PL188231B1

PL188231B1 - Sposób wytwarzania stałej, szybko rozpadającej się postaci dawkowania, stała, szybko rozpadająca się postać dawkowania oraz arkusz wykonany z folii ztworzywa sztucznego albo z metalu

Info

Publication number: PL188231B1
Application number: PL97330530A
Authority: PL
Inventors: Janice Lawrence; Gary W. Posage
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2004-12-31
Also published as: ATE213154T1; EP0910345B1; CA2257303C; EE03549B1; TR199802616T2; CA2257303A1; CY2288B1; NO985876L; NZ332832A; DE69710460D1; CZ412498A3; SK173798A3; CN1191824C; HUP9903654A3; IL127603A; PT910345E; CZ297261B6; TW402561B; IL127603A0; ES2172793T3

Abstract

1. Sposób wytwarzania stalej, szybko rozpadajacej sie postaci dawkowania zawie- rajacej porowata siatke materialów tworzacych matryce, polegajacy na przepelnieniu for- my z góry okreslona iloscia wodnej kompozycji zawierajacej materialy tworzace matryce, z utworzeniem na wierzchu tej formy wypuklego menisku, zamrozeniu tej wodnej kom- pozycji w formiei usunieciu rozpuszczalnika z zamrozonej kompozycji przez poddanie jej liofilizacji lub rozpuszczaniu ze stanu stalego, z pozostawieniem porowatej siatki mate- rialów tworzacych matryce, znamienny tym, ze proces prowadzi sie z uzyciem formy, w której ksztalt dolnej powierzchni jest lustrzanym odbiciem ksztaltu zamrozonego meni- sku na powierzchni a plaszczyzna odbicia jest równolegla do plaszczyzny okreslonej obrzezem formy, uzyskujac postac dawkowania w ksztalcie dwustronnie wypuklej tablet- ki posiadajacej symetryczne powierzchnie wierzchnia i spodnia. 23. Stala, szybko rozpadajaca sie postac dawkowania otrzymana sposobem zdefi- niowanym w zastrz. 1. 24. Arkusz wykonany z folii z tworzywa sztucznego albo z metalu do stosowania w sposobie zdefiniowanym w zastrz. 1, zawierajacy wiele form rozmieszczonych tak, ze tworza regularny wzór, znamienny tym, ze ksztalt dolnej powierzchni kazdej formy jest lustrzanym odbiciem ksztaltu z góry okreslonego wypuklego menisku na powierzchni, plaszczyzna odbicia jest równolegla do plaszczyzny okreslonej obrzezem formy, arkusz ten jest odpowiedni do wytwarzania ksztaltek uformowanych w dwustronnie wypukle tabletki posiadajace symetryczne powierzchnie wierzchnie i spodnie. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałej, szybko rozpadającej się postaci dawkowania, stała, szybko rozpadająca się postać dawkowania oraz arkusz wykonany z folii z tworzywa sztucznego albo z metalu.

Stałe, szybko rozpadające się postaci dawkowania zawierające określoną ilość składnika aktywnego są znane z opisu patentowego Wielkiej Brytanii GB-A-l 548 022 i z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 4 305 502. Takie stałe postaci dawkowania zawierają porowatą siatkę materiału matrycowego będącego nośnikiem dla składnika aktywnego, przy czym ten materiał matrycy składa się z materiału rozpuszczalnego w wodzie albo ulegającego dyspergowaniu w wodzie. Te stałe postaci dawkowania wytwarza się przez suszenie ze stanu zamrożenia albo liofilizację rozpuszczalnika z zamrożonego roztworu albo z zawiesiny materiału matrycy i składnika aktywnego.

Opracowano różne ulepszenia w technikach wytwarzania postaci dawkowania przez liofilizację. W opisie patentowym Wielkiej Brytanii, GB-A-2 111 423 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 4 371 516 ujawnione są sposoby wytwarzania stałych postaci dawkowania szybko rozpadających się w wodzie, w których to postaciach siatka materiału matrycowego stanowi nośnik dla określonej ilości składnika aktywnego, zwłaszcza substancji farmaceutycznej. Takie formy dawkowania znajdują wiele zastosowań, zwłaszcza w przypadkach, w których pożądane jest zaaplikowanie, wydanie lub użycie w inny sposób składnika aktywnego w z góry określonych ilościach jednostkowych. Przykładowo, niektóre składniki aktywne, które stosuje się w postaci roztworu lub zawiesiny, które jednak w takiej postaci są trudne lub niebezpieczne w transporcie lub przechowywaniu, można przekształcić w formę stałą którą użytkownik może dodać do środowiska wodnego i otrzymać żądany roztwór lub zawiesinę zawierającą określoną ilość składnika aktywnego. Składnikiem aktywnym może być również odczynnik, który można dodać do znanej ilości roztworu wodnego uzyskując standaryzowaną ciekłą kompozycję, którą następnie można stosować, np. do analizy chemicznej. Składnikiem aktywnym może być również związek diagnostyczny, który dodany do próbki biologicznej (np. krwi albo moczu) pozwala na oznaczenie ilości danego składnika występującego w tej próbce. Korzystnie jednak, składnikiem aktywnym jest substancja lecznicza stosowana w leczeniu ludzi i w weterynarii. Szybko rozpuszczające się stałe postaci dawkowania leku są szczególnie odpowiednie do stosowania doustnego. Po podaniu doustnym z reguły szybko rozpadają się w jamie ustnej (np. w czasie jednej albo dwu sekund), a zatem ta postać dawkowania jest szczególnie korzystnym środkiem do podawania leków ludziom i zwierzętom. Takie postaci dawkowania mogą być stosowane alternatywnie do będących w powszechnym użyciu tabletek, pigułek, albo kapsułek, zwłaszcza przez pacjentów - ludzi a także zwierząt - mających trudności z połykaniem takich typowych postaci dawkowania.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 642 903 podana jest procedura przygotowywania liofilizowanej, piankowej postaci dawkowania z użyciem typowych technik liofilizacji, w której to procedurze uzyskuje się szybko rozpuszczające się farmaceutyczne postaci dawkowania.

Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego, WO 93/23017 dotyczy trudności występującej w znanych sposobach liofilizacji, a konkretnie braku jednorodnej porowatości w liofilizowanym produkcie. Jednorodność porowatości w liofilizowanym produkcie jest parametrem krytycznym przy późniejszym wypełnianiu placebo lub niewypełnionej postaci

188 231 dawkowania składnikiem aktywnym. Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 93/23017 dotyczy sposobu wytwarzania postaci dawkowania pozwalającego na unikanie spękań i powtórnego stapiania, daje produkt o odpowiedniej wytrzymałości i porowatości, charakteryzujący się dużą szybkością rozpuszczania.

