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CN1103766C - 新的紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

新的紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物 Download PDF

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CN1103766C CN96199168A CN96199168A CN1103766C CN 1103766 C CN1103766 C CN 1103766C CN 96199168 A CN96199168 A CN 96199168A CN 96199168 A CN96199168 A CN 96199168A CN 1103766 C CN1103766 C CN 1103766C
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Abstract

下述通式的新紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物。式(I)中：Z代表氢原子或式II所示基团式中R1代表视具体情况而定取代的苯甲酰基、呋喃甲酰基或噻吩甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环链烯基、双环烷基、视具体情况而定取代的苯基或杂环基，R3代表烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环链烯基、苯基、萘基或芳族杂环基，或者，R4代表氢原子，R6和R7一起构成一个酮官能团，而R和R5一起构成一个键，或者，R4代表氢原子或羟基或视具体情况而定取代的烷氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、链烷酰氧基、芳酰基氧基、链烯酰基氧基、链炔酰基氧基、环烷酰基氧基、烷氧基乙酰基、烷基硫代乙酰基、烷氧基羰基氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、氨基甲酰基氧基、烷基氨基甲酰基氧基或二烷基氨基甲酰基氧基，R5代表氢原子，或R4和R5一起构成一个酮官能团，而R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键。其式中Z代表通式(II)基的通式(I)新产品具有显著的抗肿瘤和抗白血病的性质。

Description

新的紫杉化合物、其制备方法 及其药物组合物
本发明涉及具有下述通式的新紫杉化合物：
Figure C9619916800071
式中：
Z代表氢原子或下述通式所示基团：式中：
R1代表视具体情况而定被一个或多个相同的或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述的原子或基团选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基视具体情况而定被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素原子和羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(视具体情况而定在-4位用含有1-4个碳原子的烷基取代，或用其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基(视具体情况而定用一个或多个选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基的原子或基团取代)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基，视具体情况而定用一个或多个原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基或5元芳族杂环基，优选地，这些杂环基选自呋喃基和噻吩基，或含有4-6个碳原子的视具体情况而定被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的饱和杂环基，
R3代表含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、含有2-8个碳原子的直链或支链烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、视具体情况而定用一个或多个原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基选自卤素原子和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰基氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基-氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5元芳族杂环，所述杂原子选自氮、氧或硫原子，所述杂环视具体情况而定被一个或多个相同的或不同的取代基取代，这些取代基选自卤素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基，其条件是在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基的取代基中，烷基和其他基团的烷基部分含有1-4个碳原子，并且链烯基和链炔基含有2-8个碳原子，芳基是苯基、α-或β-萘基，
或者R4代表氢原子，
R6和R7一起构成酮官能团，
R和R5一起构成一个键，
或者R4代表氢原子或羟基或含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链烯氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链炔氧基、含有3-6个碳原子的环烷氧基、含有3-6个碳原子的环烯氧基、其链烷酰基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰氧基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳酰氧基、其链烯酰基部分含有3-6个碳原子直链或支链链烯酰基氧基、其链炔酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链炔酰基氧基、含有3-6个碳原子的环链烷酰基氧基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基乙酰基、其烷基部分含1～6个碳原子的直链或支链烷硫基乙酰基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基氧基，这些基视具体情况而定被一个或多个卤素原子或被含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-4个碳原子的烷硫基取代，或羧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基，其中每个烷基部分含有1-4个碳原子，或与其连接的氮原子和视具体情况而存在的第二个杂原子一起构成一个5或6员饱和杂环基，所述杂原子选自视具体情况而定被含有1-4个碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代的氧、硫或氮原子，或者R4代表氨基甲酰基氧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨基甲酰基氧基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰基氧基或苯甲酰基氧基或杂环羰基氧基，其中杂环部分是含有一个或多个杂原子的5或6员芳族杂环，所述杂原子选自氧、硫或氮原子，
而R5代表氢原子，
或R4和R5一起构成一个酮官能团，
和R6代表氢原子，而
R和R7一起构成一个键。
优选地，可用R3表示的芳基是视具体情况而定用一个或多个原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟基烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰基氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，其条件是烷基和其他基的烷基部分含有1-4个碳原子，链烯基和链炔基含有2-8个碳原子，以及芳基是苯基或α-或β-萘基。
优选地，可用R3表示的杂环基是含有一个或多个相同或不同原子的5员芳族杂环基，所述原子选自氮、氧或硫原子，这些杂环基视具体情况而定被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4个碳原子的烷基、含有6-10个碳原子的芳基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有6-10个碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4个碳原子的酰氨基、含有1-4个碳原子的烷氧基羰基氨基、含有1-4个碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨基甲酰基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰基或其烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基。
更优选地，本发明涉及通式(I)产品，其中Z代表氢原子或通式(II)所示基团，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基，而R3代表含有1-6个碳原子的烷基、含有2-6个碳原子的链烯基、含有3-6个碳原子的环烷基，视具体情况而定由一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯基，所述原子或基选自卤素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基或2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或者R4代表氢原子，R6和R7一起构成一个酮官能团，而R和R5一起构成一个键，或者R4代表羟基、含有1-6个碳原子的烷氧基、含有1-6个碳原子的链烷酰氧基或其烷基部分含有1-6个碳原子的烷氧基乙酰基，R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，或者R4和R5一起构成一个酮官能团，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键。
更优选地，本发明涉及通式(I)的产品，其中Z代表氢原子或通式(II)所示基团，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基，而R3代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，或者R4代表氢原子，R6和R7一起构成一个酮官能团，而R和R5一起构成一个键，或者R4代表羟基或甲氧基、乙酸基、丙酰氧基或甲氧基乙酸基，R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键。
