[go: up one dir, main page]

PL182493B1 - Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL182493B1
PL182493B1 PL96312955A PL31295596A PL182493B1 PL 182493 B1 PL182493 B1 PL 182493B1 PL 96312955 A PL96312955 A PL 96312955A PL 31295596 A PL31295596 A PL 31295596A PL 182493 B1 PL182493 B1 PL 182493B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
hydroxy
formula
thiophene
Prior art date
Application number
PL96312955A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312955A1 (en
Inventor
Alan D. Palkowitz
Kenneth J. Thrasher
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/396,401 external-priority patent/US5510357A/en
Priority claimed from US08/552,564 external-priority patent/US5998441A/en
Priority claimed from US08/552,565 external-priority patent/US5977093A/en
Priority claimed from US08/552,679 external-priority patent/US5856339A/en
Priority claimed from US08/552,890 external-priority patent/US5919800A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL312955A1 publication Critical patent/PL312955A1/xx
Publication of PL182493B1 publication Critical patent/PL182493B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne benzotiofenu o ogó- lnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1 -C 4-alkil), -OCOC6H 5 lub -OSO2(C2 -C6 -alkil); R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1 -C4-alkil), -OCOC6 H5 , -OCO(C1-C6 -alikil), -OSO2 (C2-C6 -alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupe di(C1-C3 -alkilo)-aminowa lub grupe 1-he- ksametylenoiminowa; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, a takze ich farmaceuty- cznie dopuszczalne sole. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu, oraz środek farmaceutyczny. Nowe pochodne benzotiofenu według wynalazku sąużyteczne w leczeniu wielu schorzeń związanych z zespołem pomenopauzalnym, a także mięśniaków macicy, endometriozy i proliferacji komórek mięśni gładkich aorty.
,,Zespół pomenopauzalny” to określenie używane dla opisania różnych stanów patologicznych, często dotykających kobiet, które weszły w fazę metamorfozy fizjologicznej znanej jako menopauza lub już ją zakończyły. To określenie obejmuje liczne patologie, jednak trzy główne efekty zespołu pomenopauzalnego stanowią od dawna przedmiot największej troski świata medycznego, a mianowicie osteoporoza, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak hiperlipidemia, oraz rak estrogenozależny, w szczególności rak sutka i macicy.
Mianem osteoporozy określa się grupą chorób o różnej etiologii, których wspólną cechą jest to, że charakteryzują się ubytkiem masy kości na jednostkę objętości. W wyniku tego ubytku masy kości i złamań kości będących jego następstwem, kręgosłup przestaje spełniać funkcję odpowiedniej strukturalnej podpory ciała. Jednym z najczęściej występujących typów osteoporozy jest ta związana z menopauzą. Większość kobiet traci około 20 - 60% masy kości w obrębie kości beleczkowatej w ciągu 3 - 6 lat po ustaniu miesiączki. Ten gwałtowny ubytek wiąże się ogólnie ze wzmożonym tworzeniem i resorpcją kości. Cykl resopcji jest jednak dominujący, czego wynikiem jest utrata masy kości. Osteoporoza stanowi powszechną i poważną chorobę wśród kobiet po menopauzie.
W samych Stanach Zjednoczonych Ameryki ta choroba dotknęła około 25 milionów kobiet. Efekty osteoporozy są nie tylko szkodliwe dla cierpiących na nią osób, ale także prowadzą do poważnych strat ekonomicznych ze względu na przewlekłość tej choroby oraz konieczność ekstensywnej i długotrwałej opieki nad pacjentami dotkniętymi jej następstwami (hospitalizacja i pobyty w domach opieki), co dotyczy zwłaszcza pacjentów w podeszłym wieku. Ponadto, jakkolwiek osteoporozy nie uważa się za stan ogólnie zagrażający życiu, to jednak wskaźnik śmiertelności starszych kobiet na skutek złamań w stawie biodorowym wynosi 20 - 30%. Duży udział procentowy w tej wartości wskaźnika można przypisać bezpośrednio osteoporozie pomenopauzalnej.
Tkanką kości, która jest najbardziej narażona na skutki działania osteoporozy pomenopauzalnej jest kość beleczkowata. Tę tkankączęsto nazywa się kością gąbczastą, a szczególnie duża jej ilość znajduje się w okolicach zakończeń kości (blisko stawów) oraz w kręgach kręgosłupa. Tkankę beleczkowatą charakteryzuje obecność małych osteoidów, połączonych wzajemnie ze sobą a także z bardziej zwartąi gęstszą tkanką zbitą która tworzy zewnętrznąpowierzchnię i śro
182 493 dkowy trzon kości. Ta siatka wzajemnie połączonych beleczek daje boczne wsparcie zewnętrznej strukturze zbitej i ma krytyczne znaczenie dla wytrzymałości biomechanicznej całej tej struktury. W osteoporozie pomenopauzalnej przede wszystkim resorpcja kości i utrata beleczek prowadzą do pogorszenia stanu kości i ich złamań. W świetle faktu, iż u kobiet po menopauzie występuje utrata beleczek, nie jest zaskoczeniem, iż większość najczęstszych złamań to złamania kości, w których podpora beleczkowa odgrywa dużą rolę, np. kręgów, szyjek kości podtrzymujących ciężar, takich jak kość udowa, oraz kości przedramion. Rzeczywiście, złamania kości biodrowych, złamania szyjek kości i złamania kręgów ze zgnieceniem to typowe oznaki osteoporozy pomenopauzalnej.
Obecnie jedyną powszechnie przyjętą metodą leczenia osteoporozy pomenopauzalnej jest substytucyjna terapia estrogenowa. Jakkolwiek ta terapia jest ogólnie skuteczna, to jednak niewielu pacjentów może ją przechodzić, gdyż podawanie estrogenów często powoduje niepożądane efekty uboczne.
U większości kobiet w okresie przed menopauzą choroby układu sercowo-naczyniowego występująrzadziej niż u mężczyzn w tym samym wieku. Jednak po menopauzie wskaźnik występowania tych chorób u kobiet powoli rośnie do wartości występującej w przypadku mężczyzn. Tę utratę ochrony przed tymi chorobami łączono z utratą wykazywanej przez estrogeny zdolności regulowania poziomu lipidów w surowicy. Ta właściwa estrogenom zdolność nie jest w pełni zrozumiała, lecz wyniki dotychczasowych badań wykazują, że estrogeny mogą oddziaływać na receptory lipidów niskiej gęstości (LDL) w wątrobie, powodując usuwanie nadmiaru cholesterolu. Ponadto, estrogeny wydają się mieć pewien wpływ na biosyntezę cholesterolu, a także inne korzystne oddziaływania na stan układu sercowo-naczyniowego.
Według doniesień literaturowych u kobiet po menopauzie poddawanych substytucyjnej terapii estrogenami, poziom lipidów w surowicy krwi powracał do tego sprzed menopauzy. Tak więc ta terapia estrogenowa wydaj e się być właściwa w takich stanach, jednak jej efekty uboczne sąnie do przyjęcia dla wielu kobiet, co ogranicza możliwości jej stosowania. Idealna terapia polegałaby wiec na użyciu leku, który regulowałby poziom lipidów w surowicy krwi tak jak estrogeny, ale był pozbawiony ich działań ubocznych i nie dawałby ryzyka związanego z terapią estrogenową.
Trzecim głównym stanem patologicznym związanym z zespołem pomenopauzalnym jest estrogenozależny rak sutka i, w mniejszym stopniu, estrogenozależne raki innych narządów, zwłaszcza macicy. Jakkolwiek takie nowotwory występująnie tylko u kobiet po menopauzie, to jednak są one częstsze u starszych kobiet, które przeszły już moneopauzę. Obecnie stosowana chemioterapia tych raków polega w dużym stopniu na stosowaniu związków przeciwestrogenowych, takich jak np. tamoxifen. Jakkolwiek tacy mieszani agoniści-antagoniści mają korzystne działanie w leczeniu tych raków, a uboczne efekty estrogenowe są do zniesienia w sytuacjach ostrego zagrożenia życia, to jednak nie sąto leki idealne. Przykładowo, mogą one działać stymulujące na pewne populacje komórek rakowych w macicy ze względu na swe właściwości estrogenowe (agonistyczne), a zatem w pewnych przypadkach mogą wykazywać działanie przeciwne od pożądanego. Lepszą terapią tych raków mogłoby być użycie leku przeciwestrogenowego o pomijalnym estrogenowym działaniu agonistycznym na rozmnażające się tkanki lub nie mającego w ogóle takiego działania.
Tak więc istnieje pilne zapotrzebowanie na nowe leki, które skutecznie łagodziłyby objawy zespołu pomenopauzalnego.
Mięśniaki macicy to odwieczny problem kliniczny, noszący wiele nazw, w tym właśnie mięśniaki macicy, a także przerost macicy, gładkokomórkowe mięśniaki macicy, przerost tkanki mięśniowej macicy i fibrosis uteri. W zasadzie mięśniaki macicy to stan, w którym występuje nieprawidłowy rozkład tkanki mięśniowej na ściankach macicy.
Ten stan powoduje bolesne miesiączkowanie i niepłodność u kobiet. Jego przyczyna nie została jeszcze dokładnie poznana, lecz istnieją przypuszczenia, iż jest to wynik nieprawidłowej reakcji tkanki mięśniowej na estrogeny. Wywołano go u królików, którym codziennie podawano
182 493 estrogeny przez 3 miesiące. U świnek morskich wywołano go przez codzienne podawanie estrogenów przez 4 miesiące. Podobny przerost powodowały estrogeny u szczurów.
Najczęstsza terapia mięśniaków macicy to interwencja chirurgiczna, kosztowna i czasem prowadząca do powikłań, takich jak zrosty w jamie brzusznej i infekcje. U niektórych pacjentek zabieg chirurgiczny daje tylko czasowe skutki i mięśniaki odrastają. W takich przypadkach przeprowadza się histerektomię, która skutecznie eliminuje problem mięśniaków, ale także zdolność rozrodczą. Można także podawać antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny, jednak ograniczeniem ich stosowania jest fakt, że taka terapia może sprzyjać osteoporozie. Istnieje zatem zapotrzebowanie na nowe metody leczenia mięśniaków macicy.
Endometrioza (zewnętrzna gruczolistość macicy) to stan powodujący bolesne miesiączkowanie, któremu towarzyszą ostry ból i krwawienie do śluzówki macicy lub jamy otrzewnowej, często prowadzący do bezpłodności. Przyczyną objawów tego stanu wydaje się być występowanie poza macicą fragmentów błony śluzowej macicy, reagujących niewłaściwe na normalną gospodarkę hormonalną i umiejscowionych w niewłaściwych tkankach. Ze względu na niewłaściwe umiejscowienie tych fragmentów, tkanka wydaje się inicjować miejscowe reakcje podobne do stanu zapalnego, prowadzące do infiltracji makrofagów i ciągu zdarzeń wywołującego reakcję bólową. Dokładna etiologia tej choroby nie jest w pełni zrozumiała, a różnorodne próby terapii hormonalnej są słabo zdefiniowane i prowadzą do licznych niepożądanych, a może nawet niebezpiecznych efektów ubocznych.
