 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 4 cm, przy eluowaniu mieszaniną metanol-dichlorometan (0,5-99,5 objętościowo) i zbieraniu frakcji po 20 cm3. Frakcje zawierające wyłącznie poszukiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się 1,5 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5karboksylanu 4a-acetoksy-2a.-benzoiloksy^,20-epoksy-^-hydroksy-9,10-diokso^-trifluorometanosulfoniano-ll-taksen-13a-ylu w postaci żółtej pianki o następującej charakterystyce:
- widmo Ή NMR (400 MHz; CDC13; δ w ppm): 1,07 (s, 9H: C(CH3)3); 1,20 (s, 3H, CH3); 1,27 (s, 3H, CH3); 1,58 (s, 3H, CH3); 1,85 (s, 3H: CH3); 1,94 (mf, 3H: COCH3); 2,13 i 2,27 (2 dd, J—16 i 8 Hz, IH każdy: CH2 14); 2,13 i 2,82 (2 mt, IH każdy: CH2 6); 3,66 (d, >6,5 Hz, IH: H 3); 3,84 (s, 3H: ArOCH3); 4,11 i 4,31 (2d, >8 Hz, IH każdy: CH2 20); 4 58 (d, >5 Hz, IH: H 2'); 4,81 (szeroki d, >10 Hz, IH: H 5); 5,18 (dd, >10 i 7,5 Hz, IH: H 7); 5,44 (mf, IH: H 3'); 5,77 (d, >6,5 Hz, IH: H 2); 6,11 (szeroki t, >8 Hz, IH: H 13); 6,40 (mf, IH: H 5'); 6,91 (d, >8,5 Hz, 2H: H aromat, w orto do OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt, 7H: H aromat, w 3' -H aromat, w meta do OCH3); 7,51 (t, >7,5 Hz, 2H: OCOCćHs H meta); 7,66 (t, >7,5 Hz, IH: OCOC6H5 H para); 8,02 (d, >7,5 Hz, 2H: OCOC6HS H orto).
(2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-$,^-dihydroksy-9-okso^-trifluorometanosulfoniano-ll-taksen-13a-ylu można przykładowo otrzymać zgodnie z procedurą opisaną w patencie FR 9408198 (pierwsze zgłoszenie 04/07/94).
189 311
Przykład 6 (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4a-acetoksy-2abenzoiloksy-5P,20-epoksy-1 β-hydroksy-1 C^-metoksyacetoksy-7a,9a-oksa-11 -taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 30 mg (2R, 4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-amino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3 -oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 β-hydroksy-^-metoksyacetoksy-7a,9a-oksa-11-taksen-13a-ylu w 1 cm3 octanu etylu, utrzymywanego w temperaturze około 20°C, dodaje się 0,0053 cm3 stężonego kwasu solnego (36%, d=l,l8). Po 45 minutach w temperaturze około 20°C dodaje się 0,002 cm3 stężonego kwasu solnego. Po 2 godzinach w temperaturze około 20°C surową mieszaninę reakcyjną oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (1 płytka preparatywna Merck. Kieselgel 60F254, 20x20 cm, grubość 0,5 mm), eluując mieszaniną metanol-dichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 13 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3fenylo-2-hydroksypropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 β-hydroksy-10 β -metoksyacetoksy-7a,9a-oksa-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo 'H NMR (400 MHz; CDC13; δ w ppm): 1,24 (s, 3H, CH3); 1,31 (s, 3H, CH3); 1,40 (s, 9H: C(CH3)3); 1,67 (s, 3H, CH3); 1,86 (s, 3H: CH3); 1,99 (s, 1H: OH w 1); 2,20 i od 2,25 do 2,50 (odpowiednio dd i mt, J=16 i 8 Hz, 1H każdy: CH2, 14); od 2,25 do 2,50 (mt, 2H: CH2 6); 2,31 (s, 3H, COCH3); 3,44 (s, 3H: OCH3); 3,87 (szeroki s, 1H: OH w 2'); 4,01 i 4,18 (2d, >8 Hz, 1H każdy: CH2 20); 4,04 i 4,11 (2d, >16,5 Hz, 1H każdy: OCOCH2O); 4,10 (d, >6 Hz, 1H: H3); 4,64 (mt, 1H: H 2'); 4,80 (dd, >8,5 i 5,5 Hz, 1H: H 7); 4,86 (d, J=6 Hz. 1H: H 9); 4,92 (szeroki s, 1H: H 5); 5,30 (szeroki d, >10 Hz, 1H: H 39; 5,53 (d, >10 Hz, 1H: CONH); 5,74 i 5,80 (2d. >6 Hz, 1H każdy: H 2 i H 10); 6,01 (szeroki t, >8 Hz, 1H: H 13); 7,30 (t, >7,5 Hz, 1H: H w para aromat, w 3’); 7,36 (t, >7,5 Hz, 2H: H w meta aromat. 3'); 7,42 (d, >7,5 Hz, H w orto aromat, w 3'); 7,47 (t, >7,5 Hz, 2H: OCOCćHs H meta); 7,61 (t, >7,5 Hz, 1H: OCOC6H5 H para); 8,11 (d, >7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H orto).
