JP2000512302A - 両凸の迅速に崩壊する投薬形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、対称の上部および底部平面を有する両凸錠として造形される固体の迅速に崩壊する投薬形態の製造方法、ならびにそれにより得られる投薬形態に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 両凸の迅速に崩壊する投薬形態 本発明は、対称の上部および底部平面を有する両凸錠として造形される固体の 迅速に崩壊する投薬形態の製造方法、ならびにそれにより得られる投薬形態に関 する。 予め決められた量の有効成分が配合された固体の迅速に崩壊する投薬形態は、 GB-A-1,548,002（US-4,305,502）から既知である。これらの固体投薬形態は、有 効成分を運ぶマトリックス物質の多孔性網状構造を含んで成り、このマトリック ス物質は水溶性もしくは水分散性の担体物質から成る。この固体投薬形態は、マ トリックス物質および有効成分の凍結された溶液もしくは懸濁液からの溶媒の凍 結乾燥(freeze-drying)すなわち凍結乾燥(lyophilization)により製造される。 凍結乾燥により投薬形態を製造するための多様な改良が開発されている。GB-A -2,111,423およびUS-4,371,516は、水により迅速に崩壊されかつその中でマトリ ックス物質の網状構造が予め決められた量の有効成分、とりわけ製薬学的物質を 運ぶ固体投薬形態の製造法を開示する。こうした投薬形態は、とりわけ有効成分 を予め決められた単位量で投与、分注もしくは別の方法で利用することが望まし い多くの応用を見出している。例えば、溶液もしくは懸濁液の形態で使用される がしかしこうした形態で輸送もしくは貯蔵することが困難もしくは危険である、 ある有効成分は、使用者により水性媒体に添加されて予め決められた量の有効成 分を含有する所望の溶液もしくは懸濁液を生じ得る固体の形態に転化されうる。 さらに、有効成分は、既知の量の水性液体に添加されて、例えば化学分析でその 後使用され得る標準化された液体組成物を生じ得る試薬で あってよい。さらに、有効成分は、生物学的サンプル（例えば血液、尿）に添加 されなくてはならず、そしてかようにそのサンプル中に存在する特定の構成要素 の量を決定することを可能にする診断化合物であってよい。しかしながら、好ま しくは、有効成分は、ヒトもしくは家畜の使用のための薬物物質である。迅速に 溶解する固体薬物の投薬形態は経口投与にとりわけ適する。経口投与される場合 、それらは、一般に口中で迅速に崩壊し（例えば１もしくは２秒以内）、そして 従ってこの投薬形態はヒトおよび動物に薬物を投与するためのとりわけ有利な手 段である。こうした投薬形態は、とりわけ、慣習的な錠剤、丸剤もしくはカプセ ル剤を飲み込むことにおいて困難を有する患者（ヒトおよび動物で同様に）のた めのこれらの慣習的投薬形態の代替として使用され得る。 US-4,642,903は、迅速に溶解する製薬学的投薬形態をもたらす慣習的凍結乾燥 技術を使用する凍結乾燥された発泡体投薬形態を製造する手順を教示する。 WO-93/23017は、慣習的凍結乾燥法に固有の問題、すなわち凍結乾燥された生 成物中の均一な多孔性の欠如を取り扱う。凍結乾燥された生成物中の均一な多孔 性は、プラセボもしくは有効成分が配合されていない投薬形態の後配合(post-lo ading)に極めて重要である。WO-93/23017は、割れおよびメルトバックを避ける ことができ、十分な強さおよび多孔性を有し、かつ迅速な溶解速度を表す投薬形 態の製造法に関する。 口中で迅速に崩壊する固体投薬形態の他の製造法、すなわち固体状態溶解技術 が、US-5,039,540、US-A-5,215,756、US-A-5,330,764およびUS-5,298,261に開示 される。 GB-2,119,246は、ベース(base)から外側に発散しかつ組成物の表面で 最低５°の角度を作成する側壁（１個もしくは複数）を有する型を使用する固体 投薬形態の製造方法に関する。このタイプの配合不足の(under filled)型を凍結 乾燥する場合、より大きな厚ささえ有し、そして従ってベースに垂直な側壁をも つ配合不足の型から得られる物品より平坦である固体造形物品を得る。 従来技術により提供されるような固体投薬形態は、予め決められた量の有効成 分を送達させるのに使用される。