Jedna z terapii stosowanych w tej chorobie polega na podawaniu małych dawek estrogenów dla powstrzymania wzrostu fragmentów błony śluzowej poprzez wywołanie efektu działania ujemnego sprzężenia zwrotnego na wydzielanie gonadotropin, a w rezultacie na wytwarzanie estrogenów przez jajniki, jednak czasem w celu kontrolowania objawów konieczne jest stałe podawanie estrogenów. Takie stosowanie estrogenów może prowadzić do niepożądanych objawów ubocznych, a nawet grozić rakiem błony śluzowej macicy.
Inna terapia polega na stałym podawaniu progestyn, które wstrzymują miesiączkę i dzięki powstrzymaniu produkcji estrogenu przez jajniki mogą spowodować cofanie się narośli z błony śluzowej macicy. Takiej ciągłej terapii często towarzyszą nieprzyjemne oddziaływania uboczne na OUN i niepłodność ze względu na zahamowanie czynności jajników.
Trzeci rodzaj terapii polega na podawaniu słabych androgenów, które skutecznie leczą endometriozę, jednak mająszereg oddziaływań maskulinizujących. Na kilka z tych terapii endometriozy wskazano również jako na przyczynę utraty masy kości przy długotrwałym podawaniu leku. Istnieje zatem zapotrzebowanie na nowe metody terapii tego schorzenia.
Proliferacja komórek mięśni gładkich aorty odgrywa ważna role w takich stanach jak miażdżyca tętnic i restenoza. Restenoza naczyń po przezskómej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) to reakcja tkanki charakteryzująca się fazą wczesną i faząpóźną. Faza wczesna, występująca w ciągu godzin lub dni po PTCA, jest skutkiem zakrzepicy i występująw niej pewne skurcze naczyń, natomiast w fazie późnej wydają się dominować nadmierna proliferacja i migracja komórek mięśni gładkich aorty. W tej chorobie zwiększona ruchliwość takich komórek mięśni i makrofagów oraz kolonizacja nimi mają znaczący udział w patogenezie choroby. Nadmierna proliferacja i migracja komórek mięśni gładkich aorty może być wstępnym mechanizmem procesu zamykania się tętnic wieńcowych po PTCA, aterektomii, angioplastyce laserowej i zabiegu wytworzenia przepływu omijającego. Patrz „Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty,” Austin i inni, Journalof the American College of Cardiology, 8:369-375 (sierpień 1985).
Restenoza naczyń pozostaje głównym długotrwałym powikłaniem po chirurgicznym zabiegu na zablokowanych tętnicach metodą PTCA, aterektomii, angioplastyki laserowej i wytworzenia przepływu omijającego. U około 35% pacjentów po przebyciu PTCA ponowne zamknięcie naczyń występuje w ciągu 3 - 6 miesięcy po zabiegu. Obecnie stosowane metody leczenia restenozy naczyń polegają na mechanicznej interwencji z użyciem takich instrumentów jak cewniki, względnie na farmakologicznych terapiach z użyciem heparyny, heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, kumaryny, aspiryny, tranu, antagonistów wapnia, steroidów i prostacykliny. Te metody
182 493 nie pozwoliły na zmniejszenie szybkości reokluzji naczyń i były nieskuteczne jako metody leczenia i profilaktyki restenozy naczyń. Patrz „Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a 'Magie Bullet,” Hermans i inni, American Heart Journal, 122: 171-187 (lipiec 1991).
W patogenezie restenozy nadmierna proliferacja i migracja komórek jest rezultatem działania czynników wzrostu produkowanych przez składniki komórkowe krwi i uszkodzoną ścianę tętnicy, mediujących proliferację komórek mięśni gładkich w restenozie naczyń. Istnieje zatem zapotrzebowanie na substancje, które dzięki hamowaniu proliferacji i/lub migracji komórek mięśni gładkich aorty byłyby skutecznymi lekami w leczeniu i profilaktyce restenozy.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe związki według wynalazku spełniają wyżej wspomniane zapotrzebowania. Są one skutecznymi lekami użytecznymi w leczeniu stanów związanych z zespołem pomenopauzalnym oraz estrogenozależnych stanów patologicznych, takich jak mięśniaki macicy i endometrioza, a ponadto stanowią inhibitory proliferacji komórek mięśni gładkich aorty.
Tak więc przedmiotem niniejszego wynalazku sąnowe pochodne benzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(CrC4-alkil), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil); R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1-C4-alkil), -OCOC6H5, -OCO(C]-C6-alkil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C1-C3-alkilo)-aminowąlub grupę 1-heksametylenoiminową; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Zakresem wynalazku są objęte także pośrednie związki, służące do wytwarzania farmakologicznie czynnych związków według wynalazku, przy czym niektóre z tych związków pośrednich same wykazują czynność farmakologiczną. Są to mianowicie związki o ogólnych wzorach 2, 3 lub 4.
Zatem przedmiotem wynalazku sąnowe związki pośrednie o ogólnym wzorze 2, w którym Rla oznacza atom wodoru lub -OR7, gdzie R7 oznacza Cj-C4-alkil lub benzyl, R2a oznacza -OR8, gdzie R8 oznacza C]-C4-alkil lub benzyl, a R9 oznacza atom chlorowca, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto przedmiotem wynalazku sąrównież nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze 3, w którym RIa oznacza atom wodoru lub -OR7, gdzie R7 oznacza CI-C4-ałkil lub Cj-C^-alkilo-O-Ct-C4-alkil, R23 oznacza -OR8, gdzie R8 oznacza C^Cg-alkil lub Cj-C^-alkilo-O-Cj-C^alkil; R6 oznacza atom wodoru, benzyl lub -(C1-C4-alkilo)O(C1-C4-alkil); a Z oznacza -O- lub -S-; a także farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również nowe związki o ogólnym wzorze 4, w którym Rla oznacza atom wodoru lub -OR7, gdzie R7 oznacza Cj-C6-alkil lub benzyl, R2a oznacza atom wodoru lub -OR8, gdzie R8 oznacza C^C^alkil; R3 oznacza 1 -piperydynyl; n oznacza 2, a Z oznacza -O-; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1-C4-alkil), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil); R2a oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(CrC4-alkil), -OCOC6H5, -OCOiCj-C^-alkil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C]-C3-alkilo)aminowąlub grupę 1-heksametylenoiminową; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który polega na tym, że a) utlenia się atom siarki w związku o ogólnym wzorze 5, w którym Ria j p2a mają wyżej podane znaczenie, a R9 oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca; b) produkt otrzymany w etapie a), związek o ogólnym wzorze 2, w którym Rla, R2a i R9 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem nukleofilowym o ogólnym wzorze 6, w którym R12 oznacza -OH lub -SH, a R3 i n mają wyżej podane znaczenie; c) redukuje się produkt otrzymany w etapie b), związek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 a, R2a, Z, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze la; d) w produkcie otrzymanym w etapie c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające hydroksyl Rla i/lub R2a, jeśli są obecne; i e) produkt otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przeprowadza się w sól.
182 493
Przedmiotem wynalazkujest również sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze la, w którym Rla, R23, R3, n i Z mająwyżej podane znaczenie, jakrównież ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który polega na tym, że a) (A) redukuje się związek o ogólnym wzorze 4, w którym Rla oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1-C4-alkil), -OCOC6HS lub -OSO2(C2-C6-alkil), R2a oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(CrC4-alkil), -OCOC6H5, -OCO(C!-C6-alkil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C1-C3-alkilo)aminowąlub grupę 1-heksametylolenoiminową; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; (B) związek o ogólnym wzorze 3b, w którym R7 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, takąjak Ct-C4-alkil, a R2a i Z mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R3-(CH2)n-Q, w którym Q oznacza grupę odszczepiającąsię, takąjak atom chlorowca, a R3 i n mają wyżej podane znaczenie; (C) związek o ogólnym wzorze 3b, w którym R2a, R7 i Z mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze Q-(CH2)n-Q', w którym Q i θ' oznaczająjednakowe lub różne grupy odszczepiające się, takie jak atom chlorowca, po czym powstały związek poddaje się reakcji z 1-piperydyną, 1-pirolidyną, 4-morfoliną, dimetyloaminą, dietyloaminą, diizopropyloaminąlub 1-heksametylenoiminą; względnie (D) w przypadku związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi z tych podstawników oznacza hydroksyl, (i) w związku o ogólnym wzorze Id, w którym Rlc oznacza hydroksyl lub -O-CCpC^alkil) i R2c oznacza hydroksyl lub -O-(C4-alkil), przy czym gdy Rlc oznacza hydroksyl, to wówczas R2c oznacza -O-(C1-C4-alkil), gdy zaś Rlc oznacza -O-(CrC4-alkil), to wówczas R2c oznacza hydroksyl, R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C]-C3-alkilo)aminowąlub grupę 1-heksametylenoiminową, n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-; albo w jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przeprowadza się grupę hydroksylową w ugrupowanie trifluorometanosulfonianu; ii) powstałe ugrupowanie trifluorometanosulfbnianu poddaje się redukcji; b) ewentualnie usuwa się pozostałą grupę zabezpieczającą hydroksyl lub grupy zabezpieczające hydroksyl; i c) ewentualnie wytwarza się sól produktu z etapu a) lub etapu b).
Ponadto, przedmiotem wynalazkujest środek farmaceutyczny zawierający skuteczna ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i ewentualnie skuteczną ilość estrogenu lub progestyny, w farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach, rozcieńczalnikach lub zarobkach.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1 są związki, w których R3 oznacza 1-piperydynyl, a n oznacza 2.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1 są związki, w których Z oznacza -O-.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1 są związki, w których R1 oznacza hydroksyl, a R2 oznacza -O(C[-C4-alkil).
Korzystnym związkiem jest [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-pipeiydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)]benzo[b]tiofen, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnym związkiem jest chlorowodorek [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)]-benzo[b]tiofenu.
Korzystnym związkiem jest [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)]benzo[b]tiofen, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnym związkiem jest chlorowodorek [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)]-benzo[b]tiofenu.
Korzystnym reprezentantem związków o ogólnym wzorze 2 jest S-tlenek 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]-tiofenu.
Korzystnym reprezentantem związków o ogólnym wzorze 3 jest 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)-benzo[b]tiofen.
Korzystnym reprezentantem związków o ogólnym wzorze 4 jest S-tlenek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)]benzo[b]tiofenu.
Stosowane tu określenie „estrogen” obejmuje związki steroidowe o aktywności estrogenowej, takie jak np. 17p-estradiol, estron, preparaty estrogenne (Premarin®), estrogen z moczu cię
182 493 żamej klaczy 17[Letynyloestradiol itp. Stosowane tu określenie „progestyna” obejmuje związki o działaniu sprzyjającym ciąży, takie jak np. progesteron, norethylnodrel, nongestrel, octan megestrolu, norethindrone itp.