其中Z代表通式(II)所示基团的通式(I)产品具有显著的抗肿瘤和抗白血病性质。
根据本发明，式中或者R4代表氢原子、R6和R7一起构成一个酮官能团，而R和R5一起构成一个键，或者R4代表羟基、R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键的通式(I)产品可以通过下述方法得到：还原剂与具有下述通式的产品反应：式中Z1代表氢原子或羟基官能团的保护基团或具有下述通式的基：
Figure C9619916800112
式中R8代表羟基官能团的保护基团，而X代表与其结合的氧原子一起构成一个离去基团，该离去基团选自视具体情况而定由一个或多个卤素原子取代的含有1-4个碳原子的烷基磺酰基、其芳基部分是视具体情况而定由一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯基的芳基磺酰基，所述原子或基选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、硝基或三氟甲基，以便得到一种具有下述通式的化合物：
Figure C9619916800113
式中Z1、R、R4、R5、R6和R7如前面所定义，接着用氢原子置换用Z1或R8表示的保护基团。
一般地，该还原剂选自诸如碱金属或碱土金属硼氢化物之类的铝氢化物或硼氢化物，如硼氢化钠，在如乙醇之类的含有1-4个碳原子的脂族醇存在下，在温度0-50℃，优选地是约20℃下进行该还原反应。
优选地，R8表示的保护基团选自可以很容易加入，也很容易除去但不触及该分子残余部分的基团，如三乙基甲硅烷基之类甲硅烷基化基团。当保护基团被甲硅烷基化时，一般可在含有1-4个碳原子的脂族醇中，在温度-10℃至20℃，优选地是约0℃下采用如盐酸之类的无机酸，或者在如氢氟酸-三乙基胺配合物之类的氟化物离子源存在下，在如二氯甲烷卤代脂族烃之类的惰性有机溶剂中，在温度0℃至50℃，优选地是约20℃下操作都能用氢原子置换保护基团。
实施该方法一般能得到一种其中R4代表氢原子，R6和R7一起构成一个酮官能团，而R和R5一起构成一个键的通式(I)化合物，与通其中R4代表羟基，R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键的式(I)化合物的混合物，这种混合物可采用如色谱法之类的常见方法进行分离。
通式(III)化合物可以通过氧化剂与具有下述通式的产品反应得到：
Figure C9619916800121
式中Z1和X如前面所定义。
一般地，该氧化剂选自能够氧化仲醇官能团而不触及该分子残余部分的氧化剂，例如像氧、过钌酸铵、二氧化锰、乙酸铜或氯代铬酸吡啶鎓。优选地，在诸如像二氯甲烷之类视具体情况而定卤代脂族烃的有机溶剂中，在温度0-50℃，优选地约25℃下操作，使用氯铬酸吡啶鎓。
其中Z1和X如前面所定义的通式(VI)产品可以通过磺酰卤与具有下述通式的产品反应得到：
Figure C9619916800122
式中Z1如前面所定义。
式中X优选地代表三氟甲基磺酰基的通式(VI)化合物可以通过如下方法得到：在例如像二氯甲烷的视具体情况而定卤代脂族烃之类的惰性有机溶剂中，在如吡啶之类的有机碱或如三乙胺之类的脂族叔胺存在下，在温度-50℃至20℃下，如三氟甲烷磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺之类的三氟甲烷磺酸衍生物与通式(VII)化合物反应。
式中Z1代表通式(IV)基团，其中R8如前面所定义的通式(VII)化合物，可以由甲硅烷化剂与具有下述通式的产品(VIII)反应得到：式中R1和R3如前面所定义。
一般地，在例如二氯甲烷的视具体情况而定卤代烃中，在例如吡啶或像三乙胺的脂族叔胺之类的有机碱存在下操作时，可使用例如三乙基甲硅烷基氯之类的三烷基甲硅烷基卤。
式中R3代表苯基和R1代表叔丁基的通式(VIII)化合物以名称docetaxel为人们所了解。相应于通式(VIII)的docetaxel衍生物可以在PCT WO92/09589、WO 93/16060和WO 94/12484国际申请中描述的条件下得到。
式中Z1代表氢原子的通式(VII)化合物是10-脱乙酰基浆果赤霉素III，它是以已知的方式由紫杉(baccata紫杉)叶提取的。
根据本发明，其中Z如前面所定义，R4代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链烯氧基、含有3-6个碳原子的直链或支链炔氧基、含有3-6个碳原子的环烷氧基、含有3-6个碳原子的环烯氧基、其链烷酰基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰氧基、其链烯酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链烯酰氧基、其链炔酰基部分含有3-6个碳原子的直链或支链炔酰氧基、含有1-6个碳原子的环烷酰氧基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基乙酰基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基乙酰基、其烷基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基氧基，这些基视具体情况而定被一个或多个卤素原子取代，或被下述基团取代：含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-4个碳原子的烷硫基，或羧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基或其中每个烷基含有1-4个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基，或每个烷基部分与其结合的氮原子和视具体情况存在的第二种杂原子构成一个5或6员饱和杂环基，该杂原子选自氧、硫或氮原子，而该杂环基视具体情况而定被含有1-4个碳原子的烷基或苯基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代，或者R4代表氨基甲酰氧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨基甲酰氧基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰氧基或苯甲酰基氧基或杂环基羰基氧基，其中杂环部分是含有一个或多个杂原子的5或6员芳族杂环，所述杂原子选自氧、硫或氮原子，R5代表氢原子、R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键的化合物(I)可以通过具有下述通式的产品与通式(V)化合物反应得到：R4’-Y     (IX)式中R4’是这样的，R4’-O-与前面定义的R4相同，而Y代表如卤素原子之类的离去基团，式(V)中的Z1如前面所定义、R4代表羟基、R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键。
一般地，通式(IX)化合物与前面定义的通式(V)化合物的反应是在下述条件下进行的：在如二甲基甲酰胺或四氢呋喃或吡啶之类的有机溶剂中，在温度0-50℃下操作，使用如氢化钠之类的碱金属或碱土金属氢化物、如二异丙基氨基化锂之类的碱金属氨基化物或如正丁基锂之类的碱金属烷基化物，在使10位的羟基官能团视具体情况而定发生金属化反应之后，接着视具体情况而定在前面所描述的条件下置换Z1或R8羟基官能团保护基团。
当Z1不同于通式(IV)的基团时，特别有利的是与通式(V)化合物进行反应，其中Z1代表羟基官能团保护基团，它优选地是三乙基甲硅烷基。在这种情况下，该保护基团是通过三烷基甲硅烷基卤，优选地是三乙基甲硅烷基氯与通式(VI)化合物反应加入的，其中Z1代表氢原子。
根据本发明，其中Z代表通式(II)所示基团、R4和R5一起构成一个酮官能团、R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键的通式(I)的产品可以通过下述方法得到：其中Z1如前面所定义、R4代表羟基、R5代表氢原子、R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键的通式(V)化合物经氧化后，在前面所描述的条件下，视具体情况而定用氢原子置换用Z1或R8表示的保护基团。
一般地，这种氧化反应是在前面所述的氧化通式(VI)化合物的条件下进行的。
根据本发明，其式中Z代表通式(II)所示基团、R4、R5和R6均代表氢原子，而R和R7一起构成一个键的通式(I)产品可以由下述方法得到：其中Z1如前面所定义、R4代表羟基、R5和R6均代表氢原子，而R和R7一起构成一个键的通式(V)化合物，在R4代表的羟基转化成二硫代碳酸盐之后，接着用如三丁基锡氢化物之类的三烷基锡氢化物还原所得到的化合物，然后在前面所描述的条件下视具体情况而定用氢原子置换用Z1或R8代表的保护基团。
根据本发明，通式(I)的产品还可以通过下述方法得到：使用具有下述通式的酸或这种酸的衍生物酯化其式中Z代表氢原子的通式(I)的产品：式中，或者R9代表氢原子，而R10代表羟基官能团保护基团，或者R9和R10一起构成5或6员饱和杂环，接着用氢原子置换保护基团。
这些酯化条件与保护基团的置换条件与例如国际申请PCT WO92/09589、WO 93/16060和WO 94/12484中所描述的条件相同。
采用本发明方法所得到的通式(I)新产品可以根据如结晶或色谱法之类的已知方法进行纯化。
其中Z代表通式(II)所示基团的通式(I)产品具有显著的生物学性质。
在体外，采用M.L.Shelanski等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768(1973)中描述的方法，测定了由猪脑提取的微管蛋白的生物活性。根据G.Chauviere等人在C.R.Acad.Sci.，293，第II集，501-503(1981)描述的方法，研究了微管解聚合成微管蛋白的问题。在该项研究中，其中Z代表通式(II)所示基团的通式(I)产品显示出至少与Taxol和Taxotere同样的活性。
在体内，其中Z代表通式(II)所示基团的通式(I)产品对已移植黑色素瘤的小鼠显示出活性，而黑色素瘤是以1-10毫克/公斤剂量用腹膜内法移植的，对其他的液体或固体肿瘤也显示出活性。
这些新产品具有抗肿瘤的性质，更特别地对耐Taxol和Taxotere的肿瘤具有活性。这样一些肿瘤包括结肠肿瘤，该肿瘤具有高的mdr 1基因(多耐药性基因)表达。多耐药性是一个常用的术语，它涉及一种肿瘤对不同结构和不同反应机制的产品的耐受性。人们一般通过对如P388/DOX之类的试验肿瘤、所选择的耐阿霉素(DOX)的可表达mdr1基因的细胞系的深刻地认识而了解这些紫杉化合物。
下面实施例说明本发明。实施例1