こうした生成物の投与は多くの危険を伴うため 、それらを十分に、例えばブリスターパックに包装すること、およびそれらに独 自性を授けることの必要性が存在する。 とりわけ、大きな工業的尺度で従来技術の方法に従って製造された固体の迅速 に崩壊する投薬形態の包装は、多数の特定の問題を伴う。第一に、こうした投薬 形態の破砕性は、それらが輸送されかつ取扱われ得る方法を厳しく束縛する。結 果として、固体の迅速に崩壊する投薬形態の破砕性のいかなる低下も、製造の束 縛を緩和することによりそれらの工業的有用性を大きく高めることができる。従 来技術の方法に従って製造される固体の迅速に崩壊する投薬形態の形状に直接に 関する第二の問題は、その投薬形態の上部および底部の表面がしばしば対称でな いという事実に関する。通常、底部は、その投薬形態の側壁（１個もしくは複数 ）に多少垂直な平坦な表面であることができる一方、上部表面は、型が充填され る程度に依存して凹状もしくは平坦でありうる。上部および底部が性質が異なる 投薬形態は、それらが、それらをブリスターパックに充填するのに先立ちその投 薬形態を志向する工程段階（その工程はそれぞれの個々の形態の向きを検出し、 そして所望されない向きを有する形態を選択しかつ反転させることを伴う）を必 要としうるという欠点を有す る。 本発明は、固体の迅速に崩壊する投薬形態に、対称な凸状の上部および底部平 面を分け与えることから成る、全てのこれらの問題に対する単一の解決法を提供 する。第一に、これは、側壁（１個もしくは複数）と上部もしくは底部表面との 間のより小さい鋭角を伴う投薬形態をもたらし、これはこの投薬形態の破砕性を 低下させる。対称性は、さらに、それがその型から取り出されれば、投薬形態の 底部と上部との間に区別がもはや存在しないことを意味する。両凸の形状は、そ の投薬形態が、それらを穏やかに振とうすることによりそれらの凸状表面の1個 の上で横たわるように容易に配置され得るというさらなる利点を有する。加えて 、それらは、製造および包装の間もしくはその後のいずれかに、患者もしくはそ の投薬形態を投与する人により容易にとり上げられ得る。 本発明に従って製造される固体投薬形態の両凸の形状はまた、それらを他の従 来技術の投薬形態と区別するのにも役立ち、そして従って両凸に造形された投薬 形態に負荷される薬物の投与において医師、薬剤師もしくは末端使用者すなわち 患者による誤りの予防において補助しうる。 付随する図面において： 図１は上からみられた0.5ml（縮尺５：１）の卵形（楕円）の型を示し、また、 図２および３は図１の型の２個の断面を示し； 図４は上からみられた1.0ml（縮尺５：１）のカプレット（扁円）の型を示し、 また、図５および６は図４の型の２個の断面を示し； 図７は上からみられた0.5ml（縮尺５：１）の曲線的な角をもつ正方形の型を示 し、また、図８および９は前記型の２個の断面を示し；そして図１０はその中で 得られる対応する両凸の固体投薬形態と一緒になった 図１の卵形の型を示す。 図１１はその中で得られる対応する両凸の固体投薬形態と一緒になった円形の型 を示す。 本発明は、マトリックス形成物質の多孔性網状構造を含んで成る、固体の迅速 に崩壊する投薬形態の製造法に関し、この方法は、 ・型を、凸状のメニスカスが型の上部に創製されるように、マトリックス形成物 質を含む予め決められた量の水性組成物で過剰配合すること； ・型中の水性組成物を凍結させること；そして ・それを凍結乾燥もしくは固体状態の溶解を受けさせることにより、凍結された 組成物から溶媒を除去し、かようにマトリックス形成物質の多孔性網状構造を残 すこと、 を含んで成り、型の底部表面の形状が上部の凍結されたメニスカスの形状の鏡像 であることを特徴とし、鏡面は型の縁により規定される平面に平行であり、かよ うに対称の上部および底部表面を有する両凸錠として造形される投薬形態を生じ る。 水性組成物はいずれかの慣習的冷却法により凍結されてよい。例えば、水性組 成物は、それを所望の投薬形態の大きさおよび形状に対応する予め形成された型 中に分注し、そしてその後こうした型を冷却棚もしくは冷却チャンバー中で冷却 することにより凍結されうる。あるいは、混合物を含有する型は、冷凍トンネル 中の液体窒素のような冷ガスもしくは蒸気の流れを通過されうる。