Związki według wynalazku są również użyteczne jako inhibitory mięśniaków macicy i endometriozy ukobief a także proliferacji komórekmięśni gładkich aorty, a zwłaszcza restenozy u ludzi
Ogólne określenia zastosowane dla opisania związków według wynalazku mają ogólnie uznane znaczenie. Przykładowo, określenie „CrC6-alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, n-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, izoheksyl itp. Podobnie określenie „C1-C4-alkoksyl” oznacza grupę Cj-C4-alkilową przyłączoną poprzez atom tlenu, takąjak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, itp. Określenia „atom chlorowca” oznacza atom bromu, chloru, fluoru lub jodu.
Związkami wyjściowymi do wytwarzania związków według wynalazku sąw jednym z wariantów sposobu ich wytwarzania związki o ogólnym wzorze 7, w którym R7 i R2amają wyżej podane znaczenie. Związki o wzorze 7 wytwarza się zasadniczo sposobem podanym w US 4418068 i US 4133814.
Grupy R7 i R8 zabezpieczające hydroksyl nie występują zazwyczaj w końcowych terapeutycznie czynnych związkach o wzorze 1, gdyż wprowadza się je specjalnie w którymś etapie procesu syntezy dla zabezpieczenia grupy, która bez takiego zabezpieczenia mogłaby ulec reakcji, a w późniejszym etapie syntezy usuwa się je. Ze względu na to, że związki zawierające takie grupy zabezpieczające maja znaczenie przede wszystkim jako związki pośrednie jakkolwiek niektóre pochodne są terapeutycznie czynne), budowa tych grup nie ma szczególnego znaczenia. Liczne reakcje wprowadzania, usuwania i ewentualnie przemiany tych grup zabezpieczających opisano w licznych pracach fachowych, np. w Protective, Groups in Organie Chemistry, Plenum Press (Londyn i Nowy Jork, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley (Nowy Jork, 1981); i The Peptides, Vol. I, Schroeder i Lubke, Academic Press, (Londyn i Nowy Jork, 1965).
Do reprezentatywnych grup zabezpieczających hydroksyl należąnp. CrC4-alkil, CrC4-alkoksyl, -CO(C]-C6-alkil), -SO2(C4-C6-alkil) i -CO-Ar, gdzie Ar oznacza benzyl lub ewentualnie podstawiony fenyl. Określenie „podstawiony fenyl” oznacza grupę fenylowązawierającąjeden lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej C]-C4-alkil, CrC4-alkoksyl, hydroksyl, grupę nitrową, atom chlorowca, trichlorometyl i trifluorometyl.
W przypadku związków o wzorze 7 korzystnymi grupami R7 i R8 (R2a) są metyl, izopropyl, benzyl i metoksymetyl. Związki, w których R7 i R8 oznaczają metyle wytwarza się metodą podaną w wyżej cytowanych opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki. Inną korzystną grupą zabezpieczającą hydroksyl jest metoksymetyl, jednak, jak to przedstawiono na schemacie 1, związek o wzorze 8 wytwarza się najpierw jako zawierający korzystną grupę metylową lub inną(-e) grupę (-y) zabezpieczającą(-e) hydroksyl. Te grupy zabezpieczające usuwa się następnie z wytworzeniem ugrupowań fenolowych, które ponownie zabezpiecza się metoksymetylem.
Można także wytworzyć związki o wzorze 7, w których selektywnie usunięto zabezpieczające hydroksyl grupy R7, pozostawiając zabezpieczające hydroksyl grupy R8 (R2a) jako część produktu końcowego. Można także selektywnie usunąć zabezpieczające hydroksyl grupy R8 (R2a), pozostawiając zabezpieczające hydroksyl grupy R7 jako cześć produktu końcowego. Przykładowo R7 może oznaczać izopropyl łub benzyl, a R8 (R23) metyl. Izopropyl lub benzyl usuwa się selektywnie z użyciem znanych sposobów, a metylową grupę R8 pozostawia się jako część związku docelowego
Pierwszy etap sposobu wytwarzania pewnych związków o wzorze 1 polega na selektywnym wprowadzeniu grupy odszczepiającej się w pozycję 3 związku o wzorze 7. Produkt reakcji z pierwszego etapu sprzęga się z 4-(zabezpieczonym-hydroksy)fenolem i usuwa się grupę zabezpieczającą hydroksyl w fenolu. Ten sposób zilustrowano schematem 1, na którym R71 R2amąją wyżej podane znaczenie, R9 oznacza grupę odszczepiającą się, a R6 oznacza selektywnie odszczepialną grupę zabezpieczającą hydroksyl.
182 493
W pierwszym etapie procesu ze schematu 1 odpowiednią grupę odszczepiającą się wprowadza się selektywnie w pozycję 3 wyjściowego związku o wzorze 7 z użyciem znanych sposobów. Do takich odpowiednich grup odszczepiających się R9 należą ugrupowania sulfonianów, takich jak metanosulfonian, 4-bromobenzenosulfonian, toluenosulfonian, etanosulfonian, izopropanosulfonian, 4-metoksybenzenosulfonian, 4-nitrobenzenosulfonian, 2-chlorobenzenosulfonian, trifluorometanosulfonian itp., atomy chlorowców, takie jak atom chloru, bromu i jodu, oraz inne podobne grupy. Dla zapewnienia właściwego wprowadzenia grupy odszczepiającej się korzystnie stosuje się atomy chlorowca, a zwłaszcza bromu.
Omawianą reakcję prowadzi się z użyciem znanych sposobów. Przykładowo gdy stosuje się korzystne środki chlorowcujące, zwłaszcza brom, taki środek poddaje się reakcji z 1 równoważnikiem wyjściowego związku o wzorze 7, w obecności opowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak np. chloroform lub kwas octowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 40 - 80°C.
Produkt z tego etapu reakcji, związek o wzorze 8, poddaje się następnie reakcji z 4-(zabezpieczonym-hydroksy)fenolem, z wytworzeniem związku o wzorze 3 a, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie. Ogólnie grupą zabezpieczającą fenolowy hydroksyl w pozycji 4 może być dowolna znana grupa zabezpieczaj ąca, którą można selektywnie usunąć bez usuwania, w tym przypadku, grupy R7 i, jeśli jest obecna, grupy R8 ze związku o wzorze 3a. Korzystną grupą R6 jest metoksymetyl, gdy R7 i/lub R8 mają znaczenie inne niż metoksymetyl, a zwłaszcza benzyl. 4-(Zabezpieczone-hydroksy)fenole są dostępne w handlu lub można je wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
Ta reakcja sprzęgania jest znana jako reakcja Ullmana, a prowadzi się jąz użyciem znanej procedury [patrz np. Advanced Organie Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, Fourth Edition, 3-16, (J. March, wyd. John Wiley & Sons, Inc. 1992); Jones, C. D., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 4:407 (1992)].
Ogólnie równomolowe ilości dwu wyjściowych związków arylowych, w obecności tlenku miedzi (I) jako katalizatora użytego w ilości do równomolowej, ogrzewa się w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze gazu ochronnego. Korzystnie 1 równoważnik związku o wzorze 8, w którym R9 oznacza atom bromu, poddaje się reakcji zrównoważną ilością 4-benzyloksyfenolu w obecności 1 równoważnika tlenku miedziawego.
Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji. Na ogół korzystnymi rozpuszczalnikami są zasady organiczne, zwłaszcza zasady z zawadą przestrzenną, takie jak np. 2,4, 6-kolidyna.
W tym etapie należy stosować temperaturę wystarczającą dla zajścia reakcji sprzęgania do końca, a z kolei od temperatury zależy czas trwania reakcji. Gdy reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot, zachodzi ona do końca w ciągu około 20 - 60 godzin.
Po reakcji sprzęgania, w której powstaje związek o wzorze 3a, wytwarza się związek o wzorze 3b' (związek o wzorze 3b, w którym Z oznacza -O-) przez selektywne usunięcie grupy R6 zabezpieczającej hydroksyl, z użyciem znanych sposobów. Jest bardzo ważne, by wybrany sposób nie naruszał zabezpieczających hydroksyl grup R7 i, jeśli są obecne, R8.
Gdy grupą R6 jest korzystny benzyl, a R7 i, jeśli jest obecna, R8 oznaczają metyle, to wówczas ten etap prowadzi się znaną metodąhydrogenolizy. Na ogół związek o wzorze 3a dodaje się do odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, po czym dodaje się donor protonów dla przyspieszenia reakcji oraz odpowiedni katalizator uwodornienia.
Do odpowiednich katalizatorów należą metale szlachetne i tlenki, takie jak tlenki palladu, platyny i rodu, na takim nośniku jak węgiel lub węglan wapniowy. Szczególnie korzystny jest pallad na węglu (Pd/C), zwłaszcza 10% Pd/C.
Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji. Na ogół korzystne są octan etylu i alkohole C!-C4-alifatyczne, zwłaszcza etanol.
W omawianej reakcji właściwym i korzystnym donorem protonów jest kwas solny.
182 493
Gdy reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem około 206,85 - 344,75 kPa przebiega ona bardzo szybko. Postęp reakcji można monitorować znanymi technikami chromatograficznymi, np. drogą chromatografii cienkowarstwowej (TLC).
Związki o wzorach 3a i 3b są nowe i objęte ogólnym wzorem 3. Są one użyteczne jako związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 1.
Po wytworzeniu związku o wzorze 3b', poddaje się go reakcji ze związkiem o wzorze R3-(CH2)n-Q, w którym R3 i n mająwyżej podane znaczenie, a Q oznacza atom bromu lub, korzystnie, chloru, z wytworzeniem związku o wzorze 9. Ten związek odbezpiecza się z wytworzeniem związku o wzorze Ib. Te etapy procesu ilustruje schemat 2, na którym R3, R7, R2a i n mają wyżej podane znaczenie, a R2b oznacza atom wodoru, hydroksyl lub atom chlorowca.
W pierwszym etapie przedstawionym na schemacie 2 prowadzi się alkilowanie z użyciem znanych sposobów. Związki o wzorze R3-(CH2)n-Q są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami. Korzystnie stosuje się chlorowodorek związku o wzorze R3-(CH2)n-Q, zwłaszcza chlorowodorek l-(2-chloroetylo)piperydyny.
Ogólnie co najmniej około 1 równoważnik związku o wzorze 3b poddaje się reakcji z 2 równoważnikami związku o wzorze R3-(CH2)n-Q w obecności co najmniej 4 równoważników węglanu metalu alkalicznego, korzystnie węglanu cezowego, w odpowiednim rozpuszczalniku.
Rozpuszczalnikami w tej reakcji są rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników obojętne w czasie trwania reakcji. KorzystnyjestN,N-dimetylofonnamid, zwłaszcza bezwodny.
W tym etapie należy stosować temperaturę wystarczającą dla zajścia reakcji alkilowania do końca. Na ogół wystarczająca i korzystna jest temperatura pokojowa. Reakcję korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu ochronnego, zwłaszcza azotu.
W korzystnych warunkach reakcji zachodzi ona do końca w ciągu około 16-20 godzin. Oczywiście postęp reakcji można monitorować znanymi technikami chromatograficznymi.
