PL188181B1 - Pochodne kamptotecyny, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Pochodne kamptotecyny, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL188181B1 PL188181B1 PL97334125A PL33412597A PL188181B1 PL 188181 B1 PL188181 B1 PL 188181B1 PL 97334125 A PL97334125 A PL 97334125A PL 33412597 A PL33412597 A PL 33412597A PL 188181 B1 PL188181 B1 PL 188181B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxy
- dihydro
- dione
- indolizino
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- -1 4-methyl piperidinomethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 170
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 abstract 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 111
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 46
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 44
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 7
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N indolizino[1,2-b]quinoline Chemical group C1=CC=CN2C=C(C=C3C(C=CC=C3)=N3)C3=C21 UWVXWJCYPPLTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1F MGRHBBRSAFPBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- CNOKNKGFKLTLTC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(C)C(F)=C1 CNOKNKGFKLTLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 SRFDFLPBCXPCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNJXBWHCJVDOBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(chloromethyl)-7-fluoro-6-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 YNJXBWHCJVDOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLKVUBEINKESQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(chloromethyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 QFLKVUBEINKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- WUAFAOAHXQINDX-UHFFFAOYSA-N (2-iodo-6-phenylmethoxyquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C=1C=C2N=C(I)C(CO)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WUAFAOAHXQINDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJDRPJVBIARJSE-UHFFFAOYSA-N (7-iodo-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-8-yl)methanol Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C=C(CO)C(I)=NC1=C2 NJDRPJVBIARJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHZUTXQRKTION-UHFFFAOYSA-N (9-oxo-7-propanoyl-11h-indolizino[1,2-b]quinolin-8-yl)methyl formate Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC(=C(C3=O)COC=O)C(=O)CC)C4=NC2=C1 XUHZUTXQRKTION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQPTUDGMPJOSO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxypyridine Chemical compound C=1C=NC(OC)=CC=1C1(CC)OCCO1 UOQPTUDGMPJOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWXXVVMIKLBWHJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyran-3,4-diol Chemical compound CCC1(O)C=COC=C1O UWXXVVMIKLBWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVIBNQFGDJPHG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-hydroxy-9-methoxy-1,4-dihydrooxepino[3,4-c]pyridin-3-one Chemical compound CCC1(O)CC(=O)OCC2=C(OC)N=CC=C12 DPVIBNQFGDJPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IBDOXAOKBPRCQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-6-methoxy-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(Cl)N=C2C=C(Cl)C(OC)=CC2=C1CN1CCN(C)CC1 IBDOXAOKBPRCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IKQNUMLXANDMSF-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(F)=C1 IKQNUMLXANDMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHONLVKPBHGMJH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 GHONLVKPBHGMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVSHNMZZWFXAP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridin-4-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=NC(OC)=C1COCC1=CC=CC=C1 UYVSHNMZZWFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQAUSOMTDINJHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-phenylmethoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C=C(C=O)C(Cl)=NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GQAUSOMTDINJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKUWYCZGAMVPER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoro-6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(Cl)N=C2C=C(F)C(OC)=CC2=C1 QKUWYCZGAMVPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWHRAGSKKQEMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoro-6-phenylmethoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC2=NC(Cl)=C(C=O)C=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 WVWHRAGSKKQEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWDGVGPLUFMOA-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-phenylmethoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C=C(C=O)C(I)=NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PWWDGVGPLUFMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCO)=CC=C21 VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical class S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKXLGPHEBJJTA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxy-3-(phenylmethoxymethyl)pyridine Chemical compound C=1C=NC(OC)=C(COCC=2C=CC=CC=2)C=1C1(CC)OCCO1 HTKXLGPHEBJJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-5-hydroxy-4,8-dihydro-1h-oxepino[3,4-c]pyridine-3,9-dione Chemical compound CCC1(O)CC(=O)OCC2=C1C=CNC2=O RVBWWMADTISCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUKDHRPKVWTHQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1N=C(Cl)C(C=O)=CC1=C2 QRUKDHRPKVWTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UTXQFIODTCGJPK-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C2=CC=3C(N=C2C=CC1)=C1C=CC=CN1C3 Chemical compound Cl.C=1C2=CC=3C(N=C2C=CC1)=C1C=CC=CN1C3 UTXQFIODTCGJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGSWIBJAGBGOP-UHFFFAOYSA-N Dehydronuciferine Natural products C1=CC=C2C3=C(OC)C(OC)=CC(CCN4C)=C3C4=CC2=C1 JBGSWIBJAGBGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220492384 Ribulose-phosphate 3-epimerase_T24S_mutation Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010866 blackwater Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 102220370206 c.71C>G Human genes 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- KPLQLPYYFABVPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,7-dichloro-4-(chloromethyl)-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 KPLQLPYYFABVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGZEVKYCYAIFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(chloromethyl)-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 HZGZEVKYCYAIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMKEQBQWSJSNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(chloromethyl)-7-fluoro-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C(CCl)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 HTMKEQBQWSJSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZCQRVTQMFRPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-ethyl-7-fluoro-6-methoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C(CC)C(C(=O)OCC)=C(Cl)N=C21 NKZCQRVTQMFRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N o-aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1N GTDQGKWDWVUKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pochodne kam ptotecyny, znam ienne tym , ze wybrane sa z grupy obejmujacej nastepujace zwiazki - chlorowodorek 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 2 -(1,2,5,6-tetr ahydopirydynom etylo-1H-oksepino-[3’ , 4' : 6, 7]indolizyno-[1,2- -b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu - 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3’, 4 ’ · 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-pirolidynometylo-1H-oksepino[3',4’ 6 ,7]-indolizyno[1,2-b]chinolmo-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopiperazynometylo)-1H-okse-pino[3', 4 ' . 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-piperydynometylo-1H -oksepino[3',4': 6 , 7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etyIo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-dimetyloammometylo-1H-oksepino-[3',4'. 6,7]mdolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion - 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-morfolinometylo-1H-oksepino[3',4' 6,7]indolizyno[1,2-b]chinoImo-3,15(4H,13H)-dion - 9-chloro-5-elylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperazynometylo)-1H-oksepino[3',4'’ 6,7]indolizyno-[1,2-b]chino]mo-3,15- (4H, 13H)-dion 12-benzylopiperazynometylo-9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-m etyIo-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno-[1,2-b]chinolmo- 3,15(4H, 13H)-dion 12-(4-benzylopiperazynometylo)-9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1 H-oksepino[3',4' 6,7]indoIizyno[ 1,2-b]chmolino-3,15- (4H, 13H)-dion - 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy- 10-metylo-12-piperydynometylo-1 H-oksepino-[3',4' 6,7jmdolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion 12-(4-benzylopiperazynometylo)-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepi-no[3',4' 6,7]indolizyno[1,2-bJchinolino-3,15(4H,13H)-dion 12-(4-benzylopiperazynometylo)-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3', 4' 6, 7]m dolizyno[1,2-b]chinolmo-3,15- (4H, 13H)-dion - 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 0-metylo-12-dimetyloammometylo-1 H-oksepino[3',4'-6,7]mdolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion - 5-etylo-1 2-dietyloaminometylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3',4' · 6,7]mdolizyno[1,2-b]chinolino-3,1 5(4H, 13H)-dion - 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-m etylo-12-(4-mety lopiperydynometylo)- 1H-oksep]no[3', 4 ’ · 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinohno- -3,15(4H, 13H)-dion - 5-etylo-9-fluoro-4,5-diliydro-5-hydroksy- 10-metylo- 12-pirolidynom etylo-1 H-oksepino-[3’. 4' 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinohno-3,15(4H, 13H)-dion 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-inetylo-12-( 1.2,5,6-tetrahydropirydynome-tylo)-1, 1, 1-oksepino[3',4' 6, 7] mdolizyno[1 ,2-b]chmolino- -3,15(4H, 13H)-dion PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne kamptotecyny, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Kamptotecyna jest naturalnym związkiem wydzielonym po raz pierwszy z liści i kory rosnącej w Chinach rośliny camptotheca acuminata (patrz Wall i inni, J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). Kamptotecyna jest pięciopierścieniowym związkiem zawierającym fragment indolizyno[l,2-b]chinoliny skondensowany z sześcioczłonowym a-hydroksylaktonem. Węgiel w pozycji 20, połączony z grupą a-hydroksylową, jest asymetryczny i nadaje cząsteczce skręcalność. Naturalna postać kamptotecyny ma absolutną konfigurację S w odniesieniu do węgla 20 i określona jest wzorem:
Kamptotecyna wykazuje działanie przeciwproliferacyjne w odniesieniu do szeregu linii komórek rakowych, w tym linii komórek ludzkiego nowotworu okrężnicy, płuc i sutka (Suffness, M. i inni: The Alkaloids Chemistry i Pharmacology, Bross A., red., tom. 25, 73 (Acedemic Press, 1985)). Zasugerowano, że działanie przeciwproliferacyjne kamptotecyny związane jest z jej działaniem hamującym topoizomerazę I DNA.
Podano, że a-hydroksylakton jest absolutnie niezbędny, aby kamptotecyna wykazywała aktywności zarówno in vivo, jak i in vitro (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M i inni, red., str. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. i inni, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg i inni, J. Med. Chem. 32:715 (1982) oraz Crow i inni, J. Med. Chem. 35:4ł6o (1992)).
Niniejszy wynalazek dotyczy nowej klasy związków kamptotecynowych, w których β-hydroksylakton zastępuje naturalny a-hydroksylakton kamptotecyny. Związki według wynalazku wykazują silne działanie biologiczne, co jest nieoczekiwane w świetle stanu
Nowe analogi kamptotecyny według wynalazku, różnią się od znanych pochodnych kamptotecyny tym, że zawierają β-hydroksylakton (lub jego postać hydroksykarboksylową powstałą w wyniku otwarcia pierścienia) zamiast a-hydroksylaktonu (lub jego postaci hydroksykarboksylowej powstałej w wyniku otwarcia pierścienia). Określenie „pochodna kamptotecyny” oznacza związek zawierający taki sam szkielet strukturalny jak kamptotecyna (to znaczy ugrupowanie indolizyno[l,2-b]chinoliny skondensowane z sześcioczłonowym a-hydroksylaktonem), z innymi podstawnikami w chemicznej strukturze szkieletu lub bez podstawników. Różne pochodne kamptotecyny są dobrze znane specjalistom, jak to zostanie opisane poniżej. Określenie „p-hydroksylakton oznacza lakton, który zawiera dodatkowy atom węgla pomiędzy węglem grupy karboksylowej i węglem a z przyłączoną grupą hydroksylową w a-hydroksylaktonie.
W związku z tym analog kamptotecyny według wynalazku może zawierać podstawniki przy ugrupowaniu indolizyno[l,2-b]chinolmy (np. w celu zwiększenia rozpuszczalności związku) lub przy otwartym albo zamkniętym P-hydroksylaktonie (np. w celu zwiększenia stabilności związku). Do przykładowych podstawień przy zamkniętym p-hydroksylaktonie należy podstawienie alkilowe (np. etylowe) przy węglu p. Do przykładowych podstawień przy otwartym P-hydroksylakton należy podstawienie alkilowe przy węglu P, podstawienia (np. amidowe) powstałego kwasu karboksylowego oraz podstawienia (np. na drodze estryfikacji) lub zablokowanie powstałej grupy hydroksylowej.
188 181
Przedmiotem wynalazku są pochodne kamptotecyny wybrane z grupy obejmującej następujące związki:
- chlorowodorek 5-etylo-9,10-difluoro-4.5-dihydro-5-hydroksy-12-(i ,2,5,6-tetrahydopirydynometylo-1H-oksepino-[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu
- 5-etylo-9,1 0-diffuoro-4,5-dihydio-5-hydroksy-12-(4-met.ylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-9,10-difuoro-4,5-dihydro-5Ihydroksy-12-pirolid;ylometylo-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-9,10-difuoro-4,5-dihydroI5-hydIoksy-12-(4-metylopiperazynometylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7] indolizyno[1,2-b] chinolino-3J5(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-9,10-difuoro-4,5-dihydroI5-hydroksy-12-piperyd)mometylo-1H-oksepmo[3', 4'; 6, 7]indolizyno[ 1,2-b] chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-9,10-difluoro-4,5IdihydroI5-hydroksyI 12-dimetyloaminometylo-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 9Ichloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-morfolinometylo-1H-oksepino[3',
4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 9Ichloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-i0-metylo-12I(4-metylopiperazynometylo)-1HIoksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 12-benzylopipcrazyyiometylo-9-chloro-5-ctylo-4,5-d.ihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 12-(4-benzylopiperazynometylo)I9-chloroI5-etylo-4,5-dihydro-5Ihydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolinoI3,15(4H, 13H)-dion
- 9Ichlorc-5-etylo-4,5-dihydlΌI5Ihydroksy-10-metylo-12-piperydynometylo-1H-oksepmo[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chmolinoI3,15(4H, 13H)-dion
- 12-(4-benzylopiperazynometylo)-5-etylo-9-fuoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1HIoksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolinoI3,15(4H, 13H)-dion
- 12-(4-benzylopiperazynometylo)I5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyloI -1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolinoI3,15(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-dimetyloaminometylo-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-12-dietyloammometyloI9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]mdolizyno[1,2-b]chmolinoI3,15(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2Ib]chinolino-3,15(4H, DHj-dion
- 5Ietylo-9-fuoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-pπΌlidynometylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizγno[d,2Ib]chmolino-3,i5(4l·I, 13H)-dion
- 5Ietylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5Ihydroksy-10-motylo-12-(1,2,5,6-tetrahydropirydynometylo)-1fI-oksepino[3', 4'; 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 12Idiizobutyloaminometylo-5-etylo-9-fluoIO-4,5-dihydlo-5-hydroksy-10-metylo-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno-[1,2-b]chmolmoI3,15(4H, 13H)-dion
- 5Ietylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12I(4-metylopiperazynometylo)I -1H-oksepino[3', 4': 6, 7]mdolizyno[1,2Ib]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 5Ietylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12Ipiperydynometylo-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3 5(4H, 13H)-dion
- 9-chloro-5 -etylo-4,5 -dihydro- 5 -hydroksy- 10-metoksy-12-dimetyloaminometylo-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]mdolizyno[1,2Ib]chmolmoI3,15(4H, 13H)-dion
- chlorowodorek 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-piperydynometylo-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]mdolizyno[1,2Ib]chinolinOI3,15(4H, 13H)-dionu
- chlorowodorek 5-etylo-4,5IdihydroI5-hydroksy-10-metoksy-12I( 1,2,5,6-tetrahydropirydynometylo)-1HIoksepino[3', 4' :6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu
- 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metylopipeIydynometylo)-1HIoksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 5-etylo-4,5αϋΗγάro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-rnet.ylopiperazynoinetylo)-1 H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
188 181
- 5-etyl(^o-^,;5-(dilryiLd^o^:^^I^h^<^^1^,^oksy-10-metoksy-12-pi^(^)li^(^;^mom^^;yl<^o-1IT-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 12-(4-benzylopiperazynometylo)-5 -etylo-4,5-dihydro-5-h y droksy-10-metoksy-1 H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7|indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
- 10-bi^iu^z^4oi^:^s^^^^^:^-^<^t^t^ylo^i^'^ifl^K^ir^o-4.5-(dihydro-5-hydrok:^5^^^^^1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15 (4H, 13H)-d ion
- 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1H-oksepino[3' ,4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są następujące związki:
- 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;
- 5-etylo-12-dietyloammometylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indoiizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;
- 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno-[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;
- 5 -etylo-9-fluoro-4,5 -dihydro-5 -hydroksy- 10-metylo- 12-pirolidynometylo-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;
- chlorowodorek 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-piperydynometylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu;
- 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4’: 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;
- 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najbardziej korzystnymi związkami są:
9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Pewne związki według wynalazku można wytworzyć zwykłymi sposobami w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do dopuszczalnych soli należą np., ale nie wyłącznie, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, wodorofosforan, bromowodorek i azotan, lub z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, · p-toluenosulfonian, pamoesan, salicylan, szczawian i stearynian. Sole utworzone z zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu, również stanowią część zakresu wynalazku, gdy można je zastosować. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli znaleźć można w Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Związki według niniejszego wynalazku wykazują użyteczne właściwości farmakologiczne. I tak, związki według niniejszego wynalazku wywierają działanie hamujące topoizomerazę I i/lub II i aktywność przeciwnowotworową. Obecny stan wiedzy sugeruje, że związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwpasożytniczą i/lub przeciwwirusową. Dlatego też, związki według wynalazku mogą być wykorzystane w różnych zastosowaniach terapeutycznych.
Przykłady właściwości farmakologicznych związków według wynalazku znajdują się poniżej w części doświadczalnej.
Związki mogą hamować topoizomerazę, np. typu I i/lub II, u pacjenta, np. ssaka takiego jak człowiek, przez podawanie temu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku.
Związki według wynalazku wykazują także aktywność przeciwnowotworową. Mogą one być użyte do leczenia nowotworów, np. nowotworów wyrażających topoizomerazę u pacjenta przez podawanie mu terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku.
188 181
Przykłady nowotworów lub raków obejmują raka przełyku, żołądka, jelit odbytu, jamy ustnej, gardła, krtani, płuca, okrężnicy, sutka, szyjki macicy, śluzówki trzonu macicy, jajników, prostaty, jąder, pęcherza, nerek, wątroby, trzustki, kości, tkanki łącznej, skóry, oczu, mózgu i ośrodkowego układu nerwowego, a także raka tarczycy, białaczkę, chorobę Hodgkina, chłoniaki inne niż związane z chorobą Hodgkina, szpiczaki plazmocytowe i inne.
Można je także zastosować w leczeniu infekcji pasożytniczych przez hamowanie hemowiciowców (np. w infekcjach świdrowców lub leiszmanii) lub przez hamowanie zarodźców (takich jak np. w malarii), ale także w leczeniu infekcji i chorób wirusowych.
Właściwości te powodują, że związki według wynalazku są przydatne w zastosowaniach farmaceutycznych.
Przedmiotem wynalazku są więc także związki według wynalazku jako leki.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera jako substancję czynną co najmniej jeden związek określony powyżej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leków przeciwwirusowych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leków przeciwpasożytniczych.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zwiera związek według wynalazku lub dodatkowo jego sól z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem zgodnie z wybranym sposobem podawania (np. doustnym, dożylnym, śródotrzewnowym, domięśniowym, przezskómym lub podskórnym). Kompozycja farmaceutyczna (np. terapeutyczna) może mieć postać stałą, ciekłą, liposomu lub miceli lipidowych.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać stałą, na przykład proszku, pigułek, granulek, tabletek, liposomów, kapsułek żelatynowych lub czopków. Pigułka, tabletka lub kapsułka żelatynowa mogą być powleczone substancją, która chroni je przed działaniem kwasów lub enzymów żołądkowych w żołądku pacjenta przez okres wystarczający do tego, żeby dotarły w postaci nie strawionej do jelita cienkiego pacjenta. Związek można także podawać domiejscowo, na przykład w miejsce występowania nowotworu. Związek można także podawać w sposób zapewniający przedłużone działanie (np. kompozycja o przedłużonym uwalnianiu związku lub pompa infuzyjna). Odpowiednimi podłożami stałymi mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, węglan magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą być także w postaci ciekłej, na przykład roztworów, emulsji, zawiesin lub preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Odpowiednimi ciekłymi podłożami mogą być, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne takie jak gliceryna lub glikole, takie jak glikol polietylenowy, a także ich mieszaniny z wodą w różnych proporcjach.