(2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-^-hydroksy-1 Οβ-metoksy-acetoksy-7a,9a-oksa-l 1 -taksen- 13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 90 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenylo)-4fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-^, 10β-dihydroksy-7a,9a-oksa-ll-taksen-13a-ylu w 2 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około -78°C, dodaje się 0,093 cm3 n-butylolitu (w 1,6M roztworze w heksanie), po czym, po 8 minutach 0,023 cm3 chlorku metoksyacetylu. Usuwa się łaźnię chłodzącą, a surową mieszaninę poreakcyjną, po powrocie do temperatury około 20°C, oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (2 płytki Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, grubość 1 mm), eluując mieszaniną metanoldichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 31 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyłoamino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4cc-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-^-hydroksy-l(^-metoksyacetoksy-7a,9a.-oksa-ll-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo *H NMR (400 MHz, CDC13, δ w ppm): 1,05 (s, 9H: C(CH3)3); 1,26 (s, 6H, CH3); 1,64 (s, 3H, CH3); 1,67 (mf, 3H: CH3), 1,78 (s, 3H: COCH3); 2,10 i 2,21 (2 dd, >16 i 8,5 Hz, 1H każdy: CH2 14); 2,29 (mt, 2H: CH2 6); 3,45 (s, 3H: OCH3); 3,81 (s, 3H: ArOCH3); 3,92 i 4,24 (2d, >8 Hz, 1 H każdy: CH2 20); 4,00 (d, >6Hz, 1H: H 3); 4,03 i 4,10 (2d, >16 Hz, 1H każdy: OCOCH2O); 4,62 (d, >5 Hz, 1H: H 2'); 4,75 (dd, >8 i 7,5 Hz, 1H: H 7); 4,82 (d, >6 Hz, 1H: H 9); 4,85 (szeroki s, 1H: H 5); 5,34 (mf, 1H: H 3'); 5,68 i 5,75 (2 d, >6 Hz, 1 H każdy: H 2 i H 10); 5,95 (mt. 1H: H 13); od 6,30 do 6,45 (mf bardzo rozcią189 311 gnięty, 1R: R 5'); 6,92 (d, Z=8,5 Rz. 2R: R aromatyczne w orto do OCR3); od 7,25 do 7,50 (mt, 9R: R aromatyczne w 3'- R aromatyczne w meta do OCR3 i OCOC6R5 R meta); 7,62 (t, Z=7,5 Rz, 1R: OCOC6R5 R para); 8,06 (d, Z=7,5 Rz, 2R: OCOC6R5 R orto).
Przykład 7 (2R,3 S)-3 -tert-butoksykarbonylormino-3-fenylo-2-hydroksJp>ropioman 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epokoy-1 β-hydroksy-10 β-dimetylormmokrrbonyloksy-7α,9α-oksa-11 -taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 40 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloammo-2-(4-metΌksyfeny.lo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-krrboksylrnu ia-acetoksy-da-benzaoilOksyro [3,20^(^87-1 β-hydroksy-10β-dimetyloammokarbonyloksy-7α,9α-okor-11-trksen-13α-ylu w 1 cmr octanu etylu, utrzymywanego w temperaturze około 20°C, dodaje się 0,0043 cm3 stężonego kwasu solnego (36%, d=1/18). Po 1,5 godziny w temperaturze około 20°C surową, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (2 płytki preparatywne Merck, Kieselgel 60F254, grubość 0,5 mm), eluując mieszanina metanol-dichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowaniu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany, a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C otrzymuje się 20 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4α-rcetoksy-2α-benzoiloksy-5p,20-epoksy-lβ-hydroksy-10β-dimetylo-aminokarbonyloksy-7a,9a-oksa-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- widmo 1R NMR (400 MRz; CDCI3; P w ppm): 1,24 (s, 3R, City 1,31 (s, 3R, CR3); 1,40 (s, 9R: C(CR3)3); 1,69 (s, 3R, CR3); 1,91 (s, IR: OR w 1); 1,97 (s, 3R: CR3); 2,22 i od 2,25 do 2,50 (odpowiednio dd i mt, Z=16 i 8 Rz, 1R każdy: CR2 14); od 2,25 do 2,50 (mt, 2R: CR2 6); 2,32 (s, 3R, COCR3); 2,94 i 2,96 (2s. 3R każdy: NCCR^); 3,96 (szeroki s, 1R: ÓD w 2'); 4,03 i 4,31 (2d, Z=8 Dz, 1D każdy: CR2 20); 4,13 (d, Z=6 Dz, 1D: R 3); 4,67 (mt, 1R: D 2'); 4,81 (dd, Z=8,5 i 5,5 Rz, 1R: R 7); 4,91 (d, Z=6 Rz, 1R: R 9); 4,95 (szeroki s, 1R: R 5); 5,24 (szeroki d, Z=10 Rz, 1R: R 3'); 5,58 (d, Z=10 Dz, 1R: CONR); 5,69 i 5,83 (2d, Z=6 Dz, 1R każdy: R 2 i R 10); 6,07 (szeroki t, Z=8 Dz, 1R: R 13); 7,31 (t, Z=7,5 Rz, 1R: R w para aromat, w 3'); 7,39 (t, Z=7,5 Rz, 2R: R w meta aromat, w 3'); 7,46 (d, Z=7,5 Rz, 2R: R w orto aromat, w 3'); 7,48 (t. Z=7,5 Rz, 2R: OCOC6R5 R meta); 7,62 (t, Z=7,5 Dz, 1R: OCOC6R5 R para); 8,13 (d, Z=7,5 Rz, 2R: OCOC6R5 R orto).