Alternatywnie wytwarzanie związków o wzorze 9 można prowadzić drogą reakcji związków o wzorze 3b' z nadmiarem środka alkilującego o wzorze Q-(CH2)n-Q, w którym Q i θ' oznaczają takie same lub jednakowe grupy odszczepiające się, w roztworze alkaliów. Do odpowiednich grup odszczepiających się należą grupy wymienione przy opisie wytwarzania związków o wzorze 8.
Korzystnym stosowanym w tej reakcji alkilowania roztworem alkaliów jest roztwór węglanu potasowego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. keton metylowoetylowy (MEK) lub DMF. W tym roztworze hydroksyl w pozycji 4 ugrupowania benzoilu związku o wzorze 3b' istnieje jako jon fenoksydowy, zastępujący jedną z grup odszczepiających się związku alkilującego.
Reakcja przebiega najlepiej, gdy roztwór reagentów w alkaliach doprowadzi się do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skrop lin i pozwoli się, by reakcja zaszła do końca. Gdy stosuje się MEK, będący korzystnym rozpuszczalnikiem, czas reakcji wynosi około 6 - 20 godzin.
Produkt reakcji z tego etapu poddaje się następnie reakcji z 1-piperydyną, 1-pirolidyną, metylo-l-pirolidyną dimetylo- 1-pirolidyną, 4-morfoliną, dimetyloaminą, dietyloaminą, diizopropyloaminą lub 1-heksametylenoiminą, z użyciem znanych sposobów, z wytworzeniem związków o wzorze 9. Korzystnie chlorowodorek piperydyny poddaje się reakcji ze zalkilowanym związkiem o wzorze 3b' w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny DMF, i całość ogrzewa się w temperaturze około 60-110°C. Gdy mieszanina jest ogrzana do korzystnej temperatury około 90°C, reakcja trwa tylko od około 30 minut do 1 godziny. Zmiana warunków reakcji wpływa jednak na czas jej trwania. Oczywiście postęp reakcji można monitorować znanymi technikami chromatograficznymi.
Związki o wzorze 9, w którym R7 i R8, gdy są obecne, oznaczają C]-C4-alkil, korzystnie metyl, oraz w którym R2a oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, są związkami nowymi i wykazują czynność farmakologiczną w opisanych tu metodach leczenia. Związki te są objęte ogólną definicją związków o wzorze 1.
Pewne korzystne związki o wzorze 1 wytwarza się drogą odszczepiania grup zabezpieczających hydroksyl R7 i, gdy jest ona obecna, R8, z użyciem znanych sposobów. Liczne reakcje wprowadzania i usuwania takich grup opisano w wielu znanych pracach, np. w Protective Gro
182 493 ups in Organie Chemistry, Plenum Press (Londyn i Nowy Jork, 1973); Green, T. W., Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley, (Nowy Jork, 1981) i ThePeptides, Vbl. I, Schrooderi Lubke, Academic Press (Londyn i Nowy Jork, 1965). Sposoby usuwania korzystnych grup R7 i/lub R8, zwłaszcza metylu i metoksymetylu, opisano w przykładach.
Związki o wzorze Ib sąnowe, wykazują aktywność farmakologicznąw opisanych tu metodach i są objęte wzorem 1.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, wytwarza się w procesie syntezy zilustrowanym schematem 3. Grupę odszczepiającąsię R9 wprowadza się w pozycję 3 dostępnego w handlu tianaftenu o wzorze 10, z wytworzeniem związku o wzorze 11, który następnie sprzęga się z 4-(zabezpieczonym-hydroksy)fenolem, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 12, w którym R6 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, a R9 oznacza grupę odszczepiającą się.
Związek o wzorze 10 jest dostępny w handlu. Wytwarzanie związków o wzorach 11 i 12, w których R6 i R9 mająwyżej podane znaczenie, prowadzi się sposobami opisanymi w odniesieniu do schematu 1, z użyciem takich samych korzystnych reagentów i warunków.
Związki o wzorze 12 aryluje się następnie drogą reakcji sprzęgania Suzuki [patrz Suzuki, A., Pure andAppl. Chem., 6(2): 213-222 (1994)]. Zgodnie z jednym z wariantów reakcji Suzuki związek o wzorze 12 selektywnie chlorowcuje się w pozycji 2, a potem powstały związek o wzorze 13a, w którym X oznacza atom jodu, bromu lub fluoru (znaczenia podstawnika wymieniono w kolejności korzystnego stosowania) sprzęga się z kwasem aryloboronowym o wzorze 14a, z wytworzeniem związku o wzorze 3c (sposób A ze schematu 4).
Korzystnie jednak ze związku o wzorze 12 wytwarza się kwas aryloboronowy o wzorze 13b, który poddaje się reakcji z chlorowcoarenem o wzorze 14b, w którym X' oznacza atom jodu, bromu lub fluoru (te znaczenia podstawnika wymieniono w kolejności korzystnego stosowania) albo trifluorometanosulfonyloksyl, z wytworzeniem nowego związku pośredniego o wzorze 3c (sposób B ze schematu 4).
Nowe związki pośrednie o wzorze 3c są użyteczne jako związki do wytwarzania farmakologicznie czynnych związków według wynalazku, to jest związków o wzorze Ic drogą alkilowania i odbezpieczania.
Pierwszym etapem sposobu A ze schematu 4 jest jodowanie lub bromowanie związku o wzorze 12 w pozycji 2 z użyciem znanych sposobów. Ogólnie związek o wzorze 12 poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem n-butylolitu w heksanie, w odpowiednim rozpuszczalniku i w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot, po czym wkrapla się niewielki nadmiar odpowiedniego środka chlorowcującego w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnym środkiem chlorowcującym jest w tym etapie jod, ale można też stosować brom i N-bromosukcynimid.
Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji, np. eter dietylowy, dioksan i tetrahydrofuran (THF). Wśród nich szczególnie korzystny jest tetrahydrofuran, zwłaszcza bezwodny. Tę selektywną reakcję chlorowcowania w pozycji 2 prowadzi się w temperaturze od około -75°C do około 85°C.
Produkt tej reakcji, chlorowcoaren o wzorze 13a, sprzęga się z kwasem aryloboronowym o wzorze 14a drogą znanej reakcji Suzuki, z wytworzeniem związku o wzorze 3c. Związki o wzorze 14a, w którym R2a oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub -OR8 (R8 oznacza wyżej zdefiniowanągrupę zabezpieczającą hydroksyl) otrzymuje się z handlowych związków wyjściowych z użyciem znanych sposobów (patrz np. March J. i Suzuki, A., supra).
W reakcji sprzęgania niewielki nadmiar związku o wzorze 14a poddaje się reakcji z równoważnikiem związku o wzorze 13a w obecności katalizatora palladowego i równoważnikiem odpowiedniej zasady w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen.
Reakcję sprzęgania Suzuki można prowadzić w obecności różnych katalizatorów palladowych, jednak na ogół stosuje się katalizator specyficzny dla tej reakcji. Szczególnie korzystnie stosuje się (tetrakistrifenylofosfina)pallad.
182 493
Podobnie, w reakcji sprzęgania można użyć różnych zasad, jednak korzystnie stosuje się węglan metalu alkalicznego, zwłaszcza 2N węglan sodowy.
W tym etapie należy stosować temperaturę wystarczającą do tego, by reakcja sprzęgania zaszła do końca. Zazwyczaj stosuje się ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 2-4 godziny i takie warunki uważa się za korzystne.
Zgodnie ze sposobem B ze schematu 4, związek o wzorze 13b, mający w pozycji 2 ugrupowanie kwasu boronowego wytwarza się z użyciem znanych sposobów. Ogólnie związek o wzorze 12 poddaje się działaniu niewielkiego nadmiaru n-butylolitu w heksanach, w odpowiednim rozpuszczalniku i w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot, po czym wkrapla się odpowiedni boran trialkilu.
Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji, np. eter dietylowy, dioksan i tetrahydroftiran (THF). Wśród nich szczególnie korzystny jest tetrahydrofuran, zwłaszcza bezwodny.
Korzystnym boranem trialkilu jest w tej reakcji boran triizopropylu.
Produkt tej reakcji, związek o wzorze 13b, poddaje się reakcji z halogenkiem arylu lub trifluorometanosulfonianem arylu o wzorze 14b, drogą reakcji sprzęgania Suzuki, z wytworzeniem związku o wzorze 3c. Korzystne warunki tej reakcji są takie same jak korzystne warunki reakcji związków o wzorach 13a i 14a, której produktem jest także związek o wzorze 3c.
Przemianę związków o wzorze 3c w związki o wzorze Ib prowadzi się sposobem opisanym w odniesieniu do przemiany związków o wzorze 3a w związki o wzorze Ib.
Związki o wzorach 3c i 3d sąnowe i użyteczne w wytwarzaniu farmakologicznie czynnych związków według wynalazku.
Związki o wzorach 15 i Ic są także nowe i znajdują zastosowanie w opisanych tu sposobach, przy czym są one objęte ogólnym wzorem 1.
Związki o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza hydroksyl, wytwarza się także ze związków o wzorze 1, w którym oba podstawniki R1 i R2 oznaczają hydroksyle. Dihydroksy-związek o wzorze 1 przeprowadza się w mieszaninę 6- i 4' -monotrifluorometanosulfonianów i ugrupowanie trifluorometanosulfonianu redukuje się do atomu wodoru [patrz Saa, J. M. i inni, J. Org. Chem., 55:991 (1990)]. Powstałą mieszaninę monohydroksypochodnych, albo w postaci wolnych zasad, albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli, korzystnie chlorowodorków, można rozdzielić znanymi technikami krystalizacji.
Ogólnie dihydroksy-związek o wzorze 1 poddaje się działaniu około 4-6 równoważników zasady w postaci aminy, takiej jak tri etyl oamina, w niereaktywnym rozpuszczalniku, po czym dodaje się 1 równoważnik bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Otrzymuje się statystyczną mieszaninę mono- i di-trifluorometanosulfonianów, którą rozdziela się znanymi technikami chromatograficznymi. Korzystnym rozpuszczalnikiem w tej reakcji jest dichlorometan.
Gdy temperatura reakcji wynosi około 0 -25°C, reakcja zachodzi do końca w ciągu około 1 - 5 godzin.
Wyodrębnioną mieszaninę związków mono-trifluorometanosulfonianowych uwodornia się następnie w niereaktywnym rozpuszczalniku w obecności około 3-6 równoważników zasady typu aminy i katalizatora uwodornienia, takiego jak Pd/C, który jest korzystny. Do korzystnych rozpuszczalników w tej reakcji należą octan etylu i etanol oraz ich mieszaniny. Gdy ten etap reakcji prowadzi się pod ciśnieniem wodoru około 275,8 kPa, w temperaturze pokojowej, czas reakcji wynosi około 2-5 godzin.
Składniki powstałej mieszaniny monohydroksy-pochodnych o wzorze 1 mają różną rozpuszczalność w octanie etylu i 4'-H-6-hydroksy-pochodne można częściowo oddzielić od 6-H-4'-hydroksy pochodnych drogą selektywnej krystalizacji. Dalsze rozdzielenie, prowadzące do uzyskania czystych związków o wzorze 1, można zrealizować drogą przemiany wzbogaconej mieszaniny w chlorowodorki, a następnie krystalizacji z octanu etylu-etanolu.