Związki według wynalazku mają zastosowanie do wytwarzania leków, które hamują topoizomerazę, a w szczególności topoizomerazę typu I lub typu II, leków które służą do leczenia nowotworów, leków które służą do leczenia infekcji pasożytniczych, a także leków które służą do leczenia chorób wirusowych.
Dawka związku według wynalazku przy leczeniu chorób lub zaburzeń wymienionych powyżej zmienia się w zależności od sposobu podawania, wieku i masy ciała pacjenta, a także stanu ciała pacjenta, a także stanu pacjenta i ostatecznie ustalają lekarz lub weterynarz opiekujący się pacjentem. Ilość ta ustalona przez lekarza lub weterynarza opiekującego się pacjentem nazywana jest tutaj ilością skuteczną leczniczo.
We wszystkich przypadkach, o ile nie zdefiniowano inaczej, terminy techniczne i naukowe użyte tutaj mają to samo znaczenie, co powszechnie rozumiane przez specjalistę z dziedziny wynalazku. Podobnie, wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i wszystkie inne pozycje literaturowe wymienione tutaj przytoczono jako pozycje literaturowe.
188 181
Poniższe przykłady przedstawiono dla zilustrowania wynalazku - wytwarzanie związków według wynalazku opisano w przykładach 43 - 73.
Przykład 1: e-etylo-p-hydroksy-(8-hydroksymetylo-9-okso-(11H)-indolizyno[1,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian tert-butylu
1.a. 4-etylo-3,4-dihydoksy-1H-pirano[3' ,4': 6, 7]indolizyno[ 1,2-bJchinoli^T-14(4H, 12H)-on
Borowodorek sodu (14 g, 370 mmoli) dodano porcjami do zawiesiny (S)-(+)-kamptotecyny (14 g, 40 mmoli, którą można otrzymać z różnych źródeł, takich jak Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)), w metanolu (750 ml) i uzyskaną mieszaninę łagodnie ogrzano do 55°C w celu otrzymania przezroczystego roztworu, który następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie (250 ml), zobojętniono przez dodanie kwasu octowego (21 ml) i pozostawiono na 2 godziny w 4°C. Otrzymaną zawiesinę przesączono i przemyto kolejno zimną wodą, acetonem i eterem dietylowym, otrzymując, po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, oczekiwany produkt, w postaci białej substancji stałej, t.t. 280°C.
1.b. 8-Formyloksymety lo-7-propionyloindolizyno [ 1,2-b] chinolin-9( 11 H)-on
Roztwór metanadjodanu sodu (14 g, 65 mmoli) w wodzie (140 ml) wkroplono do zawiesiny 4-etylo-3,4-dihydroksy-1H-pirano[3', 4 ': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolin-14(4H, 12H)-onu (13,4 g, 38 mmoli) w lodowatym kwasie octowym (720 ml) i otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do mieszaniny lodu z wodą (650 ml) i otrzymaną zawiesinę mieszano następnie przez pół godziny, po czym przesączono i przemyto kolejno wodą, alkoholem izopropylowym i eterem dietylowym, otrzymując, po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, oczekiwany produkt (11,5 g) w postaci bladożółtej substancji stałej, t.t. > 200°C (rozkład).
1.c. e-etylo-P-hydroksy-(8-hydroksymetylo-9-okso(l lEl)-mdolizyno[l,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian tert-butylu
Zawiesinę cynku (6,5 g, 100 mmoli) mieszano mieszadłem magnetycznym w bezwodnym eterze dietylowym (50 ml) w atmosferze argonu, i uaktywniono przez wkroplenie chlorotrimetylosilanu (0,75 ml, 5,7 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 15 minut w temperaturze otoczenia, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia. Łaźnię grzejną usunięto i bromooctan tert-butylu (15 ml, 100 mmoli) wkroplono z szybkością zapewniającą utrzymanie wrzenia. Grzanie zewnętrzne przywrócono i ogrzewanie kontynuowano przez 1 godzinę. Otrzymany eterowy roztwór odczynnika Reformatskiego pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, po czym przeniesiono za pomocą cewnika do zawiesiny 8-formyloksymetylo-7-propionyloindolizyno[1,2-b]chinolin-9(11H)-onu (1,6 g, 4,7 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu (100 ml) i przeprowadzono ekstrakcję chloroformem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty chloroformowe wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano i pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (1-2% MeOH/CH2Cl2),otrzymując 0,64 g (31 %) oczekiwanego produktu w postaci bladożółtej substancji stałej, t.t. 146-M9°C. NMR-H (CDCh) : 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, 1H); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (s,łH).
NMR -C13 (CDCh): 8,18; 27,90; 34,59; 45,34; 49,91; 58,55; 77,39; 82,42; 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; ' 130,99; 142,86; 148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
IR (KBr): 764; 1016; 1157; 1580; 151; 1726.
Przykład 2: 3-Etylo-e-hydroksy-(8-hydroksymetylo-9-okso(11H)-indolizyno[1,2-b]chindin-7-ylo)propionian etylu
Zawiesinę cynku (500 mg, 7,64 mmola) i 8-formyloksymetylc-7-propionyloindolizyno[1,2-b]chinolin-9(11H)onu (400 mg, 1,15 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) zawierającym 10 mg hydrochinonu ogrzano do wrzenia w atmosferze argonu. Łaźnię
188 181 grzejną usunięto i reakcję egzotermiczną zainicjowano przez dodanie kropli bromooctanu etylu i małego kryształka jodu. Wrzenie utrzymywano wkraplając bromooctan etylu (500 pl,
4,48 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia, reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu (10 ml) i metanolu (30 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml), przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie usunięto rozpuszczalnik i przeprowadzono oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98/2), i otrzymano 230 mg (49%) oczekiwanego związku w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 157-161°C.
NMR-111 (CDCla): 0,93 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,07 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,9 (se, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
NMR-C13 (CDCb): 8,09; 14,01; 34,67; 44,85; 49,94; 58,31; 61,09; 77,21; 100,78; 127,78; 127,96; 128,11; 128,72; 129,16; 129,65; 130,60; 131,32; 142,76; 148,28; 152,55; 155,09; 162,22; 172,59.
IR (KBr): 766; 1009; 1184; 1582; 1647; 1750,
Przykład 3: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b] chinolino-3,15(4H, 13H)-dion (3-etylo-e-hydroksy-(8-hydroksymetylo-9-okso( 11 H)-indolizyno [ 1,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian tert-butylu (1,45 g, 3,32 mmola) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (25 ml) i zadano nasyconym roztworem chlorowodoru w dichlorometanie (100 ml). Otrzymaną mieszaninę utrzymywano w -20°C przez 16 godzin. Wytrącony osad odsączono, przemyto metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 662 mg (55%) oczekiwanego produktu w postaci żółtej substancji stałej, t.t. > 300°C.
NMR-H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7,4 (s, 1H); 7 73 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H).
NMR-C 1’ (DMSO): 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,771; 127,83; 22^,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 131,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
IR (KBr): 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Przykład 4: Kwas e-etylo-P-hydroksy-(8-hydroksymetylo-9-okso(11H)-indolizyno[1,2-b]chinolin-7-ylo)-propionowy
Wodny roztwór wodorotlenku potasu (0,1N, 30 ml) dodano do 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)dionu (500 mg,
1,38 mmola) i otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, i otrzymano praktycznie przezroczysty roztwór, który przesączono. Przesącz zakwaszono do pH 3,5 1N kwasem solnym, i wytrącony żółty osad odsączono, przemyto wodą i acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 415 mg (79%) oczekiwanego związku w postaci monohydratu, t.t. 165-167°C.
NMR-H (DMSO): 0,82 (t, 3H); 2,10 (m, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,12 (d, 2H); 3,25 (se, 1H); 4,81 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,18 (d, 1H): 8,34 (s, 1H); 12,15 (se, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,53; 100,17; 127,50; 128,00; 128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148,09; 153,19; 156,07; 161,22; 172,27.
IR (KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; 1651; 1694.
Przykład 5: β-etyL)-β-hyxlroksy-(8-hyτhΌksyjnetyjo-9-okso(11H)-indolizyno[1,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian metylu
5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3', 4' :6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino3,15(4H, 13H)-dion (180 mg, 0,5 mmola), w zawiesinie w metanolu (50 ml) zadano 6N suchym chlorowodorem w metanolu (0,5 ml) i utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia (4 godzin). Lotne składniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml), przemyto rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu (0,05 N, 15 ml) i solanką (15 ml). Frakcję organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Stałą pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym
188 181 (MeOH 3%/CH2Cl2) i ^z^zczn^ produOt rnzpuszcznnn w eterze dietylnwnw, przesącznnn i wnsusznnn, w wnniOu czegn ntrzywann 120 wg (58%) nczeOiwanegn związOu w pnstaci bladnbółtej substancj i stałej, t.t. 163-166°C.
NMR-H (CDCb): 0,93 (t, 3H); 2,2 (w, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,49 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
NMR-C13 (CDCb): 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128,10; 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR(KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
drznOlad 6: β-rtyln-α,α-diflunro-(3-hndroksy-(8-hydro-Osnwrtyln-9-nOsn(11H)-indnlizyno[l,2-b]shinnlin-7-nln)-prnpinnian etylu oOnłn pnłnwy sałOnwitej ilnści brnwndiflunrnnctanu etylu (1,8 wl, 14 wwnli), 8-fnrwnlnOsnwetyln-7-propionyloindoliz^ylo[1,2-b]shinnlin-9(11H)-nn (2,0 g, 5,75 wwnla, ntrznwanrgn w prznOładzie 1b) w zawiesinie w bezwndnnw THF (10 wl), wOrnplnnn w atwnsferzr argnnu dn zawiesinn cnnOu (1,25 g, 17,2 wwnla) w bpzwndnnw THF we wrzeniu pnd shłndnicą zwrotną (40 wl), pn czyw dndann resztę browndiflunronstanu etylu. Mieszaninę rraOsyjną utrznwnwann we wrzeniu pnd chodnicą zwrotną przez Onlejne pół gndzinn. dn schlndzeniu dn tewperaturn ntnszrnia roaOcję przerwann przez dndanie nasncnnegn rnztwnru chlnrOu awnnu (20 wl) i wieszaninę reaOsyjną wyeOstrahnwann dishlnrowetanrw (3 x 20 wl). dnłąsznne eOstraOty nrganicznr wysuszn^ i zatębnnn. dnznstałnść rozpuszsznnn w eterze dirtylnwyw (10 wl), przesącznnn i nszyszczann wetndą chrnwatngrafii Onlumnnwej (SiO2, CH2Cb/MeOH:98/2), i ntrznwann 664 wg (26%) prnduOtu w pnstaci żółtej substancji stałej, t.t. 208-209°C.
NMR-1H (CDCb): 0,91 (t, 3H); 1,38 (t, 3H); 2,32 (w, 2H); 4,8 (se, 1H); 4,38 (q, 2H); 5,09 (d, 2H); 5,13 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,22 (s, 1H)
NMR-C13 (CDCb): 6,97; 13,93; 28,63; 50,18; 56,27; 63,15; 77,20; 81,96 (t); 101,27; 116,40 (t); 127,67; 127,77; 127,97; 128,31; 129,26; 130,33; 130,94; 131,23; 143,16; 148,34; 150,20; 151,91; 161,21; 163,21 (t).
IR (KBr): 1124; 1308; 1591; 1647; 1748.
drznOlad 7: β-rtyln-β-hndroOsy-(8-hydroksymetylo-9-okso(11H)-indnliznno[1,2-b]chinnlin-7-yln)-propinnian etylu
Zawiesinę cnnOu (1,25 g, 19,1 wwnla), 8-wetyln-7-propionyloindolizyno[1,2-b]chinnlin-9-(11H)-nnu (500 wg, 1,43 wwnla, ntrzywanrgn według Kingsburrn'egn, V. D., Tetrahedron Lett. 29:6847 (1988)) i nctanu srebra (250 wg, 1,50 wwnla) w ^zwoI^w tetrahndrnfuranie (10 wl) wieszann w tewperaturze ntnszrnia w atwnsfrrzr argnnu. dn 10 winutach wieszaninę rraOcnjną uaOtywninnn przez wOroplmie wnlnwegn rnztwnru chlnrndirtylnglinu (10 wl, 10 wwnla), pn cznw wOrnplnnn brownnstan etylu (1,25 wl, 11,3 wwnla) i uznsOaną wieszaninę pnddann reaOcji przez Onlejne 5 gndzin. ReaOcję przerwann dndając Onlejnn alOnhnl rtylnwy (10 wl) i nasncnnn roztwór winianu sndnwn-pntasnwegn (10 wl). Otrznwaną wieszaninę wi^zann przez Onlejną gndzinę, przesączn^ i zatębnnn pnd zwniejsznnyw dnznstałnść rozpuszsznnn w dichlnrowetanir (30 wl), przewntn wndą, wysuszn^, zatębnnn i nczyszszann w^ndą shrowatngrafn Onluwnnwej (SiO2, CH2Cb/MeOH:98/2), i ntrznwann 93 wg (15%) bądanegn prnduOtu w p^taci bladnbółteC substancji stałej, t.t. 185-188°C. NMR-H (CDCb): 0,91 (t, sh); 1,17 (t, 3H); 1,99 (w, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,10 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,6 (se, 1H); 5,25 (s, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-C^ (CDCb): 8,02; 13,99; 14,72; 33,14; 43,97; 50,02; 61,0; 76,54; 101,90; 127,65; 127,84; 128,08; 128,81; 128,88; 130,74; 131,59; 131,65; 140,33; 147,64; 152,96; 153,61; 162,11; 172,91.
IR (KBr): 762; 1192; 1576; 1653; 1740.
188 181
Przykład 8: e-etylo-3-hydroksy-(8-hydroks}ynetylo-9-okso-(1 1H)-indolizyno[1,2łb]chirolirł7łylo)-propiorian tert-butylu
Bezwodnik octowy (70 pl, 0,7 mmola) wkroplono do roztworu P-etylo-P-hydroksy-(8-hydroksymetylo-9-okso(11H)-indolizyno[1,2-6^^01^-7-)40)^-^101^11-111 tert-butylu (200 mg, 0,46 mmola) i trietyloaminy (140 pl, 1 mmol) w dichlorometanie (5 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 21 godzin. Składniki lotne odparowano i pozostałość oczyszczano chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (1-2% MeOH/CH2Cl2), i otrzymano 152 mg oczekiwanego związku w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 195-196°C.
NMR-H (CDCls): 0,88 (t, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,97 (dd, 2H); 4,8 (se, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,59 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
NMR-Cn (CDCl3): 8,02; 21,06; 27,91; 35,05; 45,58; 50,16; 59,23; 77,52; 82,26; 100,59; 124,21; 127,91; 128,10; 128,14; 128,97; 129,18; 130,68; 131,46; 142,85; 148,29; 152,43; 158,49; 161,83; 171,13; 171,90,
Przykład 9: 5,12-dietylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano w sposób podobny jak w przykładzie 1, z tym, że w etapie 1a, 7-etylokamptotecynę (Sawada i inni, Chem. Pharm. Buli. 39:2574 (1991)) zastosowano zamiast kamptotecyny. Oczekiwany związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej,
t.t. > 270°C.
NMR-‘H (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 193 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H)
NMR-C13 (DMSO): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68; 122,61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Przykład 10: Kwas β-etylo-(12-etylo-8-hydroksymetylo-9-okso(łłH)-indolizyno[ ł,2-b]chinolin-7-ylo)-β-hydroksy-propiorowy
Związek ten otrzymano w sposób podobny jak w przykładzie 4, z tym, że 5,12-dietylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepmo[3', 4' : 6, 7]indolizyno[ł,2-b]chmolmo-3,ł5(4H, 13H)-dion zastosowano zamiast 5-etylo-4,5-dihydrOł5-hydroksy-łH-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2łb]chinolinOł3,ł5(4H, 13H)-dionu. Otrzymano go w postaci białawej substancji stałej, t.t. 238-239°C.
NMR-H (DMSO): 0,82 (t, 3H); 1,35 (t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 3,22 (q, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,00 (se, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,78 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (t, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 12,10 (se, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 145,59; 148,69; 152,62; 156,03; 161,22; 172,22.
Przykład 11: 8-etylo-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-10H,12H-[1,4]dioksyno[2,3-g]oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[ł,2-b]chmolmOłł0,13(ł5H)-dion
11.a. 2-etylo-2-(2-metoksy-4-pirydylo)-1,3-dioksolan (F)
Wodę oddestylowano azeotropowo (przez noc) w aparacie Deana-Starka z mieszaniny 2-chloro-4-propionylopirydyny (10 g, 59 mmoli) otrzymanej w sposób opisany przez Lamattina, J.L., J. Heterocyclic Chem. 20, p. 553 (1983), glikolu etylenowego (20 ml) i kwasu p-toluerosulforowego (250 mg) w toluenie (150 ml). Rozpuszczalnik usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, kwas zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i produkt wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, i otrzymano 13,3 g (96%) surowego produktu zabezpieczonego grupą karbonylową, który ogrzano do wrzenia z 3 równoważnikami metanolami sodu w acetonitrylu aż do zakończenia reakcji (sprawdzanie metodą chromatografii cienkowarstwowej: SiO2, eter tert-butylowo-metylowy/heksan (TBMO/HX) 50/50). Następnie roztwór w acetonitrylu po czym przesączono i odparowano. Pozostałość rozpusz12
188 181 czono w eterze, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, i otrzymano brązowy olej, który przedestylowano (70-75°C, 0,04 mbar); 1,07 g (ogólna wydajność 81%) produktu (F) zebrano w postaci przezroczystej cieczy.