(2R,4S,5R)-3-teiL-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-13-okorzohdyno5-karboksylan 4α-rcetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydioksy-10β-dimetyloaminokarbonyloksy-7α,9α-oksa-11-taksen- 13a-ylu można otrzymać w sposób n^^s^t^^^s^lj)Łtt^l.Do roztworu 100 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo^amno-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4α-rcetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1 β, 10β-dihydroksy-7a,9a-oksa-11-taksen-13a-ylu w 2 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około -78°C, dodaje się 0,103 cm3 n-butylolitu (w 1,6M roztworze w heksanie), a następnie, po 5 minutach, 0,0253 cm3 chlorku dimetyloαmmokαibamoilu. Po 30 minutach w temperaturze około -78°C usuwa się łaźnię chłodzącą po czym surową mieszaninę reakcyjną, po powrocie do temperatury około 20°C, rozcieńcza się 1 cm3 wody destylowanej. Po dekantaejj, fazę wodną ekstrahuje się 2 cm3 octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy przez spiek szklany i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (12,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W len sposób otrzymuje się 99 mg bezbarwnego lakieru, który oczyszcza się przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (2 płytki preparatywne Merck, Kieselgel 60F254, 20x20 cm, grubość 1 mm, nanoszenie w minimalnej iilos^t^i dichlorometanu), przy eluowaniu mieszamną m eiano ίdichlorometan (5-95 objętościowo). Po wyeluowa^iiu strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez spiek szklany a następnie odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymuje się 43 mg (20,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloammo2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4α-acetoksy-2α-benaoiloksy5 β,20-epoksy-1 β-hydroksy-10β-dimetyloammo-karbonyloksy-7α, 9a-oksa-n-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
189 311
- widmo *H NMR (MO MHz ; CDC I3; dc ppm) : 1,05 (1, 9Hs C(CHC3C 1,)3-)1 (1, 6H, CH3); 1,61 (s, 3H, CH3); 1,70 (s, 3H, CH^; 1,81 (s, 1H: OH w 1); 1,87 (s, 3H: COCH3); 2,14 i od 2,15 do 2,35 (odpowiednio dd i mt, J=16 i 8 Hz, 1H każdy: CH2 14); od 2,15 do 2,35 (mt, 2H: CH2 6); 2,92 (s, 6H, N(CH3)2); 3,80 (s, 3H: ArOCH3); 3,92 i 4,23 (2 d, J=8 Hz, 1H każdy: CH2 20); 4,02 (d, J=6 Hz, 1H: H 3); 4,62 (d, J=5 Hz, 1H: H 20; 4,71 (dd, J=8 i 7,5 Hz, 1H: H 7); 4,83 (d, J=6 Hz, 1H: H 9); 4,88 (szeroki s, 1H: H 5); 5,35 (szeroki d, J=5 Hz, 1H: H 30; 5,68 i 5,77 (2 d, J=6 Hz, 1H: H 2 i H 10); 6,00 (szeroki t, J=8 Hz, 1H: H 13); 6,30 (s, 1H: H 50; 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H: H aromat, w orto do OCH3); od 7,25 do 7,50 (mt, 9H: H aromat, w 3' - H aromat, w meta do OCH3 i OCOC6D5 H meta); 7,60 (t, J=7,5 Hz, 1H: OCOCglf H para); 8,05 (d, J=7,5 Hz, 2H: OCOC6H5 H orto).