Bardziej bezpośredni sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi z tych podstawników oznacza hydroksyl, a także
182 493 alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi z tych podstawników oznacza -O-(C, -C4-alkil), polega na zastosowaniu związku o ogólnym wzorze Id, w którym R3 i n mająwyżej podane znaczenie, Rlc oznacza hydroksyl lub -O-(Ci-C4-alkil) i R2c oznacza hydroksyl lub -O-(Cj-C4-alkil), przy czym gdy Rlc oznacza hydroksyl, to wówczas R2c oznacza -O-(C 1-C4-alkil), gdy zaś Rlc oznacza -O-(C rC4-alkil), to wówczas R2c oznacza hydroksyl.
W tym sposobie grupę hydroksylową takiego związku przeprowadza się w pochodną trifluorometanosulfonianową działaniem bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Ugrupowanie trifluorometanosulfonianu redukuje się następnie w zwykłych warunkach, korzystnie drogą uwodornienia katalitycznego. Grupę zabezpieczającą hydroksyl usuwa się następnie znanymi sposobami, takimi jak te opisane uprzednio, z wytworzeniem związków o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi z tych podstawników oznacza hydroksyl.
Alternatywny i korzystny sposób wytwarzania związków według wynalazku przedstawiająschematy 5a i 5b. Zgodnie z tym sposobem atom siarki w związku o wzorze 5 utlenia się z wytworzeniem sulfotlenku o wzorze 2, który następnie poddaje się reakcji ze związkiem nukleofilowym dla wprowadzenia mostka tlenowego (schemat 5a) lub siarkowego (schemat 5b) właściwego związkom o wzorach odpowiednio 1 i 3. Ugrupowanie sulfotlenkowe redukuje się z wytworzeniem pewnych związków według wynalazku.
W pierwszym etapie procesu ze schematów 5a i 5b związek o wzorze 5 selektywnie utlenia się do sulfotlenku. Ten etap można realizować wieloma odpowiednimi metodami [patrz np., Madesclaire, M., Tetrahedron, 42 (20); 5459-5495 (1986); Trost, Β. M. i inni, Tetrahedron Lettr, 22 (14); 1287-1290 (1981); Drabowicz, J. i inni, Synthetic Communications, 11 (12); 1025-1030 (1981); Kramer, J. B. i inni, 34th National Organie Symposium, Williamsburg, VA., 11-15 czerwca 1995 r.]. Wiele środków utleniających daje jednak niski stopień przemiany w żądany produkt oraz nadmierne utlenienie do sulfonów. Nowy sposób według wynalazku umożliwia przemianę związku o wzorze 5 w sulfotlenek o wzorze 2 z wysoką wydajnością a ilość powstających sulfonów j est bardzo mała lub nie po wstaj ą one wcale. Ten sposób polega na reakcj i związku o wzorze 5 z około 1-1,5 równoważnika nadtlenku wodoru w mieszaninie około 20 - 50% kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 10 - 50°C i zazwyczaj dobiega ona końca w ciągu około 1 -2 godzin.
Następnie grupę odszczepiającąsię wpozycji 3 (R9) podstawia się w reakcji z odpowiednią pochodną nukleofilową o wzorze 16a-d. Taką pochodną nukleofilową wytwarza się z użyciem znanych sposobów.
W tym etapie procesu, kwasowy proton grupy nukleofilowej usuwa się działaniem zasady, korzystnie niewielkiego nadmiaru wodorku sodowego lub tert-butanolanu potasowego w polarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie DMF lub tetrahydrofuranie. Innymi odpowiednimi zasadami są węglan potasowy i cezowy. Można także stosować inne rozpuszczalniki, takie jak dioksan lub dimetylosulfotlenek. Odbezpieczanie prowadzi się zwykle w temperaturze około 0 - 30°C, przy czym reakcja zachodzi do końca na ogół w ciągu 30 minut. Związek o wzorze 2 dodaje się następnie do roztworu związku nukleofilowego (związki o wzorach 16a-d). Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 50°C, zazwyczaj w ciągu 1 - 2 godzin. Produkt wyodrębnia się znanymi metodami.
Gdy jako grupę zabezpieczającą hydroksyl stosuje się benzyl, w wyniku hydrogenolizy sulfotlenku zostanie usunięta również zabezpieczająca grupa benzylowa, co eliminuje potrzebę selektywnego usuwania tej grupy w późniejszym stadium procesu.
W następnym etapie nowe sulfotlenki o wzorze 4a-d (objęte łącznym wzorem 4) redukuje się do benzotiofenów o wzorach odpowiednio 3g, le, 3e i If. Przed tym procesem redukcji związki o wzorach 3g i 3e można najpierw zalkilować opisanym tu sposobem. Redukcję związków sulfotlenkowych można przeprowadzić z użyciem licznych znanych sposobów, np. drogą redukcji wodorkiem (glinowodorkiem litu), uwodornienia katalitycznego, hydrogenolizy z przeniesieniem i reakcji z jodkiem trimetylosililu (TMS-I). W tej reakcji redukcji dobór reagen
182 493 ta zależy od zgodności innych grup funkcyjnych w cząsteczce. W przypadku opisanych tu związków reakcja z użyciem glinowodorku litu (LiAIHJ i hydrogenoliza z przeniesieniem (czerń palladowa/mrówczan amonowy) to metody korzystne. W reakcji redukcji z użyciem glinowodorku litu korzystnymi rozpuszczalnikami sąnp. eter di etylowy, dioksan i tetrahydrofuran (THF). Wśród nich szczególnie korzystny jest THF, zwłaszcza bezwodny. W przypadku hydrogenolizy z przeniesieniem korzystnie stosuje się rozpuszczalniki alkoholowe, zwłaszcza etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 0 - 60°C i zachodzi ona do końca w ciągu około 0,5-2 godzin.
Gdy jest to pożądane, grupę zabezpieczającą hydroksyl lub grupy zabezpieczające hydroksyl w produktach procesów ze schematów 5a i 5b można usunąć, a produkty z dowolnych etapów procesu można przeprowadzić w sole.
Tak więc zgodnie ze sposobem według wynalazku dostarczającym związków o ogólnym wzorze la, w którym Rla, R23, R3, ni Z mająwyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, otrzymuje się również nowe związki o wzorach 2 i 4a-d, z których każdy jest związkiem pośrednim użytecznym w wytwarzaniu farmakologicznie czynnych związków według wynalazku.
Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza -S- można wytworzyć także sposobem przedstawionym na schemacie 6. Związek o wzorze 5 poddaje się metalowaniu, a powstały produkt, związek o wzorze 17, poddaje się reakcji z disiarczkiem (4-zabezpieczonego-hydroksy)fenylu o wzorze 18, po czym w powstałym związku o wzorze 3e usuwa się grupę zabezpieczającą z wytworzeniem związku o wzorze 3f. Ze względu na ograniczenia chemizmu tej reakcji R2 nie może oznaczać atomu chlorowca.
Na schemacie 6 R)a oznacza atom wodoru lub -OR7, gdzie R7 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, R23 oznacza atom wodoru lub -OR8, gdzie R8 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl; R6 oznacza selektywnie odszczepialnągrupę zabezpieczającąhydroksyl; R9 oznacza grupę odszczepiającą się; a M oznacza jon metalu.
W pierwszych dwóch etapach procesu ze schematu 6 związek o wzorze 5 poddaje się metalowaniu, najczęściej i korzystnie z użyciem niewielkiego nadmiaru n-butylolitu w heksanach w odpowiednim rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze 17, po czym wkrapla się roztwór disiarczku o wzorze 18 w odpowiednim rozpuszczalniku.
Oba te etapy reakcji prowadzi się w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot, a do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników obojętne w warunkach reakcji, takie jak eter dietylowy, dioksan i THF. Szczególnie korzystny jest THF, zwłaszcza bezwodny. Ponadto te reakcje prowadzi się w temperaturze od około -78°C do 85°C.
W pierwszym etapie opisywanego procesu otrzymuj e się zmetalowany związek o wzorze 17, który poddaje się reakcji z disiarczkiem 4-(zabezpieczonego-hydroksy)fenylu o wzorze 18. Związek o wzorze 18 otrzymuje się przez zabezpieczenie handlowego disiarczku 4-hydroksyfenylu odpowiednią grupą zabezpieczającą z użyciem znanych sposobów. Korzystną grupą zabezpieczaj ącąR6 jest metoksymetyl, pod warunkiem, że R7 i R8, gdy jeden z tych podstawników lub oba te podstawniki są obecne, ma znaczenie inne niż metoksymetyl. Jest bardzo ważne, by grupa R6 zabezpieczająca hydroksyl była inną grupą niż grupy R7 i R8, jeśli są one obecne, tak by grupę R6 można było selektywnie usunąć z użyciem znanych sposobów, z wytworzeniem związku o wzorze 3f.
W celu odbezpieczenia związku o wzorze 3e przez usunięcie grupy R6, ten związek, w rozpuszczalniku protonowym lub mieszaninie takich rozpuszczalników, poddaje się reakcji z co najmniej 1 równoważnikiem kwasu, korzystnie kwasu metanosulfonowego, i całość ogrzewa się w około 25 -110°C. Na ogół czas reakcji wynosi około 6-24 godzin, przy czym postęp reakcji można monitorować znanymi technikami chromatograficznymi.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami w tej reakcji są np. woda i metanol.
Związki o wzorze 3e i 3f są nowe i użyteczne w wytwarzaniu farmakologicznie czynnych związków o wzorze 1, przy czym są one objęte ogólnym wzorem 3.
182 493
Związki o wzorze 1 g, w którym RIb oznacza atom wodoru lub hydroksyl; R2b oznacza atom wodoru lub hydroksyl; a R3 i n mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się stosując tok postępowania opisany powyżej w odniesieniu do schematów 2 i 4. Takie związki o wzorze Ig są także nowe i użyteczne w opisanych tu sposobach, przy czym są one objęte ogólnym wzorem 1.
Związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają różne grupy zabezpieczające hydroksyl, względnie w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, a drugi z tych podstawników oznacza hydroksyl, wytwarza się selektywnie z użyciem zmodyfikowanego wyjściowego 2-arylobenzotiofenu o wzorze 7, z tym, że grupy zabezpieczające hydroksyl R7 i R8 muszą dostatecznie różnić się od siebie, aby po usunięciu jednej grupy, druga nadal pozostała w cząsteczce. Takie 2-arylobenzotiofeny można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
Szczególnie użytecznym sposobem wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 i R2 sąróżnymi grupami zabezpieczającymi jest reakcja sprzęgania Suzuki opisana powyżej w odniesieniu do schematu 4. Jednak w tym przypadku kwas 6-(zabezpieczony-hydroksy)benzotiofeno-2-boronowy poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 14b, w którym R2a oznacza -OR8, a R7 ma znaczenie inne niż R8. Reakcja umożliwia wytworzenie związków według wynalazku, w których R7 i R8 oznaczają różne grupy zabezpieczające hydroksyl, toteż jednąz tych grup można selektywnie usunąć, podczas gdy druga pozostaje w produkcie końcowym. Korzystnie grupę zabezpieczającą R7, a zwłaszcza benzyl lub izopropyl, usuwa się z wytworzeniem hydroksylu, natomiast grupa zabezpieczająca R8, zwłaszcza metyl, pozostaje w cząsteczce.