.b. 2-etylo-2-(3-hydroksymetylo-2-metoks;^-^-^-^ipii^r^y^;^'ll^))-1,3-dioksolan (G) tert-butylolit (1,7 M w pentanie, 100 ml, 170 mmoli) wkroplono za pomocą cewnika do roztworu bromomezytylenu (13 ml, 85 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml) w -78°C i w atmosferze argonu. Wytrącony biały osad mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym dodano 2-etylo-2-(2-metoksy-4-pirydylo)-1,3-dioksolan (10 g, 44,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -78°C, przez 1 godzinę w 0°C i przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Po ponownych schłodzeniu do -78°C, dodano bezwodny N,N-dimetyloformamid (100 mmoli) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia, po czym mieszano przez 16 godzin, gdy analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (SiO2, TBMO/HK: 50/50) potwierdziła całkowite przereagowanie materiału wyjściowego. Reakcję przerwano nasyconym roztworem chlorku amonu i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem dietylowym (200 ml, 50 ml, 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, i otrzymano żółty olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, TBMO/HX: 0/100 do 5/95 w celu wyeluowania pochodnych mezytylenu, a następnie 20/80 do 50/50 w celu wyeluowania produktu), otrzymując związek pośredni, aldehyd (7 g). Aldehyd rozpuszczono w metanolu (100 ml) i zadano borowodorkiem sodu (5 g, 132 mmola) i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego przereagowania pośredniego aldehydu (około 1 godzinę) z kontrolą analityczną metodą chromatografii cienkowarstwowej. Rozpuszczalnik odparowano następnie, pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto wodą i solanką, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. W wyniku chromatografii kolumnowej (SiO2, TBMO/HK: 10/90 do 50/50) pozostałości otrzymano 7 g (ogólna wydajność 62%) produktu (G) w postaci żółtego oleju.
11.c. 2-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo) -2-etylo-1,3-dioksolan (H)
Roztwór 2-etyyo-2-(3-hydiOksy;mety4o-2-metoksy-4-pirydylo)-1,3-dioks()lanu (7 g, 30 mmola) i chlorku benzylu (5 ml, 45 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (80%) w oleju mineralnym, 1,85 g, 61 mmoli w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono następnie do ostygnięcia do temperatury otoczenia, reakcję przerwano wodą (50 ml) i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (150 ml) i przemyto wodą i solanką, wysuszono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, TBMO/HX: 5/95 d 20/80) otrzymano produkt zabezpieczony benzylem (H), 9 g, (87%) w postaci przezroczystego oleju.
11.d. 1-(3-benzylcksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-propiαI-1-on (I')
2-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-2-etylo-1,3-dicksolan (9 g, 27 mmola) zadano kwasem trifluorooctowym (10 ml) i wodą (5 ml) w temperaturze łaźni 120°C na 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i resztki kwasów zobojętniono przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Przeprowadzono ekstrakcję eterem, a następnie oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, TBMO/HX: 10/90) i otrzymano 5,5 g (70%) produktu (I).
.e. P-ety]o-p-hydroksy-3-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-propionian tert-butylu (J)
Bromooctan tert-butylu (13 ml, 80 mmola) wkroplono do zawiesiny cynku (5,3 g, 80 mmoli uaktywnionego 6N HCl w ciągu 10 s, po czym przemyto kolejno wodą aż do uzyskania obojętnego pH, acetonem i eterem dietylowym) w bezwodnym tetrahydrofuranie (60 ml) w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez kolejne 10 minut po zakończeniu wkraplania. Następnie dodano roztwór 1-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-propan-1-onu (5,8 g, 20 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez kolejną godzinę. Reakcję przerwano w 0°C nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem dietylo188 181 wym. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, i otrzymano żółty olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, TBMO/HX: 5/95 do 10/90) w celu otrzymania estru tert-butylu (J) (7 g, 95%) w postaci przezroczystej cieczy.
11.f. e-etylo-3-hydroksy-(3-hydroksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-propionian tert-butylu (K) e-etylo-P-hydroksy-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-propionian tert-butylu (1 g, 2,5 mmola) poddano hydrogenolizie pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze otoczenia stosując 5% pallad na węglu jako katalizator (50 mg) i absolutny etanol jako rozpuszczalnik (10 ml). Po zakończeniu reakcji (6 godzin), katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,7 g (90%) produktu (K) o wystarczającej czystości do zastosowania w następnej syntezie.
11.g. 5-etylo-1,5-dihydro-5-hydroksy-9-metoksy-oksepino[3,4-c]pirydyn-3(4H)-on (L) e-etylo-P-hydroksy-(3-hydroksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-propionian tert-butylu (8,8 g, 28 mmola) zadano kwasem trifluorooctowym (30 ml) na 3 godziny w temperaturze otoczenia. Składniki lotne odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (S1O2, CH2Ch/MeOH: 100/0 do 98/2), i otrzymano przezroczysty olej, z którego po obróbce toluenem otrzymano 5,9 g produktu (L) (89%) w postaci białych kryształów, t.t. 97-98°C.
11.h. 5-etylo-1,5-dihydro-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pirydyno-3,9(4H,8H)-dion (M)
5-etylo-1,5 -dihydro-5 -hydroksy-9-metoksy-oksepino [3,4-c] -pirydyn-3(4H)-on (0,5 g, 2,1 mmola) ogrzano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin w 1N kwasie solnym (20 ml). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dalej suszono przez dwukrotne dodanie i odparowanie toluenu, po czym pozostawiono noc pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności pentatlenku fosforu. Otrzymany olej rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) i mieszano w atmosferze argonu przez 24 godziny. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,23 g (49%) białej substancji stałej (M), t.t. 118-119°C.
11.i. 6,7-etylenodioksy-2-jodo-3-chinolinometanol (N)
Zastosowano procedurę, którą opisali Meth-Cohn i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1520 (1981); Meth-Cohn, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2509 (1981); i Nakasimhan i inni J. Am. Chem. Soc. 112, 4431 (1990). 3,4-etylenodioksyacetanilid (22 g, 113 mmola) dodano do odczynnika Vilsmeyera otrzymanego przez wkroplenie tlenochlorku fosforu (71 ml, 0,77 mola) do bezwodnego dimetyloformamidu (23 ml, 0,28 mola), schłodzonego w łaźni z lodem i wodą i mieszano przez 0,5 godziny w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 75 °C przez 16 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny lodu i wody (300 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (5 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Stałą pozostałość zawieszono w dichlorometanie (20 ml), przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, i otrzymano 10 g (35%) 2-chloro-6,7-etylenodioksychinolino-3-karboaldehydu w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 222-224°C. Ten związek pośredni zadano jodkiem sodu (30 g, 0,2 mola) i stężonym kwasem solnym (1,5 ml) w acetonitrylu we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną (150 ml) na 24 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 50% tetrahydrofuranie w wodzie (200 ml), przesączono, przemyto tetrahydrofuranem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, i otrzymano 12 g 6,7-etylenodioksy-2-jodochinolino-3-karboaldehydu w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 155-157°C. Powyższy związek pośredni zadano borowodorkiem sodu (2 g, 52 mmola) w metanolu (200 ml) w temperaturze otoczenia na 0,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie i przesączono. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności pentatlenku fosforu, i otrzymano 11 g (6,7-etylenodioksy-2-jodochinolin-3-ylo)metanol w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 178-180°C.
188 181 .j. 5-etylo-8-(6,7-etylenodioksy-2--odo-3-chinolinometylo)-1,5-dihydro-5-hydroksyoksepino[3,4-c]pirydyno-3,9(4H, 8H)-dion (O)
Azodikarboksylan dietylu (570 1, 3,6 mmola) wkroplono w ciągu 5 minut do roztworu 5-etylo-1,5-dihy<d:o-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pirydyno-3,9(4H, 8H)-dionu (400 mg, 1,79 mmola), związku otrzymanego w poprzednim etapie 11i (770 mg, 2,23 mmola) i trifenylofosfiny (934 mg,
3,58 mmola) w mieszaninie bezwodny THF/DMSO (8/1 v/v, 45 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chloroformie (100 ml). Otrzymany roztwór przemyto solanką (4 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 98/2), i otrzymano 650 mg (66%) produktu (O) w postaci białej substancji stałej, t.t. 165-167°C.
11. k. 8-etylo-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-10H,12H-[1,4]dioksyno[2,3-g]oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]ehmolino-10,13(15H)-dion
5-etylo-8-(6,7-etylenodioksy-2-jodochinolin-3-ylo)metylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-(1H, 3H)oksepino[3,4-c]pirydyn-3-dion (600 mg, 1,1 mmola), bromek tetrabutyloamoniowy (352 mg, 1,1 mmola), octan sodu (359 mg, 4,4 mmola) i octan palladu II (98 mg, 0,43 mmola) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (40 ml) i ogrzewano w 90°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia, wytrącony biały osad oddzielono od czerwonawego roztworu. Osad ten odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zawieszono w wodzie, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad pentatlenkiem fosforu i otrzymano 250 mg oczekiwanego związku w postaci klarownej żółtej substancji stałej, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO) : 0,91 (t, 3H) : 1,87 (m, 2H); 3,os (d, 1H), 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 4H); 5,19 (s, 2H); 5 47 (dd, 2H); 6,02 (se, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H). NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43 (2C); 73,31; 99,07; 112,27; 113,14; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
Przykład 12: 10-benzyloksγ-5-etylo-4,5-dihγdIΌ-5-hydroksy-1iI-oksepino[3', 4' : 6, 7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
12. a. (6-benzyloksy-2-jodo-3-chinolino)metanol
Związek ten otrzymano w sposób podobny do opisanego w etapie 1 li przykładu 11, ale stosując 4-benzyloksyacetanilid zamiast 3,4-etylenodioksyacetanilidu. Oczyszczanie chromatograficzne w kolumnie z żelem krzemionkowym z zastosowaniem dichlorometanu jako eluenta było niezbędne w celu wydzielenia związku pośredniego, 6-benzyloksy-2-chlorochinolino-3-karboaldehydu, t.t. 180-182°C (wydajność 8%) o wystarczającej czystości. Następnie w wyniku wymiany chlorowca otrzymano 6-benzyloksy-2-jodochinolino-3-karboaldehyd, t.t. 155-157°C, a potem w wyniku redukcji borowodorkiem sodu otrzymano (6-benzyloksy-2-jodochinolin-3-ylo)metanol, t.t. 147-149°C.
12.b. 8-(6-benzyloksy-2-jodo-3-chinolinometylo)-1,5-dihydroksy-5-etylo-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pirydyno-3,9(4H,8H)-dion
Związek ten otrzymano w sposób podobny do opisanego w etapie 11j przykładu 11, ale stosując (6-benzyloksy-2-jodochinolin-3-ylo)-metanol zamiast (6,7-etylenodioksy-2-jodochinolin-3-ylo)-metanolu. Związek ten otrzymano w postaci białej substancji stałej, t.t. 197-199°C.
12.c. 10-beinzyloksy-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano w sposób podobny do opisanego w etapie 11k przykładu 11, ale stosując 8-(6-benzyloksy-2-jodo-3-chinolinometylo)-1,5-dihydroksy-5-etylo-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pirydyno-3,9(4H,8H)dion zamiast 5-etylo-8-(6,7-etylenodioksy-2-jodochinolino-3-ylo)metylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-(1H, 3H)oksepino[3,4-c]pirydyno-3-dionu. Oczekiwany związek otrzymano w postaci klarownej żółtej substancji stałej, t.t. > 250°C.
188 181
NMR-H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,85 (w, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5 50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30-7,70 (w, 8H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144,90; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
drznklad 13: Kwas (12-benzylnOsy-8-hydroksymetylo-9-oksn(11H)-mdnliznnn[1,2-b]chinnlin-7-nlo)-β-etyln-β-hndrnOsn-prnpinnnny (E)
ZwiązeO ten ntrznwann w spnsób podob^ dn npisanegn w prznOładzir 4, ale stosując
10-benzydoksy-5-eΐylo-4,5-dihydrn-5-hydrnOsy-1H-nOsrpinn|3', 4' : 6, 7]indnlizynn[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn zawiast 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-nOsppinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]shinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn. Otrznwann go w postaci bółtej substancji stałej, t.t. 171-173°C.
NMR-H (DMSO): 0,80 (t, 3H); 2,00 (w, 2H); 2,85 (d, 1H); 3,15(d, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35-7,70 (w, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,11; 34,75; 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18 (2C); 128,26; 128,70 (2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
drznOlad 14: 5-etnln-4,5-dihndrn-5,1O,-dihydiOksy-1H-nOsepinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]ehinolino-3,15(4H, 13H)-dinn
10-benznloksy-5-etnln-4,5-dihndrn-5-hndroksy-1H-nOsepinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn (370 wg, 0,79 wwnla) pnddann obróbce wndnrew pnd ciśnieniew αtwnsfernsznyw i w tewperaturze otoczenia stosując 10% pallad na węglu jaOn Oatalizatnr (60 wg) i Owas triflunrnnctnwy CaOn rozpuszczalniO (15 wl). dn zaOnńczeniu reaOeji (16 gndzin), dichlornwetan (50 wl) i wetannl (50 wl) dndann dn wieszaninn reaOcnjneC, Oatalizator odsączono i lotne sOładniOi odparowano pnd zwnieCsznnyw ciśnieniew ntrzywując nszrOiwann surown związeO zawierający śladn Owasu triflunrnnetnwpgn. Śladn te usunięto w wnniOu współdestylaeji z 1,4-dinOsanew. drnduOt ntrznwann w pnstaci powarańczowej substancji stałej, t.t. 150°C (d), o wystarczaCacej cznstnści dn zastosowania w następnej sn^ezie.
NMR-H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,32 (s, 1H).
NMR-CH (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 121,83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,12; 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 172,11.
drznOlad 15: 11-(diwetnlnawinn)wetylo-5-etylo-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1H-nOsepinn[3', 4' : 6, 7]indnlizync[1,2-b]shinnlinc-3,15(4H, 13H)-dinn
15.a. 11 -(diwetylnαwinn)wrtyln-5-etyln-4,5-dihndrn-5,1 O-dihydrnOsn-1 H-n.Osepino[3', 4': 6, 7]indnliznno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn
Zawiesinę 10-bcnzylnksy-5-etyln-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-nOsepinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinnu (260 wg, 0,69 wwnla) w Owasie nctnnyw (15 wl) zadano 37% wod^w rnztwnrew fnrwaldehndu (500 pl) i 40% wndnnw rnztwnrew diwetnlnawinn (500 pl) i uznsOaną wieszaninę wieszann w tewperaturze otoczenia przez 16 gndzin. Mieszaninę reaOsyjną zatębnnn dn sucha i pozostałość nczyszczann wetndą chrnwatngrafii OnluwnnweC (SiO2, CHICI/Me-OH: 100/0 dn 90/10) a następnie przez Ornstalizację z acetonitrylu, i ntrznwann 102 wg nszeOiwanegn związOu.
15.b. ChlnrnwndnreO 11-(diwetylnawinn)wetylo-5-etyln-4,5-dihndrn-5,10-dihydrnOsy-1H-nOsepinn[3', 4' : 6, 7]indnłizyno[1,2-b]shinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinnu
Rozcieńczn^ Owas snlnn (1N) wOrnplnnn dn zawiesinn 11-(diwetnlnawinn)wrtnln-5-etnln-4,5-dihydrn-5,10-dihydrnksy-1H-n0srpinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15-(4H, 13H)-dinnu (102 wg) w wodzie ab dn całOnwitegn rozpuszczenia. Wndę odparowano pnd zwnirjsznnyw ciśnieniew, a pnznstałnść zawieszono w asetnnitrnlu (5 wl) i przesączono, ntrzywująs 103 wg nczeOiwanej snli, t.t. 248°C (d).
188 181
NMR-H (DMSO): 0,88 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,84 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 4,73 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9 92 (se, 1H); 11,45 (s, 1H).
NMR-C^(DMSO): 8,46; 34,36; 42,44 (3C); 50,61 (2C); 61,42; 73,35; 99,19; 108,63; 122,21; 122,36; 126,86; 129,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76; 155,98; 157,17; 159,27; 172,06.
Przykład 16: 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3', 4' ; 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 3-fluoro-4-metoksyaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11k przykładu 11. Żółta substancja stała, t.t. > 250°C.
NMR-1H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1 H); 7,32 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68; 113,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 151,18; 153,19; 155,81; 159,20; 172.06.
IR (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Przykład 17: 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 3-chloro-4-metoksyaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11 k przykładu 11. Żółta substancja stała, t.t. > 250°C.
NMR-lH (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; 122,82; 126,98; 127,99; 129,60; 130,53; 131,08; 135,64; 136,56; 144,39; 147,11; 153,10; 155,85; 159,18; 172,03.
IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
Przykład 18: 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepinc[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 3,4-difluoroaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11k przykładu 11. Żółta substancja stała;, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H), 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (q, 1H); 8,25 (q, 1H); 8,68 (s, 1 H). NMR-C13 (DMSO): 8,41; 36,45; 42,48; 50,68; 61,40; 73,25; 99,92; 114,44; 115,42; 115,58; 122,96; 125,52; 130,56; 131,46; 144,21; 145,25; 142,36; 153,41; 155,85; 159,15; 172,00,
IR (KBr): 1266; 1512; 1581; 1618; 1751.
Przykład 19: 7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,11H-[1,3]dioksolc[4,5-gJoksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-bJchinolino-9,12[l4H]-dion
Związek ten otrzymano z 3,4-metylenodioksyaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 1 lk przykładu 11. Kremowa substancja stała; t.t. >250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,30 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 8,45 (s, 1H). NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; 61,42; 73,31; 98,87; 102,75; 103,33; 104,92; 121,76; 125,74; 128,59; 130,33; 145,08; 146,69; 148,78; 150,19; 151,49; 155,90; 159,24; 172,08.
IR (KBr): 1248; 1459; 1606; 1731.
Przykład 20: 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 3-chloro-4-metoksyaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11k przykładu 11. Biała substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
188 181
NMR-C13 (DMSO): 8,22; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; 61,23; 73,08; 99,16; 107,44; 122,16; 127,12; 128,12; 129,25; 130,02; 130,53; 143,29; 144,37; 151,12; 153,29; 155,71; 158,98; 171,84.
IR (KBr): 1056; 1256; 1483; 1592; 1657; 1747.
Przykład 21: 5-etylo-4,5-dihydro-'5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 4-metoksyaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11k przykładu 11. Żółta substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 8,07 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 36,48; 42,51; 50,64; 55,92; 61,42; 73,33; 99,01; 106,49; 122,02; 123,19; 129,59; 130,20; 130,43; 144,17; 144,94; 150,40; 155,92; 158,31; 159,26; 172,07.
IR (KBr): 1251; 1604; 1655; 1735.
Przykład 22: 9,11-dichloro-5-etylo-4,5--dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3', 4': 6, 7] indolizyno [ 1,2-b] chinolino-3,15 (4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 3,5-dichloroaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11k przykładu 11. Żółta substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-'H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,08 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,91 (s, 1H). NMR-C13 (DMSO): 8,39; 36,45; 42,51; 51,03; 61,39; 73,25; 100,62; 123,55; 124,63; 127,60; 128,08; 128,56; 132,06; 132,19; 134,53; 143,77; 148,80; 154,88; 155,82; 159,13; 171,98.