Inne sposoby wytwarzania stałych postaci dawkowania szybko rozpadających się w ustach, to znaczy techniki uwalniania ze stanu stałego, są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5 039 540, 5 215 756, 5 330 764 i 5 298 261.

W opisie patentowym Wielkiej Brytanii GB 2 119 246 opisany jest sposób wytwarzania stałych postaci dawkowania z użyciem form posiadających ścianę boczną lub ściany boczne odchylające się na zewnątrz od podstawy i tworzące z powierzchnią kompozycji kąt co najmniej 5°. Po liofilizacji nie w pełni wypełnionych form tego typu otrzymuje się stałe ukształtowane wyroby o bardziej wyrównanej grubości i bardziej płaskie, niż wyroby otrzymane z nie w pełni wypełnionych form ze ścianami bocznymi prostopadłymi do podstawy.

Znane w stanie techniki stałe postaci dawkowania stosuje się w celu dostarczenia z góry określonej ilości składników aktywnych. Przyjmowanie tych produktów wiąże się z wieloma czynnikami ryzyka, dlatego też istnieje potrzeba odpowiedniego ich pakowania, np. w blistry, i umieszczania na opakowaniach oznaczeń identyfikacyjnych.

Pakowanie stałych, szybko rozpadających się postaci dawkowania wytwarzanych sposobami znanym w stanie techniki, zwłaszcza na skalę przemysłową, związane jest z wieloma konkretnymi trudnościami. Po pierwsze, kruchość takich postaci dawkowania poważnie ogranicza wybór sposobów ich transportowania i innych manipulacji. W konsekwencji, każde zmniejszenie kruchości stałych, szybko rozpadających się form dawkowania będzie znacznie poprawiać ich użyteczność przemysłową poprzez rozluźnienie ograniczeń produkcyjnych.

Drugi problem odnoszący się bezpośrednio do kształtu stałych, szybko rozpadających się postaci dawkowania wytwarzanych znanymi metodami wiąże się z faktem., że powierzchnie górna i dolna tych postaci dawkowania często nie są symetryczne. Zazwyczaj, spód jest powierzchnią płaską, mniej lub bardziej prostopadłą do ściany lub ścian bocznych tej postaci dawkowania, podczas gdy powierzchnia górna może być wklęsła albo płaska, zależnie od stopnia wypełnienia form. Postaci dawkowania, w których wierzch różni się od powierzchni spodniej, mają tę wadę, że przed operacją umieszczania ich w opakowaniach typu blister mogą wymagać zastosowania etapów procesu orientowania (proces ten polega na detekcji usytuowania każdej, indywidualnej formy dawkowania, selekcji i na odwracaniu tych kształtek, mają niewłaściwą orientację).

Niniejszy wynalazek pozwala uzyskać jedno rozwiązanie dla wszystkich tych problemów.

Sposób wytwarzania stałej, szybko rozpadającej się postaci dawkowania zawierającej porowatą siatkę materiałów tworzących matrycę, polegający na przepełnieniu formy z góry określoną ilością wodnej kompozycji zawierającej materiały tworzące matrycę, z utworzeniem na wierzchu tej formy wypukłego menisku, zamrożeniu tej wodnej kompozycji w formie i usunięciu rozpuszczalnika z zamrożonej kompozycji przez poddanie jej liofilizacji lub rozpuszczaniu ze stanu stałego, z pozostawieniem porowatej siatki materiałów tworzących matrycę, odznacza się według wynalazku tym, że proces prowadzi się z użyciem formy, w której kształt dolnej powierzchni jest lustrzanym odbiciem kształtu zamrożonego menisku na powierzchni a płaszczyzna odbicia jest równoległa do płaszczyzny określonej obrzeżem formy, dzięki czemu uzyskuje się postać dawkowania w kształcie dwustronnie wypukłej tabletki posiadającej symetryczne powierzchnie wierzchnią i spodnią.

Korzystnie stosuje się formę o pojemności w zakresie od 300 do 2000 mm (0,3 do 2 ml), co odpowiada objętości postaci dawkowania w zakresie od 350 do 2500 mm³ 0,35 do 2,5 ml).

Korzystnie stosuje się formę o pojemności w zakresie od 350 do 800 mm³ (0,35 do 0,8 ml), co odpowiada objętości postaci dawkowania w zakresie od 450 do 1000 mm³ (0,45 do 1 ml).

Korzystnie stosuje się formę, której maksymalna głębokość wynosi od 3,4 do 6 mm a maksymalna grubość zamrożonej kompozycji w formie wynosi od 5,0 do 8,5 mm.

Korzystnie stosuje się formę, której pole powierzchni określone obrzeżem formy zawiera się w zakresie od 100 do 500 mm² i ma kształt zaokrąglony.

188 231

Korzystnie stosuje się formę o kształcie okrągłym, eliptycznym, podłużnym, spłaszczonym lub wielobocznym, przy czym ten ostatni kształt ma zaokrąglone krawędzie, jeśli kąt wewnętrzny jest < 90°.

Korzystnie stosuje się formę stanowiącą wgłębienie w arkuszu folii z tworzywa sztucznego albo w płycie metalowej.

Korzystnie stosuje się formę stanowiącą uformowane w procesie kształtowania termicznego wgłębienie w arkuszu polipropylenowym, którego powierzchnia jest ewentualnie silikonowana.

Korzystnie stosuje się wodną kompozycję w postaci roztworu, zawiesiny, dyspersji, emulsji albo piany.

Korzystnie jako materiały tworzące matrycę stosuje się materiały zawierające rozpuszczalny w wodzie, zdolny do uwodnienia/ materiał tworzący żel albo pianę, środek usztywniający dla materiału tworzącego żel albo pianę i ewentualnie, jeden lub większą ilość aminokwasów.

Korzystnie jako materiał tworzący żel albo pianę stosuje się materiał pochodzenia białkowego wybrany spośród żelatyny, żelatyny A, żelatyny B, żelatyny płynnej, modyfikowanej żelatyny płynnej, pochodnej żelatyny, albuminy, białka z włókna sojowego, białka z ziarna pszenicy i z nasienia płesznika, białka ziemniaczanego, papainy, fosfolipid wybrany spośród koacerwatu lecytyny jaja albo lecytyny, żywicę wybraną spośród żywicy akacjowej, guary, agaru, fasoli z drzewa świętojańskiego, ksantanu i tragakanty, polisacharyd wybrany spośród alginianów (kwasu polimannurowego), chitozanu, karageninów, dekstranów, dekstryn, maltryn (maltodekstryn), pektyn (kwasu poligalakturonowego), mikrokrystalicznej celulozy, sproszkowanego syropu kukurydzianego, mąki z bulw rośliny konjak (Amorphophallus rivieri), mąki ryżowej, glutenu pszenicznego, polimer syntetyczny wybrany spośród poliwinylopirolidonu, karboksymetylocelulozy sodowej, glikolami skrobiowo-sodowego, hydroksyetylocelulozy bądź kompleks polipeptyd/białko albo polisacharydowy, wybrany spośród kompleksów żelatyna-akacja, każdy pojedynczo albo w kombinacji.