Reakcję sprzęgania Suzuki także prowadzi się z użyciem wyżej opisanych procedur, lecz zamiast związku o wzorze 14b stosuj e się związek o wzorze 19, w którym R8a oznacza ugrupowanie C]-C6-alkanosulfonianu, korzystnie metanosulfonianu, lub C4-C6-arylosulfonianu; a R10 oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom bromu lub trifhiorometanosulfonyloksyl.
W tym procesie wyżej opisany kwas 6-(zabezpieczony-hydroksy)benzotiofeno-2-boronowy poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 19 z wytworzeniem związku o wzorze 20, który poddaje się reakcji z tribromkiem boru w chlorku metylenu, z wytworzeniem związku monohydroksylowego, który następnie przeprowadza się np. w związek benzylowy o wzorze 21 z użyciem znanych sposobów. Ugrupowanie sulfonianowe w pozycji 4' usuwa się następnie selektywnie drogą hydrolizy zasadowej lub, korzystnie, działaniem LiAlH4, w odpowiednim rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak np. THE W tej reakcji powstaje związek o wzorze 22, który np. metyluje się w pozycji 4' znanym sposobem, z wytworzeniem związku o wzorze 7a. Oczywiście dla fachowca będzie jasne, iż można użyć wielu innych różnych sposobów w celu wytworzenia związku o wzorze 7a, w którym grupy zabezpieczające hydroksyl są inne niż grupa ze schematu 7, lecz także dają się selektywnie usunąć z wytworzeniem monohydroksy-związków o wzorze 1 według wynalazku.
Związki o wzorze 7a poddaje się następnie różnym opisanym tu procesom dla wytworzenia różnych związków o wzorze 1 i 3 według wynalazku.
Inne korzystne związki o wzorze 1 wytwarza się przez zastąpienie grupy hydroksylowej w pozycji 6- i/lub 4', gdy jest tam obecna, grupąo wzorze -0-00-((^-C6-alkil) lub -OSO2(C2-C6-alkil) z użyciem dobrze znanych sposobów (patrz np. US 4358593).
Przykładowo gdy chce się uzyskać grupę -O-CO-(C]-C6-alkil), mono- lub dihydroksy-związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z takim środkiem jak chlorek, bromek, cyjanek lub azydek acylu, względnie z odpowiednim bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem. Tę reakcję wygodnie prowadzi się w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, lutydyna, chinolina lub izochinolina albo rozpuszczalnik typu ΠΙ-rz. aminy, taki jak trietyloamina, tributyloamina, metylopiperydyna itp. Reakcję można także prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dioksan, dimetoksyetan, acetonitryl, aceton, keton metylowoetylowy itp., do którego dodano co najmniej 1 równoważnik akceptora kwasu, takiego jak Ill-rz. amina (oprócz przypadków wskazanych poniżej). W razie potrzeby stosuje się katalizatory acylowania, takie jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna. Patrz np. Haslam i inni, Tetrahedron, 36; 2409-2433 (1980).
182 493
Tę reakcję prowadzi się w umiarkowanych warunkach, w temperaturze od około -25°C do 100°C, często w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot. Na ogół temperatura pokojowa jest wystarczająca dla przebiegu reakcji.
Acylowanie hydroksylu w pozycji 6 i/lub 4' można także przeprowadzić drogą reakcji katalizowanych kwasami, takimi jak odpowiednie kwasy karboksylowe w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Stosuje się takie katalizatory kwasowe jak kwas siarkowy, kwas polifosforowy, kwas metanosulfonowy itp.
Wyżej wspomniane grupy R1 i/lub R2 można wprowadzić do związku o wzorze 1 także przez wytworzenie aktywnego estru odpowiedniego kwasu, takiego jak estry tworzone przez takie znane reagenty jak dicykloheksylokarbodiimid, acyloimidazol, nitrofenol, pentachlorofenol, N-hydroksyasukcynimid i 1-hydroksybenzotriazol. Patrz np. Buli. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) i Chem. Ber., 788 i 2024 (1970).
Każdy z tych sposobów wprowadzania grupy -0-(30-((^-C6- alkil) realizuje się w wyżej wymienionych rozpuszczalnikach. Oczywiście reakcje, w których nie powstaje produkt kwasowy w trakcie reakcji, nie wymagają stosowania akceptora kwasu w mieszaninie reakcyjnej.
Gdy chce się wytworzyć związek o wzorze 1, w którym hydroksyl w pozycji 6- i/lub 4' przeprowadzono w grupę -O-SO2-(C2-C6-alkil), mono- lub dihydroksy-związek poddaje się reakcji np. z bezwodnikiem kwasu sulfonowego lub pochodną odpowiedniego kwasu sulfonowego, takąjak chlorek, bromek lub sól aminowa sulfonylu, według metody podanej w King i Monoir, J. Am. Chem. Soc., 97:2566-2567 (1975). Związek dihydroksylowy można także poddać reakcji z odpowiednim bezwodnikiem lub mieszanym bezwodnikiem kwasu sulfonowego. Taką reakcję prowadzi się w warunkach opisanych powyżej w odniesieniu do reakcji z halogenkami kwasowymi itp.
Jakkolwiek w sposobach według wynalazku można stosować związki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad, to jednak korzystnie stosuje się ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związki o wzorze 1 mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z wieloma różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi, w tym sole powszechnie znane w farmacji. Te sole także stanowią cześć wynalazku. Do typowych kwasów nieorganicznych, które tworzą takie sole należą kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas podfosforowy itp. Można także stosować sole kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, podstawione fenylem kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe, kwasy hydroksydialkanokarboksylowe, kwasy aromatyczne, a także alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą zatem octan, fenylooctan, trifluorooctan, akrylan, askorbinian, benzoesan, chlorobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, naftaleno-2-benzoesan, bromek, izomaślan, fenylomaślan, β-hydroksymaślan, butyno-l,4-dian, heksyno-l,4-dian, kaprynian, kaprylan, chlorek, cynamonian, cytrynian, mrówczan, fumaran, glikolan, heptanian, hipurynian, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mesylan, nikotynian, izonikotynian, azotan, szczawian, ftalan, tereftalan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, bursztynian, suberynian, siarczan, wodorosiarczan, pirosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, sulfonian, benzenosulfonian, p-bromofenylosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etanosulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian, metanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, p-toluenosulfonian, ksylenosulfonian, winian, itp. Korzystnymi solami są chlorowodorki i szczawiany.
Addycyjne farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się zazwyczaj drogą reakcji związku o wzorze 1 z równolomową ilością lub nadmiarem kwasu. Reagenty łączy się we współrozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub octan etylu. Sól wytrąca się z roztworu na ogół w ciągu od 1 godziny do 10 dni i można ją wyodrębnić przez odsączenie lub usunięcie rozpuszczalnika z użyciem znanych sposobów.
Z reguły farmaceutycznie dopuszczalne sole są lepiej rozpuszczalne niż związki macierzyste, a zatem łatwiej jest z nich wytwarzać preparaty ciekłe lub emulsje.
182 493
Reprezentatywnymi korzystnymi związkami według wynalazku są następujące związki: S-tlenek 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu,
S-tlenek 2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu,
S-tlenek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu.
S-tlenek 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu, S-tlenek 6-benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo]-3-bromobenzo[b]tiofenu,
S-tlenek 6-metoksy-2-(4-benzyloksyfenylo]-3-bromobenzo[b]tiofenu,
S-tlenek 6-benzyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu,
S-tlenek [6-izopropoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu,
S-tlenek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-benzyloksyfenylo)benzo[b]tiofenu,
6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo]-3-(4-metoksymetylenoksy)tiofenoksy]benzo[b]tiofen, 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo]-3-(4-hydroksy)tiofenoksy)benzo[b]tiofen,
Grupa II:
3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu, 3-[4-[2-(pirolidyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, 3-[4-[2-(l-heksametylenoimino)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, 3-[4-[2-(dietyloamino)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)-benzo[b]tiofen, chlorowodorek 3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-fenylobenzo[b]tiofenu, 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen, chlorowodorek 6-metoksy-3 - [4- [2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu, 6-metoksy-3-[4-[2-(pirolidyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen, chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(l-heksametylenoimino)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo [b]tiofenu, chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(dietyloamino)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(morfolin-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[3-(piperydyn-l-ylo)propoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[3-(dietyloamino)propoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu,
6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, szczawian 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenyIo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu,
6-hydroksy-3-[4-[2-(pirolidyn-l-yIo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, 6-hydroksy-3-[4-[2-(l-heksametyIenoimino)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, 6-hydroksy-3-[4-[2-(dietyloamino)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(morfolin-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[3-(dietyloamino)propoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(diizopropyloamino)etoksy]-fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu,
182 493 chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[3-(piperydyn-l-ylo)propoksy]-fendoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzzo[b]tiofenu,
6-benzyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen, 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen, chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu,
6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-benzyloksyfenylo)benzo[b]tiofen, 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo(b)tiofen, chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-benzoiloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]-fenoksy]-2-(4-benzoiloksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-etanosulfonyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)-etoksy]fenoksy]-2-[4-(etanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu,
6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-[4-(trifluorometanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofen, chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-benzoiloksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy)fenoksy]-2-(4-piwaloiloksyfenylo)benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etcksy]fenoksy]-2-[4-butylosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu, chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu, 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen, chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu, i chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(pirolidyn-1 -ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu.
Związki według wynalazku można stosować same albo w połączeniu z estrogenem lub progestyną, do łagodzenia objawów zespołu pomenopauzalnego, a zwłaszcza osteoporozy, stanów patologicznych związanych z układem sercowo-naczyniowym i estrogenozależnego raka.
Zatem sposób łagodzenia objawów zespołu pomenopauzalnego u kobiet, polega na tym, że podaje się kobietom związek o wzorze 1, ewentualnie w połączeniu z estrogenem lub progestyną. Takie kuracje są szczególnie przydatne w leczeniu osteoporozy i obniżaniu poziomu cholesterolu w surowicy, gdyż pacjentka doznaje korzyści ze stosowania obu substancji farmakologicznie czynnych, przy jednoczesnym hamowaniu przez związek według wynalazku niepożądanych efektów ubocznych właściwych estrogenowi i progestynie. Aktywność tych połączeń substancji czynnych we wszystkich pomenopauzalnych testach opisanych w dalszej części opisu wskazuje, że te połączenia są użyteczne w łagodzeniu objawów zespołu pomenopauzalnego u kobiet.