IR (KBr): 1064; 1275; 1586; 1651; 1743.
Przykład 23: 5-etylo-9-fliioro-4,5-dihydiO-5-hydroksy-10-metvlo-1H-oksepinc>|3', 4': 6, 7]indclizyno[1,2-b]chinclmc-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 3-fluoro-4-metyloaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11 i, 11j i 11k przykładu 11. Żółta substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1 H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1 H)
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 155,85; 159,18; 162,25; 172,02.
IR (KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Przykład 24: 5-etYlo-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno [ 1,2-b] chinolino-3,15 (4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 4-flucroaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11k przykładu 11. Biała substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04.
IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Przykład 25: 10-chlorc-5-etylc-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepinc[3', 4' : 6, 7]indolizyno [ 1,2-b] chinolino^^^H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 4-chloroaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11i, 11j i 11k przykładu 11. Żółta substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8, 67 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,47; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20; 172,04.
IR (KBr): 1069;1483; 1606; 1741.
188 181
Przykład 26: 9-chloro-5-etylo-10--Ίuoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-iH-oks-pino|3', 4' : 6, 7]indolizyno[i|2-b]chinolino-3,i5(4H, i3H)-dion
Związek ten otrzymano z 4-chloro-3--luoroanilinv sposobem przedstawionym w etapach 11 i, 11j i 11k przykładu 11. Żółta substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (S, 1H; 7,40 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H). NMR-C13 (DMSO): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 113,59; 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00. IR(KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
Przykład 27: 5,12-di-tylo-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-i i-morfolinom-tylo-1H-oks-pino|3', 4': 6, 7]indolizyno[i,2-b]chinolino-3,i5(4H| 13H)-dion
Związek ten otrzymano z mor-oliny sposobem przedstawionym w przykładzie 15a. Biała substancja stała; t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,57 (s, 4H); 4,02 (s, 2H); 5,01 (S, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,0 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,82 (s, 1 H).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 3,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113,78; 121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
IR (KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
Przykład 28: 5,i2-di-tvlo-9--^uoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oks-pino[3', 4': 6, 7]indołizyno[1,2-b]chinolino-3|i5(4H, 13H)-dion
28.a. 5--luoro-4-m-toksy-2-propionvloanilina (Produkt ten otrzymano w sposób opisany przez Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K, J. Am. Chem. Soc, 100 (1978), 4842-4852). Trichlorek boru (1M w heptanie, 156 ml, 156 mmoli) wkroplono, w atmosferze argonu w 0°C do roztworu 3-fluoro-4-metoksvanilinv (20 g, 142 mmole) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml). Otrzymaną różową zawiesinę utrzymywano w warunkach mieszania przez 5 minut, po czym wkroplono propionitryl (33 ml, 420 mmoli), a następnie dodano małymi porcjami trichlorek glinu (20,8 g, 156 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, schłodzono do 0°C, powoli zhydrolizowano ostrożnie dodając 2N kwas solny (100 ml), po czym ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Po schłodzeniu do 0°C otrzymano osad, który odsączono, przemyto dichlorometanem, a następnie rozpuszczono w wodzie (300 ml). Fazę wodną zalkalizowano do zasadowego pH, wyekstrahowano dichlorometanem, a następnie octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (MgSOą), a następnie odparowano otrzymując surowy produkt, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/Hpt: 1/99 do 20/80). Otrzymano 15,3 g żółtej substancji stałej.
NMR-H (CDCb): 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 6,40 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
IR (KBr): 857; 1148; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b. 4--tvlo-7--luoro-2-hydroksv-6-m-toksv-3-chinolinokarboksylan etylu Roztwór chlorku etylmalonylu (12,9 ml, 100 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (30 ml) wkroplono, w atmosferze argonu i w 0°C do roztworu 5--Ίuoro-4-metoksv-2-propionyloaniliny (15,3 g, 77,5 mmola) i trietyloaminy (13,9 ml, 100 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (110 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia, po czym wkroplono za pomocą cewnika roztwór etanolanu sodu (otrzymany z 1,8 g, 78 mmoli sodu w 80 ml etanolu) w atmosferze argonu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody schłodzonej lodem (100 ml) i mieszanie przeprowadza się przez 2 godziny, po czym osad odsączono i przemyto wodą, etanolem i eterem. Otrzymano 19,4 g białej substancji stałej. NMR-H (DMSO): 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 11,93 (s, 1H).
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
188 181
28.c. 2-chloro-4-etylo-7-fluoro-6-metoksy-3-chinolino-karboksylan etylu
Zawiesinę 4-etylo-7-fluorOł2-hydroksył6łmetoksy-3-chino-lmokarboksylanu etylu (19,4 g, 00,66 mola) w chlorku fosforylu (243 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Chlorek fosforylu oddestylowano. Mieszaninę reakcyjną zdekantowano do wody schłodzonej lodem, po czym roztworzono w dichlorometanie w celu rozpuszczenia. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze i nieprzereagowany materiał wyjściowy (4 g) odsączono. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 do 20/80). Otrzymano 10,9 g białej substancji stałej.
NMR-1H (DMSO): 1,30 (t, sh), 1,39 (t, 3H), 3,08 (q, 2H), 4,09 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,86 (d, 2H).
IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d. 2-chlorOł4-etylOł7-fluoro-6-metoksy-3-chinolino-metanol
Do roztworu 2-cHloro-4łetylo-7-fluorOł6-metoksy-3-chinolmokarboksylanu etylu (10,8 g, 35 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml) wkroplono w temperaturze otoczenia w obojętnej atmosferze wodorek diizobutyloglinu (1M w dichlorometanie, 65 ml, 65 mmoli), po czym całość ogrzewano w 40°C przez 4 godziny. Po schłodzeniu do 0°C ostrożnie dodano 20% wodny roztwór soli Rochelle'a (105 ml) i dichlorometan (200 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym zdekantowano ją i przemyto 3 razy wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 do 50/50). Otrzymano 6 g białej substancji stałej.
NMR-'l! (DMSO): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H); 5,27 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).
IR (KBr): 840; 864; 1023; 1232; 1267; 1317; 1444; 1511; 1569.
28.e. 5,12-diϋny4o-9-fluoro-4,5-dihydro-5łhydroksy-41)-metoksy-1HłOksepiro[3'. 4' : 6, 7]indolizyno [ 1,2-b] chinolino-3,15 (4H, 13H)-dion
Przeprowadzono sprzęganie 2-chloro-4-et;ylo-7-ifuoro-ó-metoksy© -chinolinometanolu ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji w sposób opisany w etapie 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą,
t.t. > 275°C.
NMR-*H (CF3COOD): 1,07 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27 (m, 2H); 3,44 (d, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,91 (d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,31 (s, 1H).
NMR-C13 (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93; 106,85; 109,24; 110,15; 128,99; 129,20; 131,61; 137,32; 141,23; 144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
IR (KBr): 1013; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Przykład 29: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-metylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chi^olino-3,15(4H, BHj-dion
Sposób opisany w przykładach 28b, 28c i 28d zastosowano w odniesieniu do 2-acetyloaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-metylOł3łChinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 260°C.
NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,80 (d, 1H); 3,55 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
NMR-Cd (DMSO): 8,23; 36,26; 42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79,13; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30; 127,67; 129,54; 129,55; 129,56; 140,11; 145,06; 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
IR (KBr): 1649; 1751; 3404.
188 181
Przykład 30: 9-chloro-5-etyloI4,5Idihydro-5-hydroksy-10-metoksy- 12-(4-metylopiperazynometyło)-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
30.a. 5-chloIΌI2-chloroacetylo-4-metoksyamlina
Produkt ten otrzymano w sposób opisany przez Sugasawa T; Toyoda T; Adachi M; Sasakura K, J. Am. Chem. Soc, 100 (1978), 4842-4852. Molowy roztwór trichlorku boru w heksanie (164 ml, 164 mmola), chloroacetonitryl (11,4 ml, 180 mmola), i molowy roztwór chlorku dietyloglinu w heksanie (164 ml, 164 mmola), wkroplono kolejno w obojętnej atmosferze w 0°C do roztworu 3-chloroI4-metoksyaniliny (23,6 g, 150 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, schłodzono do 0°C, zhydrolizowano ostrożnie dodając 2N kwas solny (90 ml), po czym ogrzewanie we wrzeniu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, dodano stężony roztwór sody do pH 14. Przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą, a następnie wodą z solą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w izopentanie, zdekantowano, po czym nierozpuszczalny składnik rozpuszczono w minimalnej ilości eteru izopropylowego, dodano izopentan w celu wytrącenia produktu, który odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 17,26 g brązowej substancji stałej.
NMR-'H (CDCla): 3,82 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,11 (s, 1H).
30.b. 7Ichloro-4-cl^lorometylo-2-hydroksy-()-metoksy-3-chinolinokarboksylan etylu
Roztwór chlorku etylomalonylu (17 ml, 131 mmoli) wkroplono w atmosferze argonu i w 0°C do roztworu 5-chloro-2-chloroacetyloI4-metoksyaniliny (17 g, 73 mmole) i trietyloaminy (18,5 ml, 131 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (310 ml). Mieszanie prowadzono przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym wkroplono roztwór etanolanu sodu w etanolu (otrzymany z 1,88 g, 80 mmoli, sodu w 90 ml etanolu) w 0°C. Mieszanie prowadzono przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano 300 ml wody i mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, etanolem, i eterem etylowym. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 16,7 g żółtawej substancji stałej.
NMR-'H (DMSO): 1,31 (t, 3H) 3,95 (s, 3H) 4,36 (q, 2H), 4,95 (s, 2H); 7,46 (s, 1 H); 7,49 (s, 1H).
30.c. 2,7Idichloro-4-chlorometylo-6-metoksy-3-chinolino-karboksylan etylu
Zawiesinę 7-chloro-4-chlorometylo-2-hydroksyI6-metoksy-3-chinolinokarboksylanu etylu (116,7 g, 50 mmola) w chlorku fosforylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Chlorek fosforylu oddestylowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i mieszanie prowadzono przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą do odczynu obojętnego. Wytrącony osad rozpuszczono w dichlorometanie i nasyconym roztworze chlorku sodu. Po przesączeniu przez złoże celitu przesącz zdekantowano. Fazę organiczną przemyto ponownie nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 15,88 g brązowego oleju.
NMR-H (CDCla): 1,47 (t, 3H); 4,08 (t, 3H); 4,55 (q, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,35 (s, 1 H); 8,09 (s, 1H).
30.d. 2,7-dichloro-6-metoksy-4-(4-metylopiperaz.ynomctylo)-3-chinolinokarboksylan etylu
Mieszaninę 2,7Idichloro-4-chlorometyloI6Imetoksy-3-chinohnokarboksylanu etylu (6,9 g, 20 mmola) i N-metylopiperazyny (9 ml, 80 mmola) ogrzewano w 60°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, mieszano przez 15 minut, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, MeOH/CH2Cl2: 5/95 do 8/92). Otrzymano 6,7 g produktu, beżowej substancji stałej.
NMR-H (CDCh): 1,45 (t, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,35-2,70 (m, 8H); 3,86 (s, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,48 (q, 2H); 7,77 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
188 181
30.e. 2,7-dichloro-6-metoksy-4-(4-metylopiperazynometylo)-3-ehinolinometanol
2.7- dichloro-6-metoksy-4-(4-metylopiperazynometylo)-3-chinolinokarboksylan etylu (6 g, 14,5 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (120 ml). Powoli dodano molowy roztwór wodorku diizobutyloglinu w chlorku metylenu (60 ml, 60 mmoli). Mieszanie prowadzono przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną powoli wylano do 300 ml 20% roztworu soli Rochelle'a. Mieszanie prowadzono przez 1 godzinę, po czym mieszaninę przesączono przez celit i zdekantowano; fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono w eterze izopropylowym, przesączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 4,3 g oczekiwanego produktu (80%) w postaci żółtej substancj i stałej.
NMR-H (CDCl3): 2,27 (s, 3H); 2,30-2,80 (m, 8H); 4,03 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 4,96 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,05 (S, 1H).
30.f. 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metylopiperazynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
2.7- dichloro-6-metoksy-4-(4-metylopiperazynometylo)-3-chinolinometanol sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. >250°C.
NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,58 (s, 4H); 4,06 (s, SH); 5,30 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,16 (s, 1H). n
NMR-C‘3 (DMSO): 8,42; 36,53; 50,65; 53,30; 56,67; 62,00; 66,50; 73,32; 99,31; 104,86; 122,32; 126,94; 127,70; 129,83; 130,44; 138,89; 144,22; 144,85; 151,05; 153,17; 155,92; 159,19; 172,06.
IR (KBr): 862; 1063; 1116; 1248; 1595; 1655; 1744; 3449.
Przykład 31: 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-morfolinometylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro-4-metoksyaniliny w celu otrzymania 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metoksy-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując morfolinę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano beżową substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-'H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,06 (S, 5H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (q, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8.17 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,10; 155,10; 159,17; 172,07.
IR (KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Przykład 32: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopiperazynometylo)-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do aniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, z N-metylopiperazyną, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 260°C.
188 181
NMR-Ή (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,32-2,60 (m, 8H); 3,05 (d, 1H);
3,48 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (se, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1735; 3424.
Przykład 33: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-piperydynometylo-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-bJchinolino-3,l5(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do aniliny w celu otrzymania 2-chioro-4-chlorometylo-3-chinolinkarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 260°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87 (q, 2H); 2,50 (s, 4H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,07 (se, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,47; 23,50; 25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42; 73,35; 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148,63; 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR (KBr): 1659; 1727; 3408.
Przykład 34: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometylo-1H-oksepmo[3’, 4’ : 6, 7Jmdolizyno[1,2-bJchmolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do aniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-3-chinolinckarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując morfolinę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 260°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d, 1H); 3,55 (se, 4H); 4,10 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8 16 (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 50,68; 53,51; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62; 152,39; 155,89; 159,21; 172,05.
IR (KBr): 1657; 1729; 3347.
Przykład 35: 5-etylo-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metydop^iperazynometylo)-lH-oksepinc[3' ,4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinoIino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 4-fluoroaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chIorometylo-6-fluorc-3-chinclinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d z N-metylopiperazyną, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 275°C.
NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7 77 (m, 1H); 8,19 (m, 2H).
NMR-C13 (DMSO): 8,43; 36,51; 42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 172,05.
IR (KBr): 836; 1051; 1217; 1291; 1612; 1662; 1726.
Przykład 36: 5-etylc-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfoIinometylo-lH-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[l,2-bJchinolino-3,l5(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 4-fluoroaniliny w celu otrzymania 2-chIcro-4-chIorometylo-6-fluoro-3-chinolinokarboksylanu etylu,
188 181 który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując morfolinę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano beżową substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,87 (m, 3H); 1,85 (m, 2H); 2.51 (m, 4H); 3,06 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,56 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,21 (m, 2H).
NMR-C13 (DMSO): 8,40; 36,47; 42,52; 50,59; 53,40; 56,14; 61,44; 66,41; 73,29; 99,58; 109,05; 109,28; 120,11; 120,37; 122,68; 128,53; 130,53; 132,43; 139,13; 144,62; 145,79; 152,07; 155,94; 159,14; 161,59; 172,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 1516; 1609; 1658; 1734.
Przykład 37: 5łetylo-9łfluoro-4,5łdihydro-5-hydroksy-ł0-metylo-12-(4-metylopiperazynometyloj-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chmolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2-chłoro-4-chlorometylo-7-fluoro-6-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d z N-metylopiperazyną, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 260°C.
NMR-H (CDCb): 1,00 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,61 (m, 8H); 3,33 (d, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,99 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; 1747; 3430,
Przykład 38: 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-Hydroksy-10-metylo-12-morfolinometylo-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-7-fluoro-6-metylo-3-cHinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując morfolinę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 260°C. NMR-H (DMSO + CDCb): 1,00 (t, 3H); 2,02 (q, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,60 (s, 4H); 3,23 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (s, 4H); 4,11 (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,47 (d, 1H); 5,65 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
NMR-Cn (CF3CO2D): 8,35; 13,93; 16,01; 22,24; 25,29; 38,18; 43,42; 54,19; 56,04; 56,74; 64,16; 65,09; 77,48; 108,29; 108,57; 128,07; 128,70; 129,90; 135,64; 138,03; 139,86; 141,10; 141,56; 147,78; 158,30; 161,87; 178,72.
IR (KBr): 117; 1609; 1654; 1750; 3437.
Przykład 39: 5-etylo-9-fluorOł4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-piperydynometylo-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[ł,2-b]chinolino-3,ł5(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro^-metyloaniliny w celu otrzymania 2łcHloro-4-chlorometylo-7-fluoro-6-metylo-3-chmolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 260°C. NMR-H (CF3CO2D): 1,09 (s, 3H); 1,70 (t, 1H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,70 (s, 3H); 3,54 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,01 (se, 2H); 5,30 (q, 2H); 5,65 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,10 (s, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
188 181
NMR-Cn (CF3CO2D): 8,47; 16,07; 20,93; 22,18; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 56,12; 58,33; 64,24; 77,56; 108,37; 111,30; 128,20; 129,02; 129,98; 135,60; 138,29; 139,90; 141,60; 142,26; 147,57; 158,28; 161,90; 167,63; 170,31; 178,82.
IR (KBr): 1605; 1657; 1728; 3399.
d r z n O ł a d 40: 8-rtyln-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-16-(4-wrtylnpiperαzynowr-tylo)-10H,12H-[1,4]dioksyno[2,3-g]-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlino-10,13[15Π|-dioa
Spnsób npisann w prznOładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu dn 3,4-etnlenndinOsyaniliny w celu otrznwania 2-shlnrn-4-chlnrowrtyln-6,7-etnlenodinOsn-3-chinnlinnOarbnOsylαnu etylu, Otórn pnddann reaOcji sposobew według prznOładu 30d z N-wetylnpipprαzyną, pn cznw przeprnwadznnn reduOcję spnsnbew według prznOładu 30e dn odpowiedniego chinolinowetannlu. ZwiązeO ten sprzęgnięto ze z.wiąy.Oiew (M) w spnsób npisann w etapie 11j prznOładu 11. Otrznwann prnduOt sprzęgania pnddann cnOlizacCi sposobi według etapu 11O. Otrznwann bółtą substancję stałą, t.t. > 260°C.
NMR-’H (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,89 (q, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,50 (w, 8H); 3,12 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,95 (s, 2H); 4,47 (s, 4H); 5,19 (q, 2H); 5,43 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 776 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 24,80; 36,51; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,91; 56,10; 61,44; 64,43; 73,30; 99,03; 109,46; 113,51; 121,95; 123,51; 127,76; 137,99; 145,00; 145,14; 145,27; 147,24; 150,53; 155,99; 159,18; 172,27; 177,00.