Korzystnie jako środek usztywniający stosuje się monosacharyd, liniowy albo cykliczny oligosacharyd, polisacharyd lub substancję nieorganiczną bądź połączenie tych środków.

Korzystnie jako środek usztywniający stosuje się mannitol, ksylitol, sorbitol, glukozę, fruktozę, sacharozę, laktozę, maltozę, galaktozę, trehalozę, cykliczny cukier wybrany spośród β-cyklodekstryny albo 2-hydroksypropylo-P-cyklodekstryny, dekstranu, dekstryny, substancję nieorganiczną wybraną spośród fosforanu sodowego, chlorku sodowego, krzemianu magnezowo-glinowego, trój krzemianu magnezowego, glinki naturalnej bądź ich kombinację.

Korzystnie jako aminokwas stosuje się glicynę, kwas L-asparagino wy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolinę, L-izoleucynę, L-fenyloalaninę albo ich połączenia.

Korzystnie jako materiały tworzące matrycę stosuje się materiały zawierające od 0,1% do 15% wagowych rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę, od 0,5% do 10% wagowych środka usztywniającego dla matriału tworzącego żel albo pianę i ewentualnie, od 0,5% do 10% wagowych jednego lub większej ilości aminokwasów.

Korzystnie jako materiały tworzące matrycę stosuje się materiały zawierające od 1,2% do 3% wagowych rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę, od 1% do 4% wagowych środka usztywniającego dla materiału tworzącego żel albo pianę i ewentualnie, od 0,8% do 2,5% wagowych jednego lub większej ilości aminokwasów.

Korzystnie stosuje się materiał tworzący matrycę, w którym stosunek wagowy całkowitej ilości aminokwasów do rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę wynosi od 1:1 do 1:3, stosunek wagowy ilości rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę do środka usztywniającego wynosi od 2:1 do 1:2, a stosunek wagowy całkowitej ilości składników nie stanowiących rozpuszczalnika do wody w kompozycjach wodnych zawiera się w zakresie od około 1:9 do 1:33.

Korzystnie stosuje się materiał tworzący matrycę, w którym stosunek wagowy całkowitej ilości aminokwasów do rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału

188 231 tworzącego żel albo pianę wynosi 1:1,5; stosunek wagowy ilości rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę do środka usztywniającego wynosi 1,5:2 a stosunek wagowy całkowitej ilości składników nie stanowiących rozpuszczalnika do wody w kompozycji wodnej zawiera się w zakresie od 1:13 do 1:30.

Korzystnie stosuje się kompozycję wodną zawierającą jako składnik aktywny substancję aktywną leku dla ludzi lub dla zwierząt.

Korzystnie stosuje się kompozycję wodną zawierającą ponadto odżywki, witaminy, inne składniki aktywne, środki słodzące, zapachowe, barwiące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki zwiększające lepkość, składniki mineralne, środki diagnostyczne, nawozy bądź środki owadobójcze.

Korzystnie jako substancję aktywną leku stosuje się cisaprid, czyli monowodzian (±)-cis-4-amino-5-chloro-N-{l-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo}-2-metoksy-benzamidu.

Korzystnie wytwarza się nim materiał matrycy ulegający rozpadowi w wodzie o temperaturze 20°C w czasie 10 sekund.

Stała, szybko rozpadająca się postać dawkowania otrzymana zdefiniowanym powyżej sposobem.

Arkusz wykonany z folii z tworzywa sztucznego albo z metalu do stosowania w zdefiniowanym powyżej sposobie, zawierający wiele form rozmieszczonych tak, że tworzą regularny wzór, charakteryzuje się według wynalazku tym, że kształt dobrej powierzchni każdej formy jest lustrzanym odbiciem kształtu z góry określonego wypukłego menisku na powierzchni, płaszczyzna odbicia jest równoległa do płaszczyzny określonej obrzeżem formy, arkusz ten jest odpowiedni do wytwarzania kształtek uformowanych w dwustronnie wypukłe tabletki posiadające symetryczne powierzchnie wierzchnie i spodnie.

Rozwiązanie zgodne z wynalazkiem polega na nadaniu stałym, szybko rozpadającym się postaciom dawkowania symetrycznych, wypukłych powierzchni, górnej i dolnej. Dzięki temu uzyskuje się po pierwsze postaci dawkowania o mniej ostrych kątach między ścianą lub ścianami bocznymi a powierzchniami górną i dolną, co zmniejsza knichość tych postaci dawkowania. Osiągnięcie symetrii oznacza ponadto, że po wyjęciu z formy nie będzie już rozróżnienia między wierzchem i spodem takiej postaci dawkowania. Kształt dwustronnie wypukły ma następną zaletę, polegającą na tym, że takie postaci dawkowania można z łatwością usytuować tak, aby leżały na jednej ze swych wypukłych powierzchni, po prostu przez delikatne potrząsanie. Ponadto, mogą one być łatwo podnoszone, albo podczas produkcji i pakowania albo później, przez pacjenta lub osobę podaj ącą taką postać dawkowania.

Dwuwypukły kształt stałych form dawkowania wytwarzanych sposobem według niniejszego wynalazku służy również do ich odróżnienia od innych, znanych form dawkowania, może być zatem pomocny w zapobieganiu pomyłkom popełnianym przez lekarzy, aptekarzy lub przez użytkowników - pacjentów przez stosowanie leków zawartych w dwustronnie wypukłych postaciach dawkowania.

Wodne kompozycje można zamrażać stosując dowolny znany sposób chłodzenia. Przykładowo, kompozycje wodne można zamrażać przez dozowanie ich do uprzednio ukształtowanych form odpowiadających rozmiarem i kształtem żądanej postaci dawkowania i następnie oziębiać te formy na chłodzonych półkach albo w komorach zamrażalniczych. Alternatywnie, formy zawierające tę mieszaninę można przepuszczać przez strumień zimnego gazu lub pary, np. ciekłego azotu, w tunelu zamrażalniczym. W korzystnym sposobie zamrażania, kompozycję przepuszcza się przez tunel zamrażalniczy, do którego wtryskiwany jest ciekły azot. Ten ciekły azot paruje i powstały zimny gazowy azot przechodzi przez kompozycje. Innym sposobem zamrażania ciekłych kompozycji w formach jest otaczanie tych form suchym lodem do czasu zamrożenia wodnej kompozycji.