W handlu są dostępne różne postacie estrogenu i progestyny. Do zawierających estrogen środków należąetynyloestrogen (0,01 - 0,03 mg/dzień), mestranol (0,05 - 0,15 mg/dzień) i sprzężone hormony estrogenowe, takie jak Premarin® (Wyeth-Ayerst; 0,3 - 2,5 mg/dzień). Do środków zawierających progestynę należą takie środki jak medroxyprogesterone, np. Provera® (Upjohn; 2,5-10 mg/dzień), norethylnodrel (1,0 -10,0 mg/dzień) i nonethindrone (0,5 - 20 mg/dzień). Korzystnym środkiem na bazie estrogenu jest Premarin, a korzystnymi środkami na bazie progestyny są norethylnodrel i norethindrone.
Sposoby podawania środków na bazie estrogenu lub progestyny są dobrze znane. W większości przypadków metodę według wynalazku realizuje się przez ciągłe podawanie związków o wzorze 1, raz do trzech razy dziennie. Jednakże terapia cykliczna może być szczególnie użyte
182 493 czna w przypadku endometriozy, względnie lek można podawać doraźnie podczas bolesnych ataków choroby. W przypadku restenozy terapię można ograniczyć do krótkich okresów (1-6 miesięcy) po takich zabiegach chirurgicznych jak angioplastyka.
Stosowane tu określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość związku według wynalazku zdolna do złagodzenia objawów różnych opisanych tu stanów patologicznych.
Oczywiście określoną dawkę związku podawaną zgodnie z wynalazkiem wyznacza się wziąwszy pod uwagę wszelkie okoliczności związane z danym przypadkiem, np. konkretny podawany związek, drogę podawania, stan pacjenta i leczony stan patologiczny. Typowa, nietoksyczna dawka dzienna to 5 - 600 mg związku według wynalazku, a korzystna dawka dzienna to 15 - 80 mg.
Związki według wynalazku można podawać różnymi drogami, w tym doustnie, doodbytniczo, poprzez skórę, podskórnie, dożylnie, domięśniowo i donosowo. Przed podaniem związkom tym korzystnie nadaj e się postać preparatów farmaceutycznych, przy czym rodzaj podawanego preparatu dobiera lekarz prowadzący. Jak już wspomniano, środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają skuteczną ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i ewentualnie skuteczną ilość estrogenu lub progestyny, w farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach, rozcieńczalnikach lub zarobkach.
Substancja czynna stanowi ogółem 0,1 - 99,9% wagowych środka. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, że nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbka względnie sól, muszą wykazywać zgodność z innymi składnikami preparatu i nie mogą być szkodliwe dla przyjmującego środek pacjenta.
Preparaty środków według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami, z użyciem znanych i łatwo dostępnych składników. Przykładowo związki o wzorze 1 i ewentualnie estrogen lub progestynę można formułować z użyciem znanych zarobek, rozcieńczalników lub nośników w postaci tabletek, kapsułek, zawiesin, proszków itp. Przykładami zarobek, rozcieńczalników lub nośników odpowiednich do formułowania są wypełniacze i napełniacze, takie jak skrobia, cukry, mannitol i pochodne kwasu krzemowego, spoiwa, takie jak karboksymetyloceluloza i inne pochodne celulozy, alginiany, żelatyna i poliwinylopirolidon, zwilżacze, takie jak gliceryna, dezintegratory, takie jak węglan wapniowy i wodorowęglan sodowy, substancje opóźniające rozpuszczanie, takie jak parafina, przyspieszacze resoipcji, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, środki powierzchniowo czynne, takie jak alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny, nośniki adsorpcyjne, takie jak kaolin i bentonit, oraz środki poślizgowe, takie jak talk, stearynian wapniowy i magnezowy oraz stałe poliglikole etylenowe.
Związki można także formułować w postaci eliksirów lub roztworów wygodnych do podawania doustnego, względnie roztworów odpowiednich do podawania pozajelitowego, np. domięśniowego, podskórnego lub dożylnego. Ponadto, związki według wynalazku dobrze nadają się do formułowania jako postacie dawkowane o przedłużonym działaniu itp. Preparatom można nadawać taką formę, by uwalniały one substancję czynną tylko lub korzystnie w określonym miejscu organizmu, ewentualnie w ciągu pewnego okresu czasu. Powłoczki, otoczki i matryce ochronne można wytwarzać np. z substancji polimerycznych lub wosków.
Związki o wzorze 1, same lub w połączeniu stanowiącym środek farmaceutyczny według wynalazku, będzie się podawać na ogół w postaci wygodnych w stosowaniu preparatów.
Działanie fizjologiczne związków według wynalazku zademonstrowano w niżej opisanych próbach.
Ogólne procedury preparatywne
Zastosowano model osteoporozy pomenopauzalnej, na którym badano wpływ różnych kuracji na lipidy krążące.
Samice szczurów Spraąue Dawley (wiek 75 dni, waga 200 - 225 g) nabyto w Charles River Laboratories, Portage, MI. Szczury poddano w Charles River Laboratories, albo obustronnemu usunięciu jajników (OVX), albo operacji Sham, a dostarczono je po 1 tygodniu od zabiegu. Po przybyciu zwierząt na miejsce umieszczono je po trzy lub cztery w wiszących metalowych klatkach i zapewniono im swobodny dostęp do pożywienia (zawartość wapnia około 0,5%) i wody
182 493 przez 1 tydzień. W pomieszczeniu utrzymywano temperaturę 22,2 ± 1,7°C i minimalną wilgotność względną40%. Przez 12 godzin pomieszczenie było oświetlone, a przez następne 12 godzin pozostawało w ciemnościach.
Podawanie dawek i pobieranie tkanek. Po tygodniowej aklimatyzacji (a więc w 2 tygodnie po zabiegu OVX) rozpoczęto codzienne podawanie badanych związków. 17a-Etynyloestradiol lub badany związek podawano doustnie, o ile nie zaznaczono inaczej, jako zawiesinę w 1% karboksymetylocelulozie lub roztwór w 20% cyklodekstrynie. Podawanie stosowano codziennie przez 4 dni. Po zakończeniu podawania dawek zwierzęta zważono i uśpiono z użyciem mieszaniny ketaminaiksylazyna (2:1 objętościowo), po czym pobrano próbki krwi poprzez nakłucie serca. Następnie zwierzęta uśmiercono przez zaduszenie CO2 i przez nacięcia na brzuchach usunięto macice, które zważono w stanie mokrym.
Analiza cholesterolu. Pozwolono, by próbki krwi skrzepły w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym surowicę otrzymano przez wirowanie w ciągu 10 minut z prędkością 3000 obrotów/minutę. Poziom cholesterolu w surowicy określono drogą wysokosprawnej próby cholesterolowej Boehringer Mannheim Diagnostics. Pokrótce, cholesterol utleniano do choles-4-en-3-onu i nadtlenku wodoru. Nadtlenek wodoru poddawano reakcji z fenolem i 4-aminofenazonem w obecności peroksydazy, z wytworzeniem barwnika p-chinonoeniminy, który w analizie spektrofotometrycznej przy 500 nm daje czerwone zabarwienie. Stężenie cholesterolu obliczano następnie z krzywej znormalizowanej. Całą próbę prowadzono automatycznie z użyciem urządzenia Biomek Automated Workstation.
Test z peroksydazą na granulocyty kwasochłonne (EPO). Macice zwierząt utrzymywano w 4°C do chwili poddania ich analizie enzymatycznej. Macice poddano homogenizacji w 50 objętościach 50 m buforu Tris (pH 8,0) zawierającego 0,005 % Triton Χ-100. Po dodaniu 0,01 % nadtlenku wodoru i 10 nM ofenylenodiaminy (stężenia końcowe) w buforze Tris śledzono przez 1 minutę wzrost absorbancji przy 450 nm. Obecność granulocytów kwasochłonnych w macicy wskazuje na aktywność estrogenową związku. Maksymalną szybkość przy 15-sekundowej przerwie określono w stosunku do początkowej, liniowej części krzywej reakcji.
Źródło związku. 17a-Etynyloestradiol pochodził z Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Wpływ związków o wzorze 1 na poziom cholesterolu w surowicy i określenie działania agonistyczno/nieagonistycznego
Dane przedstawione w tabeli 1 umożliwiają porównanie wyników uzyskanych dla szczurów z usuniętymi jajnikami, szczurów, którym podawano 17a-etynyloestradiol (EE2, dostępny w handlu lek estrogenowy do podawania doustengo) i szczurów którym podawano niektóre związki według wynalazku. Wprawdzie EE2 obniżał poziom cholesterolu we krwi przy doustnym podawaniu w dawce 0,1 mg/kg/dzień, jednak wywierał on także działanie stymulujące macicę, w związku z czym macica szczurów po podaniu EE2 miała znacznie większą wagę od macicy szczurów z usuniętymi jajnikami. Ta reakcja macicy na estrogen jest ogólnie znana.
Stwierdzono, że większość związków według wynalazku nie tylko ogólnie obniża poziom cholesterolu we krwi, ale także powoduje zaledwie minimalne zwiększenie wagi macicy lub nawet jej niewielki spadek. W porównaniu ze znanymi związkami estrogenowymi ta zdolność obniżania poziomu cholesterolu bez niekorzystnego wpływu na wagę macicy to cecha rzadka i wielce pożądana.
Jak wynika z danych w tabeli 1 działanie estrogenowe oceniano także badając hamowanie infiltracji granulocytów kwasochłonnych do macicy. Związki według wynalazku nie powodowały wzrostu liczby granulocytów kwasochłonnych w warstwie zrąbowej macicy u szczurów z usuniętymi jajnikami, podczas gdy estradiol wywoływał znaczną i spodziewaną infiltrację, granulocytów kwasochłonnych do macicy.
Dane z tabeli 1 uzyskano dla grup 5-6 szczurów poddawanych danemu zabiegowi.
182 493
Tabela 1
Przykład nr Dawka (mg/kg) Waga macicy (% przyrostu względem OVX) Test z granulocytami (Vmax) Poziom cholesterolu w surowicy (% spadek względem OVX)
EE2 0,1 229,2 308,1 94,8
9 0,01 29,1 1,8 50,6
0,1 55,4 4,8 47,8
1,0 61,9 5,4 49,2
10 0,1 33,2 3,9 53,7
1,0 35,6 4,8 62,1
10,0 34,7 3,0 _______________65,3__
11 0,1 66,7 7,2 67,2
1,0 106,9 54,6 67,7
10,0 109,8 59,4 60,2
14 0,1 32,0 4,8 56,2
1,0 44,3 4,5 42,6
5,0 41,6 4,8 29,5
19 0,1 19,7 12,0 50,2
1,0 18,4 17,7 59,0
10,0 13,3 4,8 38,9
28 0,01 11,4 2,1 25,1
0,1 24,9 2,4 45,3
1,0 24,7 3,6 53,6
29 0,01 16,9 0,9 29,4
0,05 40,9 3,0 35,9
0,1 30,6 3,0 58,7
30 0,01 21,0 1,2 26,8
0,1 24,8 4,8 47,5
1,0 51,4 9,3 54,4
32 0,01 21,6 3,3 36,2
0,1 33,4 84,3 47,2
1,0 148,9 150,6 66,1
33 0,01 9,2 3,6 23,7
0,1 18,2 0,9 46,4
1,0 81,0 29,4 79,3
34 0,01 5,4 3,0 13,1
0,1 16,7 3,3 67,6
1,0 96,6 36,0 73,9
35 0,01 14,0 4,8 29,0
0,1 81,0 29,1 45,2
l.o 117,1 175,1 62,7
36 0,01 2,2 3,3 12
o.l 49,2 4,8 50,8
1,0 86,4 52,5 76,5
64 0,01 0,0 3,3 9,2
0,1 17,2 4,8 43,8
1,0 31,0 6,0 39,4
65 0,01 43,8 3,6 12,6
0,1 80,5 88,5 43,8
1,0 74,8 94,5 67,4
75 0,1 40,6 0,9 62,7
1,0 24,1 1,3 57,5
10,0 32,0 4,8 58,7
182 493
Oprócz wykazanych korzyści stosowania związków według wynalazku w porównaniu z estradiolem, powyższe dane pokazują, iż związki o wzorze 1 nie sąmimetykami estrogenowymi. Ponadto w żadnej próbie nie stwierdzono szkodliwego działania toksykologicznego tych związków (na przeżycie zwierząt doświadczalnych).