IR (KBr): 1656; 1743; 3422.
drznOlad 41: 9-chlnrn-5-etylo-10-flunrn-4,5-dihydrn-5-hndrnOsn-12-wnrfnlinnwrtyln-1H-nOsepinn[3’, 4’ : 6, 7]indnliznnn[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn
Spnsób npisann w prznOładach 30a, 30b i 30c zastnsnwann w odniesieniu dn 3-chloro-4-flunrnaniliny w celu otrznwania 2,7-dichloro-4-chlnrnwetyl-6-flunro-3-chinnlinoOarbnOsnlanu etylu, Otórn pnddann rpaOcji sposobni według prznOładu 30d, stosując wnrfnlinę zawiast N-wetylnpiprraznny, pn cznw przeprnwadznnn reduOcję spnsnbew według prznOładu 30e dn odpowiedniego chinnlincwrtαnnlu. ZwiązeO ten sprzęgnięto ze związOirw (m) w spnsób npisann w etapie 11j prznOładu 11. Otrznwann prnduOt sprzęgania pnddann cyOlizacji spnsnbew według etapu 11O. Otrznwann bebową substancję stałą, t.t. > 250°C. NMR-H (CF3COOD): 1,09 (t, 3H); 2,30 (w, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H);
4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,23 (q, 2H); 8,57 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,85 (d, 1H).
NMR-Cn (CF3COOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58; 157,54; 159,74; 161,31; 178,00.
IR (KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
drznOlad 42: Rozdzielanie 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-nOsrpmn[3’, 4’ : 6,
7] indnliznnn [ 1,2-b]chinnlinn-3,15 (4H, 13H)-dionu
Mieszaninę Owasu β-ptyln-β-hndroOsy-(8-hydroksymetylo-indolizyno-[1,2-b]chinolin-9-(11H-nn-7-yln)-prnpinnnwegn (19,5 g, 51 wwole) i L-(-)-α-wetylnbpnznlnawiny (12,12 g, 100 wwnla) w absnlutnnw etanolu (1 litr) ngrzann dn wrzenia, pn cznw przesączono na ciepło i pozostawiono na 68 gndzin. Wytracony osad przesączono i przew^o etanolew i eterow ntrznwując 9,8 g białej substancji stałej. Analiza wetndą wnsnOociśnirninwej chrnwatografii cieczowej na chiralnej fazie stacjonarnej (Chiral HdLC w Onluwnie Chiral-AGd, (Chrowtech, StocOholw, Szwecja) 100 x 4 ww, z rluowaniew 2% acetonitrnlew w 10 wM buforze fnsfnrannwnw o pH 6,9, piOi eluenta w 4,5 i 7,5 winucie) potwierdziła występowanie 2 piOów o scałOowanych powierzchniach wynoszącnch Odpowiednio 24% i 76% całOowitej powierzchni 2 piOów. Substancję stałą rozpuszczono w 93% etanolu (350 wl) w tewperaturze wrzenia, pn cznw pozostawiono na 48 godzin. Wytrącnny osad odsączono, po cznw przrwyto etannlew i eterni w celu otrznwania 4,8 g białej substancji stałej i ntrzywano 2 piOi o scałOnwannch powierzchniach wynnszacych odpowiednio 9% i 91% całOowitej powierzchni 2 pików przy zastosowaniu chiralnej HPLC. Substancję stałą rozpuszczono w 50% etanolu (48 wl) w tewperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pn cznw pozostawiono na 48 godzin. Wntrasony osad odsączono, po cznw przew^o etannlew i eterew w celu otrzywaniα 2,7 g
188 181 białej substancji stałej i otrzymano 2 piki o scałkowanych powierzchniach wynoszących odpowiednio 3% i 97% całkowitej powierzchni 2 pików przy zastosowaniu chiralnej HPLC. Substancję stałą rozpuszczono w 50% etanolu (22 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym pozostawiono na 48 godzin. Wytrącony osad odsączono i przemyto etanolem i eterem w celu otrzymania 1,6 g białej substancji stałej i otrzymano 2 piki o scałkowanych powierzchniach wynoszących odpowiednio 1% i 99% całkowitej powierzchni 2 pików przy zastosowaniu chiralnej HPLC. Otrzymaną sól, diastereoizomerycznie wzbogaconą, rozpuszczono w wodzie destylowanej (20 ml) i zadano kwasem octowym (0,35 ml, 6,4 mmola) na 15 minut. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, acetonem i eterem, po czym wysuszono pod próżnią w 80°C w celu otrzymania 1,1 g białej substancji stałej. Związek ten rozpuszczono w absolutnym etanolu (55 ml), dodano stężony kwas solny (11,5 N, 11 ml) w celu otrzymania żółtego roztworu, który mieszano w temperaturze otoczenia przez 68 godzin. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą, etanolem i eterem, po czym wysuszono pod próżnią w 80°C w celu otrzymania 770 mg 5-etylc-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepinc[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinclmc-3,15(4H, 13H)-dionu, enancjomerycznie wzbogaconego. Analiza metodą chiralnej HPLC (kolumna Chiral-AGP, eluowanie z 2-5% gradientem acetonitrylu w 10 mM buforze fosforanowym o pH 6,9, piki eluenta w 15 i 20 minucie) potwierdziła nadmiar enancjomeryczny 98%. Powyższą procedurę przeprowadzono ponownie zastępując L-(-)-α-metylcbenzylcaminę D-(+)-α-metylbenzylcaminą. W ten sposób otrzymano inny enancjomer 5-etylc-4,5-dihydrc-5-hydrcksy-1H-cksepinc[3’, 4’ : 6, 7]indclizyno[1,2-b]chinclino-3,15(4H, 13H)-dionu.
Przykład 43: Chlorowodorek 5-etylo-9,10-difluorc-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(1,2,5,6-tetrahydropirydynometylo-1H-oksepinc[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H) -dionu
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3,4-diflucrcaniłiny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorcmetylo-6,7-diflucro-3-chinolino-karboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując 1,2,5,6-tetrahydropirydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolmcmetanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymaną wolną zasadę zawieszono w absolutnym etanolu (50 ml/mmol), po czym dodano chlorowodór w etanolu (2,5N, 5 równow.). Początkowo powstał żółty roztwór, z którego wytrącił się osad, który odsączono po zatężeniu do 40% wyjściowej objętości i przemyto eterem. Otrzymano jasnopomarańczową substancję stałą, t.t. 264°C.
NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,26-2,30 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 3,09 (d, 1H);
3,40 (m, 2H); 3,48 (d, 1H); 3,87 (m, 2H); 5,05 (m, 2H); 5,48 (q, 2H); 5,65 (m, 2H); 5,89 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,24-8,30 (m, 1H); 8,76-8,82 (m, 1H); 10,86 (s, 1H).
NMR-C ° (DMSO): 8,44; 22,36; 36,5; 42,7; 48,71; 50,30; 51,49; 61,42; 73,23; 100,16; 112,64; 112,83; 116,05; 120,26; 123,31; 125,29; 125,40; 131,17; 133,97; 144,15; 146,26; 146,37; 148,74; 150,52; 151,23; 153,20; 153,53; 155,99; 159,04; 172,02.
IR (KBr): 662; 1064; 1268; 1452; 1523; 1598; 1652; 1743; 2936; 3027; 3418.
Przykład 44: 5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopiperydyncmetylo)-1H-oksepinc-[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3,4-diflucrcaniliny w celu otrzymania 2-chlcrc-4-chlorometylo-6,7-diflucro-3-chinclinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując
4-metylcpiperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinotnetanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano beżową substancję stałą, t.t. > 250°C.
188 181
NMR-H (DMSO): 0,9 (m, 6H); 1,1 (m, 2H); 1,4 (m, 1H); 1,55 (d, 2H); 1,85 (q, 2H); 2,1 (t, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,25 (dd, 2H); 4 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H).
IR (KBr): 1454; 1518; 1608; 1658; 1733; 2804; 2926; 3311.
Zawiesinę powyższej wolnej zasady w absolutnym etanolu (50 ml/mmol) poddano działaniu chlorowodoru w etanolu (2,5 N, 5 równow.) otrzymując odpowiedni chlorowodorek. Na wstępie powstał żółty roztwór, po czym wytrącił się osad, który odsączono po zatężeniu do 40% wyjściowej objętości, a następnie przemyto eterem. Otrzymano jasnopomarańczową substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-'H (DMSO): 0,85 (m, 6H); 1,7 (m, 5H); 1,85 (q, 2H); 3,15(s, 1H); 3,25 (dd, 2H); 3,3 (m, 2H); 4,9 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 5,6 (s, 2H); 6,1 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,75 (dd, 1H); 10,35 (s, 1H).
IR (KBr): 1270; 1455; 1523; 1606; 1653; 1742; 2943; 3419.
Przykład 45: 5-etvlo-9,10-dif1uoro-4,5-dlhydro-5-hydroksy-i2-plt^olidynometylo-1H-oks-pino[3’, 4’ : 6, 7]indolizvno[i|2-b]chinolino-3|15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3,4-di-luoroaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorom-tvlo-6|7-difluoro-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując pirolidynę zamiast N-metylopip-razynyι po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano beżową substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,7 (s, 4H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 4H); 3,25 (dd, 2H); 4,15 (d, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,45 (dd, 1H).
IR (KBr): 1455; 1518; 1605; 1657; 1731; 2801; 2970; 3422 .
Zawiesinę powyższej wolnej zasady w absolutnym etanolu (50 ml/mmol) poddano działaniu chlorowodoru w etanolu (2,5 N, 5 równow.) otrzymując odpowiedni chlorowodorek. Na początku powstał żółty roztwór, a następnie wytrącił się osad, który odsączono po zatężeniu do 40% wyjściowej objętości, a następnie przemyto eterem. Otrzymano janopomaranczową substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,1 (s, 2H); 3,25 (dd, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 5,6 (S, 2H); 6,1 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,3 (dd, 1H); 8,75 (dd, 1H); 10,75 (s, 1H).
IR (KBr): 1454; 1522; 1603; 1653; 1743; 2970; 3394.
Przykład 46: 5-etvlo-9,10-di-luoro-4|5-dlhvdro-5-hvdroksy-12-(4-metylopiperazv'nom-tvlo-iH-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[i,2-b]-chinolino-3,i5(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3,4-di-luoroaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometvlo-6|7-difluoro-3-chinolinokarboksvlanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (CDCl3 + CD3OD): 0,99 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,32 (s, 3H); 3,24 (d, 1H); 3,37 (s, 1H); 3,42 (d, 1H); 4,04 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,43 (d, 1 H); 5,64 (d, 1 H); 7,56 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H).
NMR-C” (CDCI3 + CD3OD): 7,87; 36,11; 42,16; 45,33; 52,67; 54,52; 56,47; 61,97; 73,26; 101,17; 110,81: 115,49; 122,93; 128,63; 139,83; 144,28; 146,40; 149,27; 151,27; 151,64; 152,31; 153,82; 156,50; 159,71; 172,56.
IR (KBr): 1607; 1656; 1732; 2795; 3411.
Przykład 47: 5-etvlo-9,10-difluoro-4|5-dihvdro-5-hvdroksy-2-pip-rvdynonl-tvlo-1H-oks-pino[3’, 4’ : 6, 7]indolizvno[1,2-b]chinolino-3|i5(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3,4-di-luoroaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorom-tylo-6|7-di-luoro-3-chinolinokarboksvlanu
188 181 etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano jasnozieloną substancję stałą, t.t. 266-268°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,42-1,49 (m, 6H); 1,85 (q, 2H); 2,47 (m, 4H); 3,06 (d, 1H);
3,48 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,04 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,46 (m, 1H).
NMR-Ch (DMSO): 8,43; 24,01; 25,8; 36,52; 42,56; 50,60; 54,29; 56,91; 61,41; 73,30; 99,81; 111,86; 115,67; 122,94; 130,10; 140,66; 144,49; 146,12; 153,18; 155,86; 159,14; 172,03.
IR (KBr): 1258; 1452; 1517; 1607; 1661; 1731; 2950; 3480.
Przykład 48: 5-etyk)-9,10-diifuc)ro-4,5-dihydro-54^ydroksγ-i2-dirnetyk)amino-metyło-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3,4-difluoroaniliny w celu otrzymania 2-chloroI4-chlorometylo-6,7-difluoro-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując dimetyloaminę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano jasnobeżową substancję stałą, t.t. > 270°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,25 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,95 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,42 (s, 1H). NMR-C13 (DMSO): 8,42; 14,06; 33,36; 45,44; 50,57; 61,40; 65,14; 72,05; 72,93; 73,30; 99,82; 99,95; 115,78; 115,85; 122,96; 125,01; 130,08; 140,56; 144,54; 146,16; 155,86; 159,19; 172,03.
IR (KBr): 1516; 1613; 1654; 1731; 3450,
Przykład 49: 9-chloro-5Ietylo-4,5-dillydro-5^hydroksy-10-metylo-12-morfolinoI metylo-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]mdolizyno[1,2Ib]chmolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro4-metyloaniliny w celu otrzymania 2,7Idichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując morfolinę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 300°C. NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,50 (s, 4H); 2,58 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 3,57 (s, 4H); 4,08 (dd, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,35 (s, 1H);
8,15 (s, 1H): 8,41 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 20,57; 36,51; 42,55; 50,76; 53,46; 55,86; 61,42; 66,42; 73,29; 99,73; 122,78; 128,40; 130,10; 135,31; 136,26; 139,36 144,61; 147,79; 152,81; 155,86; 159,16; 172,04.
IR (KBr): 1613; 1657; 1736; 3432.
Przykład 50: 9-chloro-5Ietylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metyloI12I(4-metylopiI perazynometylo)-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro^-metyloaniliny w celu otrzymania 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-mctylo-3Ichmolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. 262-268°C.
NMR-‘H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,20-260 (m, 8H); 2,60 (s, 3H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,09 (dd, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
188 181
NMR-C13 (DMSO): 8,42; 20,56; 36,50; 42,55; 45,91; 50,81; 53,00; 54,94; 55,65; 61,43; 73,29; 79,36; 99,69; 122,75; 126,32; 128,37; 129,84; 135,25; 136,23; 139,87; 144,57; 147,75; 152,76; 155,87; 159,15; 172,04.
IR (KBr): 1607; 1658; 1733; 3424.
Przykład 51: 12-benzylometyloaminometylo-9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinclinc-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując N-metylobenzyloaminę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. 275-278°C.
NMR-'H (DMSO): 0,88 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,10 (d, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,67 (s, 2H); 4,05 (dd, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,39-5,57 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,36 (m, 6H);. 8,15 (s, 1H); 8,31 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 9,10; 21,15; 37,20; 42,86; 43,23; 51,32; 55,78; 62,10; 62,88; 73,99; 80,05; 100,44; 123,47; 126,99; 127,32; 128,09; 129,17; 129,96; 130,86; 135,75; 136,84; 139,51; 140,67; 145,38; 148,54; 153,50; 156,54; 159,85: 172,73.
IR (KBr): 1609; 1655; 1729; 3395.
Przykład 52: 12-(4-benzyloβiperazynometylo)-9-chloro-5-etylc-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino-[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując N-benzylopiperazynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano beżową substancję stałą, t.t. 244-249°C.
NMR-'H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (m, 2H); 2,38-2,60 (m, 8H); 2,57 (s, 3H); 3,08 (d, 1H);
3,46 (s, 2H); 4,08 (m, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30 (m, 6H); 8,16 (s, 1H); 8 40 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 9,10; 21,23; 37,19; 43,21; 51,48; 53,54; 53,80; 56,35; 62,09; 62,84; 73,97; 97,67; 100,39; 123,45; 127,05; 127,75; 129,02 129,63; 130,61; 135,95; 136,93; 139,14; 140,52; 145,27; 148,45; 153,47; 156,52; 159,83; 172,72.
IR (KBr): 1567; 1587; 1652; 1748; 3422.
Przykład 53: 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydrυ-5-hydroksγ-l0-metγIo-l2-βiβety'dγnometylo-lH-ckseβino[3’, 4’ : 6, 7Jindclizyno-[l,2-bJchinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chi.r^olinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. 255°C (rozkład). NMR-Ή (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,50 (m, 6H); 1,84 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,58 (s, 3H); 3,05 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,51 (dd, 2H); 6,10 (s, 1 H); 7,37 (s, 1 H);
8,20 (s, 1H); 8,42 (s, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 9,11; 21,24; 24,70; 26,50; 37,20; 43,23; 51,43; 55,10; 57,21; 62,09; 73,99; 98,05; 100,38; 123,44; 127,10; 129,12; 130,59; 135,89; 136,91; 140,99; 145,31; 148,50; 153,52; 156,51; 159,85; 172,73.
IR (KBr): 1601; 1654; 1728; 3436.
188 181
Przykład 54: 12-(4-benzylopiperazynometylo)-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 4-fluoroaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorome^^lo-^^^^oro-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując N-benzylopiperazynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano białą substancję stałą, t.t. 262°C.
NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,37 (s, 4H); 2,37 (s, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (s, 2H); 3,47 (d, 1H); 4,08 (q, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,03 (s, 1H); 7,35 (m, 5H);
7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,20 (m, 2H).
NMR-C^ (DMSO): 8,41; 36,49; 42,53; 50,65; 52,82; 53,03; 55,95; 61,41; 62,14; 72,3; 99,55; 109,31; 120,14; 120,40; 122,70; 127,05; 128,32 128,55; 128,96; 130,40; 138,42; 139,65; 144,66; 145,83; 152,15; 155,89; 159,15; 161,57; 172,02.
IR (KBr) : 740; 834; 1071; 1193; 1220; 1288; 1360; 1451; 1516; 1592; 1655; 1749; 2813; 2950;3434.
Przykład 55: 12-(4-benzylopiperazynometylo)-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-7-fluoro-6-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując N-benzylopiperazynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano jasnobeżową substancję stałą,
t.t. 259°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,50 (s, 4H) 3,06 (d, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 3,47 (d, 1H); 4,07 (q, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,23-7,35 (m, 6H); 7,8 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
NMR-CU (DMSO): 8,40; 15,45; 36,47; 42,54; 50,7; 52,84; 53,13; 55,81; 61,4; 62,14; 73,29; 99,57; 112,45; 122,61; 124,73; 127,05; 128,32; 128,96; 138,45; 139,81; 144,68; 152,63; 155,85; 159,15; 172,02.
IR(KBr): 1013; 1069; 1169; 1241; 1266; 1475; 1577; 1594; 1655; 1744.