0.65克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9，10-二氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯在6.5厘米3无水乙醇中的溶液被保持在温度约20℃的氩气氛下，向其中加入117毫克硼氢化钠。在温度约20℃下保持5分钟后，用50厘米3乙酸乙酯稀释该反应混合物。有机相每次用10厘米3蒸馏水洗涤3次，然后每次用10厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，再在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到600毫克白色烤蛋白状产品，它与313毫克由500毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9，10-二氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯在相同条件下所得到的同样的粗制混合物合并。使用在直径3.5厘米柱中装100克二氧化硅(0.063-0.2毫米)的常压色谱分离，用乙酸乙酯-二氯甲烷混合物洗脱(洗脱梯度以体积计为从2-98到15-85)进行纯化，并回收多个20厘米3馏分。将只含有所研究化合物的馏分合并，并在40℃减压(2.7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到153毫克白色烤蛋白状的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，10α-环氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯和384毫克白色烤蛋白状的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯。
(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，10α-环氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯具有下述特征：
R.M.N.1H谱(400Mhz；CDCl3；δ以ppm为单位；偶合常数J，以Hz为单位)；0.34 et 0.41(2mts，6H：在2’位三乙基甲硅烷基CH2)；0.77(t，J＝7，5 9H：在2’位的三乙基甲硅烷基的CH3)；1.23(s，3H：CH3)；1.38(s，3H：CH3)；1,40(s，9H：C(CH3)3)；1.82(s，3H：CH3)；1.90(s，3H：CH3)；1.93(s，1H：在1位的OH)；从2.15到2.40(mt，2H：在14位CH2)；从2.15到2.40和2.48(2mts.每个1H：在6位的CH2)；2.48(s，3H：COCH3)；3.70(d，J＝8，1H：在7位H)；4.25和4.32(2d，J＝8，每个1H：在2位的CH2)；4.58(d，J＝7，1H：在3位的)；4.59(宽的s，1H：在2’位的H)；4.86(mt，1H：在10位的H)；5.11(d，J＝5，1H：在5位的H)；5.32(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.56(d，J＝10，1H：CONH)；5.62(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.45(mt，5H：在3’位芳族H)；7.50(t，J＝7，5，2H：在间位的OCOC6H5H)；7.62(t，J＝7，5，1H：在对位的OCOC6H5H)；8,13(d，J＝7，5，在邻位的2H：OCOC6H5H)。
(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯具有下述特征：-R.M.N.1H谱(400Mhz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：0.33和0.40(2mts，6H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0.75(t，J＝7，5，9H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1.13(s，3H：CH3)；1.27(s，3H：CH3)；1.37(s，9H：C(CH3)3)；1.75(S，3H：CH3)；1.85(s，1H：在1位的OH)；2.04(s，3H：CH3)；2.23和从2.30到2.50(分别dd和mt，J＝15和8，每个1H：在14位的CH2)；从2.30到2.50(mt，2H：在6位的CH2)；2.48(s，3H：COCH3)；2.55(d，J＝7，1H：在10位的OH)；4.05和4.29(2d，J＝7.5，每个1H：在20位的CH2)；4.17(d，J＝6，1H：在3位的)；4.60(宽的s，1H：在2’位的)；从4.75到4.90(mt，3H：在7位的H-在9位的和在10位的H)；4.97(宽的s，1H：在5位的H)；5.33(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.54(d，J＝10，1H：CONH)；5.80(d，J＝6，1H：在2位的H)；6.18(宽的t，J＝8，1H：在13位的H)；从7.25到7.45(mt，5H：H在3’位的芳族)；7.49(t，J＝7，5，2H：在间位OCOC6H5H)；7.62(t，J＝7，5，1H：在对位的OCOC6H5H)；8.15(d，J＝7.5，2H：在邻位的OCOC6H5H).
126毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯在1.7厘米30.1N盐酸乙醇中的溶液，在温度约0℃的氩气氛下搅拌1小时。这时，该反应混合物用20厘米3二氯甲烷稀释。其有机相每次用5厘米3蒸馏水洗涤2次，然后每次用5厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，并在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到130毫克象牙质烤蛋白状化合物，该化合物采用薄层制备色谱法[12片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度0.25毫米；二氯甲烷溶液沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱2次进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到22.6毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：-R.M.N1H谱(400MHz；CDCl3；在温度333°K，δ，以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：1.14(s，3H：CH3)；1.25(s，3H：CH3)；1.40(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，3H：CH3)；1.86(s，1H：在1位的OH)；1.95(s，3H：CH3)；从2.15到2.45(mt，4H：在14位的CH2和在6位的CH2)；2.33(s，3H：COCH3)；2.50(mf，1H：在10位的OH)；3.67(mf，1H：在2’位的OH)；4.06和4.27(2d，J＝7，5每个1H：在20位的CH2)；4.17(d，J＝6，1H：在3位的H)；4.65(mt，1H：在2’位的H)；从4.75到4.90(mt，3H：在7位的H-在9位的H和在10位的H)；4.93(宽的s，1H：在5位的H)；5.30(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.50(d，J＝10，1H：CONH)；5.79(d，J＝6，1H：在2位的H)；6.06(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；7.30(t，J＝7.5，1H：在3’位芳族化合物对位的)；7.38(t，J＝7，5，2H：在3’位芳族化合物间位的)；7.44(d，J＝7，2H：在3’位芳族化合物邻位的H)；7.49(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.61(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.13(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H).
以下述方式可以制备(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9，10-二氧代-7β三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯：
1.87克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧代-7β三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯和4克活化4埃分子筛在10厘米3无水二氯甲烷中的悬浮液被保持在温度约20℃的氩气氛下，快速加入1.91克氯代铬酸吡啶鎓。该反应混合物在温度约20℃下搅拌20小时，然后加到装有200克二氧化硅的常压色谱柱(0.063-0.2毫米；柱直径为3.5厘米)中，先只使用二氯甲烷洗脱，再使用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计0.5-99.5)洗脱直接进行纯化，回收多个15厘米3馏分。合并只含有所研究化合物的馏分，再在40℃减压(2.7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到1.16克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9，10-二氧代-7β三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯，呈淡黄色烤蛋白状，它具有如下特征：-R.M.N.1H谱(400MHz；CDCL3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：0.42(mt，6H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0.81(t，J＝7.5，9H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1.26(s，3H：CH3)；1.35(s，3H：CH3)；1.37(s，9H：C(CH3)3)；1.93(S，3H：CH3)；2.01(S，3H：CH3)；2.23 et 2.43(2dd，J＝15和9，每个1H：在14位的CH2)；2.36和2.89(2 mt，每个1H：在6位的CH2)；2.57(s，3H：COCH3)；3.82(d，J＝7，1H：在3位的H)；4.23和4.42(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.58(宽的s，1H：在2’位的H)；4.95(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.30(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH；8.87(d，J＝7，1H：在2位的H；6.28(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.45(mt，5H：在3’位芳族化合物H)；7.55(t，J＝7.5，2H：在间位的OCOC6H5H)；7.67(t，J＝7.5，1H：在对位的OCOC6H5H)；8.13(d，J＝7.5Hz，2H：在邻位的OCOC6H5H).