好ましい凍結 法において、組成物は、液体窒素が注入される冷凍トンネルを通過され、液体窒 素は気化され、そして生じる冷気体窒素は組成物の上を進められる。型中の水性 組成物の別の凍結法は、水性組成物が凍結されるまでドライアイス中に型を囲む こ とである。 凍結された溶液もしくは分散体から溶媒を除去する最も知られた方法は、真空 下での溶媒の昇華による混合物の脱溶媒和を伴う凍結乾燥である。所望の場合は 、凍結された組成物は、昇華過程が実施される前に冷蔵庫に貯蔵されてよい。昇 華は、型中の凍結された組成物を減圧、および所望の場合は昇華を補助するため の熱の制御された適用を受けさせることにより、凍結乾燥機中で実施されてよい 。圧は、４mmHg（533Pa）より下、例えば0.3mmHg（40Pa）より下、例えば0.1な いし0.2mmHg（13.3ないし26.6Pa）、もしくは0.05mmHg（6.7Pa）より下でさえあ り得る。凍結乾燥機中の初期温度は、例えば60℃程度に高く、また、この温度は 、凍結された組成物の温度が上昇する際に（例えば40℃に）低下され得る。多様 な方法および改良は、この明細書の全く始めで引用された参考文献に記述される 。凍結された組成物はまた、凍結乾燥に先立ち、型から取り出されてもよい。 当該投薬形態はまた、凍結されたサンプルから固体の溶媒を除去する固体状態 溶解法によっても製造され得る。このより小さく慣習的な方法において、１種も しくはそれ以上のマトリックス形成剤が第一溶媒中に溶解もしくは分散され、凍 結され、そしてその後、第二溶媒の凝固点もしくはそれより高い温度でかつ第一 溶媒の凝固点もしくはそれより低い温度で第二溶媒と接触される。凝固状態の第 一溶媒は第二溶媒と本質的に混合可能である一方、マトリックス形成剤（１種も しくは複数）は、第二溶媒に本質的に不溶である。第一溶媒は、それにより、凝 固されたマトリックスから本質的に除去されて、第一溶媒を本質的に含まない固 体マトリックスを生じる。典型的には、第一溶媒は水でありかつ第二は エタノールである。 本発明に従った方法により得られる両凸の投薬形態は多様な大きさで製造され 得る。型の容積は、便宜的には、300ないし2,000mm³（0.3ないし２ml）の範囲に あり、かつ、投薬形態の体積は350ないし2,500mm³（0.35ないし2.5ml）の範囲に ある。好ましくは、型の容積は350ないし800mm³（0.35ないし0.8ml）の範囲にあ り、かつ、投薬形態の体積は450ないし1,000mm³（0.45ないし１ml）の範囲にあ る。言い換えれば、過剰充填(overfill)すなわち型より上の凸状のメニスカスの 体積は、型それ自身の容積の30％までであり得る。一般的に言って、前記過剰充 填は型の容積の20％から約26％までの範囲にあることができる。過剰充填の程度 を別にして、凸状のメニスカスの大きさは、水性組成物と型の縁を形成する物質 との間の接触角および水性組成物の表面張力により束縛される。過剰充填が大き くなるほど凸状表面の湾曲が大きくなることができることに注意することが重要 である。これは、順に、破砕性の低下および取扱特性の改良の双方を最大にする 。 型の最大深さは、便宜的には、3.4ないし６mmの範囲にあるか；もしくは、型 中の凍結された組成物の最大厚さは5.0ないし8.5mmの範囲にある。この最大距離 は、型の縁に垂直かつ型の上部のメニスカスの最高点および型の底の最下点を通 って走る軸に沿って測定される距離である。より小さな値は、生じる投薬形態が それらの強さがしばしば不十分であるほど薄いために一般に好ましくない一方、 厚さについてのより大きな値は、とりわけ溶媒を除去するために凍結乾燥を使用 する場合にこうした凍結された組成物からの全ての溶媒の効率的除去の困難のた めにしばしば望ましくない。 型の縁により規定される表面の面積は、典型的には、100ないし500mm²の範囲 にあり、かつ、曲線的形状を有する。この曲線的形状は、その破砕性を低下させ ることにより当該投薬形態の機械的強さに寄与する。前記曲線的形状は、円形、 楕円形、扁長、扁円もしくは多角形であり得、後者は、好ましくは、内部角(int ernal angle)²90°の場合は曲線的な角を伴う。 型は、例えば金属板（例えばアルミニウム板）中のくぼみであり得る。この板 は１個以上のくぼみを含有してよく、各くぼみは造形物品の所望の大きさに対応 する大きさおよび形状のものである。