Przykład 56: 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-dimetyloaminometylo-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolmo-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-7-fluoro-6-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując dimetyloaminę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano jasnobeżową substancję stałą,
t.t. 184-190°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,26 (s, 6H); 2,5 (s, 3H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,98 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
NMR-C‘3 (DMSO): 8,45; 15,50; 36,52; 45,59; 50,62; 57,36; 61,43; 73,33, 99,66; 112,29; 112,50; 122,67; 124,71; 126,99; 127,20; 127,44; 129,08; 140,16; 144,80; 148,82; 152,71; 155,89; 159,22; 160,75; 172,07.
IR (KBr): 1448; 1595; 1653; 1749; 2950; 3438.
188 181
Przykład 57: 5-etylo-12-dietyloaminometylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1HłOksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolinOł3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2łCHl(orOł4-cHlorornetylo-7-fluoro-6-metylo-3-chinOł linokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując dietyloaminę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano jasnobeżową substancję stałą, t.t. > 270°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,04 (t, 6H); 1,86 (q, 2H); 2,50 (q, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,56 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,11 (q, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,46 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,36 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,45; 11,68; 11,78; 15,43; 15,57; 36,5; 42,5; 46,68; 46,83; 46,99; 50,77; 51,85; 52,08; 61,44; 73,30; 99,60; 112,18; 112,36; 122,6; 124,6; 126,9; 127,1; 128,8; 141,45; 144,6; 148,6; 148,7; 152,65 155,9; 159,1; 160,7; 163,2; 172,1.
IR (KBr): 1217; 1295; 1448; 1463; 1507; 1609; 1660; 1725; 2971; 3559.
Zawiesinę powyższej wolnej zasady w absolutnym etanolu (50 ml/mmol) poddano działaniu chlorowodoru w etanolu (2,5N, 5 równow.) otrzymując odpowiedni chlorowodorek. Na początku powstał żółty roztwór, a następnie wytrącił się osad, który odsączono po zatężeniu do 40% wyjściowej objętości, a następnie przemyto eterem. Otrzymano jasnożółtą substancję stałą, t.t. 269-272°C.
NMR-H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,34 (m, 1H); 1,86 (q, 2H); 2,56 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,19 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,49 (d, 1H); 4,97 (m, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,58 (s, 2H); 6,08 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 10,38 (s, 1H).
IR (KBr): 1039; 1070; 1226; 1282; 1509; 1654; 1724; 1744; 2921; 3409; 3489.
Przykład 58: 5-etylo-9-fluoro-4,5-diHydro-5-Hydroksy-ł0-metylo-ł2-(4-metylopił perydynometyło)-1H-oksepmo[3’, 4’ : 6, 7]mdolizyno[ł,2-b]chmolmo-3,15(4H, 13H)-dion Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2-cHloro-4łChlorometylo-7-fluoro-6-mctHyl-3-chmolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując
4-metylopiperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą,
t.t. > 250°C.
NMR-‘H (DMSO): 1,00-0,80 (złożone, 6H); 1,12 (q, 1H); 1,37 (s, 1H); 1,57 (d, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,13 (t, 2H); 2,82 (s, 1H); 2,85 (s, 1H); 3,05 (d, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (S, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,40 (d, 1H)
NMR-C13 (DMSO): 0,29; 8,43; 13,68; 15,48; 19,40; 21,93; 23,23; 30,39; 34,20; 36,52; 42,55; 50,67; 53,84; 56,29; 57,67; 61,40; 73,32; 99,59; 112,49; 122,62; 124,80; 127,18; 129,10; 140,31; 144,58; 148,64; 152,69; 155,84; 159,19; 172,05.
IR (KBr): 1597; 1653; 1747; 3446.
Przykład 59: 5łetylo-9łfluorOł4,5łdihydrOł5-hydroksy-ł0-metylo-12-pirolidynometylo-łHłOksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[ł,2łb]chinolino-3,ł5(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro•4-metyloaniliny w celu otrzymania 2łcHlorOł4-cHlorometylOł7-fluorOł6łmetylo-3-chmOł linokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując pirolidynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
188 181
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,72 (s, 4H); 1,85 (q, 2H); 2,57 (S, 4H); 3,05 (d, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
NMR-C’ (DMSO): 0,37; 8,47; 15,57; 23,48; 36,53; 42,61; 50,61; 53,45; 54,09; 61,42; 73,33; 99,59; 112,37; 122,64; 124,51; 127,00; 127,25; 128,63; 140,65; 144,77; 148,65; 152,73; 155,87; 159,20; 162,00; 167,00; 172,07.
IR (KBr): 1608; 1656; 1729; 3400,
Przykład 60: 5-etylo-9-fluoro-4,5-<di^r^^<^r^o--^^lh^y^hr^l<s;^^^10-metylo-12-( 1,2,5,6-tetrahydropirydynometylo)-1H-oksepino[3’, 4’: 6, 7]mdolizyno[1,2-bJchinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2-chlcro-4-chlorometylo-7-fluoro-6-metylo-3-chmolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując 1,2,5,6-tetrahydropirydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,08 (s, 2H); 3,03 (s, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,64 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,36 (s, 1 H); 7,83 (d, 1H); 8,36 (d, 1 H).
NMR-C* (DMSO): 8,45; 15,54; 25,84; 36,54; 42,55; 49,78; 50,68; 52,52; 55,81; 61,42; 73,33; 99,62; 112,53; 122,66; 124,78; 125,03; 127,09; 127,19; 131,73; 139,98; 144,76; 148,79; 152,73; 155,86; 159,19; 160,76; 163,25; 172,07.
IR (KBr): 1605; 1656; 1733; 3451.
Przykład 61: 12-diizobutyloaminometylo-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-cksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[l,2-bJchinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-7-fluorc-6-metylo-3-chmolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując diizobutyloaminę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolincmetanoIu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,75 (d, 12H); 0,87 (t, 3H); 1,83 (m, 4H); 2,15 (d, 1H); 2,48 (s, 3H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,01 (q, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7 83 (d, 1H); 8,49 (d, 1H).
NMR-C * (DMSO): 9,09; 16,14; 21,73; 26,57; 26,70; 37,15; 43,14; 51,05; 55,49; 62,08; 64,74; 73,98; 100,42; 113,03; 123,38; 125,58; 127,12; 127,32; 128,59; 130,27; 141,32; 145,51; 149,38; ^^9,51; 153,20; 156,62; 159,86; 161,31; 163,79; 172,72.
IR (KBr): 1599; 1656; 1747; 2796; 3448.
Przykład 62: 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metylopiperazynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indclizyno[1,2-bJchmolmo-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metoksyaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-7-fluoro-6-metoksy-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano jasnożółtą substancję stałą, t.t. 274°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,47 (m, 4H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,05 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,94 (d, 1H).
188 181
NMR-C13 (DMSO): 8,44; 36,53; 45,58; 45,95; 50,68; 52,86; 55,07; 56,20; 56,47; 61,45; 73,32; 99,19; 105,90; 113,74; 113,91; 122,22; 125,60; 129,46; 138,83; 144,51; 144,62; 144,94; 147,85; 147,98; 150,96; 152,82; 155,34; 155,96; 159,19; 172,09.
IR (KBr): 1270; 1515; 1594; 1648; 1747; 2950; 3438.
Przykład 63: 5-etylo-9-nuorO-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-piperydynometylo-1H-cksepinc[3’, 4’ : 6, 7]indclizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metoksyaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometylo-7-iluoro-6-metok.sy-3-chinolinckarbcksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinclincmetanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (m) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano jasnozieloną substancję stałą, t.t. > 275°C. NMR-'H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,42-1,50 (m, 6H); 1,84 (q, 2H); 2,50 (m, 411); 3,05 (d, 1H);
3,48 (d, 1H); 4,03 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,9 (d, 1H)7,99 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,44; 24,07; 25,9; 36,54; 42,57; 50,60; 54,26; 56,40; 57,11; 61,42; 73,33; 99,17; 105,97; 113,75; 113,92; 122,21; 125,66; 129,46; 139,23; 144,54; 144,98; 147,94; 151,0; 152,82; 155,34; 155,89; 159,20; 172,07.
IR (KBr): 860; 1057; 1270; 1514; 1656; 1748; 2857; 2932; 3397.
Zawiesinę powyższej wolnej zasady w absolutnym etanolu (50 ml/mmol) poddano działaniu chlorowodoru w etanolu (2,5N, 5 równow.) otrzymując odpowiedni chlorowodorek. Na początku powstał żółty roztwór, a następnie wytrącił się osad, który odsączono po zatężeniu do 40% wyjściowej objętości, a następnie przemyto eterem. Otrzymano jasnożółtą substancję stałą, t.t. 264°C.
NMR-'H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,42 (m, 1H); 1,70-1,85 (m, 7H); 3,06 (d, 1H); 3,33 (m, 4H);
3,47 (m, 1H); 4,19 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 5,40 (dl, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,61 (s, 2H); 6,02 (s, 1H);
7,37 (s, 1H); 7,95-8,04 (m, 2H); 10,46(s, 1H).
NMR-C’3 (DMSO): 9,12; 22,11; 22,91; 37,63; 43,20; 52,27; 53,20; 54,00; 54,75; 57,91; 58,15; 62,12; 62,78; 73,97; 100,06; 106,96; 107,14; 114,80; 123,20; 126,58; 130,48; 134,14; 145,33; 145,48; 149,49; 149,62; 151,76; 153,84; 156,36; 156,69; 159,76; 172,73.
IR (KBr): 1010; 1072; 1240; 1271; 1469; 1511; 1574; 1598; 1648; 1734; 2525; 2944; 3430; 3507.
Przykład 64: 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-dimetyloaminometylo-1H-cksepino[3', 4' : 6, 7]indclizyno[1,2-b]chinclino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro-4-metoksyaniliny w celu otrzymania 2,7-dichlcro-4-chlcrcmetylc-6-metoksy-3-chinclinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując dimetyloaminę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinclincmetanclu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 250°C. NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,29 (s, 6H); 3,06 (d, 1H); 3,42 (d, 1H); 3,98 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8, 19 (s, 1H).
NMR-C‘3 (DMSO): 8,41; 36,50; 42,55; 45,58; 50,62; 56,70; 57,42; 61,42; 73,29; 99,28; 104,66; 122,34; 126,92; 127,55; 129,89; 130,04; 139,19 144,20; 144,81; 151,08; 153,15; 155,91; 159,18; 172,04.
IR (KBr) : 1048; 1242; 1482; 1611; 1659; 1730; 3301; 3417.
Przykład 65: Chlorowodorek 9-chlcrc-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-piperydyncmetylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indchzync[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dicnu
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro-4-metoksyaniliny w celu otrzymania 2,7-dichloro-4-chlorcmetylo-6-met.oksy-3-chinc)linokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu
188 181
30e dn odpowiedniego chinnlinnwetanolu. ZwiązeO ten sprzęgnięto ze związOipw (M) w sposób npisann w etapie 11j prznOładu 11. Otrznwann prnduOt sprzęgania pnddann eyOlizacCi sposobni według etapu 11O. Otrznwaną wolną zasadę zawieszono w absnlutnyw etanolu (50 wl/wwnl), pnddann działaniu chlorowodoru w etanolu (2,5 N, 5 równnw.). Na początOu powstał bółtn roztwór, a następnie wytrącił się osad, Otórn odsączono po zatębeniu dn 40% wyjściowej objętości i przewntn eterem Otrznwann pnwarańcznwą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,43 (q, 1H); 1,70 (d, 1H); 1,76 (w, 2H); 1,86 (w, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,28 (w, 2H); 3,47 (w, 3H); 4,20 (s, 3H); 5,00 (q, 2H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,62 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8, 31 (s, 1H).
NMR-CH (CF3COOD): 8,44; 22,11; 24,79; 38,27; 43,51; 54,28; 56,01; 58,51; 58,75; 64,23; 77,59; 104,22; 110,49; 124,68; 129,44; 131,91; 136,61; 140,01; 141,33; 144,72; 158,25; 161,10; 161,89; 178,85.
IR (KBr) : 1079; 1288; 1488; 1562; 1578; 1648; 1747; 2936; 3406.
d r z y k 1 a d 66: ChlornwodoreO 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-wetnOsy-12-(1,2,5,6-tetrahnd)npirydynowetylo)-1H-nOsrpinn[3’, 4’ : 6, 7]mdolizyno[1,2-b]chinnlino-3,15(4H, 13H)-dinnu
Spnsób opisany w prznOładach 30a, 30b i 30c zastnsnwann w odniesieniu dn 4-wetnOsyaniliny w celu otrznwania 2-chlnrn-4-chlornwrtnln-6-wetnOsn-3-ehinnlinn-Oa)bnOsnlanu etylu, Otórn poddano reaOcji sposobew według prznOładu 30d, stosując ł^^-tetrahydrnpi)ydnnę zawiast N-wetylnpiperazyny, pn czyw przeprnwadznnn reduOcję sposobi według prznOładu 30e dn odpowiedniego chinnlinnwetannlu. ZwiązeO ten sprzęgnięto ze związOiew (M) w spnsób opisany w etapie 11j przyOładu 11. Otrzywany prnduOt sprzęgania poddano cyOlizacji sposobm według etapu 11O. Otrzywaną wolną zasadę zawieszono w absnlutnyw etanolu (50 wl/wwol) pnddann działaniu chlorowodoru w etanolu (2,5 N, 5 równnw.). Na początOu powstał bółty roztwór, a następnie wytrącił się osad, Otóry odsączono pn zatębeniu dn 40% wyjściowej objętości i przewyto eterem Otrzywann bółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,32 (w, 1H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (w, 3H); 3,89 (w, 8H); 4,06 (s, 3H); 5,08 (w, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 5,63 (q, 2H); 5,67 (d, 2H); 5,93 (d, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (q, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 10,80 (s, 1H).
NMR-Cb (DMSO): 8,47; 25,97; 36,40; 42,55; 49,75; 50,25; 50,61; 52,36; 56,05; 61,44; 73,36; 98,95; 103,74; 121,99; 122,29; 124,98; 125,50; 128,84; 129,84; 131,18; 138,47; 144,63; 145,18; 150,01; 155,93; 159,24; 172,10.
IR (KBr): 827; 1065; 1228; 1289; 1592; 1653; 1746; 2363; 3373.
drzyklad 67: 5-ptyln-4,5-dihyd)n-5-hydroksy-10-wptnOsy-12-(4-wetylnpiperndynnwrtyln)-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn
Sposób opisany w przyOładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu dn 4-wrtnOsyaniliny w celu ntrzywania 2-ehlo)n-4-chlornwrtyln-6-wetnksn-3-chinnlinnOa)bnOsnlαnu etylu, Otóry poddano reaOcji spnsnbew według przyOładu 30d, stosując 4-wetylnpiperydynę zawiast N-wetylopiperazyny, po czyw przeprowadzono reduOcję spnsnbpw według prznOładu 30e do odpowiedniego chinolinnwrtannlu. ZwiązeO ten sprzęgnięto ze związOiew (M) w sposób opisany w etapie 11j przyOładu 11. Otrzywany prnduOt sprzęgania pnddann cyOlizacji spnsnbew według etapu 11O. Otrzywann bółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-Ή (CF3COOD): 1,17 (w, 6H); 1,62 (w, 2H); 1,89 (s, 1H); 2,07 (q, 2H); 2,25 (w, 2H); 3,54 (w, 3H); 3,89 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 4,19 (s, 3H); 7,94 (s, 1H); 8,10 (w, 1H);
8,29 (s, 1 H); 8, 50 (w, 1 H).
NMR-CH (CF3COOD): 8,43; 13,79; 17,43; 20,89; 30,01; 32,85; 38,26; 43,50; 54,13; 56,09; 57,87; 58,27; 64,22; 77,57; 107,37; 110,56; 125,75 129,36; 129,42; 132,78; 136,04; 136,65; 139,91; 140,38; 144,31; 158,30; 161,94; 164,90; 178,84 .
IR (KBr): 825; 1056; 1230; 1260; 1516; 1641; 1655; 1736; 2921; 3395.
drzyOlad 68: 5-etyln-4,5-dihyd)n-5-hydroksy-10-wetoOsn-12-(4-wetnlopiprrαznnnwetylo)-1H-nOsepinn[3’, 4’ : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn
Spnsób opisany w przyOładach 30a, 30b i 30c zastnsnwann w odniesieniu do 4-wrtoOsyaniliny w celu ntrzywania 2-chlo)n-4-chlorowrtnln-6-wetoksy-3-chinnlinnOarbnOsylanu etylu, Otóry poddano )raOcCi sposobew według przyOładu 30d, pn czyw przeprnwadznnn reduOcję spo34
188 181 sobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. 215-219°C. NMR-Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (m, 4H); 2,5 (m, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1 H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d, 1H).
NMR-Cn (DMSO): 9,12; 14,36; 20,08; 23,93; 46,61; 51,35; 53,58; 55,71; 56,34; 56,73; 58,37; 62,11; 74,03; 99,62; 104,49; 122,66; 123,11; 129,54; 130,53; 131,82; 139,05; 145,3; 145,86; 150,67; 156,62; 158,71; 159,91; 172,77.
IR (KBr): 1590; 1624; 1655; 1744; 2801; 2935; 3423.
Przykład 69: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-i2-pπΌliliynometvlo-iH-oks-pino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[ i,2-b]chinolino-3,i5(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 4-metoksyaniliny w celu otrzymania 2-chloro-4-chlorometvlo-6-metoksy-3-chinolinokarboksvlanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując pirolidynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,7 (s, 4H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 8 05 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 9,68; 24,74; 51,8; 54,71; 55,25; 56,3; 56,87; 62,3; 62,64; 74,5; 100,14; 104,8; 104,92; 123,19; 123,45; 129,79; 130,49; 132,32; 132,50; 140,5; 145,83; 146,4; 151,27; 157,15; 159,25; 160,45; 173,3.
IR (KB^: 1255; 1516; 1535; 1613; 1655; 1735; 3438; 3762; 3830.
Przykład 70: i2-(4-beIl/ylopiperazvnometylo)-5-etvlo-4|5-dlhydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[i,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 4-metoksyaniliny w celu otrzymania 2-cbloro-4-chlorom-tvlo-6-metoksv-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując N-benzylopiperazynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano beżową substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,45 (s, 2H); 2,4 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 3,25 (dd, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6 (s, 1H); 7,3 (m, 6H);. 7,5 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 7,38; 49,56; 51,89; 54,46; 54,82; 54,98; 55,1; 60,1; 60,35; 61,11; 72,26; 97,86; 102,6; 102,76; 120,9; 121; 121,2; 121,4; 126; 127,25; 127,77; 127,88; 128,76; 130,13; 130,2; 137,25; 137,36; 143,53 144,08; 148,86; 156,86; 156,95; 158,15; 171,02.
IR (KBr): 12.35; 1259; 1517; 1586; 1614; 1654; 1747; 2927; 3450; 3762; 3848.