以下述方式可以制备(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯：
8.85克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯和2克活化4埃分子筛在50厘米3无水二氯甲烷和3.9厘米3无水吡啶中的悬浮液里，该悬浮液保持在温度约-30℃的氩气氛下，滴加3.2厘米3三氟甲磺酸酐在3厘米3无水二氯甲烷中的溶液。该反应混合物在温度-35℃下搅拌5分钟，然后在温度约0℃下搅拌1小时。在冷却到温度约-10℃后，加入6厘米3蒸馏水。在用装有寅式盐的烧结玻璃过滤器过滤之后，用20厘米3乙酸乙酯-二氯甲烷混合物(以体积计50-50)冲洗该烧结玻璃过滤器，倾析，有机相每次用10厘米3蒸馏水洗涤两次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，再在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到11.3克橙色烤蛋白状化合物，该化合物用直径7厘米的柱中装800克二氧化硅(0.063-0.2毫米)的常压色谱分离，以甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计，先是1-99，然后是2-98)洗脱进行纯化，回收多个60厘米3馏分。合并只含有所研究产品的馏分，并且在40℃减压(2.7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到9.55克混合状的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-11-紫杉烯-13α-酯。这种混合物用直径6厘米柱中装700克二氧化硅(0.063-0.2毫米)常压色谱分离，先只用二氯甲烷洗脱，然后用乙酸乙酯-二氯甲烷(以体积计，5-95)混合物洗脱进行纯化，回收多个60厘米3馏分。合并只含有所研究产品的馏分，并且在40℃减压(2.7千帕)下浓缩2小时至于。这样得到4.09克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲烷磺酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯，呈淡黄色烤蛋白状，它具有如下特征：-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J，以Hz为单位)：0.38(mt，6H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0.79(t，J＝7.5，9H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1.14(s，3H：CH3 1.28(s，3H：CH3 1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.74(s，1H：在1位的OH)；1.94(s，3H：CH3)；1.98(s，3H：CH3)；2.20 et 2.37(2 dd，J＝16 et 9，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt，每一个1H：在6位的CH2)；2.55(s，3H：COCH3)；4.02(宽的s，1H：在10位的OH)；4.04(d，J＝7Hz，1H：在3位的H)；4.24和4.38(2d，J＝8.5，每个1H：在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H：在2’位的H)；4.96(宽的d，J＝9.5，1H：在5位的H)；5.28(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.38(宽的s，1H：在10位的H)；5.44(dd，J＝10和7.5，1H：在7位的H)；5.52(d，J＝10，1H：CONH)；5.74(d，J＝7，1H：在2位的H)；6.34(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.40(mt，5H：在3’位芳族化合物)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.12(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制备(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯：
8.6克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯在40厘米3无水二氯甲烷和8.6厘米3无水吡啶中的溶液保持在约20℃的氩气惰性气氛下，滴加8.05厘米3三乙基甲硅烷基氯。该混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后加入300厘米3二氯甲烷。有机相用50厘米3蒸馏水，50厘米30.1N盐酸水溶液、50厘米3蒸馏水，然后50厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，再在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到14.2克白色烤蛋白状化合物，该化合物用直径7厘米柱中装800克二氧化硅(0.063-0.2毫米)进行常压色谱分离，以甲醇-二氯甲烷(以体积计，2-98)混合物洗脱进行纯化，回收多个30厘米3馏分。合并只含有所研究产品的馏分，并且在40℃的减压(2.7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到8.85克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状。实施例2
200毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯在2厘米3无水吡啶中的溶液里，该溶液保持在约20℃的氩气氛下，加入0.0125厘米3乙酸酐，然后加入13.5毫克N，N’-二甲基氨基-4-吡啶。在温度约20℃下保持30分钟后，该反应混合物用40厘米3乙酸乙酯稀释。其有机相每次用6厘米3蒸馏水，再用6厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，再在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到237.4毫克淡黄色烤蛋白状化合物，该化合物用直径2.5厘米柱中装20克二氧化硅(0.063-0.2毫米)常压色谱分离，用乙酸乙酯-二氯甲烷(以体积计，洗脱梯度从2-98到10-90)混合物洗脱进行纯化，回收多个10厘米3馏分。合并只含有所研究产品的馏分，并且在40℃减压(2.7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到184.8毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下特征：-R.M.N.1H谱(400Mhz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数，J，以Hz为单位)：0.34和0.40(2 mt，6H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH2)；0.76(t，J＝7.5，9H：在2’位三乙基甲硅烷基的CH3)；1.26(s，3H：CH3)；1.28(s，3H：CH3)；1.38(s，9H：C(CH3)3)；1.72(s，3H：CH3)；1.88(s，1H：在1位的OH)；2.01(s，3H：CH3)；2.14(s，3H：COCH3)；2.23和从2.30到2.45(分别地dd和mt，J＝15和9，每一个1H：在14位的CH2)；2.39(mt，2H：在6位的CH2)；2.48(s，3H：COCH3)；4.05和4.30(2d，J＝7.5，每一个1H：在20位的CH2)；4.13(d，J＝6，1H：在3位的H)；4.62(宽的s，1H：在2’位的H)；4.80(t，J＝7.5，1H：在7位的H)；4.88(d，J＝6，1H：在9位的H)；4.98(宽的s，1H：在5位的H)；5.34(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.54(d，J＝10，1H：CONH)；5.71(d，J＝6，1H：在10位的H)；5.83(d，J＝6，1H：在2位的H)；6.10(宽的t，J＝9，1H：在13位的H)；从7.25到7.45(mt，5H：在3’位芳族化)；7.48(t，J＝7.5，2H：在间位的OCOC6H5H)；7.62(t，J＝7.5，1H：在对位的OCOC6H5H)；8.15(d，J＝7.5，2H：在邻位的OCOC6H5H).
180毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3无水二氯甲烷中的溶液里，该溶液保持在约20℃的氩气氛下，滴加0.93厘米3氢氟酸-三乙胺配合物(3HF.Et3N)。在温度约20℃下保持7.5小时后，该反应混合物用30厘米3乙酸乙酯和8厘米3饱和碳酸氢钠水溶液稀释。倾析后，其有机相每次用8厘米3蒸馏水，然后8厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，再在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到167.5毫克白色烤蛋白状化合物，该化合物用二氧化硅薄层制备色谱法分离[9片Merck，Kieselgel60F254制备板：20×20厘米；厚度0.5毫米；在二氯甲烷中的溶液沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计4-96)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱对应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到143.6毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：-R.M.N.1H谱(400Mhz；CDCl3；δ，以ppm为单位；耦合常数，J，以Hz为单位)：1.24(s，3H：CH3)；1.32(s，3H：CH3)；1.41(s，9H：C(CH3)3)；1.68(S，3H：CH3)；1.91(s，1H：在1位的OH)；1.92(s，3H：CH3)；2.12(s，3H：COCH3)；2.21和从2.25到2.55(分别地dd和mt，J＝15和8，每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.55(mt，2H：在6位的CH2)；2.31(s，3H：COCH3)；3.43(mf，1H：在2’位的OH)；4.03和4.30(2d，J＝8每一个1H：在20位的CH2)；4.13(d，J＝6，1H：在3位的H)；4.65(mt，1H：在2’位的H)；4.82(dd，J＝8.5和5.5，1H：在7位的H)；4.86(d，J＝6，1H：在9位的H)；4.93(宽的s，1H：在5位的H)；5.34(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.54(d，J＝10，1H：CONH)；5.65(d，J＝6，1H：在10位的H)；5.83(d，J＝6，1H：在2位的H)；6.03(宽的t，J＝8，1H：在13位的H)；7.30(t，J＝7.5，1H：在3’位芳族化合物对位的H)；7.38(t，J＝7.5，2H：在3’位芳族化合物间位的H)；7.43(d，J＝7.5，2H：在3’位芳族化合物邻位的H)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.62(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.13(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H).实施例3