しかしながら、この型はまた、フィルム状 素材のシート中のくぼみであってもよい。このフィルム状素材は１個以上のくぼ みを含有してよい。このフィルム状素材は、製薬学的錠剤および類似の薬剤形態 を包装するために使用される慣習的ブリスターパックで使用されるものと類似で あってよい。例えば、このフィルム状素材は、熱成形により二次成形されるくぼ みをもつ熱可塑性素材から作られてよい。好ましいフィルム状素材は、タルク充 填ポリプロピレンフィルムもしくはポリ塩化ビニルフィルムである。ポリ塩化ビ ニル／ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル／ポリテトラフルオルエチレンもし くはポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレンのようなフィルム状素 材のラミネートもまた使用されてよい。 凍結乾燥が使用される場合、凍結された物質の容易な放出のため被覆もしくは 内張りされる型中のマトリックス物質溶液を凍結させることが有利でありうる。 好ましい型は、水性組成物と接触する表面（１個もしくは複数）上に焼付けられ たシリコーン／シメチコンの層で場合によってはシリコーン処理された、タルク 充填ポリプロピレンシート中に作成 された熱成形カップである。 型の底部の特徴および容積は下述されるように決定され得る。所望の容積を有 しかつ所望の曲線的形状を伴う平坦な底部（型の縁に平行）を有する第一の型を 、それから最終的投薬形態が製造されるべき水性溶液で所望の程度まで過剰充填 する。これを、凍結させそして溶媒を除去することにより投薬形態に加工する。 メニスカスの体積は、型に添加された体積から型の容積を差し引くことにより、 もしくは、あるいは、メニスカスの上部表面を記述する多数の等式から体積を計 算することにより決定され得る。こうした一方法は、１個もしくはそれ以上の対 称な平面に沿って当該投薬形態を区分すること、前記対称平面がメニスカスの上 部表面を横切る断面を測定すること、そして前記横断を記述する等式を決定する ことを含んで成る。楕円がこうした横断を十分に記述することを安全に仮定し得 るため、長軸および短軸の測定が各等式に必要とされるパラメータを容易に提供 する。（それに沿って断面が作成された）多様な対称な平面を伴うメニスカスの 上部表面の横断の等式が、その後、メニスカスの上部表面を記述する等式を導く のに使用され得、また、技術既知の積分法を使用して、メニスカスの体積がその 後計算され得る。かように得られた情報で、その後、両凸の対称の投薬形態を生 じるために型がどのように再造形される必要があるかを計算することに移り得る 。例えば、型の容積がメニスカスの体積により減少されるように、最初の型の深 さがどの程度減少される必要があるかを計算し得、次いで型の底部に上部メニス カスの鏡像を付加する。この手順は、凸状の底部が、最終的に使用されることが できる上部のメニスカスの形状および体積の双方を有することを確実にする。計 算で得られたデータが、その後、凸状 に造形された型が金属で造形され得るように型の製造者に提供される。 水性組成物は、溶液、懸濁液、分散体、乳濁液もしくは発泡体のような多様な 形態にあってよい。当業者は、これらのそれぞれの許容できる製造法を認識する ことができる。水は、好ましくは、凍結されかつ脱溶媒和される組成物の溶媒と して使用される。付加的な共溶媒（アルコールのような）もまた、当該組成物の 成分のいずれかの溶解性、分散性もしくは湿潤性を改良することが所望される場 合に使用されてよい。 当該投薬形態は、 i）水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成物質、 ii）このゲルもしくは発泡体形成物質の硬質化剤、および場合によっては iii）１種もしくはそれ以上のアミノ酸 を含んで成るマトリックス形成物質の多孔性網状構造を含んで成る。 