Zawiesinę powyższej wolnej zasady w absolutnym etanolu (50 ml/mmol) poddano działaniu chlorowodoru w etanolu (2,5N, 5 równow.) otrzymując odpowiedni chlorowodorek. Na początku powstał żółty roztwór, a następnie wytrącił się osad, który odsączono po zatężeniu do 40% wyjściowej objętości, a następnie przemyto eterem. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,5 (s, 2H); 2,65 (m, 2H); 3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,35 (dd, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 10,45 (s, 1H).
IR (KBr) : 1207; 1233; 1439; 1449; 1458; 1508; 1610; 1620; 1655; 1727; 3398.
Przykład 71: 9-chloro-5-etylo-4,5-dihvdro-5-hydroksy-10-metvlo-i2-(4-m-tvlopip-rvdvnometvlo)-1H-oks-pino-|3’ι 4’ : 6, 7]indolizvno[1|2-b]chinolino-3,l5(4H, i3H)-dion
188 181
Sposób opisany w przykładach 30a, 30b i 30c zastosowano w odniesieniu do 3-chloro-4-metyloaniliny w celu otrzymania 2,7-dichloro-4-chlorometylo-6-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu, który poddano reakcji sposobem według przykładu 30d, stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym przeprowadzono redukcję sposobem według przykładu 30e do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 275°C. NMR-lH (DMSO): 0,86 (m, 6H); 1,15 (m, 2H); 1,37 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,80 (m, 2H);
2,10 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,02 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5 45 (dd, 2H); 6,02 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
NMR-C* (DMSO): 9,10; 21,28; 22,61; 31,07; 34,89; 37,18; 43,22; 54,53 56,83; 62,10; 73,94; 80,06; 100,43; 123,41; 127,08; 129,11; 130,58; 135,88; 136,89; 141,00; 145,28; 148,49; 153,51; 156,60; 159,85; 172,77; 174,05.
IR (KBr): 1605; 1657; 1734; 3342.
Przykład 72: 10-benzyh)ksy-5-etylo-9Ffuoro-4,5-chhydro-5-hydroksy-1Il-oksepino[3’,4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Procedurę opisaną w etapie 11i zastosowano w odniesieniu do 3-fluoro-4-metoksyacetanilidu w celu otrzymania 2-chloro-7-fluoro-6-metoksy-chinolino-3-karboaldehydu, do którego dodano nadmiar tribromku boru w dichlorometanie w temperaturze otoczenia na 24 godzin. Otrzymano 2-chkm)-7fluoro-6)-hydroksy-chinolino-3-karboaldehyd, który 0-benzylowano w dimetyloformamidzie w obecności bromku benzylu i węglanu potasu, w celu otrzymania
6-benzyloksy-2-chloro-7-fluoro-chinolino-3-karboaldehydu, który zredukowano boro-wodorkiem sodu w metanolu w celu otrzymania odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j przykładu 11. Otrzymany produkt sprzęgania poddano cyklizacji sposobem według etapu 11k. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 275°C. NMR-H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,88 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H).
Przykład 73: 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5, 1 ()-d ihydrołk3y-1H-oksepino[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Sposób hydrogenolizy przykładu 14 zastosowano w odniesieniu do związku z przykładu 72. Otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. > 275°C.
NMR-‘H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,45 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,56 (s, 1H).
Przykład 74:
Przygotowano konwencjonalnymi technikami tabletkę do podawania doustnego o nastę-
| pującym składzie: | |
| związek z przykładu 73: | 1 mg |
| krzemionka koloidalna (Acrosil): | 1 mg |
| celuloza mikrokrystaliczna (Avicel): | 50 mmi |
| żywica celulozowa: | 5 mg |
| stearynian magnezu: | 1 mg. |
Farmakologiczne badanie produktów według wynalazku
1. Test na aktywność relaksacyjną DNA wywołaną przez topoizomerazę 1
Wszystkie reakcje przeprowadzono w 20 pl buforu do reakcji składającego się z 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 50 mM KCl, 0,5 mM ditiotreitolu, 10 mM MgCl2, 0,1 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), 30 pg/ml albuminy z surowicy bydlęcej i 300 ng superskręconego pUC‘9 (Pharmacia Biotech, Orsay, France) z dodatkiem lub bez badanych związków w określonych stężeniach. Wszystkie badane związki wstępnie rozpuszczono w 50 mM dimetylsulfotlenku (DMSO), inne stężenia uzyskiwano przez rozcieńczenie wodą destylowaną. Końcowe stężenie DMSO nie przekraczało 1% (v/v). Reakcję zapoczątkowano dodaniem 1 jednostki topoizomerazy 1 DNA z oczyszczonej grasicy cielęcej (Gibco-BRL, Paisley, Wielka Brytania) i prowadzono przez 15 minut w 37°C. Reakcje zakończono dodając 3 pl mieszaniny zawierającej 1% dodecylosiarczanu sodu, 20 mM EDTA
188 181 i 500 ąg/ml proteinazy K (Boehringer Mannheim, Meylan, Francja). Po 30 minutach dodatkowej inkubacji w 37°C do próbek dodano 2 ąl buforu do nakładania na żel zawierającego 10 mM Na2HPO4, 0,3% błękitu bromofenolowego i 16 % środka Ficoll, a następnie poddano elektroforezie w 1,2% żelach agarozowych przy 1 V/cm przez 20 godzin w buforze zawierającym 36 mM Tris-HCl o pH 7,8, 30 mM Na2HPO4, 1 mM EDTA i 2 ąg/ml chlorochininy. Żele wybarwiono 2 ąg/ml bromku etydyny, sfotografowano aparatem w świetle UV przy długości 312 nm oraz zmierzono intensywność fluorescencji przy pomocy aparatu bioProfil (Vilber Lourmat, Lyon, Francja) w celu oznaczenia zawartości procentowej zrelaksowanego DNA. Każde doświadczenie przeprowadzono przynajmniej trzy razy w dwóch powtórzeniach.
W każdym z doświadczeń superskręcony plazmidowy DNA inkubowano sam lub z topoizomerazą 1. Reakcję prowadzono przez 15 minut. Dla każdego badanego związku lub kontroli superskręcony plazmidowy DNA inkubowano w obecności 500 ąM badanego związku z dodatkiem lub bez enzymu przy stężeniach związku 10 ąM, 100 ąM, 200 ąM i 500 ąM. Jak wskazano w tabeli 1 związki z przykładów 2, 3, 4, 9, 10 i 11, hamują aktywność relaksacyjną wywoływaną przez topoizomerazę 1 w sposób zależny od dawki.
Tabela I
Procent zrelaksowanego DNA
| Przykład | Stężenie (ąM) | |||
| 10 | 100 | 200 | 500 | |
| Przykład 2 | 97,9 | 78,3 | 73,2 | 51,1 |
| Przykład 3 | 79,9 | 59,9 | 55,0 | 45,7 |
| Przykład 4 | 99,1 | 82,2 | 67,6 | 32,9 |
| Przykład 9 | 77,1 | 33,9 | 29,7 | 20,4 |
| Przykład 10 | 96,9 | 45,4 | 26,2 | 8,7 |
| Przykład 11 | 65,0 | 50,3 | 39,8 | 31,0 |
2. Test proliferacji komórek
a. W badaniach użyto osiem lireii komórek no\eOtnvorowych: 1_.121 0 1mysiej białaczki limfocytowej), HCT15 i LOVO (linie komórkowe ludzkiego gruczolakoraka okrężnicy), A549 (ludzkiego raka płuca), A172, U373 i U87 (ludzkiego glejaka). Wszystkie linie komórkowe uzyskano z American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, Md. Hodowle komórek L1210 w zawiesinie prowadzono w pożywce Eagla zmodyfikowanej przez DuIZccco (DMEM) (BikWhitaker, Venders, Belgia) uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą inaktywowaną ciepłem, 2 mM glutaminy, 50 U/ml penicyliny i 50 ą/ml streptomycyny. Komórki HT29 hodowano w pojedynczej warstwie na pożywce McCoy 5a (Gibco, Paisley, Wielka Brytania) uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą inaktywowaną ciepłem, 2 mM glutaminy i 50 ąg/ml gentamycyny. Inne komórki hodowano na podstawowej pożywce zmodyfikowanej przez Earla (EMEM; Gibco, Paisley, Wielka Brytania) uzupełnionej 5% płodową surowicą cielęcą inaktywowaną ciepłem, 2 mM glutaminy, 50 U/ml penicyliny i 50 ąg/ml streptomycyny. Wszystkie linie komórkowe hodowano w 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej 95% powietrza i 5% CO2.
Hamowanie proliferacji linii komórek nowotworowych oznaczono przy pomocy testu MTT. 1500 komórek L1210 w pożywce hodowlanej (zgodnej z wymaganiami co do pożywki komórkowej) posiano do każdej ze studzienek płytki z mikrostudzienkami (poziom hodowli tkankowych: 96 studzienek, płaskie dno) 24 godziny przed dodaniem badanych związków. W tych badaniach odpowiedzi na dawkę, komórki inkubowano z każdym z badanych związków lub odpowiadającym mu rozpuszczalnikiem (kontrole) przez 48 godzin przy końcowych zakresach stężeń wynoszących 1 x 10-10 1 χ 10“4 M. Wszystkie związki rozpuszczono bezpośrednio przed użyciem w dimetylsulfotlenku (DMSO) w stężeniu 50 mM. Inne rozcieńczenia wykonano
188 181 w pożywce hodowlanej. Końcowe stężenie DMSO nigdy nie przekraczało 0,2% (v/v). W kontrolach roztwory leków zastąpiono rozpuszczalnikami rozcieńczonymi kolejno w taki sam sposób jak badane związki.
Po okresie inkubacji do każdej studzienki dodano odczynnika znakującego MTT (bromek 3-[4,5-dimetylotiazol-2-ilo]-2,5-difenylotetrazolinium; błękit tiazolowy, Sigma M 565, Sigma, St Louis, MO) w takiej ilości, aby uzyskać stężenie końcowe 0,3 mg/ml w każdej studzience. Komórki inkubowano przez 4 godziny w 37°C w wilgotnej atmosferze. W etapie tym dehydrogenaza mitochondrialna żywych komórek przekształca żółtą sól tetrazoliową MTT w purpurowe kryształy formazanu. Usunięto supematant i rozpuszczono kryształy formazanu w DMSO. W powstałym kolorowym roztworze zmierzono absorbancję przy 570 nm używając wielokuwetowego spektrofotometru skaningowego. Wyniki dotyczące proliferacji wyrażono jako procent żywych komórek w badanych studzienkach względem żywych komórek w studzienkach kontrolnych. Każdy z punktów jest średnią trzech niezależnych doświadczeń, a w każdym doświadczeniu wykazywano sześć niezależnych oznaczeń.
Dla innych linii komórkowych (HCT15, LOVO, A549, A172, U373, U87), do każdej ze studzienek płytki z mikro-studzienkami posiano po 1000 do 2000 komórek na 24 godziny przed dodaniem badanych związków. Inkubowano je z każdym z badanych związków lub odpowiadającym mu rozpuszczalnikiem (kontrole) przez 72 godziny w końcowym stężeniu wynoszącym 1 x 10-1 odo 1 x 10'6 M.
Wyniki przedstawiono jako procenty proliferacji wyliczone na podstawie gęstości optycznej (OD) komórek poddanych działaniu związku podzielonej przez OD komórek kontrolnych (komórki poddane działaniu DMSO). Z tabeli II wynika, że badane związki hamowały proliferację komórek w sposób zależny od dawki.
Tabela II
Procent proliferacji komórek
| Przykład | Linia komórkowa | Stężenie (nM) | ||||||
| 0,1 | 1 | 10 | 100 | 1 000 | 10 000 | 100 000 | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Przykład 3 | L1210 | 87,22 | 68,92 | 42,64 | 26,85 | 10,83 | 2,H | 2,20 |
| HCT15 | 86,00 | 84,00 | 58,00 | 44,00 | 18,00 | 9,00 | 13,00 | |
| LOVO | 108,00 | 86,00 | 54,00 | 31,00 | 23,00 | 10,00 | 12,00 | |
| A549 | 132,00 | 111,00 | 75,00 | 39,00 | 35,00 | 10,00 | 11,00 | |
| A172 | 89,00 | 101,00 | 68,00 | 37,00 | 27,00 | 10,00 | 7,00 | |
| U373 | 99,00 | 98,00 | 40,00 | 24,00 | 17,00 | 13,00 | 9,00 | |
| U87 | 108,00 | 85,00 | 42,00 | 23,00 | 15,00 | 5,00 | 6,00 | |
| Przykład 4 | L1210 | 92,14 | 97,14 | 91,08 | 86,28 | 46,79 | 27,80 | 8,09 |
| HCT15 | 91,00 | 92,00 | 86,00 | 78,00 | 54,00 | 20,00 | 7,00 | |
| LOVO | 80,00 | 75,00 | 79,00 | 69,00 | 38,00 | 21,00 | 5,00 | |
| A549 | 71,00 | 76,00 | 71,00 | 56,00 | 36,00 | 22,00 | 12,00 | |
| A172 | 93,00 | 92,00 | 98,00 | 97,00 | 44,00 | 31,00 | 10,00 | |
| U373 | 86,00 | 85,00 | 89,00 | 63,00 | 30,00 | 16,00 | 2,00 | |
| U87 | 98,00 | 101,00 | 98,00 | 74,00 | 11,00 | 6,00 | 2,00 |
188 181 cd. tabeli II
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| PrzyOład 9 | L1210 | 74,04 | 62,05 | 44,72 | 34,01 | 20,20 | 4,34 | 1,58 |
| HCT15 | 94,00 | 89,00 | 59,00 | 35,00 | 15,00 | 8,00 | 3,00 | |
| LOVO | 74,00 | 85,00 | 44,00 | 31,00 | 21,00 | 4,00 | 2,00 | |
| A549 | 91,00 | 88,00 | 50,00 | 31,00 | 23,00 | 5,00 | 3,00 | |
| A172 | 97,00 | 89,00 | 44,00 | 36,00 | 19,00 | 3,00 | 1,00 | |
| U373 | 89,00 | 69,00 | 24,00 | 18,00 | 8,00 | 3,00 | 1,00 | |
| U87 | 105,00 | 72,00 | 14,00 | 7,00 | 4,00 | 2,00 | 6,00 | |
| drzyOład 10 | L1210 | 91,51 | 97,94 | 89,28 | 67,32 | 31,51 | 19,78 | 3,65 |
| HCT15 | 111,00 | 87,00 | 103,00 | 63,00 | 42,00 | 17,00 | 9,00 | |
| LOVO | 71,00 | 76,00 | 77,00 | 52,00 | 29,00 | 18,00 | 4,00 | |
| A549 | 71,00 | 76,00 | 71,00 | 56,00 | 36,00 | 22,00 | 7,00 | |
| A172 | 93,00 | 92,00 | 91,00 | 60,00 | 39,00 | 15,00 | 3,00 | |
| U373 | 96,00 | 104,00 | 87,00 | 35,00 | 20,00 | 10,00 | 2,00 | |
| U87 | 96,00 | 79,00 | 89,00 | 17,00 | 6,00 | 5,00 | 2,00 | |
| PrzyOład 11 | L1210 | 91,99 | 81,37 | 23,16 | 16,83 | 5,59 | 1,45 | 1,04 |
| HCT15 | 71,00 | 63,00 | 45,00 | 23,00 | 12,00 | 9,00 | 9,00 | |
| LOVO | 66,00 | 42,00 | 29,00 | 21,00 | 8,00 | 3,00 | 3,00 | |
| A549 | 82,00 | 44,00 | 29,00 | 26,00 | 4,00 | 3,00 | 2,00 | |
| A172 | 95,00 | 53,00 | 47,00 | 39,00 | 12,00 | 3,00 | 2,00 | |
| U373 | 50,00 | 30,00 | 25,00 | 8,00 | 2,00 | 1,00 | 2,00 | |
| U87 | 40,00 | 21,00 | 12,00 | 6,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
b. W badanśach użyto dziewięć luiii komo reO nowOtwoROwych: PC3, DU3a5 (Unie kowó^ow, ludzOiej prostaty), MCF7 i MCF7-ADR (linie OowórOowr sutOa, ubyto sywbolu ADR, aby oznaczyć, be linii nadano oporność na adriawycynę), A427 (ludzOi gruczolaOoraO płuca), HT29 (linia OowórOowa ludzOirgo gruczolaOoraOa oOrębnicy), T24s, T24r (linia OowórOowa pęcherza ludzOiego, T24r jest oporna na adriawycynę, więdzy innywi). Linir PC3, DU145 i A427 uzysOano z Awrrican Type Culturr Uollrction (AtCc, RocOville, Md). KowórOi MCF7 i MUF7-ADR otrzywano od Dr Jacques Soudon (Pharwacell, Paryb, Francja). KowórOi T24s i T24r otrzywano od Dr Robert Kiss (Frre University of Brussrls, Belgia). KowórOi HT29 hodowano w pojedynczej warstwie w 4,5 g/l pobywOi DMEM (Gibco, daislry, WielOa Brytania) uzupełnionej 10% płodową surowicą cirlęcą inaOtywowaną ciepłrw, 2 wM glutawiny i 50 pg/wl grntawycyny. (Gibco, daisley, WirlOa Brytania). Inne OowórOi hodowano na 4,5 g/l podstawowej pobywOi DMEM zwodyfiOowanrj przrz Earla (Gibso, Paislry, WielOa Brytania) uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą inaOtywowaną ciepłrw, 2 wM glutawiny (Gibco, Paislry, WirlOa Brytania), 50 U/wl penicyliny i 50 g/wl strrptowycyny (BioWhitaOer, Vrrvirrs, Belgia). WszystOir linir OowórOowr hodowano w 37°C w wilgotnej atwosferze zawierającej 95% powietrza i 5% CO2.
Hawowanie proliferacji linii nowotworowych oznaczono przy powocy trstu Oolorywet)yczargo WST1. 500 do 4000 OowórrO w pobywce hodowlanej (zgodnej z wywaganiawi co do pobywOi OowórOowej) wysiano do Oabdej zr studzirnrO płytOi z wiOrostudzirnOawi (96 studzir188181 nek, płaskie dno) 24 godziny przed dodaniem badanych związków. W tych badaniach odpowiedzi na dawkę, komórki inkubowano z każdym z badanych związków lub odpowiadającym mu rozpuszczalnikiem (kontrole) przez 72 godziny w końcowych zakresach stężeń wynoszących 1x101 do 1 χ 105 M. Wssystkie związki rozpussccono wwiimetylsuliotlennk (OMSO) lub w wodzie, w zwizzków rozuuszcyalnych w wo0yie. Kolejne rozcieńczenia zwią^^ków według wynalazku wykonano w pożywce Hodowlanej, tak że końcowe stężenie DMSO, w przypadku gdy wchodzi ono w skład podłoża, zawsze wynosiło 0,1% (v/v). W kontrolach roztwory leków zastąpiono rozpuszczalnikami rozcieńczonymi kolejno w taki sam sposób jak badane ywizyki.