149毫克实施例1制得的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，10α-环氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯在1.5厘米3无水二氯甲烷中的溶液被保持在温度约20℃的氩气氛下，滴加0.805厘米3氢氟酸-三乙胺配合物(3HF.Et3N)。在温度约20℃下保持1小时后，反应混合物用50厘米3二氯甲烷、5厘米3饱和碳酸氢钠水溶液和5厘米3蒸馏水稀释。倾析后，有机相每次用8厘米3蒸馏水，然后用8厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤并在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到133.2毫克淡黄色烤蛋白状的化合物，该化合物用二氧化硅薄层制备色谱法分离[10片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度0.5毫米；在二氯甲烷中的溶液沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到114.2毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，10α-环氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它用二氧化硅薄层制备色谱法分离[8片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度0.5毫米；在二氯甲烷中的溶液沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计2-98)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到92.8毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，10α-环氧-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，具有如下的特征：-R.M.N.1H谱(400Mhz；CDCl3；在温度333°K，δ，以ppm为单位；耦合常数，J.以Hz为单位)；1.23(s，3H：CH3)；1.33(s，3H：CH3)；1.41(s，9H：C(CH3)3)；1.78(s，3H：CH3)；1.83(s，3H：CH3)；1.88(s，1H：在1位的OH)；2.12和2.35(2dd，J＝15和8，每一个1H：在14位的CH2)；2.28(s，3H：COCH3)；2.33和2.43(2dd，在7位的H)；3.85(mf，1H：在2’位的OH)；4.28(AB限，J＝8，2H：在20位的CH2)；4.52(d，J＝6.5，1H：在3位的H)；4.63(mt，1H：在2’位的H)；4.83(mt，1H：在10位的H)；5.06(d，J＝5，1H：在5位的H)；5.30(宽的d，J＝10，1H：在3’位的H)；5.53(d，J＝10，1H：CONH)；5.59(d，J＝6.5，1H：在2位的H)；6.22(宽的t，J＝8，1H：在13位的H)；7.30(t，J＝7.5，1H：在3’位芳族化合物对位的H)；7.37(t，J＝7.5，2H：在3’位芳族化合物间位的H)；7.44(d，J＝7.5，2H：在3’位芳族化合物邻位的H)；7.50(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.61(t，J＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.09(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H)。实施例4
10毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯在0.1厘米3甲基碘和0.01厘米3无水二甲基甲酰胺中的溶液被保持在约20℃的氩气氛下，加入在油中的浓度为50％的1毫克氢化钠。在温度约20℃下保持12分钟后，该粗制的反应混合物用二氧化硅薄层制备色谱法分离[1片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度0.5毫米；反应混合物粗品沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计3-97)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用棉布过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到4.7毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色漆状。
4毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-三乙基甲硅烷氧基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯在0.1厘米3无水二氯甲烷中的溶液保持在温度约20℃的氩气氛下，滴加0.01厘米3氢氟酸-三乙胺配合物(3HF.Et3N)。在温度约20℃下保持35分钟后，该粗制的反应混合物用二氧化硅薄层制备色谱法分离[1片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度0.5毫米；反应混合物粗品沉积]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计4-96)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用棉布过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到3.3毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基-7α，9α-环氧-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色漆状，它具有如下的特征：-R.M.N.1H谱(400Mhz；CDCl3；在温度333°K，δ，以ppm为单位；耦合常数，J.以Hz为单位)；1.17(s，3H：CH3)；1.22(s，3H：CH3)；1.41(s，9H：C(CH3)3)；1.67(s，3H：CH3)；1.94(s，1H：在1位的OH)；2.00(s，3H：CH3)；2.23和2.41(2dd，分别地J＝15和8，和J＝15和10，每一个1H：在14位的CH2)；从2.20到2.40(mt，2H：在6位的CH2)；2.31(s，3H：COCH3)；3.33(s，3H：OCH3)；4.03(mf，1H：在2’位的OH)；4.03和4.31(2d，J＝7.5，每一个1H：在20位的CH2)；4.13(d，J＝6.5，1H：在3位的H)；4.29(d，J＝7，1H：在9位的H)；4.67(mt，1H：在2’位的H)；4.77(dd，J＝8.5和5.5，1H：在7位的H)；4.90(d，J＝7，1H：在10位的H)；4.93(宽的s，1H：H5)；5.37(宽的d，J＝10，1H：在3’位H)；5.61(d，J＝10，1H：CONH)；5.81(d，J＝6.5，1H：在2位的H)；6.06(mt，1H：在13位的H)；7.30(t，J＝7.5，1H：在3’位芳族化合物对位的H)；7.38(t，J＝7.5，2H：在3’位芳族化合物间位的)；7.46(d，J＝7.5，2H：在3’芳族化合物邻位的)；7.49(t，J＝7.5，2H：间位OCOC6H5H)；7.63(T，j＝7.5，1H：对位OCOC6H5H)；8.13(d，J＝7.5，2H：邻位OCOC6H5H).实施例5
以下述方式可以制备(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，9α-氧杂-10β-丙酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯：
50毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，2α-环氧-1β-羟基-7α，9α-氧杂-10β-丙酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯在0.5厘米3乙酸乙酯中的溶液保持在温度约20℃下，加入0.0053厘米3浓盐酸(36％，d＝1.18)。在温度约20℃下保持2小时后，该粗制的反应混合物用薄层制备色谱法分离[1片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度1毫米]，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到21毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，9α-氧杂-10β-丙酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1H谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm为单位)：1.18(t，J＝7.5Hz，3H：乙基的CH3)；1.26(s，3H：CH3)；1.33(s，3H：CH3)；1.41(s，9H：C(CH3)3)；1.69(s，3H：CH3)；1.92(s，3H：CH3)；2.23和从2.25到2.50(分别dd et mt，J＝16和8Hz，每个1H：CH2 14)；从2.25到2.50(mt，4H：在6位的CH2和乙基的OCOCH2)；2.33(s，3H：COCH3)；3.97(宽的s，1H：在2’位OH)；4.03和4.31(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH2 20)；4.13(d，J＝6Hz，1H：H3)；4.68(mt，1H：H2’)；4.84(dd，J＝8.5和5.5Hz，1H：H7)；4.88(d，J＝6Hz，1H：H9)；4.96(宽的s，1H：H5)；5.35(宽的d，J＝10Hz，1H：H3’)；5.58(d，J＝10Hz，1H：CONH)；5.69和5.85(2d，J＝6Hz，每一个1H：H2和H10)；6.05(宽的t，J＝8Hz，1H：H13)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H：在3’位芳族化合物对位的H)；7.39(t，J＝7.5Hz，2H：在3’位芳族化合物间位的H)；7.46(d，J＝7.5Hz，2H：在3’位芳族化合物邻位的H)；7.50(t，J＝7.5Hz，2H：间位OCOC6H5H)；7.53(t，J＝7.5Hz，1H：对位OCOC6H5H)；8.13(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制备(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，9α-氧杂-10β-丙酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯：
100毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3无水吡啶中的溶液保持在温度约20℃和氩气氛下，相继加入20毫克4-N，N’-二甲基氨基吡啶，然后加入0.042厘米3丙酸酐。在温度约20℃下保持2小时后，该反应混合物用5厘米3二氯甲烷和2厘米3蒸馏水稀释。倾析后，该有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，再在温度约40℃的减压(2,7千帕)下浓缩。这样得到一种无色的油，该化合物用薄层制备色谱法分离：3片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度1毫米；在最少体积的二氯甲烷中的溶液沉积，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到51毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7α，9α-氧杂-10β-丙酰基氧基-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1H谱(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm为单位)：1.04(t，J＝7.5Hz，3H：乙基的CH3)；1.05(s，9H：C(CH3)3)；1.24(s，6H：CH3)；1.63(s，3H：CH3)；1.70(s，3H：CH3)；1.80(s，3H：COCH3)；2.10和从2.15到2.55(分别dd et mt，J＝16 et 8Hz，每一个1H：CH2 14)；从2.15到2.55(分别dd et mt，J＝16 et8Hz，每一个1H：CH2 14)；从2.15到2.55(mt，4H：CH2 6和乙基的OCOCH2)；3.80(s，3H：ArOCH3)；3.92和4.22(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH220)；4.02(d，J＝6Hz，1H：H3)；4.62(d，J＝5Hz，1H：H2’)；4.73(dd，J＝8et 7.5Hz，1H：H7)；4.78(d，J＝6Hz，1H：H9)；4.88(宽的s，1H：H5)；5.35(宽的d，J＝5Hz，1H：H3’)；5.63和5.75(2d，J＝6Hz，每一个1H：H2和H10)；5.93(宽的t，J＝8Hz，1H：H13)；6.30(宽的s，1H：H5’)；6.89(d，J＝8.5Hz，2H：OCH3邻位芳族)；从7.25到7.50(mt，9H：在3’位芳族H 3’-OCH3间位芳族et间位OCOC6H5H)；7.58(t，J＝7.5Hz，1H：对位OCOC6H5H)；8.03(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制备(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯：