適する水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成物質は、それぞれ単独でも しくは組み合わせの、ゼラチン、ゼラチンＡ、ゼラチンＢ、流動性ゼラチン、変 性流動ゼラチン、ゼラチン誘導体、アルブミン、大豆繊維タンパク質、小麦およ びオオバコ種子タンパク質、ジャガイモタンパク質、パパインのようなタンパク 質性物質；コアセルベート卵レシチンもしくはレシチンのようなリン脂質；アカ シア、グアール、アガー、イナゴマメ、キサンタンおよびトラガカントガムのよ うなガム；アルギネート（ポリマンニュロン酸）、キトサン、カラギーナン、デ キストラン、デキストリン、マルトリン（マルトデキストリン）、ペクチン（ポ リガラクチュロン酸）、微晶質性セルロース、コーンシロップ固形物、コンニャ ク粉、米粉、小麦グルテンのような多糖；ポリビニルピロリド ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム 、ヒドロキシエチルセルロースのような合成ポリマー；ならびに、ゼラチン−ア カシア複合体のようなポリペプチド／タンパク質もしくは多糖複合体を包含する 。 適する硬質化剤は、単糖、直鎖状および環状のオリゴ糖ならびに多糖、例えば マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、 麦芽糖、ガラクトース、トレハロース；シクロデキストリン、例えばβ−シクロ デキストリンおよび２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのような 環状糖；デキストラン、デキストリンを包含し；そしてさらに、リン酸ナトリウ ム、塩化ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリケイ酸マグネシウ ム、天然粘土のような無機物質、もしくはそれらの組み合わせを包含する。好ま しい硬質化剤はマンニトールである。 適するアミノ酸は２から12個までの炭素原子を有し、例えばグリシン、Ｌ−ア ラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ −イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニンもしくはそれらの組み合 わせである。グリシンが好ましいアミノ酸である。マトリックス形成成分の１種 としてグリシンを含有する投薬形態は、いくつかの利点、すなわち、水性媒体中 での迅速な溶解および崩壊、快い味および口あたり、栄養的価値、低カロリー含 量および非う食原性を有する。これらの投薬形態は最小の割れもしくはメルトバ ックを伴い製造され得る、また、それらは均一な多孔性および十分な取扱強さ、 すなわち通常の製造および取扱条件下での崩壊(disintegration)すなわち崩壊(c rumbling)に対する抵抗性を有するという事実がとりわけ重要であ る。これらの後者の特性は、それにより有効成分がプラセボもしくは負荷されて いない投薬形態に負荷される後負荷過程の実行可能性に寄与する。 好ましいマトリックス形成剤は、製薬学的等級のゼラチン、ペクチン(加水分 解されない、部分的に加水分解された、もしくは加水分解された)、グリシンお よびマンニトールを包含する。マトリックス形成剤のとりわけ好ましい組み合わ せは、ゼラチン、グリシンおよびマンニトールを含んで成る。 以下の節で挙げられるパーセントおよび比は全て重量である。 マトリックスを製造するための物質の溶液もしくは分散体は、0.1％から15重 量％まで、とりわけ１％から５％まで、より具体的には1.2％から３％までのゲ ルもしくは発泡体形成物質を含有し得る。それは、さらに、0.5％から10％まで 、とりわけ0.8％から2.5重量％までのアミノ酸、および0.5％から10％まで、と りわけ１％から４％までの硬質化物質を含有し得、残余は溶媒および下に挙げら れるような二次的成分である。 これらの物質間の比はある範囲内で変動してよい。とりわけ、水溶性の水和可 能なゲルもしくは発泡体形成物質の総量に対するアミノ酸のそれの重量比は１： １から１：３までである。好ましい比は1.5：１である。硬質化剤の量に対する 水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成物質のそれの重量比は２：１から１ ：２までである。好ましい比は1.5：２である。 典型的には、水性組成物中の水の総量に対する非溶媒成分のそれの重量比は、 約１：９ないし１：33の範囲、とりわけ約１：13から１：30ま で、例えば約１：20である。 固体の迅速に溶解する投薬形態は、とりわけ有効成分を予め決められた単位量 で投与、分注もしくは別の方法で利用することが望ましい多くの応用を見出して いる。有効成分は、とりわけ、ヒトもしくは家畜の使用のための薬物物質である 。 