Najlepiej znanym sposobem usuwania rozpuszczalników z zamrożonych roztworów lub zawiesin jest liofilizacja polegająca na odprowadzeniu rozpuszczalnika z mieszaniny przez sublimację tego rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. W miarę potrzeby, przed prowadzeniem procesu sublimacji zamrożone kompozycje można przechowywać w chłodni składowej. Sublimację można prowadzić w liofilizatorze, poddając zamrożoną kompozycję

188 231 w formie obniżonemu ciśnieniu i jeśli to potrzebne, w kontrolowany sposób dostarczać ciepło w celu wspomożenia sublimacji. Stosuje się ciśnienie poniżej (533 Pa) 4 mm Hg, np. poniżej (40 Pa) 0,3 mm Hg, przykładowo (13,3 do 26,6 Pa) 0,1 do 0,2 mm Hg, a nawet poniżej (6,7 Pa) 0,05 mm Hg. Początkową temperaturą w liofilizatorze może być np. nawet 60°C. Tę temperaturę można obniżać (np. do 40°C) w miarę jak wzrasta temperatura zamrożonej kompozycji. W odnośnikach cytowanych na początku niniejszego opisu opisane są różne sposoby i ulepszenia tej techniki. Zamrożone kompozycje można również wyjmować z form przed liofilizacją.

Postaci dawkowania tego typu można również wytwarzać przez usuwanie stałego rozpuszczalnika z zamrożonych próbek metodą rozpuszczania w stanie stałym. W tym mniej rozpowszechnionym sposobie, jeden lub większą ilość środków tworzących matrycę rozpuszcza się lub dysperguje w pierwszym rozpuszczalniku, zamraża i następnie kontaktuje z drugim rozpuszczalnikiem w temperaturze równej lub wyższej od temperatury krzepnięcia drugiego rozpuszczalnika i równej lub niższej od temperatury krzepnięcia pierwszego rozpuszczalnika. Pierwszy rozpuszczalnik w stanie zestalonym w zasadzie miesza się z drugim rozpuszczalnikiem, natomiast środki tworzące matrycę są zasadniczo nierozpuszczalne w drugim rozpuszczalniku. Dzięki temu, pierwszy rozpuszczalnik jest zasadniczo usuwany z zestalonej matrycy. Otrzymuje się stałą matrycę w zasadzie nie zawierającą pierwszego rozpuszczalnika. Na ogół, pierwszym rozpuszczalnikiem jest woda a drugim rozpuszczalnikiem jest etanol.

Dwustronnie wypukłe postaci dawkowania uzyskiwane sposobem według wynalazku można wytwarzać w różnych wielkościach. Dogodnie, stosuje się pojemność formy w zakresie od 300 do 2000 mm³ (0,3 do 2 ml) i odpowiadającą jej objętość postaci dawkowania w zakresie od 350 do 2500 mm3 (0,35 do 2,5 ml). Korzystna pojemność formy kształtuje się w zakresie od 350 do 800 mm3 (0,35 do 0,8 ml), a objętość postaci dawkowania w zakresie od 450 do 1000 mm3 (0,45 do 1 ml). Innymi słowy, przepełnienie albo objętość wypukłego menisku ponad formą może wynosić do 30% pojemności samej formy. Ogólnie mówiąc, przepełnienie to będzie się zawierać w granicach od 20% do około 26% pojemności formy. Poza wielkością przepełnienia, wielkość wypukłego menisku zależy od kąta zwilżania między kompozycją wodną i materiałem stanowiącym obrzeże formy oraz od napięcia powierzchniowego tej wodnej kompozycji. Należy zaznaczyć, że im większe jest przepełnienie tym większa będzie krzywizna powierzchni wypukłej. To z kolei maksymalnie zmniejsza kruchość i poprawia inne własności istotne przy operacjach technologicznych.

Maksymalna głębokość formy wynosi na ogół od 3,4 do 6 mm, a maksymalna grubość zamrożonej kompozycji w formie wynosi od 5,0 do 8,5 mm. Maksymalną odległością jest odległość mierzona wzdłuż osi prostopadłej do obrzeża formy i biegnąca przez najwyższy punkt menisku na wierzchołku formy i najniższy punkt na dnie formy. Niższe wartości w zasadzie nie są zalecane, gdyż wytworzone postaci dawkowania są zbyt cienkie dla uzyskania wystarczającej wytrzymałości, podczas gdy większe wartości grubości są często niepożądane ze względu na trudność efektywnego usuwania całej ilości rozpuszczalnika z zamrożonych kompozycji, zwłaszcza wówczas, gdy rozpuszczalnik usuwa się w procesie liofilizacji.

Pole powierzchni określone obrzeżem formy zawiera się na ogól w zakresie od 100 do 500 mm2 i ma kształt zaokrąglony. Ten zaokrąglony kształt nadaje postaci dawkowania wytrzymałość mechaniczną dzięki zmniejszeniu kruchości. Tym zaokrąglonym kształtem może być kształt okrągły, eliptyczny, podłużny, spłaszczony lub wieloboczny, przy czym ten ostatni powinien korzystnie mieć zaokrąglone krawędzie, jeśli tworzą one kąt wewnętrzny < 90°.

Formę może stanowić przykładowo wgłębienie w płycie metalowej (np. w płycie aluminiowej). Płyta może zawierać więcej niż jedno wgłębienie. Każde wgłębienie ma wymiary i kształt odpowiadający żądanej wielkości ukształtowanego wyrobu. Forma może być również wgłębieniem w arkuszu materiału folii. Materiał folii może zawierać więcej niż jedno wgłębienie. Taki materiał folii może być podobny do tego, jaki stosuje się do typowych opakowań blistrowych stosowanych do pakowania tabletek farmaceutycznych i podobnych postaci leku. Przykładowo, takim materiałem folii może być materiał termoplastyczny z wgłębieniami uformowanymi w procesie kształtowania termicznego. Korzystnym materiałem folii jest folia polipropylenowa z talkiem jako wypełniaczem i folia z polichlorku winylu. Można również stosować laminaty materiałów foliowych, takie jak polichlorek winylu - polichlorek winylidenu,

188 231 polichlorek winylu - politetrafluoroetylen albo polichlorek winylu - polichlorek winylidenu polietylen.