1.1克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9，10-二氧代-7β-三氟甲烷磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯在30厘米3无水乙醇中的溶液保持在温度约0℃的氩气氛下，加入60毫克硼氢化钠。在温度约0℃下保持1小时后，该反应混合物用100厘米3乙酸乙酯稀释。该有机相用50厘米3蒸馏水洗涤，然后每次用25厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，再在温度约40℃的减压(2,7千帕)下浓缩。这样得到1.04克淡黄色烤蛋白状化合物，该化合物用直径2.5厘米柱中装50克二氧化硅(0.063-0.2毫米)常压色谱法分离，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计2-98)洗脱进行纯化，回收多个20厘米3馏分。合并含有所研究化合物的馏分，并在温度40℃的减压(2,7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到230毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1谱(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm为单位)：1.05(s，9H：C(CH3)3)；1.10(s，3H：CH3)；1.25(s，3H：CH3)；1.58(s，3H：CH3)；1.70(s，3H：CH3)；1.85(宽的s，3H：CH3)；2.10和2.22(2dd，J＝16和8Hz，每一个1H：CH2 14)；从2.25到2.45(mt，2H：CH2 6)；3.82(s，3H：ArOCH3)；3.93和4.23(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH2 20)；4.08(d，J＝6Hz，1H：H3)；4.62(d，J＝5Hz，1H：H2’)；从4.70到4.80(mt，2H：H9和H10)；4.80(dd，J＝8.5和6Hz，1H：H7)；4.88(宽的s，1H：H5)；5.36(mf，1H：H3’)；5.75(d，J＝6Hz，1H：H2)；6.02(宽的t，J＝8Hz，1H：H13)；6.37(展开的mf，1H：H5’)；6.95(d，J＝8.5Hz，2H：OCH3邻位芳族H)；从7.25到7.55(mt，9H：在3’位芳族H-OCH3间位芳族H和间位OCOC6H5H)；7.65(t，J＝7.5Hz，1H：对位OCOC6H5H)；8.07(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H)。
以下述方式可以制备(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9，10-二氧代-7β-三氟甲磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯：
2.2克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲烷磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯和4.5克活化4埃分子筛在10厘米3无水二氯甲烷中的悬浮液保持在温度约20℃的氩气氛下，快速加入1.8克氯代铬酸吡啶翁。该反应混合物在温度约20℃下搅拌17小时，然后用Clarcel过滤。用二氯甲烷冲洗固体残余物，然后滤液在温度约40℃的减压(2,7千帕)下浓缩。这样得到褐色烤蛋白状化合物，该化合物用在直径4厘米柱中装200克二氧化硅(0.063-0.2毫米)常压色谱法分离，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计0.5-99.5)洗脱进行纯化，回收多个20厘米3馏分。合并含有所研究化合物的馏分，并在温度40℃的减压(2,7千帕)下浓缩2小时至干。这样得到1.5克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-9，10-二氧代-7β-三氟甲烷磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯，呈黄色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1谱(400Mhz，CDC13，δ，以ppm为单位)：1.07(s，9H，C(CH3)3)；1.20(s，3H：CH3)；1.27(s，3H：CH3)；1.58(s，3H：CH3)；1.85(s，3H：CH3)；1.94(mf，3H：COCH3)；2.13和2.27(2dd，J＝16和8Hz，每一个1H：CH2 14)；2.13和2.82(2mts，每一个1H：CH2 6)；366(d，J＝6.5Hz，1H：H3)；3.84(s，3H：ArOCH3)；4.11和4.31(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH2 20)；4.58(d，J＝5Hz，1H：H2’)；4.81(宽的d，J＝10Hz，1H：H5)；5.18(dd，J＝10和7.5Hz，1H：H7)；5.44(mf，1H：H3’)；5.77(d，J＝6.5Hz，1H：H2)；6.11(宽的t，J＝8Hz，1H：H13)；6.40(mf，1H：H5’)；6.91(d，J＝8.5Hz，2H：OCH3邻位芳族H)；从7.30到7.50(mt，7H：在3’位芳族-OCH3邻位芳族H)；7.51(t，J＝7.5Hz，2H：间位OCOC6H5H)；7.66(t，J＝7。5Hz，1H：对位OCOC6H5H)；8.02(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H).
例如根据FR9408198专利(94，07，04第一次提交)描述的操作方式，可以制备(2R，4S，5R)-3-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酸酯基-11-紫杉烯-13α-酯。实施例6
以下述方式可以制备(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯：
30毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3乙酸乙酯中的溶液保持在温度约20℃下，加入0.0053厘米3浓盐酸(36％，d＝1.18)。在温度约20℃下保持45分钟后，加入0.002厘米3浓盐酸。在温度约20℃下2小时后，该粗制的反应混合物用薄层制备色谱法分离：1片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度0.5毫米；用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱沉积纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到13毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1H谱(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm为单位)；1.24(s，3H：CH3)；1.31(s，3H：CH3)；1.40(s，9H：C(CH3)3)；1.67(s，3H：CH3)；1.86(s，3H：CH3)；1.99(s，1H：在1位OH)；2.20和从2.25到2.50(分别地dd和mt，J＝16和8Hz，每一个1H：CH2 14)；从2.25到2.50(mt，2H：CH2 6)；2.31(s，3H：COCH3)；3.44(s，3H：OCH3)；3.87(宽的s，1H：在2’位的OH)；4.01和4.18(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH2 20)；4.04和4.11(2d，J＝16.5Hz，每一个1H：OCOCH2O)；4.10(d，J＝6Hz，1H：H3)；4.64(mt，1H：H2’)；4.80(dd，J＝8.5和5.5Hz，1H：H7)；4.86(d，J＝6Hz，1H：H9)；4.92(宽的s，1H：H5)；5.30(宽的d，J＝10Hz，1H：H3’)；5.53(d，J＝10Hz，1H：CONH)；5.74和5.80(2d，J＝6Hz，每一个1H：H2和H10)；6.01(宽的t，J＝8Hz，1H：H13)；7.30(t，J＝7.5Hz，1H：在3’位芳族化合物对位的H)；7.36(t，J＝7.5Hz，2H：在3’位芳族化合物间位H)；7.42(d，J＝7.5Hz，2H：在3’位芳族化合物邻位的H)；7.47(t，J＝7.5Hz，2H：间位OCOC6H5H)；7.61(t，J＝7.5Hz，1H：对位OCOC6H5H)；8.11(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H).
以下述方式可以制备(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯：
90毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯在2厘米3无水四氢呋喃中的溶液保持在温度约-78℃氩气氛下，加入0.093厘米3正丁基锂(1.6M己烷溶液)，8分钟后再加入0.023厘米3甲氧基乙酰氯。移走冷冻浴，然后在返回到温度约20℃后，该粗制反应混合物用薄层制备色谱法分离：2片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度1毫米；用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱沉积纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到31毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-甲氧基乙酰氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1H谱(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm为单位)；1.05(s，9H：C(CH3)3)；1.26(s，6H：CH3)；1.64(s，3H：CH3)；1.67(mf，3H：CH3)；1.78(s，3H：COCH3)；2.10和2.21(2dd，J＝16和8.5Hz，每一个1H：CH2 14)；2.29(mt，2H：CH2 6)；3.45(s，3H：OCH3)；3.81(s，3H：ArOCH3)；3.92和4.24(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH2 20)；4.00(d，J＝6Hz，1H：H3)；4.03和4.10(2d，J＝16Hz，每一个1H：OCOCH2O)；4.62(d，J＝5Hz，1H：H2’)；4.75(dd，J＝8和7.5Hz，1H：H7)；4.82(d，J＝6Hz，1H：H9)；4.85(宽的s，1H：H5)；5.34(mf，1H：H3’)；5.68和5.75(2d，J＝6Hz，每个1H：H2 et H10)；5.95(mt，1H：H13)；从6.30到6.45(展开很宽的mf，1H：H5’)；6.92(d，J＝8.5Hz，2H：OCH3邻位芳族H)；从7.25到7.50(mt，9H：在3’位芳族H-OCH3间位芳族H和间位OCOC6H5H)；7.62(t，J＝7.5Hz，1H：对位OCOC6H5H)；8.06(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H).实施例7
以下述方式可以制备(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯：
40毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯在1厘米3乙酸乙酯中的溶液保持在温度约20℃下，加入0.0043厘米3浓盐酸(36％，d＝1.18)。在温度约20℃下保持1.5小时后，该粗制反应混合物用薄层制备色谱法分离：2片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度0.5毫米；用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱沉积纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到20毫克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-2-羟基-丙酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1H谱(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm为单位)；1.24(s，3H：CH3)；1.31(s，3H：CH3)；1.40(s，9H：C(CH3)3)；1.69(s，3H：CH2)；1.91(s，1H：在1位OH)；1.97(s，3H：CH3)；2.22和从2.25到2.50(分别dd和mt，J＝16和8Hz，每一个1H：CH2 14)；从2.25到2.50(mt，2H：CH2 6)；2.32(s，3H：COCH3)；2.94和2.96(2s，每一个3H：N(CH3)2)；3.96(宽的s，1H：在2’位的OH)；4.03和4.31(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH2 20)；4.13(d，J＝6Hz，1H：H3)；4.67(mt，1H：H2’)；4.81(dd，J＝8.5和5.5Hz，1H：H7)；4.91(d，J＝6Hz，1H：H9)；4.95(宽的s，1H：H5)；5.24(宽的d，J＝10Hz，1H：H3’)；5.58(d，J＝10Hz，1H：CONH)；5.69和5.83(2d，J＝6Hz，每一个1H：H2和H10)；6.07(宽的t，J＝8Hz，1H：H13)；7.31(t，J＝7.5Hz，1H：在3’位芳族化合物对位的H)；7.39(t，J＝7.5Hz，2H：在3’位芳族化合物间位H)；7.46(d，J＝7.5Hz，2H：在3’位芳族化合物邻位H)；7.48(t，J＝7.5Hz，2H：间位OCOC6H5H)；7.62(t，J＝7.5Hz，1H：对位OCOC6H5H)；8.13(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H).