固体の迅速に溶解する投薬形態で使用される有効成分は被覆された形態で存在 してよい。例えば、それは粒状の形態で存在してよく、また、有効成分の粒子は 、それが加工希釈剤、懸濁液または口腔もしくは他の粘膜腔の水性環境、あるい は前記有効成分を溶解もしくは劣化させるとみられる他の環境条件から保護する ように適切なコーティング剤で被覆されてよい。これらのコーティング物質は、 性質において親水性もしくは疎水性のいずれかである天然もしくは合成のポリマ ー、または脂肪酸、グリセリド、トリグリセリドおよびそれらの混合物のような 他の疎水性物質から選択されてよい。こうして、有効成分もしくは生物活性物質 の味は、同時にこの固体投薬形態が生理学的希釈剤との接触に際して迅速に溶解 することを可能にしつつ、隠されうる。本発明に従って被覆されうる苦い有効成 分の例は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、マレイン酸クロルフェニラミ ン、プソイドエフェドリン、デキストロメトルファン、シサプリド、ドンペリド ン、リスペリドンを包含する。製薬学的応用は、粘膜付着性の特性を有するもし くは制御された速度で薬物を送達するよう設計された投薬形態；眼、膣、直腸お よび他の身体の穴で薬物を送達するよう設計された投与単位；液体製剤に置き換 わるよう設計された固体投薬形態；分解（再構成）後の局所適用のための乾燥し た薬物を加えられた製剤；局所適用のための薬物を加えられた単位もしく はシートの製剤；不快な感覚刺激性の特性を表す薬物のより味のよい投薬形態の 製剤；錠剤もしくはカプセル剤を飲み込むことにおいて困難を有する人に対する 薬物の経口送達のための投薬形態を含んで成る。 栄養素、ビタミン、他の有効成分、甘味料、調味剤、着色剤、界面活性剤、保 存剤、抗酸化剤、粘度増強剤、ミネラル、診断薬、肥料および殺虫剤のような二 次的成分もまた、当該投薬形態の製剤に組み込まれてよい。 その投薬形態が作成される溶液もしくは懸濁液は、さらに、前に挙げられた二 次的成分を含有してよい。キサンタンガムもしくはポリアクリル酸ポリマーおよ びその塩（カーボマーすなわちカルボキシビニルポリマー、例えばカルボポール ［Carbopol］（商標）ともまた称される）が、粘度を増大させるため、もしくは 混合物の成分を懸濁に保つために添加されてよい。 本発明はまた、前述された方法のいずれか１個により得られる両凸の固体の迅 速に崩壊する投薬形態も提供する。 この発明の方法により製造される両凸錠が崩壊する速度は、完全に、もしくは 少なくとも大部分、マトリックス形成剤（１種もしくは複数）の選択、それらの 濃度および凝固／脱溶媒和過程の条件に依存性である。とりわけ、下述される実 施例で挙げられる大きさの投薬形態は、迅速に、例えば約10秒未満で、かつ、一 般的にはより速く、例えば約５秒未満もしくはより少なく、例えば１ないし２秒 以内でさえ溶解もしくは分散することができる。 当該投薬形態は水中に迅速に例えば10秒未満で分散する。投薬形態の崩壊時間 が、英国薬局方1980年版、Vol II、付録XII Ａに記述されるよ うなしかし標準の2.00mmワイヤメッシュがステンレス鋼40メッシュの篩により置 き換えられた標準的錠剤崩壊装置を使用して、それが水により十分に迅速に崩壊 されることが可能であるかどうかをチェックするため測定される。サンプル生成 物を水表面より上に保持された乾燥したチューブ中に置く。装置を始動し、そし てサンプルを20℃で水中に浸積する。サンプルは液体表面上に分散するはずであ り、また、いかなる固体の残渣も、10秒以内、好ましくは５秒以内そして理想的 には１ないし２秒以内で40メッシュの篩を通過するはずである。 本発明は以下の実施例によりさらに具体的に説明され、ここで有効成分は医薬 である。本発明に従った方法およびそれにより得られる投薬形態は、多くの他の タイプの有効成分に適用可能であることが理解されるべきである。 実験の部 本発明に従った凸状の型を規定する多数の不可欠のパラメータが以下の表１に示 される。以下のパラメータが列挙される。