Nowe związki o wzorze ogólnym (l) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (ll) wykazują wyraźnie zaznaczone działanie hamujące anormalną proliferację komórkową i mają właściwości terapeutyczne pozawalające na leczenie chorych ze stanami patologicznymi związanymi z anormalną proliferacją komórkową. Stany patologiczne mieszczą w sobie anormalną proliferację komórkową komórek złośliwych lub niezłośliwych rozmaitych tkanek i/lub organów, obejmując, w sposób nie-ograniczający, tkanki mięśniowe, kostne lub łączne, skórę, mózg, płuca, organy płciowe, układy limfatyczne lub nerkowe, komórki sutkowe lub komórki krwi, wątrobę, przewód pokarmowy, trzustkę i gruczoły tarczowe lub nadnercza. Omawiane stany patologiczne mogą również obejmować łuszczycę, guzy stałe, guzy jajnika, sutka, mózgu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerki lub jąder, mięsaka mnogiego, raka dróg żółciowych, nabłoniaka kosmówkowego złośliwego, nerwiaka niedojrzałego, guza Wilmsa, chorobę Hodgkina, czerniaki, szpiczaki mnogie, białaczki limfatyczne chroniczne, chłoniaki granulocytowe ostre lub chroniczne.
Nowe związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu raka jajnika. Związki według wynalazku mogą być stosowane do zapobiegania lub opóźniania wystąpienia lub ponownego wystąpienia stanów patologicznych lub do leczenia tych stanów.
Związki według wynalazku mogą być podawane choremu w różnych formach dostosowanych do wybranej dr<^ogi podawania, którą korzystnie jest droga pozajelitowa lub droga doustna. Podawanie drogą pozajelitową obejmuje podawanie dożylne, dootrzewnowe, domięśniowe, lub podskórne. Szczególnie korzystne jest podawanie dootrzewnowe lub dożylne.
Niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (l) w wystarczającej ilości dostosowanej do użycia w leczeniu ludzi lub zwierząt. Kompozycje można sporządzić znanymi metodami, przy użyciu jednego lub kilku adjuwantów, nośników lub podłoży farmaceutycznie dopuszczalnych. Odpowiednie nośniki obejmują rozcieńczalniki, sterylne środowiska wodne i różne rozpuszczalniki nietoksyczne. Kompozycje mają korzystnie postać roztworów lub zawiesin wodnych lub roztworów do wstrzyknięć, mogących zawierać środki emulgujące, barwniki, środki konserwujące lub stabilizujące. Kompozycje mogą mieć również postać tabletek, pigułek, proszków lub granulatów do podawania drogą doustną.
Dobór adjuwantów lub podłoży może być uwarunkowany rozpuszczalnością i własnościami chemicznymi związku, wybranym sposobem podawania i praktyką farmaceutyczną.
Do podawania pozajelitowego stosuje się sterylne, wodne lub niewodne roztwory lub zawiesiny. Do sporządzania rozworów lub zawiesin niewodnych można stosować naturalne oleje roślinne takie jak oliwę z oliwek, olej sezamowy lub olej parafinowy, bądź estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, takie jak oleinian etylu. Sterylne roztwory wodne mogą składać się z roztworu soli farmaceutycznie dopuszczalnej w wodzie. Roztwory wodne nadają się do podawania dożylnego gdy pH jest odpowiednio dostosowane i gdy uzyskana jest izotoniczność, na przykład za pomocą wystarczającej ilości chlorku sodu lub glukozy. Sterylizację można prowadzić przez ogrzewanie lub dowolnym innym sposobem nie naruszającym kompozycji.
Jest zrozumiałe, że wszystkie związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku powinny być czyste i nietoksyczne w użytych ilościach.
Kompozycje mogą zawierać co najmniej 0,01% związku terapeutycznie aktywnego. llość związku aktywnego w kompozycji jest taka, by można było przepisać odpowiednie daw189 311 kowanie. Kompozycje sporządza się korzystnie w taki sposób, by dawka jednostkowa zawierała od 0,01 do 1θ0θ mg związku aktywnego przy podawaniu drogą pozajelitową.
Leczenie można prowadzić konkurencyjnie z leczeniem innymi środkami obejmującymi leki przec/wnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, terapie immunologiczne lub radioterapie bądź modyfikatory odpowiedzi biologicznych. Modyfikatory odpowiedzi biologicznych obejmują, w sposób nreograniczający, limfokinezy i cytokinezy takie jak interleukiny, interferony (α, β lub δ) i TNF. Inne środki chemoterapeutyczne użyteczne w leczeniu chorób związanych z anormalną proliferacją komórek obejmują, w sposób nieograniczający, środki alkilujące takie jak iperyty, jak mechloretamina, cyklofosfamid, melfalan i chlorambucyl, sulfoniany alkilu jak busulfan, n/trozomoczniki takie jak karmustyna, lomustyna, semustyna i streptozocyna, triazeny jak dakarbazyna, antymetabol/ty takie jak analogi kwasu foliowego jak metotreksat, analogi pirymidyny jak fluorouracyl i cytarabina, analog/ puryn jak merkaptopuryna i t/ognin/na, produkty naturalne takie jak alkaloidy z różanecznika jak winblastyna, w/nkrystyna / wendezyną, epipodofrlotoksyny jak etopozyd / tenipozyd, antybiotyki jak daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, bleomycyna, plikamycyna i m/tomycyna, enzymy jak L-asparaginaza, różne środki takie jak kompleksy koordynacyjne platyny jak cisplatyna, podstawione moczniki takie jak hydroksymocznik, pochodne metylohydrazyny jak prokarbazyna, supresory adrenokortykosteroidowe jak mitotan / aminoglutetymid, hormony i antagoniści jak adrenokortykosteroidy jak prednizon, progestyny jak kapronian hydroksyprogesteronu, octan metoksyprogesteronu i octan megestrolu, estrogeny jak dietylostilbestrol / etynyloestradiol, antyestrogeny jak tamoksyfen, androgeny jak prop/onian testosteronu / fluoksymesteron.