W przypadku stosowania liofilizacji, może być korzystne zamrożenie roztworu materiału matrycy w formach uprzednio pokrytych lub powleczonych w celu łatwego wyjęcia zamrożonego materiału. Korzystnymi formami są ukształtowane termicznie miseczki (stożki) uformowane w arkuszach polipropylenowych z talkiem jako wypełniaczem, ewentualnie silikonowane warstewką silikonu/simetikonu spieczonego na powierzchni albo powierzchniach stykających się z kompozycją, wodną.

Profil i objętość dna formy można oznaczyć w sposób opisany poniżej. Pierwszą formę posiadającą żądaną objętość i płaskie dno (równoległe do obrzeża formy) o żądanym zaokrąglonym kształcie przepełnia się do określonego stopnia wodnym roztworem, z którego ma powstać końcowa postać dawkowania. Z niej wytwarza się postać dawkowania przez zamrożenie i usunięcie rozpuszczalnika. Objętość menisku można oznaczyć odejmując objętość formy od objętości dodanej do formy albo alternatywnie, można wyliczyć tę objętość z wielu równań opisujących górną powierzchnię menisku. Jeden ze sposobów polega na podzieleniu na części postaci dawkowania wzdłuż jednej lub większej ilości płaszczyzn symetrii, pomiarze przekroju poprzecznego w miejscu, gdzie ta płaszczyzna symetrii przecina powierzchnię wierzchołka menisku i określeniu równania opisującego to przecięcie. Bezpiecznie można założyć, że elipsa adekwatnie opisuje takie przecięcia. Pomiar większej osi i mniejszej osi łatwo dostarcza parametrów potrzebnych do każdego równania. Równań dla przecięć powierzchni wierzchołka menisku z różnymi płaszczyznami symetrii (wzdłuż których wykonano przekroje poprzeczne) można następnie użyć do wyprowadzenia równania opisującego powierzchnię wierzchołka menisku i następnie można wyliczyć objętość menisku stosując znane metody całkowania. Będąc w posiadaniu takiej informacji można następnie wyliczyć, jak należy zmienić kształt formy aby uzyskać dwustronnie wypukłą, symetryczną postać dawkowania. Przykładowo można wyliczyć, do jakiego stopnia należy zmniejszyć głębokość wyjściowej formy, tak, aby objętość formy została zmniejszona o objętość menisku z następującym potem dodaniem odbicia lustrzanego górnego menisku do dna tej formy. Procedura ta zapewnia, że wypukłe dno będzie miało zarówno kształt jak i objętość menisku górnego, który ostatecznie będzie stosowany. Dane uzyskane w tych wyliczeniach dostarcza się producentowi formy, który formę mającą wypukły kształt będzie kształtował w metalu.

Kompozycję wodną można przygotować w wielu postaciach, takich jak roztwór, zawiesina, dyspersja, emulsja albo piana. Specjalistom są znane odpowiednie sposoby ich wytwarzania. Jako rozpuszczalnik w kompozycji, którą poddaje się zamrażaniu i odciągnięcia rozpuszczalnika, korzystnie stosuje się wodę. Można również stosować ko-rozpuszczalnik (taki jak alkohol), jeśli występuje potrzeba poprawy rozpuszczalności, dyspergowalności albo zwilżalności któregokolwiek ze składników w tej kompozycji.

Postać dawkowania zawiera porowatą siatkę materiałów tworzących matrycę, zawierającą:

i) rozpuszczalny w wodzie, zdolny do uwodnienia, materiał tworzący żel albo pianę, ii) środek usztywniający dla materiału tworzącego żel albo pianę i ewentualnie, iii) jeden lub większa ilość aminokwasów.

Odpowiednie, rozpuszczalne w wodzie i zdolne do uwodnienia materiały tworzące żel albo pianę obejmują materiały pochodzenia białkowego, takie jak żelatyna, żelatyna A, żelatyna B, żelatyna płynna, modyfikowana żelatyna płynna, pochodne żelatyny, albumina, białko z włókna sojowego, białka z ziarna pszenicy i z nasienia płesznika, białko ziemniaczane, papaina, fosfolipidy, takie jak koacerwat lecytyny jaja albo lecytyna, żywice, takie jak żywica akacjowa, guar, agar, fasola z drzewa świętojańskiego, ksantan i żywica ksantanowa, polisacharydy, takie jak alginiany (kwas polimannurowy), chitozan, karageniny, dekstrany, dekstryny, maltryny (maltodekstryny), pektyny (kwas poligalakturonowy), mikrokrystaliczna celuloza, sproszkowany syrop kukurydziany, mąka z bulw rośliny konjak (Amorphophallus rivieri), mąka ryżowa, gluten pszeniczny, polimery syntetyczne takie jak poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza sodowa, glikolan skrobiowo-sodowy, hydroksyetyloceluloza i kompleksy polipeptyd/białko albo polisacharydowe, takie jak kompleksy żelatyna-akacja, każdy pojedynczo albo w kombinacji.

188 231

Do środków usztywniających należą monosacharydy, liniowe i cykliczne oligosacharydy i polisacharydy, np. mannitol, ksylitol, sorbitol, glukoza, fruktoza, sacharoza, laktoza, maltoza, galaktoza, trehaloza, cykliczne cukry, takie jak cyklodekstryny, np. β-cyklodekstryna i 2-hydroksypropylo-p-cyklodekstryna, dekstran, dekstryna a także substancje nieorganiczne, takie jak fosforan sodowy, chlorek sodowy, krzemiany magnezowo-glinowe, trójkrzemian magnezowy, glinki naturalne albo ich kombinacje. Korzystnym środkiem usztywniającym jest mannitol.

Aminokwasy odpowiednie do użycia w sposobie według wynalazku są aminokwasami posiadającymi od 2 do 12 atomów węgla, takimi jak glicyna, L-alanina, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna, L-leucyna, L-fenyloalanina albo ich kombinacje. Korzystnym aminokwasem jest glicyna. Postaci dawkowania zawierające glicynę jako jeden ze składników tworzących matrycę posiadają szereg zalet: szybko rozpuszczają się i ulegają rozpadowi w środowiskach wodnych, posiadają przyjemny smak i posmak, wartość odżywczą, niską wartość kaloryczną i nie wywołują próchnicy. Szczególnie ważny jest fakt, że podczas produkcji tych postaci dawkowania powstaje minimalna ilość spękań lub powtórnego stapiania, że postaci te mają równomierną porowatość i odpowiednią wytrzymałość podczas operacji technologicznych, np. wytrzymałość na rozpad albo kruszenie w normalnych warunkach wytwarzania i innych operacji technologicznych. Te ostatnie właściwości ułatwiają wykonalność procesów po wypełnianiu, w których wprowadza się składniki aktywne do placebo albo do nie zawierających składnika aktywnego postaci dawkowania.