すなわち Ｖ_t：投薬形態の体積 Ｓ_c：型の縁により規定される表面 Ｈ_c：Ｓ_cに垂直である型の側壁の高さ Ｈ_m：メニスカスの高さ（また型の凸状の底部の深さ） Ｈ_t：投薬形態全体の高さ＝Ｈ_c＋２Ｈ_cm 曲線１（２）：対称の平面の１個に沿った第一（第二）横断断面でのメニスカス の上部表面の横断を記述する楕円曲線を規定する長軸および短軸の値 Ｖ_c：Ｓ_c×Ｈ_cにより与えられる型の部分の容積 Ｖ_m：（Ｖ_t−Ｖ_c）／２により与えられるメニスカスすなわち型の凸状の底部の 体積 正方形錠が図７に、扁円錠が図４に、卵形錠が図１および図１０に、そして円 形錠が図１１に示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．マトリックス形成物質の多孔性網状構造から成る固体の迅速に崩壊する投薬 形態の製造方法であって、 ・型を、凸状のメニスカスが型の上部に創製されるように、マトリックス形成物 質を含む予め決められた量の水性組成物で過剰充填すること； ・型中の水性組成物を凍結させること；そして ・それを凍結乾燥もしくは固体状態の溶解を受けさせることにより、凍結された 組成物から溶媒を除去し、かようにマトリックス形成物質の多孔性網状構造を残 すこと、 を含んで成り；型の底部表面の形状が上部の凍結されたメニスカスの形状の鏡像 であることを特徴とし、鏡面は型の縁により規定される平面に平行であり、かよ うに対称の上部および底部表面を有する両凸錠として造形される投薬形態を生じ る方法。 ２．型の容積が300ないし2,000mm³（0.3ないし２ml）の範囲にあり、かつ、投薬 形態の体積が350ないし2,500mm³（0.35ないし2.5ml）の範囲にある、請求の範囲 １に記載の方法。 ３．型の容積が350ないし800mm³（0.35ないし0.8ml）の範囲にあり、かつ、投薬 形態の体積が450ないし1,000mm³（0.45ないし１ml）の範囲にある、請求の範囲 ２に記載の方法。 ４．型の最大深さが3.4ないし６mmの範囲にあるか；もしくは、型中の凍結され た組成物の最大厚さが5.0ないし8.5mmの範囲にある、請求の範囲１に記載の方法 。 ５．型の縁により規定される表面の面積が100ないし500mm²の範囲にあり、かつ 、曲線的形状を有する、請求の範囲１に記載の方法。 ６．前記曲線的形状が、円形、楕円形、扁長、扁円もしくは多角形であり、後者 は内部角²90°の場合は曲線的な角を伴う、請求の範囲５に記載の方法。 ７．型がフィルム状プラスチック素材のシートもしくは金属板中のくぼみである 、請求の範囲１に記載の方法。 ８．型がポリプロピレンシート中の熱成形されたカップであり、その表面が場合 によってはシリコーン処理される、請求の範囲７に記載の方法。 ９．水性組成物が、溶液、懸濁液、分散体、乳濁液もしくは発泡体の形態にある 、請求の範囲１に記載の方法。 １０．マトリックス形成物質が、 i）水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成物質、 ii）このゲルもしくは発泡体形成物質の硬質化剤、および場合によっては iii）１種もしくはそれ以上のアミノ酸 を含んで成る、請求の範囲9に記載の方法。 １１．ゲルもしくは発泡体形成物質が、それぞれ単独でもしくは組み合わせの、 ゼラチン、ゼラチンＡ、ゼラチンＢ、流動ゼラチン、変性流動ゼラチン、デラチ ン誘導体、アルブミン、大豆繊維タンパク質、小麦およびオオバコ種子タンパク 質、ジャガイモタンパク質、パパインから選択されるタンパク質性物質；コアセ ルベート卵レシチンもしくはレシチンから選択されるリン脂質；アカシア、グア ール、アガー、イナゴマメ、キサンタンおよびトラガカントガムから選択される ガム；アルギネート（ポリマンニュロン酸）、キトサン、カラギーナン、デキス トラン、デキストリン、マルトリン（マルトデキストリン）、ペクチン（ポリガ ラ クチュロン酸）、微晶質性セルロース、コーンシロップ固形物、コンニャク粉、 米粉、小麦グルテンから選択される多糖；ポリビニルピロリドン、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチ ルセルロースから選択される合成ポリマー；ならびに、ゼラチン−アカシア複合 体から選択されるポリペプチド／タンパク質もしくは多糖複合体である、請求の 範囲１０に記載の方法。 １２．硬質化物質が、単糖、直鎖状もしくは環状のオリゴ糖、多糖または無機物 質、あるいはそれらの組み合わせである、請求の範囲１０に記載の方法。 １３．