Dawki używane przy stosowaniu metod według wynalazku są takie, by umożliwiły leczenie profilaktyczne lub maksimum odpowiedzi terapeutycznej. Dawki różnią się w zależności od formy podawania, od wyselekcjonowanego związAu i charakterystyki pacjenta. Zazwyczaj dawki są takie, by były terapeutycznie skuteczne w leczeniu chorób z anormalną proliferacją komórkową. Związki według wynalazku mogą być podawane tak często, jak to jest potrzebne dla uzyskania pożądanego efektu leczniczego. Niektórzy chorzy mogą szybko reagować na dawki stosunkowo duże lub małe, a następnie mogą potrzebować dawek podtrzymujących małych lub żadnych. Małe dawki będą zazwyczaj stosowane na początku leczenia i, jeśli trzeba, będą podawane dawki coraz większe aż do uzyskania optymalnego efektu. Inni chorzy mogą wymagać podawania dawek podtrzymujących 1 do 8 razy dziennie, korzystnie 1 do 4 razy, zalezme od fizjologicznych potrzeb dne^o pacjenta. Jest możliwe, że u n^rekt<ór^ich chorych trzeba będzie stosować nie więcej niż jedno do dwóch podawań dziennie.
Dawki dla człowieka mieszczą s/ę zazwyczaj między 0,01 200 mg/kg. Dawki dla drogi dootrzewnowej mieszczą się zazwyczaj między 0,1 i 100 mg/kg, korzystnie między 0,5 i 50 mg/kg, a jeszcze korzystniej między 1 i 10 mg/kg. Dawki dla drogi dożylnej mieszczą się między 0,1 i 50 mg/kg, korzystnie między 0,1 i 5 mg/kg, a jeszcze korzystniej między 1 i 2 mg/kg. Jest zrozumiałe, że przy wyborze najodpowiedniejszego dawkowania musi być uwzględniona droga podawania, ciężar chorego, ogólny stan jego zdrowia, wiek oraz wszelkie inne czynnik/ mogące wpływać na skuteczność leczenia. Poniższy przykład ilustruje kompozycję według wynalazku.
Przykład
Rozpuszcza s/ę 40 mg związku otrzymanego w przykładzie 1 w 1 cm3 Emulphoru EL 620 i 1 cm3 etanolu, po czym roztwór rozcieńcza s/ę dodając 18 cm3 surowicy fizjologicznej.
Kompozycję podaje się przez perfuzję w ciągu 1 oodziny r>zzy wprowadaaniu w roztworze fizjologicznym.
189 311
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe taksoidd o wzorze ogólnym:(I) w którym:Z oznacza grupę o wzorze ogólnym:w którym:Ri oznacza grupę benzoilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub trifluorometylowych, tienoilowych bądź furoilowych lub grupę R2-O-CO- w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 8 atomów węgla, alkenylową zawierającą 2 do 8 atomów węgla, alkinylową zawierającą 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilową zawierającą 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylową zawierającą 4 do 6 atomów węgla, bicykloalkilową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i grup hydroksylowych, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, dialkiloaminowych których każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, piperydynowych, morfolinowych, 1-piperazynylowych (ewentualnie podstawionych w pozycji 4 grupą alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub grupą fenyloalkilową której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), cykloalkilowych zawierających 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowych zawierających 4 do 6 atomów węgla, fenylowych (ewentualnie podstawionych jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla), cyjanowych, karboksylowych lub alkoksykarbonylowych których część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, grupę fenylową lub α- bądź β-naftylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla189 311 lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub grupę heterocykliczną aromatyczną o 5 członach korzystnie wybraną spośród grup furylowej i tienylowej, lub grupę heterocyklilową nasyconą zawierającą 4 do 6 atomów węgla ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkilowymi zawierającymi 1 do 4 atomów węgla,R3 oznacza grupę fenylową,R4 oznacza atom wodoru, grupę OH, OCH3, OC3H7, CH3OCH3COO, CH3N(CH3)COO,R5 oznacza atom wodoru lub tworzy wiązanie z R,Rg oznaczą H, lub z R7 oznacza CO,R7 oznacza CO z Rg lub tworzy wiązanie z R.