Do korzystnych środków tworzących matrycę należą farmaceutyczne gatunki żelatyny, pektyny (niehydrolizowane, częściowo hydrolizowane albo hydrolizowane), glicyna i mannitol. Szczególnie korzystną kombinacją środków tworzących matrycę jest kombinacja żelatyny, glicyny i mannitolu.

Podane poniżej procenty i proporcje są wyrażone wagowo. Roztwór albo dyspersja materiałów do wytworzenia matrycy może zawierać od 0,1% do 15% wagowych materiału tworzącego żel lub pianę, szczególnie od 1% do 5% a zwłaszcza od 1,2% do 3%. Może ona również zawierać od 0,5% do 10%, korzystnie od 0,8% do 2,5% wagowych aminokwasu i od 0,5% do 10%, zwłaszcza od 1% do 4% środka usztywniającego, przy czym pozostałość stanowi rozpuszczalnik i wspomniane poniżej składniki drugorzędne.

Proporcje pomiędzy tymi materiałami mogą się różnić w ramach pewnych zakresó w. Szczególnie, stosunek wagowy całkowitej ilości aminokwasów do rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę mieści się w granicach od 1:1 do 1:3. Korzystny stosunek wynosi 1,5:1. Stosunek wagowy ilości rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę do środka usztywniającego wynosi od 2:1 do 1:2. Korzystny stosunek wynosi 1,5:2.

Na ogół stosunek wagowy całkowitej ilości składników nie stanowiących rozpuszczalnika do wody w kompozycjach wodnych zawiera się w zakresie od około 1:9 do 1:33, zwłaszcza od około 1:13 do 1:30, np. około 1:20.

Stałe, szybko rozpuszczające się postacie dawkowania znajdują wiele zastosowań, zwłaszcza jeśli należy zaaplikować, wydać lub użyć w inny sposób składnik aktywny w z góry określonych ilościach jednostkowych. Składnikiem aktywnym jest zwłaszcza substancja lecznicza dla ludzi i dla zwierząt.

Użyty w stałej, szybko rozpuszczającej się postaci dawkowania składnik aktywny może występować w formie powleczonej. Przykładowo, może on występować w postaci cząstek stałych i cząstki tego składnika aktywnego mogą być powleczone odpowiednim środkiem powlekającym w celu ochrony przed rozcieńczalnikami stosowanymi w procesie, przed środowiskiem wodnym zawiesiny lub jamy ustnej lub innej jamy śluzowej bądź przed innymi warunkami środowiska, które mogłyby rozpuścić lub zniszczyć składnik aktywny. Takie materiały powłokowe można wybrać spośród polimerów naturalnych lub syntetycznych o własnościach hydrofilowych lub hydrofobowych albo spośród innych substancji hydrofobowych, takich jak kwasy tłuszczowe, glicerydy, trójglicerydy i ich mieszaniny. W ten sposób można maskować smak środka aktywnego lub środka bioaktywnego przy jednoczesnym zachowaniu własności szybkiego rozpuszczania się stałej postaci dawkowania przy kontakcie z płynami

188 231 fizjologicznymi. Przykłady gorzkich składników aktywnych, które można powlekać zgodnie z wynalazkiem obejmują acetaminofen, ibuprofen, maleinian chlorfeniraminy, pseudoefedrynę, dekstrometorfan, cizaprid, domperidon, risperidon.

Zastosowania farmaceutyczne obejmują postaci dawkowania posiadające właściwości mukoadhezyjne albo zaprojektowane tak, aby dostarczały lek z kontrolowaną szybkością, jednostki do dawkowania zaprojektowane tak, aby dostarczały leki do oka, do pochwy, do odbytnicy lub do innych otworów ciała, stałe postaci dawkowania zaprojektowane tak, aby zastępowały preparaty ciekłe, preparaty suche do stosowania miejscowego po powtórnym rozpuszczeniu (rekonstytucji), przygotowywanie jednostek lub arkuszy leczniczych do stosowania miejscowego, wytwarzanie przyjemniejszych w smaku postaci tych leków, które wykazują własności organoleptyczne trudne do zaakceptowania, postaci dawkowania do doustnego dostarczania leków osobom mającym trudności w połykaniu tabletek albo kapsułek.

Do takich postaci dawkowania można również wprowadzać składniki drugorzędne, takie jak odżywki, witaminy, inne składniki aktywne, środki słodzące, zapachowe, barwiące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki zwiększające lepkość, składniki mineralne, środki diagnostyczne, nawozy sztuczne i środki owadobójcze.

Roztwór lub zawiesina, z której wytwarza się postać dawkowania może ponadto zawierać drugorzędne składniki, wymienione powyżej. Dla zwiększenia lepkości albo utrzymania składników mieszaniny w zawiesinie można dodać gumę ksantanową albo polimery kwasu akrylowego i jego soli (znane jako karbomery lub polimery karboksywinylowe, np. produkt o nazwie handlowej Carbopol™).

Przedmiotem wynalazku są również dwustronnie wypukłe, stałe, szybko rozpadające się postaci dawkowania otrzymane opisanym powyżej sposobem.

Szybkość, z jaką taka dwustronnie wypukła tabletka wytworzona sposobem według wynalazku ulega rozpadowi zależy całkowicie lub przynajmniej w znacznej części od wyboru środków tworzących matrycę, ich stężenia i od warunków procesu zestalania/usuwania rozpuszczalnika. W szczególności postaci dawkowania o wielkości podanej w niżej podanych przykładach rozpuszczają się albo dyspergują szybko, np. w czasie krótszym niż około 10 sekund, a na ogół szybciej, np. w czasie krótszym niż około 5 sekund a nawet jeszcze krótszym, np. w ciągu 1 do 2 sekund.

Postaci dawkowania według wynalazku ulegają szybkiemu dyspergowaniu w wodzie, np. w czasie poniżej 10 sekund. Czas rozpadu postaci dawkowania oznacza się sprawdzając, czy ma ona zdolność rozpadu w wodzie wystarczająco szybko, stosując standardowy aparat do oznaczania rozpadu tabletek opisany w Farmakopei Brytyjskiej z 1980r, tom II, dodatek ΧΙΙΑ, zastępując standardową siatkę drucianą 2,00 mm siatką ze stali nierdzewnej o średnicy oczek 40 mesh. Próbkę produktu umieszcza się w suchej probówce utrzymywanej ponad powierzchnią wody. Aparat włącza się i zanurza się próbkę w wodzie o temperaturze 20°C. Próbka powinna dyspergować na powierzchni cieczy a stałe pozostałości powinny przechodzić przez siatkę 40 mesh w ciągu 10 sekund, korzystnie w czasie 5 sekund, idealnie w ciągu 1 do 2 sekund.