硬質化物質が、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、 果糖、ショ糖、乳糖、麦芽糖、ガラクトース、トレハロース；β−シクロデキス トリンもしくは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、デキストラ ン、デキストリンから選択される環状糖、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、 ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリケイ酸マグネシウム、天然粘土から選択 される無機物質、またはそれらの組み合わせである、請求の範囲１２に記載の方 法。 １４．アミノ酸が、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒ ドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フェニルアラニンもしくはそれらの 組み合わせである、請求の範囲１０に記載の方法。 １５．マトリックス形成物質が、 i）0.1％から15％（ｗ／ｗ）までの水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成 物質； ii）0.5％から10％（ｗ／ｗ）までのこのゲルもしくは発泡体形成物質の硬質化 剤、および場合によっては iii）0.5％から10％（ｗ／ｗ）までの１種もしくはそれ以上のアミノ酸 を含んで成る、請求の範囲１０に記載の方法。 １６．マトリックス形成物質が、 i）1.2％から３％（ｗ／ｗ）までの水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成 物質； ii）１％から４％（ｗ／ｗ）までのこのゲルもしくは発泡体形成物質の硬質化剤 、および場合によっては； iii）0.8％から2.5％（ｗ／ｗ）までの１種もしくはそれ以上のアミノ酸 を含んで成る、請求の範囲１５に記載の方法。 １７．水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成物質の総量に対するアミノ酸 のそれの重量比が１：１から１：３までであり；硬質化剤の量に対する水溶性の 水和可能なゲルもしくは発泡体形成物質のそれの重量比が２：１から１：２まで であり；そして、水性組成物中の水の総量に対する非溶媒成分のそれの重量比が １：９から１：33までの範囲にわたる、請求の範囲１０に記載の方法。 １８．水溶性の水和可能なゲルもしくは発泡体形成物質の総量に対するアミノ酸 のそれの重量比が１：1.5であり；硬質化剤の量に対する水溶性の水和可能なゲ ルもしくは発泡体形成物質のそれの重量比が1.5：２であり；そして、水性組成 物中の水の総量に対する非溶媒成分のそれの重量比が１：13から１：30までの範 囲にわたる、請求の範囲１７に記載の方法。 １９．水性組成物が、有効成分としてヒトもしくは家畜の使用のための薬物物質 を含んで成る、請求の範囲１に記載の方法。 ２０．水性組成物が、栄養素、ビタミン、他の有効成分、甘味料、調味剤、着色 剤、界面活性剤、保存剤、抗酸化剤、粘度増強剤、ミネラル、診断薬、肥料もし くは殺虫剤をさらに含んで成る、請求の範囲１９に記載の方法。 ２１．薬物が、シサプリド［（±）−cis−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１ −［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジ ニル］−２−メトキシベンズアミドモノヒドラート］である、請求の範囲１９に 記載の方法。 ２２．マトリックス物質が20℃で水により10秒以内に崩壊され得る、請求の範囲 １に記載の方法。 ２３．請求の範囲１ないし２２の方法のいずれか１個により得られる、固体の迅 速に崩壊する投薬形態。 ２４．規則的パターンに配置された複数の型を含んで成る、請求の範囲１ないし ２２の方法のいずれか１個での使用のための、フィルム状プラスチック素材もし くは金属から作成されるシートであって、各型の底部表面の形状が上部の予め決 められた凸状のメニスカスの形状の鏡像であることを特徴とし、鏡面は型の縁に より規定される平面に平行であり、このシートが従って対称の上部および底部表 面を有する両凸錠として造形される投薬形態を製造するのに適するシート。