- 2. Nowe taksoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (ll) w którym Ri oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO- w której R2 oznacza grupę tert-butylową, R3 oznacza grupę fenylową, i albo R4 oznacza atom wodoru, Rg i R7 tworzą razem funkcję ketonową a R i R5 tworzą razem wiązanie, albo R4 oznacza grupę hydroksylową, OCH3, OC3H7, CH3OCH3COO, R5 oznacza atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru R i R7 tworzą razem wiązanie.
- 3. Nowe taksoidy według zastrz. 1, znamienne tym, że Z oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze ogólnym (ll) w którym Ri oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO- w której R2 oznacza grupę tert-butylową, a R3 oznacza grupę fenylową, i albo R4 oznacza atom wodoru, Rg i R7 tworzą razem funkcję ketonową, R i R5 tworzą razem wiązanie, albo R4 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, acetoksylową, propatoiloksylową metoksyacetoksylową, lub dimetyloaminokarbamoilową, R5 oznacza atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie.
- 4. Sposób wytwarzania produktu określonego w jednym z zastrzeżeń 1, 2 lub 3, w którym albo R4 oznacza atom wodoru, Rg i R7 tworzą razem funkcję ketonową, a R i R5 tworzą razem wiązanie, albo R4 oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru a R i R7 tworzą razem wiązanie, znamienny tym, że działa się środkiem redukującym na produkt o wzorze ogólnym:w którym Z1 oznacza grupę o wzorze ogólnym:w którym R1 i R3 są określone jak w jednym z zastrzeżeń 1, 2 lub 3 a Rg oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, zaś X wraz z atomem tlenu z którym jest związany, oznacza grupę odchodzącą wybraną spośród grup alkilosulfonylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla ewentualnie podstawionych jednym lub kilkoma atomami chlorowca, arylosul4189 311 fonylowych których część arylowa jest grupą fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, nitrowych lub tnfluorometylowych, dla uzyskania produktu o wzorze ogólnym:w którym Z\, R, R4, R5, R$ i R7 są określone jak poprzednio, w postaci mieszaniny produktu o wzorze ogólnym (I) w którym R4 oznacza atom wodoru, R<, i R7 tworzą razem funkcję ketonową, a R i R5 tworzą razem wiązanie, i produktu o wzorze ogólnym (I) w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, R5 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, i rozdziela się ją zwykłymi metodami, po czym ewentualnie zastępuje się atomem wodoru grupę zabezpieczającą oznaczoną jako Zi lub Rg, przy czym środek redukujący wybiera się spośród glinowodorków i borowodorków takich jak borowodorki metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w obecności alkoholu alifatycznego zawierającego 1 do 4 atomów węgla, takiego jak etanol, zaś reakcję prowadzi się w temperaturze między 0 i 50°C, natomiast gdy grupą zabezpieczającą jest grupa sililową, zastępuje się ją atomem wodoru za pomocą kwasu mineralnego w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla w temperaturze miedzy -10 i 20°C lub za pomocą kompleksu kwas fluorowodorowytriotyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika.
- 5. Sposób wytwtwyania produktu okreś lonee^o wjednym z zastrzeaeń 1,2 1 ub 2 dla którego Z jest określony jak w jednym z zastrzeżeń 1, 2 lub 3, R4 oznacza grupę metoksylową proponyloksylową alkanoiloksylową której część alkanoilowa zawiera 2 stomy węgla, metoksyacetylową, N,N-motddksynatbamdilo'wą, R5 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie, znamienny tym, że działa się produktem o wzorze ogólnymi:R'4-Y (IX) w którym R'4 jest taki, że R'4-O- jest identyczne z IR określonym jak poprzednio, a Y oznacza grupę odchodzącą, na produkt o wzorze ogólnym:(V) w którym Z1 jest określony jak poprzednio, R4 oznacza grupę hydroksylową, R6 oznacza' atom wodoru, a R i R7 tworzą nnem wiązanie, po czym zastępuje się grupę zabezpieczającą '189 311 oznaczonąjako Zi lub R przez atom wodoru za pomocą kwasu mineralnego w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla w temperaturze między -10 i 20°C lub za pomocą kompleksu kwas fluorowOdorowy-trietyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego w temperaturze zawartej między 0 i 50°C, zaś przed działaniem produktem o wzorze ogólnym (IX) ewentualnie metalizuje się funkcję hydroksylową w pozycji 10 za pomocą wodorku, amidku lub alkilu metalu alkalicznego.