Przedmiot wynalazku j esy uwidoczniony w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia w widoku z góry owalną (eliptyczną) formę o pojemności 0,5 ml (skala 5:1), fig. 2 i fig. 3 przedstawiają w dwóch przekrojach poprzecznych formę z fig. 1, fig. 4 przedstawia w widoku z góry formę dla kapletki, czyli tabletki w kształcie kapsułki (spłaszczonej) o pojemności 1,0 ml (skala 5:1), fig. 5 i fig. 6 przedstawiają w dwóch przekrojach poprzecznych formę z fig. 4, fig. 7 przedstawia kwadratową formę z zaokrąglonymi krawędziami o pojemności 0,5 ml (skala 5:1) widzianą z góry, fig. 8 i fig. 9 przedstawiają tę formę w dwóch przekrojach poprzecznych, fig. 10 przedstawia owalną formę z fig. 1 łącznie z odpowiadającą jej dwuwypukłą stałą postacią dawkowania otrzymaną z tej formy i fig. 11 przedstawia formę okrągłą łącznie z odpowiadającą jej dwuwypukłą stałą postacią dawkowania otrzymaną z tej formy.

Wynalazek jest zilustrowany podanymi poniżej przykładami, w których składnikami aktywnymi są substancje farmaceutyczne. Jest zrozumiałe, że sposoby będące przedmiotem

188 231 wynalazku oraz postaci dawkowania uzyskane tymi sposobami mają zastosowanie do wielu innych typów składników aktywnych.

Część eksperymentalna

Podstawowe parametry określające formy wypukłe według wynalazku są przedstawione w tabeli 1. Podane są następujące parametry:

Vt: objętość postaci dawkowania

Sc: powierzchnia zdefiniowana przez obrzeże formy

Hc: wysokość ściany bocznej formy, prostopadłej do Sc

H_m : wysokość menisku (również głębokość wypukłego dna formy)

Ht: całkowita wysokość postaci dawkowania = Hc + 2 Hm

Krzywa 1 (2) : wartości osi większej i mniejszej definiujące krzywą eliptyczną, która opisuje przecięcie powierzchni górnej menisku pierwszym (drugim) przecinającym przekrojem poprzecznym wzdłuż jednej z płaszczyzn symetrii.

Vc: objętość części formy wyliczona z iloczynu Sc x Hc

Vm : objętość menisku albo zaokrąglonego dna formy wyliczona jako (Vt - V_c)/2.

Tabletka kwadratowa jest przedstawiona na fig. 7, tabletka spłaszczona jest przedstawiona na fig. 4, tabletka owalna - na fig. 1 i fig. 10 i tabletka okrągła jest przedstawiona na fig. 11.

Tabela 1

PARAMETR/KSZTAŁT	TABLETKA KWADRATOWA	TABLETKA SPŁASZCZONA
Vt =objętość całkowita	500 mm³	1000 mm³
Sc = powierzchnia części środkowej	długość = 11 mm zaokrąglony róg r = 1,4 mm powierzchnia = 119,8 mm²	długość = 20 mm zaokrąglone końce r = 5 mm powierzchnia = 178,54 mm2
Hc = wysokość środka	2,00 mm	2,70 mm
Hm = wysokość menisku	1,80 mm (90%)	2,20 mm (81,5%)
Ht = wysokość całkowita	5,60 mm	7,10 mm
Krzywa 1	oś większa = 11 mm oś mniejsza = 3,6 mm	oś większa = 20 mm oś mniejsza = 4,4 mm
Krzywa 2	oś większa = 14,4 mm oś mniejsza = 3,6 mm	oś większa = 10 mm oś mniejsza = 4,4 mm
Vc = objętość środka = Sc x Hc	239,6 mm³ (47,9%)	482,06 mm³ (48,2%)
Vm = objętość menisku = (Vt - Vc)/2	130,2 mm³ (26%)	258,97 mm3 (25,8%)
Vt = objętość całkowita	500 mm³	1000 ram³
Sc = powierzchnia części środkowej	długość = 17 mm szerokość = 9,3 mm powierzchnia =124,17 mm2	r = 8,4 mm powierzchnia = 221,67 mm
Hc = wysokość środka	2,25 mm	2,34 mm
Hm = wysokość menisku	1,75 mm (77,8%)	1,85 mm (79,1%)
Ht = wysokość całkowita	5,75 mm	6,53 mm
Krzywa 1	oś większa = 17 mm oś mniejsza = 3,5 mm	oś większa = 16,8 mm oś mniejsza = 3,7 mm
Krzywa 2	oś większa = 9,3 mm oś mniejsza = 3,5 mm	oś większa = 16,8 mm oś mniejsza = 3,7 mm
Vc = objętość środka = ScX Hc	279,39 mm³ (55,9%)	518,71 ram³ (51,2%)
Vm = objętość menisku = (Vt - Vc)/2	110,31 mm3(22,1%)	240,65 mm³ (24,1%)