以下述方式可以制备(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯：
100毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，10β-二羟基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯在2厘米3无水四氢呋喃中的溶液保持在温度约-78℃氩气氛下，加入0.103厘米3正丁基锂(1.6M己烷溶液)，5分钟后再加入0.0253厘米3二甲氨基氨基甲酰氯。在温度约-78℃保持30分钟后，移走冷冻浴，在返回到温度约20℃后，该粗制反应混合物用1厘米3蒸馏水稀释。倾析之后，该含水相用2厘米3乙酸乙酯反萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤器过滤，再在温度约40℃的减压(2.7千帕)下浓缩。这样得到99毫克无色漆状物，该化合物用薄层制备色谱法分离：2片Merck，Kieselgel 60F254制备板：20×20厘米；厚度1毫米，在最少量二氯甲烷中溶液沉积，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计5-95)洗脱进行纯化。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计15-85)洗脱相应于所研究产品的区段之后，用烧结玻璃过滤器过滤，然后在温度约40℃的减压(2.7千帕)下蒸去这些溶剂，得到43毫克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-恶唑烷-5-羧酸-4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-10β-二甲基氨基羰基氧基-7α，9α-氧杂-11-紫杉烯-13α-酯，呈白色烤蛋白状，它具有如下的特征：R.M.N.1H谱(400Mhz，CDCl3，δ，以ppm为单位)；1.05(s，9H：C(CH3)3)；1.24(s，6H：CH3)；1.61(s，3H：CH3)；1.70(s，3H：CH3)；1.81(s，1H：在1位OH)；1.87(s，3H：COCH3)；2.14和从2.15到2.35(分别dd和mt，J＝16和8Hz，每一个1H：CH2 14)；从2.15到2.35(mt，2H：CH2 6)；2.92(s，6H：N(CH3)2)；3.80(s，3H：ArOCH3)；3.92和4.23(2d，J＝8Hz，每一个1H：CH220)4.02(d，J＝6Hz，1H：H3)；4.62(d，J＝5Hz，1H：H2’)；4.71(dd，J＝8和7.5Hz，1H：H7)；4.83(d，J＝6Hz，1H：H9)；4.88(宽的s，1H：H5)；5.35(宽的d，J＝5Hz，1H：H3’)；5.68和5.77(2d，J＝6Hz，1H：H2和H10)；6.00(宽的t，J＝8Hz，1H：H13)；6.30(s，1H：H5’)；6.92(d，J＝8.5Hz，2H：OCH3邻位芳族H)；从7.25到7.50(mt，9H：在3’位芳族H-OCH3间位芳族H和间位OCOC6H5H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H：对OCOC6H5H)；8.05(d，J＝7.5Hz，2H：邻位OCOC6H5H).
其中Z代表通式(II)基团的通式(I)新产品对非正常细胞增生显示出很大的抑制活性，这些新产品具有的治疗性质能够治疗患有与非正常细胞增生相关疾病的患者。这些疾病包括各种组织和/或器官的恶性或非恶性细胞的非正常细胞增生，其中非限制性地包括肌肉、骨或结缔组织、皮肤、脑、肺、性器官、淋巴或肾系统、乳房或血液细胞、肝、消化器官、胰腺和甲状腺或肾上腺。这些疾病还包括牛皮癣、固体肿瘤、卵巢癌、乳房癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌或睾丸癌，Kaposi肉瘤、胆管癌、绒膜癌、成交感神经细胞瘤、Wilms瘤、何杰金病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性粒细胞淋巴瘤。本发明的新产品在治疗卵巢癌方面特别有效。本发明的新产品还可用于预防或延迟疾病的发作或复发，或用于治疗这些疾病。
本发明的产品可以根据不同的适用形式给病人用药，所选择的用药方法优选地是肠胃道外的方法或口服的方法。采用肠胃道外方法用药包括静脉内、腹膜内、肌内或皮下用药。更优选的是腹膜内或静脉内用药。
本发明还包括药物组合物，它们含有至少一种通式(I)的产品，其量足以适于人或家畜的治疗。可以使用一种或多种药学上可接受的添加剂、载体或赋形剂，根据通常的方法制备这些组合物。适合的载体包括稀释剂、无菌的含水介质和各种无毒溶剂。优选地，这些组合物呈含水的溶液或悬浮液形式与可注射溶液形式，它们可以含有乳化剂、染料、防腐剂或稳定剂。但是，这些组合物还可以呈口服片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。
添加剂或赋形剂的选择可由该产品的溶解度和化学性质、特定的用药方式和适当的药剂执业实践决定。
对于肠胃道外用药，使用含水的或非水的无菌溶液或悬浮液。制备非水的溶液或悬浮液可以使用天然植物油，如橄榄油、芝麻油，或石蜡油或可注射的有机酯，如油酸乙酯。含水的无菌溶液可以由一种药学上可接受的盐的水溶液构成。这些含水溶液例如通过加入足够量的氯化钠或葡萄糖，可适当地调整pH并达到等渗性而适于静脉内用药。可以采用加热的方法或任何其他不改变组成的方法进行灭菌。
当然，本发明组合物中的所有化合物在使用量的情况下都应该是纯的或无毒的。
这些组合物可以含有至少0.01％治疗活性化合物。在一种组合物中活性化合物的量是规定的合适剂量。优选地，这些组合物是按照肠胃道外用药时单位剂量含有约0.01-1000毫克活性化合物制备的。
这种治疗可以与其他的治疗并行进行，其他治疗包括抗肿瘤药、单克隆抗体、免疫治疗或放疗或生物反应修饰基因。反应修饰基因非限制性地包括如白细胞间素、干扰素(αβ或δ)和TNF之类的淋巴激活素和细胞活素。在治疗由于细胞非正常增生而引起的疾病时，其他有效的化学治疗剂非限制性地包括例如像氮芥、环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥之类的氮芥，如白消安之类的磺酸烷基酯、如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和链佐星之类的亚硝基脲，如氨烯唑胺之类的三嗪，例如像甲氨喋呤之类的叶酸类似物的抗代谢物，如氟脲嘧啶和阿糖胞苷之类的嘧啶类似物，如巯基嘌呤和巯基鸟嘌呤之类的嘌呤类似物，如长春花属生物碱之类的天然产品，例如长春碱、长春新碱和vendesine，如依托泊甙和替泥泊甙之类的表鬼白毒素，如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、搏来霉素、普卡霉素和丝裂霉素之类的抗生素，如L-门冬酰胺酶之类的酶，例如像顺铂的铂配位配合物之类的各种制剂，如羟基尿素之类的取代尿素，如丙卡巴肼之类的甲基肼衍生物，如米托坦和氨鲁米特之类的肾上腺类皮质激素抑制药，如强的松的肾上腺皮质类固醇之类的荷尔蒙和拮抗剂，如己酸羟基黄体酮酯、乙酸甲氧基黄体酮酯和乙酸甲地孕酮酯之类的黄体制剂，如二乙基己烯雌酚和乙炔基雌二醇之类的雌激素，如他莫昔酚之类的抗雌激素，如丙酸睾酮酯和氟甲睾酮之类的雄激素。