Po inkubacji do każdej ze studzienek dodano odczynnika znakującego WST1 (4-[3-(4-jo0ofeoylo)-2-(4-nitrofenylo)-2h-5-tetrazoliz-l,3łbeozen) (BdeHrenger, Mannheim, Niemcy) w stężeniu końcowym 9%. Komórki inkubowano przez 2 do 4 godzin w 37°C w wilgotnej atmosferze. W etapie tym dehydrogenaza mitochonOrialna żywych komórek przekształca pomarańczowe sole tetrazoliowe WSTI w purpurowe kryształy formazanu. W powstałym kolorowym roztworze oznaczono absorbancję stosując odczyt dwuwiązkowy (450 i 690 nm) w wielokuwetowym spektrofotometrze skaningowym.
Wyniki przedstawiono w postaci tabeli stężeń, wyrażonych w mol/l, włącznie ze stężeniem 50% hamowania (IC50). Przedstawiono je w tabelach III A) i III B). Przykłady w których po numerze występuje s odpowiadają solom. Cpt, Adr i Tpt są skrótami odpowiednio kamptotecyny, adriamycyny i topotekanu.
Tabela III A)
| Przykłady | PC3 | DU145 | A427 | HT29 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Cpt | 10-7 do 10-8 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-7 | 10-7 do 10-8 |
| Adr | 10-7 do 108 | |||
| Tpt | 10-6 do 107 | 10-7 do 10-8 | 10-7 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 3 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 16 | <10-13 | 10-10 do 10-9 | 10-13 do 10-12 | 10-8 do 10-9 |
| 17 | 10-8 do 10-9 | 10-12 do 10-11 | 10-11 do 10-10 | 10-8 do 10-9 |
| 18 | 10-13 do 10-12 | 10-9 do 10-10 | 10-11 do 10-10 | 10-8 do 10-9 |
| 19 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-10 | 10-10 do 10-9 | 10-8 do 10-9 |
| 20 | <10-13 | 10-10 do 10-11 | 10-13 do 10-11 | 10-8 do 10-9 |
| 21 | 10-8 do 10-9 | 10-8 do 10-9 | 10-11 do 10-10 | 10-7 do 10-8 |
| 22 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 23 | <10-13 | 10-10 do 10-11 | 10-12 do 10-13 | 10-8 do 10-9 |
| 24 | 10-10 do 10-11 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 25 | 10-9 do 10-8 | 10-9 do 10-10 | 10-10 do 10-9 | 10-8 do 10-9 |
| 26 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-10 | 10-10 do 10-9 | 10-10 do 10-11 |
| 28 | 10-8 do 10-9 | 10-10 do 10-11 | 10-10 do 10-9 | 10-8 do 10-7 |
| 29 | 10-13 do 10-12 | 10-9 do 10-10 | 10-11 do 10-10 | 10-8 do 10-9 |
| 34 | 10-9 do 10-10 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 37 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 38 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 39 | 10-7 do 10-8 | 10-7 do 10-8 | 10-9 do 10-8 | 10-8 do 10-9 |
188 181 cd. tabeli III A)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 39s | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 42 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-8 do 10-9 |
| 44s | 10-8 do 10-7 | 10-8 do 10-7 | 10-7 do 10-8 | |
| 49 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-11 do 10-10 | 10-8 do 10-9 |
| 50 | 10-8 do 10-7 | 10-10 do 10-11 | 10-8 do 10-7 | 10-7 do 10-8 |
| 53 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 54 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-8 do 10-7 | 10-7 do 10-8 |
| 57 | 10-9 do 10-10 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 | |
| 57s | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-7 | 10-8 do 10-7 | |
| 58 | 10-7 do 10-8 | 10-9 do 10-10 | 10-8 do 10-9 | 10-7 do 10-8 |
| 58s | 10-7 do 10-8 | 10-9 do 10-10 | 10-9 do 10-8 | 10-8 do 10-9 |
| 59 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-8 do 10-7 | 10-7 do 10-8 |
| 59s | 10-8 do 10-7 | 10-9 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | |
| 60 | 10-7 do 10-8 | 10-9 do 10-10 | 10-9 do 10-10 | 10-8 do 10-9 |
| 63 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
| 63s | 10-8 do 10-7 | 10-8 do 10-7 | 10-8 do 10-7 | |
| 64 | 10-7 do 10-8 | 10-10 do 10-11 | 10-9 do 10-8 | 10-8 do 10-9 |
| 65 | 10-8 do 10-7 | 10-8 do 10-7 | 10-7 do 10-8 | |
| 67 | 10-8 do 10-9 | 10-9 do 10-8 | 10-7 do 10-8 |
Tabela III B)
| Przykłady | MCF7 | MCF7-ADR | T24S | T24R |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Cpt | 10-6 do 10-7 | 10-8 do 10-9 | ||
| Adr | 10-5 do 10-6 | >10-4 | ||
| Tpt | 10-5 do 10-6 | 10-5 do 10-6 | ||
| 3 | 10-6 do 10-7 | 10-7 do 10-8 | ||
| 12 | 10-6 do 10-7 | 10-7 do 10-8 | ||
| 16 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | ||
| 17 | 10-7 do 10-8 | 10-13 do 10-12 | ||
| 18 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 | ||
| 19 | 10-7 do 10-8 | 10-9 do 10-10 | ||
| 22 | 10-6 do 10-7 | 10-8 do 10-9 | ||
| 23 | 10-7 do 10-8 | 10-9 do 10-10 | ||
| 25 | 10-6 do 10-7 | 10-8 do 10-9 | ||
| 26 | 1 - do 1-7 | 10-8 do 10-9 | ||
| 28 | 10-7 do 10-8 | 10-8 do 10-9 |
188 181 cd. tabeli III B)
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 39s | ‘0-6 do ‘0-7 | ‘0-8 do ‘0-9 | ‘0-7 do ‘0-8 | |
| 42 | ‘0-6 do ‘0-7 | ‘0-8 do ‘0-9 | ||
| 43 | <10-‘3 | ‘0-7 do ‘0-8 | ||
| 44 | ‘0-7 do ‘0-8 | ‘0-7 do ‘0-8 | ||
| 44s | ‘0-8 do ‘0-9 | ‘0-8 do ‘0-9 | ||
| 45 | ‘0-8 do 10-9 | 10-7 do ‘0-8 | ||
| 45s | 10-13 do ‘0-12 | 10-7 do ‘0-8 | ||
| 49s | ‘0-8 do ‘0-9 | 10-7 do ‘0-8 | ||
| 57 | ‘0-6 do ‘0-7 | |||
| 57s | 10-10 do ‘0-9 | 10-8 do ‘0-9 | ||
| 59 | ‘0-6 do ‘0-7 | |||
| 59s | 10-10 do ‘0-9 | 10-8 do ‘0-9 | ||
| 61 | ‘0-7 do ‘0-8 | 10-6 do ‘0-7 | ||
| 63s | 10-9 do 10-10 | 10-7 do ‘0-8 | ||
| 65 | ‘0-8 do ‘0-9 | ‘0-7 do 10-8 | ||
| 67 | ‘0-6 do ‘0-7 | |||
| 71 | ‘0-6 do ‘0-7 | ‘0-7 do ‘0-8 | 10-7 do ‘0-8 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne kamptotecpny, znamienne tym, że wybrane są n grupy obejmującej nasię pujące związki:- chlnrnwndnreO 5-rtylo-9,10-dinuoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(1,2,5,6-tetrahndnpirydnnnwetylo-1H-nOsepmn-[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]ehinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinnu- 5-etyln-9,10-diflunrn-4,5-dihndrn-5-hndrnksn-12-(4-wetylnpiperydnnnwetylo)-1H-nOśepinn[3’,4’ : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chmnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-etyln-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-pirolid;ylometylo-1H-nOsrpinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-etyln-9,10-diflunrn-4,5-dihndrn-5-hndrnksn-12-(4-wetylnpiperaznnnwetylo)-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-etylo-9,10-diffuoro-4,5-dibydro-5-hydroksy-t 2-pipeir/dynowetylo-1ri-c>Osepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno^^-bjchinnlinnójM^H, 13H)-dinn- 5 -etylo-9,10-diflunrn-4,5 -dihndrn-5-hndroOsn-12-diwetylnawinowetylo-1 H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]mdnlizyno[1,2-b]ehinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 9-shlnrn-5-etyln-4,5-dihndrn-5-hndrnksy-10-wetylo-12-morfolinometylo-1H-nOsepmn[3', 4': 6, 7]indnliznno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 9-shlnro-5-etyln-4,5-dihndrn-5-hndrnOsn-10-wetyln-12-(4-wetylnpiprraznnnwetyln)-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno-[1,2-b]shinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 12-benzylopiperazynometylo-9-chkcrυ-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroOsy-10-wetykc-1II-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnliznnn-[1,2-b]shinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 12-(4-benznlnpiperaznnnwetyln)-9-ehlnro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-wetyln-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 9-shloro-5-rtnln-4,5-dlhydro-5-hydrnOsy-10-metylo-12-piperydynometylo-1H-nOsepillo[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 12-(4-benzylopiperaznnnwetyln)-5-ptyln-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-nOsepinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 12-(4-benzylopiperazynnwetyln)-5-etyln-9-flunrn-4,5-dihndrn-5-hndrnOsn-10-wetyln-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7iindnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-PtyΊo-9-f'lunrn-4,5-dίhndrn-5-hydroOsy-10-metyΊo~12-die^etyloawinoweΐylo-1H-nOsrpinn[3', 4': 6, 7]indnliznno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-etnlo-12-dietyloaminometnln-9-f]uorn-4,5-dihydro-5-hydΓoksy-10-wetyln-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-blshinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-^40-9411^0-4,5^111^^0-5-1^^^87-10-wetylo-12-(4-wetylnpiperndnnnwetyln)-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-etyln-9-flunrn-4,5-dihndrn-5-hndrnksn-10-wetylo-12-pirolidynowetyln-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]shinnlmn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-rtylo-9-Π^.lnrn-4.5-dihydro-5-hndrnOsy'-10-metylo-12-(1,2,5,6-tetrahydrnpiry’dynometyln)-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnliznnn[1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 12-diiznbutylnawinnwetyln-5 -etyln-9-fluoro-4,5 - dihy 5 - hydroksy-10-wetyln-1 H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chmnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihndrn-5-hydrnOsn-10-wetnOsn-12-(4-wetylopiprrtznnnwrtyln)-1H-nOsepinn[3', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]shinnlinn-3,15(4H, 13H)-dinn- 5-rtyln-9-flunrn-4,5-dihydrn-5-hydrnOsy-10-metoksy-12-piperydyanwrtykc-1l·l-nOsepinn[3', 4' : 6, 7]indnlizyno[1,2-b]chinnlinn-3 5(4H, 13H)-dinn- 9-chlnro-5-etylo-4,5-dihydΓo-5-hydroksy-10-wrtnksy-12-diwrtylnawinnwetyln-1H-nOsepinn^', 4': 6, 7]indnlizyno[1,2-b]shinnlinc-3,15(4H, 13H)-dinn- chlorowodorek 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-piperydynometylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu- chlorowodorek 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(1,2,5,6-tetrahydropirydynometylo)-1H-oksepino[3', 4' :6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu- 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy- 10-metoksy-12-(4-metylopiperydynometylo)-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion- 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metylopiperazynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolmo-3,15(4H, 13H)-dion- 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-pirOlldynometylo-1H-oksepirio[3', 4' : 6, 7]indolizyno [ 1,2-b]chinolino-3,15 (4H, 13H)-dion- 12^(^^^l^<3in^^2^ilo3ii^t^ir^:z2^in^5met;ylo)-5-etylo-z^,5^^(^ił^h^t^i^o^i^^ł^2^<di^to^sy^10-tmetoksy-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[ł,2-b]chinolirOł3,ł5(4H, 13H)-dion- 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperydyrometylo)-1H-oksepino[3', 4' : 6, 7]mdolizyno[1,2łb]chinolino-3,ł5(4H, 13H)-dion- 10-benzyloksy-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydrOł5-hydroksy-lH-oksepino[3', 4' : 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;- 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydrOł5,10-dihydroksy-1H-oksepino[3' ,4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana spośród następujących związków:- 5-eΐylo-9,W-difluoro-4,5-dihydlΌ-5łhydroksy-12--(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolinOł3,15(4H, 13H)-dion;- 5-etylo-12-dietyloammometylo-9-fluorOł4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolinOł3,15(4H, 13H)-dion;- 5łetylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12ł(4-metylopiperydynometylo)-1H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;- 5łetylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10łmetylo-12-pirolidynometylo-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion;- chlorowodorek 9łChloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12łpiperydynometylo-łH-oksepinojd', 4': 6, 7]irdolizyroj1,2-bjehinoliro-3,15(4H, 13H)-dionu;- 10-metoksy-12-(4-metylopiperydynometylo)-1 H-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyno[ł,2łb]chinolirOł3,ł5(4H, 13H)-dion;- 9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-jmetylopiperydynometylo)-łH-oksepiro[3’, 4’ : 6, 7]indolizyno[ł,2łb]chinoliro-3,ł5(4H, 13H)-dion;lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 3. Pochodna według zastrz. 2, znamienna tym, że jest na stępującym związkiem:9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-ł0-metylo-ł2-(4-metylopiperydyrom.etylo)-łH-oksepino[3', 4': 6, 7]indolizyro-[1,2-b]chinoliro-3,ł5(4H, 13H)-dion;lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Pochodne określone w zastrz. 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako leki.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1.
- 6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
- 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leków przeciwwirusowych.
- 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leków przeciwpasożytniczych.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9615774A FR2757514B1 (fr) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR1997/002218 WO1998028305A1 (fr) | 1996-12-20 | 1997-12-05 | Nouveaux analogues de la camptothecine, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334125A1 PL334125A1 (en) | 2000-02-14 |
| PL188181B1 true PL188181B1 (pl) | 2004-12-31 |
Family
ID=9498938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97334125A PL188181B1 (pl) | 1996-12-20 | 1997-12-05 | Pochodne kamptotecyny, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0946567B1 (pl) |
| JP (2) | JP3576175B2 (pl) |
| KR (1) | KR100516874B1 (pl) |
| CN (1) | CN1097056C (pl) |
| AR (1) | AR008543A1 (pl) |
| AT (1) | ATE248177T1 (pl) |
| AU (1) | AU734485B2 (pl) |
| BR (1) | BR9714170A (pl) |
| CA (1) | CA2275351C (pl) |
| CZ (1) | CZ299795B6 (pl) |
| DE (1) | DE69724453T2 (pl) |
| DK (1) | DK0946567T3 (pl) |
| ES (1) | ES2206761T3 (pl) |
| FR (1) | FR2757514B1 (pl) |
| HK (1) | HK1024695A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9904210A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA99005776A (pl) |
| MY (1) | MY119473A (pl) |
| NO (1) | NO326464B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335939A (pl) |
| PL (1) | PL188181B1 (pl) |
| PT (1) | PT946567E (pl) |
| RU (1) | RU2194051C2 (pl) |
| UA (1) | UA57758C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998028305A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9711129B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790261B1 (fr) | 1999-02-26 | 2004-09-10 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation |
| US6291676B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-09-18 | University Of Kentucky Research Foundation | Water-soluble derivatives of camptothecin/homocamptothecin |
| US6207832B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| AU3455100A (en) * | 1999-05-28 | 2000-12-18 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Process for the preparation of 2-halo-3-(3-quinolyl)propionic acid derivatives |
| US6372906B1 (en) | 2001-04-12 | 2002-04-16 | University Of Pittsburgh | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins |
| US6723853B2 (en) | 2001-08-27 | 2004-04-20 | University Of Pittsburgh | Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins |
| AU2003225642A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Fluorous Techonologies Inc | Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs |
| ITRM20040288A1 (it) * | 2004-06-11 | 2004-09-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero. |
| JP2008513437A (ja) * | 2004-09-21 | 2008-05-01 | ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） | 有用な中間体の新規製造方法 |
| CN102746314B (zh) * | 2011-04-18 | 2016-07-06 | 华东师范大学 | 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途 |
| WO2023232145A1 (zh) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | 华东师范大学 | 一种高喜树碱类小分子及其应用 |
| WO2024230752A1 (zh) * | 2023-05-08 | 2024-11-14 | 甘李药业股份有限公司 | 喜树碱衍生物、接头、配体-药物偶联物及其医药用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
| WO1997000876A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (Scras) | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1996
- 1996-12-20 FR FR9615774A patent/FR2757514B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-12 UA UA99063449A patent/UA57758C2/uk unknown
- 1997-12-05 PT PT97950236T patent/PT946567E/pt unknown
- 1997-12-05 KR KR10-1999-7005603A patent/KR100516874B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CZ CZ0220599A patent/CZ299795B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NZ NZ335939A patent/NZ335939A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CN CN97180815A patent/CN1097056C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 CA CA002275351A patent/CA2275351C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 AT AT97950236T patent/ATE248177T1/de active
- 1997-12-05 HU HU9904210A patent/HUP9904210A3/hu unknown
- 1997-12-05 MX MXPA99005776A patent/MXPA99005776A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 DE DE69724453T patent/DE69724453T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 WO PCT/FR1997/002218 patent/WO1998028305A1/fr active IP Right Grant
- 1997-12-05 AU AU53265/98A patent/AU734485B2/en not_active Ceased
- 1997-12-05 EP EP97950236A patent/EP0946567B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 RU RU99115829/04A patent/RU2194051C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 DK DK97950236T patent/DK0946567T3/da active
- 1997-12-05 ES ES97950236T patent/ES2206761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 JP JP52844898A patent/JP3576175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 PL PL97334125A patent/PL188181B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 BR BR9714170-4A patent/BR9714170A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-10 ZA ZA9711129A patent/ZA9711129B/xx unknown
- 1997-12-17 MY MYPI97006088A patent/MY119473A/en unknown
- 1997-12-19 AR ARP970106043A patent/AR008543A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-18 NO NO19992998A patent/NO326464B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-04 HK HK00104036A patent/HK1024695A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-26 JP JP2003395513A patent/JP2004115535A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2164515C2 (ru) | Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции | |
| JP2004123756A6 (ja) | カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物 | |
| PL188109B1 (pl) | Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające jekompozycje farmaceutyczne | |
| PL188181B1 (pl) | Pochodne kamptotecyny, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| US5981542A (en) | Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
| US6339091B1 (en) | Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues | |
| PL195289B1 (pl) | Analog kamptotecyny, związek pośredni, sposób wytwarzania związku pośredniego i zastosowania | |
| US6762301B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2190613C2 (ru) | Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US6815546B2 (en) | Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA99005768A (en) | Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines | |
| MXPA00001944A (en) | Optically pure camptothecin analogues, optically pure synthesis intermediate and method for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101205 |