- 6. Kompozycja facnafautyazna, znamienna tym, ży zawiera co naj mniej jeden związzk określony w zastrzeżeniu 3, dla którego Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II), w połączeniu z jednym lub kilkoma rozcieńczalnikami albo adiuwantami farmaceutycznie dopuszczalnymi, oraz ewentualnie z jednym lub kilkoma związkami dającymi się pogodzić i farmakologicznie aktywnymi.Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe taksoidy o wzorze ogólnym:w którym:Z oznacza grupę o wzorze ogólnym:w którym:R1 oznacza grupę benzoilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub trίfluorometylokych, tienoilowych bądź furoilowych lub grupę R2-O-CO- w której R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 8 atomów węgla, alkenylową zawierającą 2 do 8 atomów węgla, alkinylową zawierającą. 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilową zawierającą 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylową zawierającą 4 do 6 atomów węgla, bicykloalkiiową zawierającą 7 do 10 atomów węgla, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i grup hydroksylowych, alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla, dialkiloammowych których każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, piperydynowych, morfolinowych, 1-pipenazynylowych (ewentualnie podstawionych w pozycji 4 grupą alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub grupą fenyloalkilową której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), cykloalkilowych zawierających 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowych zawierających 4 do 6 atomów węgla,189 311 fenylowych (ewentualnie podstawionych jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla), cyjanowych, karboksylowych lub alkoksykarbonylowych których część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, grupę fenylową lub α-bądź β-naftylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami lub grupami wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkilowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub alkoksylowych zawierających 1 do 4 atomów węgla lub grupę heterocykliczną aromatyczną o 5 członach korzystnie wybraną spośród grup furylowej i tienylowej, lub grupę heterocyklilową nasyconą zawierającą 4 do 6 atomów węgla ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkilowymi zawierającymi 1 do 4 atomów węgla,R3 oznacza grupę fenylową,R4 oznacza atom wodoru, grupę OH, OCH3, OC3H7, CH3OCH3COO, CH3N(CH3)COO,Rj oznacza atom wodoru lub tworzy wiązanie z R,Rć oznacza H, lub z R7 oznacza CO,R7 oznacza CO z Rć lub tworzy wiązanie z R.Korzystnie Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) w którym R, oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO- w której R2 oznacza grupę tert-butylową, R3 oznacza grupę fenylową, i albo R4 oznacza atom wodoru, Rć i R7 tworzą razem funkcję ketonową, a R i R5 tworzą razem wiązanie, albo R4 oznacza grupę hydroksylową, OCH3, OC3H7, CH3OCH3COO, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, R i R7 tworzą razem wiązanie.W korzystnych związkach Z oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze ogólnym (ll) w którym Ri oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO- w której R2 oznacza grupę tertbutylową, a R3 oznacza grupę fenylową, i albo r4 oznacza atom wodoru, Rć i R7 tworzą, razem funkcję ketonową. R i Rj tworzą razem wiązanie, albo R4 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, acetoksylową, propanoiloksylową, metoksyacetoksylową lub dimetyloaminokarbamoilową, Rj oznacza atom wodoru, Rf, oznacza atom wodoru, a R i R7 tworzą razem wiązanie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9515379A FR2742751B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR1996/002031 WO1997023473A1 (fr) | 1995-12-22 | 1996-12-19 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327405A1 PL327405A1 (en) | 1998-12-07 |
| PL189311B1 true PL189311B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=9485871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327405A PL189311B1 (pl) | 1995-12-22 | 1996-12-19 | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5728849A (pl) |
| EP (1) | EP0876362B1 (pl) |
| JP (1) | JP3953106B2 (pl) |
| KR (1) | KR100500351B1 (pl) |
| CN (1) | CN1103766C (pl) |
| AR (1) | AR005197A1 (pl) |
| AT (1) | ATE250593T1 (pl) |
| AU (1) | AU712597B2 (pl) |
| BG (1) | BG63204B1 (pl) |
| BR (1) | BR9612135A (pl) |
| CA (1) | CA2238884C (pl) |
| CO (1) | CO4520184A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294972B6 (pl) |
| DE (1) | DE69630145T2 (pl) |
| DK (1) | DK0876362T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2149A1 (pl) |
| EA (1) | EA001533B1 (pl) |
| ES (1) | ES2202490T3 (pl) |
| FR (1) | FR2742751B1 (pl) |
| HK (1) | HK1017895A1 (pl) |
| HU (1) | HU225032B1 (pl) |
| IL (1) | IL124994A (pl) |
| IN (4) | IN186768B (pl) |
| MA (1) | MA26412A1 (pl) |
| MX (1) | MX9804688A (pl) |
| MY (1) | MY113934A (pl) |
| NO (1) | NO317358B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ324337A (pl) |
| OA (1) | OA10700A (pl) |
| PE (1) | PE25198A1 (pl) |
| PL (1) | PL189311B1 (pl) |
| PT (1) | PT876362E (pl) |
| RO (1) | RO116194B1 (pl) |
| SK (1) | SK282835B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96169A1 (pl) |
| TR (1) | TR199801179T2 (pl) |
| TW (1) | TW371659B (pl) |
| UA (1) | UA48205C2 (pl) |
| UY (1) | UY24386A1 (pl) |
| WO (1) | WO1997023473A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610737B (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| PL350028A1 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-21 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| HU230382B1 (hu) * | 2001-02-24 | 2016-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1663153A4 (en) * | 2003-05-20 | 2011-01-05 | Aronex Pharmaceuticals Inc | COMBINATION SCHEMOTHERAPY WITH A LIPOSOMAL PLATINUM COMPLEX |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1669358A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxic agents comprising new taxanes |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CA2810522A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| US20080207743A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Rodger Lamb | Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment |
| ES2733348T3 (es) * | 2007-08-17 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| JP5906086B2 (ja) * | 2008-08-15 | 2016-04-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体 |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| MX366325B (es) | 2010-05-05 | 2019-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion. |
| KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US8962636B2 (en) | 2011-07-15 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP2922818B1 (en) | 2012-11-24 | 2018-09-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| FR3010839B1 (fr) * | 2013-09-17 | 2017-04-21 | Schneider Electric Ind Sas | Dispositif de raccordement electrique d'au moins un conducteur dans une borne appartenant a un appareil electrique |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| FI3122757T3 (fi) | 2014-02-28 | 2023-10-10 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Varautuneita linkkereitä ja niiden konjugointikäyttötapoja |
| JP6759326B2 (ja) | 2015-07-12 | 2020-09-23 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 細胞結合分子の共役のための架橋連結体 |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| AU2016429272A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-05-02 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017724C1 (ru) * | 1990-07-12 | 1994-08-15 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Способ получения производных таксола |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| WO1993021173A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| IL107950A (en) * | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
-
1995
- 1995-12-22 FR FR9515379A patent/FR2742751B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-04 PE PE1996000871A patent/PE25198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 MA MA24431A patent/MA26412A1/fr unknown
- 1996-12-19 PT PT96942433T patent/PT876362E/pt unknown
- 1996-12-19 CN CN96199168A patent/CN1103766C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 BR BR9612135A patent/BR9612135A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 AU AU11809/97A patent/AU712597B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 SK SK853-98A patent/SK282835B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 ES ES96942433T patent/ES2202490T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 ZA ZA9610737A patent/ZA9610737B/xx unknown
- 1996-12-19 JP JP52336197A patent/JP3953106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 TW TW085115683A patent/TW371659B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 DK DK96942433T patent/DK0876362T3/da active
- 1996-12-19 IL IL12499496A patent/IL124994A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 UA UA98063216A patent/UA48205C2/uk unknown
- 1996-12-19 EA EA199800588A patent/EA001533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 RO RO98-01093A patent/RO116194B1/ro unknown
- 1996-12-19 CZ CZ19981961A patent/CZ294972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 HU HU9904046A patent/HU225032B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 PL PL96327405A patent/PL189311B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 EP EP96942433A patent/EP0876362B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 CA CA002238884A patent/CA2238884C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 KR KR10-1998-0704792A patent/KR100500351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 TR TR1998/01179T patent/TR199801179T2/xx unknown
- 1996-12-19 NZ NZ324337A patent/NZ324337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 AT AT96942433T patent/ATE250593T1/de active
- 1996-12-19 DE DE69630145T patent/DE69630145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 WO PCT/FR1996/002031 patent/WO1997023473A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-20 MY MYPI96005421A patent/MY113934A/en unknown
- 1996-12-20 AR ARP960105851A patent/AR005197A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-20 IN IN2893DE1996 patent/IN186768B/en unknown
- 1996-12-20 TN TNTNSN96169A patent/TNSN96169A1/fr unknown
- 1996-12-20 CO CO96067023A patent/CO4520184A1/es unknown
- 1996-12-20 US US08/771,751 patent/US5728849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 DZ DZ960194A patent/DZ2149A1/fr active
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982580A patent/NO317358B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 MX MX9804688A patent/MX9804688A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 OA OA9800087A patent/OA10700A/fr unknown
- 1998-06-22 BG BG102569A patent/BG63204B1/bg unknown
-
1999
- 1999-07-13 HK HK99102999A patent/HK1017895A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-10 IN IN421DE2000 patent/IN188470B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN420DE2000 patent/IN188469B/en unknown
- 2000-04-10 IN IN419DE2000 patent/IN188680B/en unknown
- 2000-12-02 UY UY24386A patent/UY24386A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189311B1 (pl) | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| AP753A (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69608680T2 (de) | Taxal derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| AP1023A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| EP1688415A1 (en) | Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| JPH11504004A (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| MXPA97007427A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| HUT77224A (hu) | Új taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| RU2144920C1 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA97006278A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| MXPA97006568A (en) | New taxoids, its preparation and pharmaceutical compositions that contains them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121219 |