采用本发明方法时所使用的剂量是能够达到预防性治疗或最大的治疗反应的剂量。可根据用药形式、所选定的特定产品和待治疗主体固有特点调整这些剂量，一般地，这些剂量是因非正常细胞增生引起的疾病治疗有效剂量。与获得所希望治疗效果所需要的一样，往往可以用本发明的产品。某些病人使用相对高的剂量或相对低的剂量可能反应很快，然后需要维持低的剂量或零剂量。一般地，治疗开始时使用低剂量，如必要的话，用的剂量越来越高，直至达到最佳效果为止。对于另外一些病人，根据所考虑病人的生理需要，可能必需用维持剂量每天1-8次，优选地是1-4次。某些病人每天只需用一至二次药。
对于人来说，一般剂量是0.01-200毫克/公斤。腹膜内用药的剂量一般是0.1-100毫克/公斤，优选地是0.5-50毫克/公斤，更优选地是1-10毫克/公斤。静脉内用药的剂量一般是0.1-50毫克/公斤，优选地是0.1-5毫克/公斤，更优选地是1-2毫克/公斤。为了选择最合适的剂量，应该考虑用药方式、病人体重、总的健康状况、年龄和任何能够影响治疗效果的因素来确定其剂量。
下述实施例说明本发明的组合物。
实施例
将40毫克实施例1制得的产品溶于1厘米3Emulphor EL 620和1厘米3乙醇中，然后添加18厘米3生理盐水稀释。
这种组合物加入生理盐水中，采用滴注1小时方式用药。

Claims (14)

1.具有下述通式的紫杉化合物：式中：
Z代表氢原子或下述通式所示基团：式中：
R1代表基团R2-O-CO-，式中R2代表C1～8烷基，
R3代表苯基，
或者R4代表氢原子，
R6和R7一起构成酮官能团，和
R和R5一起构成一个键，
或者R4代表氢原子或羟基或C1～6直链或支链烷氧基、其链烷酰基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰氧基、其芳基部分含有6-10个碳原子的芳酰氧基，
而R5代表氢原子，
或R4和R5一起构成一个酮官能团，
和R6代表氢原子，而
R和R7一起构成一个键。
2.权利要求1的紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)所示基团，式中R1代表基团R2-O-CO-，式中R2代表叔丁基，或者R4代表氢原子，而R6和R7一起构成一个酮官能团和R和R5一起构成一个键，或者R4代表羟基、C1～6烷氧基、含有1-6个碳原子的链烷酰氧基或其烷基部分含有1-6个碳原子的烷氧基乙酰基，R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，或者R4和R5一起构成一个酮官能团，而R6代表氢原子，R和R7一起构成一个键。
3.权利要求1的紫杉化合物，其中Z代表氢原子或通式(II)所示基团，R6和R7一起构成一个酮官能团和R和R5一起构成一个键，或者R4代表羟基或甲氧基、乙酸基、丙酰氧基或甲氧基乙酰氧基，R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键。
4.权利要求1～3中任一项的化合物的制备方法，其中，或者R4代表氢原子、R6和R7一起构成一个酮官能团，而R和R5一起构成一个键，或者R4代表羟基、R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，其特征在于让还原剂与下述通式所示化合物反应：式中Z1代表氢原子或羟基官能团的保护基团或下述通式所示基团：
Figure C9619916800032
式中R1和R3如权利要求1～3中任一项所定义，而R8代表羟基官能团的保护基团，X与其结合的氧原子一起代表离去基团，该离去基团选自任选地被一个或多个卤素原子取代的C1～4烷基磺酰基、其芳基部分为任选地被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯基的芳基磺酰基，所述原子或基团选自卤素原子和C1～4烷基、硝基或三氟甲基，以便得到具有下述通式的化合物：式中Z1、R、R4、R5、R6和R7如前面所定义，该化合物是其中R4代表氢原子、R6和R7一起构成酮官能团、而R和R5一起构成一个键的通式(I)化合物与其中R4代表羟基、R5代表氢原子、R6代表氢原子、而R和R7一起构成一个键的通式(I)化合物的混合物，这种混合物可通过常规方法进行分离，然后通过氢原子任选地置换用Z1或R8代表的保护基团。
5.权利要求4的方法，其特征在于所述还原剂选自铝氢化物和硼氢化物，在C1～4脂族醇存在下，该反应在温度0-50℃下进行。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述还原剂选自碱金属或碱土金属硼氢化物，所述脂族醇选自乙醇。
7.权利要求4的方法，其特征在于当所述保护基团是甲硅烷基化基团时，通过在温度-10℃至20℃下在C1～3脂族醇中借助无机酸或者通过借助氢氟酸-三乙胺配合物在温度0℃至50℃的惰性有机溶剂中操作用氢原子置换该保护基团。
8.权利要求1～3中任一项的化合物的制备方法，其中Z如权利要求1～3中任一项所定义，R4代表C1～6直链或支链烷氧基、其链烷酰基部分含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰氧基，R5代表氢原子、R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，其特征在于让通式(IX)所示化合物与通式(V)所示化合物反应：
                 R4＇-Y          (IX)式中R4＇的定义使得R4＇-O-与前面定义的R4相同，而Y代表离去基团，
Figure C9619916800051
式中Z1如前面所定义、R4代表羟基、R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，接着在权利要求7所述的条件下由氢原子置换用Z1或R8代表的保护基团。
9.权利要求8的方法，其特征在于在通式(IX)所示化合物反应之前，任选地借助碱金属氢化物、氨基化物或烷基化物使10位上的羟基官能团金属化。
10.权利要求1～3中任一项的化合物的制备方法，其中Z代表通式(II)所示基团，R4和R5一起构成一个酮官能团，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，其特征在于氧化通式(V)所示化合物：
Figure C9619916800052
式中Z1如权利要求4中所定义，R4代表羟基，R5代表氢原子，R6代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，然后在权利要求7所述的条件下任选地用氢原子置换用Z1或R8代表的保护基团。
11.权利要求10的方法，其特征在于借助氧、过钌酸铵、二氧化锰、乙酸酮或氯代铬酸吡啶鎓进行氧化。
12.权利要求1～3中任一项的化合物的制备方法，其中Z代表通式(II)所示基团，R4、R5和R6均代表氢原子，而R和R7一起构成一个键，可以由其中Z1如权利要求4中所定义、R4代表羟基、R5和R6均代表氢原子、而R和R7一起构成一个键的通式(V)所示化合物得到，在用R4代表的羟基转化成二硫代碳酸酯后，接着用三烷基锡氢化物还原所得到的化合物，再在权利要求7所述的条件下任选地用氢原子置换用Z1或R8代表的保护基团。
13.权利要求1～3中任一项的化合物的制备方法，其特征在于采用通式(X)所示酸或这种酸的衍生物酯化权利要求1～3中任一项的化合物：
Figure C9619916800061
式中，或者R9代表氢原子，R10代表羟基官能团的保护基团，或者R9和R10一起构成5或6员饱和杂环，然后通过在已知条件下操作用氢原子置换所述保护基团。
14.药物组合物，其特征在于含有至少一种与一种或多种药学上可接受的稀释剂或添加剂相配合的权利要求1～3中任一项的其中Z代表通式(II)所示基团的化合物。
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