Fig. 5

PRZEKRÓJ B-B

Fig. 6

PRZEKRÓJ A-A

188 231

PRZEKRÓJ B-B

188 231

Fig. 10

188 231

Fig.l

Fig.3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania stałej, szybko rozpadającej się postaci dawkowania zawierającej porowatą siatkę materiałów tworzących matrycę, polegający na przepełnieniu formy z góry określoną ilością wodnej kompozycji zawierającej materiały tworzące matrycę, z utworzeniem na wierzchu tej formy wypukłego menisku, zamrożeniu tej wodnej kompozycji w formie i usunięciu rozpuszczalnika z zamrożonej kompozycji przez poddanie jej liofilizacji lub rozpuszczaniu ze stanu stałego, z pozostawieniem porowatej siatki materiałów tworzących matrycę, znamienny tym, że proces prowadzi się z użyciem formy, w której kształt dolnej powierzchni jest lustrzanym odbiciem kształtu zamrożonego menisku na powierzchni a płaszczyzna odbicia jest równoległa do płaszczyzny określonej obrzeżem formy, uzyskując postać dawkowania w kształcie dwustronnie wypukłej tabletki posiadającej symetryczne powierzchnie wierzchnią i spodnią.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się formę o pojemności w zakresie od 300 do 2000 mm³ (0,3 do 2 ml), co odpowiada objętości postaci dawkowania w zakresie od 350 do 2500 mm3 (0,35 do 2,5 ml).
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się formę o pojemności w zakresie od 350 do 800 mm3 (0,35 do 0,8 ml), co odpowiada objętości postaci dawkowania w zakresie od 450 do 1000 mm³ (0,45 do 1 ml).
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się formę, której maksymalna głębokość wynosi od 3,4 do 6 mm a maksymalna grubość zamrożonej kompozycji w formie wynosi od 5,0 do 8,5 mm.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się formę, której pole powierzchni określone obrzeżem formy zawiera się w zakresie od 100 do 500 mm² i ma kształt zaokrąglony.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się formę o kształcie okrągłym, eliptycznym, podłużnym, spłaszczonym lub wielobocznym, przy czym ten ostatni kształt ma zaokrąglone krawędzie, jeśli kąt wewnętrzny jest < 90°.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się formę stanowiącą wgłębienie w arkuszu folii z tworzywa sztucznego albo w płycie metalowej.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się formę stanowiącą uformowane w procesie kształtowania termicznego wgłębienie w arkuszu polipropylenowym, którego powierzchnia jest ewentualnie silikonowana.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się wodną kompozycję w postaci roztworu, zawiesiny, dyspersji, emulsji albo piany.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako materiały tworzące matrycę stosuje się materiały zawierające rozpuszczalny w wodzie, zdolny do uwodnienia, materiał tworzący żel albo pianę, środek usztywniający dla materiału tworzącego żel albo pianę i ewentualnie, jeden lub większą ilość aminokwasów.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako materiał tworzący żel albo pianę stosuje się materiał pochodzenia białkowego wybrany spośród żelatyny, żelatyny A, żelatyny B, żelatyny płynnej, modyfikowanej żelatyny płynnej, pochodnej żelatyny, albuminy, białka z włókna sojowego, białka z ziarna pszenicy i z nasienia płesznika, białka ziemniaczanego, papainy, fosfolipid wybrany spośród koacerwatu lecytyny jaja albo lecytyny, żywicę wybraną spośród żywicy akacjowej, guary, agaru, fasoli z drzewa świętojańskiego, ksantanu i tragakanty, polisacharyd wybrany spośród alginianów (kwasu polimannurowego), chitozanu, karageninów, dekstranów, dekstryn, maltryn (maltodekstryn), pektyn (kwasu poligalakturonowego), mikrokrystalicznej celulozy, sproszkowanego syropu kukurydzianego, mąki z bulw rośliny

188 231 konjak (Amorphophallus rivieri), mąki ryżowej, glutenu pszenicznego, polimer syntetyczny wybrany spośród poliwinylopirolidonu, karboksymetylocelulozy sodowej, glikolanu skrobiowosodowego, hydroksyetylocelulozy bądź kompleks polipeptyd/białko albo polisacharydowy, wybrany spośród kompleksów żelatyna-akacja, każdy pojedynczo albo w kombinacji.
12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako środek usztywniający stosuje się monosacharyd, liniowy albo cykliczny oligosacharyd, polisacharyd lub substancję nieorganiczną bądź połączenie tych środków.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako środek usztywniający stosuje się mannitol, ksylitol, sorbitol, glukozę, fruktozę, sacharozę, laktozę, maltozę, galaktozę, trehalozę, cykliczny cukier wybrany spośród β-cyklodekstryny albo 2-hydroksypropylo-P-cyklodekstryny, dekstranu, dekstryny, substancję nieorganiczną wybraną spośród fosforanu sodowego, chlorku sodowego, krzemianu magnezowo-glinowego, trójkrzemianu magnezowego, glinki naturalnej bądź ich kombinację.
14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako aminokwas stosuje się glicynę, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolinę, L-izoleucynę, L-fenyloalaninę albo ich połączenia.
15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako materiały tworzące matrycę stosuje się materiały zawierające od 0,1% do 15% wagowych rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę, od 0,5% do 10% wagowych środka usztywniającego dla materiału tworzącego żel albo pianę i ewentualnie, od 0,5% do 10% wagowych jednego lub większej ilości aminokwasów.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako materiały tworzące matrycę stosuje się materiały zawierające od 1,2% do 3% wagowych rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę, od 1% do 4% wagowych środka usztywniającego dla materiału tworzącego żel albo pianę i ewentualnie, od 0,8% do 2,5% wagowych jednego lub większej ilości aminokwasów.
17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się materiał tworzący matrycę, w którym stosunek wagowy całkowitej ilości aminokwasów do rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę wynosi od 1:1 do 1:3, stosunek wagowy ilości rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę do środka usztywniającego wynosi od 2:1 do 1:2, a stosunek wagowy całkowitej ilości składników nie stanowiących rozpuszczalnika do wody w kompozycjach wodnych zawiera się w zakresie od około 1:9 do 1:33.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się materiał tworzący matrycę, w którym stosunek wagowy całkowitej ilości aminokwasów do rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę wynosi 1:1,5; stosunek wagowy ilości rozpuszczalnego w wodzie, zdolnego do uwodnienia, materiału tworzącego żel albo pianę do środka usztywniającego wynosi 1,5:2 a stosunek wagowy całkowitej ilości składników nie stanowiących rozpuszczalnika do wody w kompozycji wodnej zawiera się w zakresie od 1:13 do 1:30.
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kompozycję wodną zawierającąjako składnik aktywny substancję aktywną leku dla ludzi lub dla zwierząt.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się kompozycję wodną zawierającą ponadto odżywki, witaminy, inne składniki aktywne, środki słodzące, zapachowe, barwiące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki zwiększające lepkość, składniki mineralne, środki diagnostyczne, nawozy bądź środki owadobójcze.
21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako substancję aktywną leku stosuje się cisaprid, czyli monowodzian (±)-cis-4-amino-5-chloro-N-{1-[3-(4 fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo}-2-metoksy-benzamidu.
22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się nim materiał matrycy ulegający rozpadowi w wodzie o temperaturze 20°C w czasie 10 sekund.
23. Stała, szybko rozpadająca się postać dawkowania otrzymana sposobem zdefiniowanym w zastrz. 1.

188 231
24. Arkusz wykonany z folii z tworzywa sztucznego albo z metalu do stosowania w sposobie zdefiniowanym w zastrz. 1, zawierający wiele form rozmieszczonych tak, że tworzą regularny wzór, znamienny tym, że kształt dolnej powierzchni każdej formy jest lustrzanym odbiciem kształtu z góry określonego wypukłego menisku na powierzchni, płaszczyzna odbicia jest równoległa do płaszczyzny określonej obrzeżem formy, arkusz ten jest odpowiedni do wytwarzania kształtek uformowanych w dwustronnie wypukłe tabletki posiadające symetryczne powierzchnie wierzchnie i spodnie.