Procedura testu na ostoporozę. Po zastosowaniu ogólnej procedury przygotowawczej opisanej powyżej, szczurom podawano badane substancje codziennie przez 35 dni (po 6 szczurów w grupie), a następnie uśmiercono je przez zaduszenie CO2 w 36.dniu. Trzydziestopięciodniowy okres wystarczył dla uzyskania maksymalnego zmniejszenia gęstości kości mierzonego podanym tu sposobem. Po uśmierceniu wyjęto szczurom macice, usunięto z nich tkankę zewnętrzną i opróżniono je z płynu, a następnie zważono w stanie mokrym dla określenia niedoboru estrogenowego związanego z usunięciem jajników, w wyniku którego waga macicy rutynowo zmniejszała się do 75%. Następnie macice umieszczano w 10% obojętnej buforowanej formalinie i przekazywano do prób histologicznych.
Prawe kości udowe wycinano i sporządzano ich cyfrowe rentgenogramy na wysokości odsiebnej przynasady, a następnie analizowano je z użyciem programu analizy obrazów (NIH image). Dosiebną stronę piszczeli tych zwierząt badano metodą ilościowej tomografii komputerowej.
W powyższych procedurach zwierzętom doświadczalnym podawano związki według wynalazku i etynyloestradiol (1¾) w 20% hydroksypropylo-p-cyklodekstrynie. W tabelach 2 i 3 przedstawiono wyniki badań odsiebnej przynasady kości udowej (OPKU) w porównaniu z wynikami uzyskanymi dla zwierząt nietkniętych i OVX. Wyniki podano jako wartości średnie ± błąd standardowy średniej. Dla danych z tabeli 2 *P< 0,5, a dla danych z tabeli 3 *P < 0,05 (test T Studenta dla dwóch zestawów danych wyjściowych).
Tabela 2
Związek/zabieg Dawka (mg/kg) Analiza rentgenogramu OPKU
Sham (20% cyklodekstryna) - 27,2 ± 6,0
Próba kontrolna (z usuniętymi jajnikami) - 8,1 ± 1,8
ee2 0,1 11,5 ±2,9*
Związek z przykładu 28 o,l 1,0 10,0 14,7 ± 1,9 15,0 ±3,5’ 15,3 ±4,0’
Tabela 3
Związek/ zabieg Dawka (mg/kg) Analiza rentgenogramu OPKU
Sham (20% cyklodekstryna) - 31,1 ±6,3
Próba kontrolna (z usuniętymi jajnikami) - 6,2 ± 1,4
ee2 0,1 17,8 ±3,5
Związek z przykładu 19 0,1 1,0 3,0 15,3 ±3,0 15,2 ±3,7 18,5 ±3,2’
Związek z przykładu 33 0,1 1,0 3,0 18,3 ±2,6’ 19,6 ±2,3’ 17,1 ±5.5
Ogólnie, usunięcie jajników zwierzętom doświadczalnym powodowało znaczny spadek gęstości kości udowej w porównaniu z nietkniętymi zwierzętami traktowanymi nośnikiem. Do
182 493 ustne podawanie EE^ zapobiegało temu spadkowi, lecz przy takiej kuracji występuje zawsze ryzyko stymulacji macicy.
Związki według wynalazku również zapobiegały utracie kości w ogólny, dawkozależny sposób. Tak więc związki według wynalazku są użyteczne jako leki w leczeniu zespołu pomenopauzalnego, a zwłaszcza osteoporozy.
Test proliferacji MCF-7. Komórki gruczolakoraka sutka MCF-7 utrzymywano w minimalnej pożywce podstawowej (MEM, wolna od czerwieni fenolowej, Sigma, St. Louis, MO), uzupełnionej 10% (objętościowo) surowicąpłodu bydlęcego (FBS), L-glutaminą (2 mM), pirogronianem sodowym (1 mM), HEPES (kwas hydroksyetylodietylenodiaminoetanolosulfonowy, 10 mM), niezbędnymi aminokwasami i insuliną bydlęcą (1 pg/ml) (pożywka podtrzymująca). Na 10 dni przed próbą komórki MCF-7 przeniesiono do pożywki podtrzymującej uzupełnionej pokrytą 10% dekstranem, poddaną obróbce węglem aktywnym surowicąpłodu bydlęcego (DCC-FBS, pożywka testowa) zamiast 10% FBS dla zmniejszenia wewnętrznych zasobów steroidów. Komórki MCF-7 usunięto z kolb z pożywką podtrzymuj ącąz użyciem płynu oddzielającego komórki (wolna od Ca2+/Mg2+ HBSS, wolna od czerwieni fenolowej, uzupełniona 10 mM HEPES i 2 mM EDTA). Komórki przemyto dwukrotnie pożywką testową i ich stężenie doprowadzono do 80000 komórek/ml. Do płaskodennych studzienek hodowlanych (Costar 3596) dodano około 100 μΐ komórek (8000 komórek) i inkubację prowadzono w 37°C w nawilżanym, zawierającym 5% CO2 inkubatorze przez 48 godzin, dla umożliwienia przylgnięcia komórek i ich wyrównoważenia po przeniesieniu. Sporządzono serie rozcieńczeń leków lub DMSO jako związku kontrolnego w pożywce testowej i 50 μΐ przeniesiono do mikrohodowli (z trzema powtórzeniami), a następnie dodano po 50 μΐ pożywki testowej dla uzyskania końcowego stężenia 200 μΐ. Po następnych 48 godzinach w 37°C w nawilżanym, zawierającym 5% CO2 inkubatorze, mikrohodowle poddawano działaniu irytowanej tymidyny (1 uCi/studzienkę) przez 4 godziny. Hodowlę zakończono przez mrożenie do -70°C przez 24 godziny, a po rozmrożeniu zebrano mikrohodowle z użyciem instrumentu Skatron Semiautomatic Celi Harvester. Próbki poddano zliczeniu metodą scyntylacji cieczowej z użyciem licznika β Wallac BetaPlace. Wyniki z tabeli 4 przedstawiają wartości IC50 dla reprezentatywnych związków według wynalazku.
Tabela 4
Związek IC50 (nM)
Związek z przykładu 9 4,0
Związek z przykładu 19 2,00
Związek z przykładu 28 0,028
Związek z przykładu 30 0,05
Związek z przykładu 32 0,08
Związek z przykładu 75 0,28
Hamowanie nowotworu sutka wywołanego DMBA. Estrogenozależnego raka sutka wywołano u samic szczurów Spraąue-Dawley zakupionych w Harlan Industries, Indianapolis, Indiana. Szczury w wieku około 55 dni otrzymały jednorazowo doustnie 20 mg 7,12-dimetylobenz[a]antracenu (DMBA). Po około 6 tygodniach po podaniu DMBA rozpoczęto cotygodniowe badanie palpacyjne gruczołów sutkowych na obecność guza. Po pojawieniu się jednego lub większej liczby guzów mierzono najdłuższą i najkrótszą średnicę każdego guza przy użyciu macki metrycznej, rejestrowano wyniki pomiarów i wybierano zwierzęta doświadczalne. Starano się tak dobrać zwierzęta do grup badanych i kontrolnych, aby rozkład guzów średniej wielkości był w tych grupach równomierny. Grupy badane i kontrolne w każdym z doświadczeń liczyły po 5 - 9 zwierząt.
Badane związki o wzorze 1 podawano dootrzewnowe drogą wstrzyknięcia w 2% roztworze gumy arabskiej albo doustnie, w postaci roztworu lub zawiesiny w 0,2 ml oleju kukurydzianego. Każdemu badanemu zwierzęciu badany związek lub samą gumę arabską lub sam olej kukurydziany (w grupach kontrolnych) podawano raz dziennie. Po wstępnych pomiarach guzów
182 493 i dokonaniu wyboru zwierząt doświadczalnych guzy mierzono powyższąmetodąco tydzień. Podawanie badanych substancji i pomiary kontynuowano przez 3-5 tygodni, po upływie których określono końcowe wymiary guzów. Dla każdego związku i dla każdej próby kontrolnej określono zmianę średniej powierzchni guza.
Procedury testowe w próbach z mięśniakami
Test 1. Związek według wynalazku podawano 3-20 kobietom z mięśniakami macicy. Podawana ilość związku wynosiła 0,1 - 1000 mg/dzień, a czas podawania 3 miesiące. Kobiety obserwowano w tyni okresie czasu i przez 3 miesiące po przerwaniu terapii dla zbadania jej wpływu na mięśniaki macicy.
Test 2. Zastosowano taką samą procedurę jak w teście 1, lecz okres podawania trwał 6 miesięcy.
Test 3. Zastosowano taką samąprocedurę jak w teście 1, lecz okres podawania trwał 1 rok.
Tesi 4.
A. Wywoływanie mięśniaków u świnek morskich. Zastosowano długotrwałą stymulację estrogenową dla wywołania mięśniaka gładkokomórkowego u dojrzałych płciowo samic świnek morskich. Zwierzętom wstrzykiwano estradiol 3-5 razy tygodniowo przez 2-4 miesiące lub do pojawienia się guzów. Terapia polegała na podawaniu związku według wynalazku lub nośnika codziennie przez 3-16 tygodni. Następnie zwierzęta uśmiercono i ich macice poddano analizie na regresję guzów.
B. Wszczepienie ludzkiej tkanki mięśniaka macicy bezwłosym myszom. Tkankę ludzkiego mięśniaka drobnokomórkowego wszczepiono do jamy otrzewnowej i/lub błony śluzowej macicy dojrzałych płciowo, wykastrowanych samic bezwłosych myszy.
Dla zaindukowania wzrostu wszczepionej tkanki podawano estrogen. W pewnych przypadkach zebrane komórki guzów hodowano in vitro przed wszczepieniem. Terapia polegała na podawaniu związku według wynalazku lub nośnika sondą dożołądkową codziennie przez 3-16 tygodni. Wszczepy usunięto i oceniono ich rozmiary i regresję. Po uśmierceniu usunięto macice dla oceny ich stanu.
Test 5. Tkankę z mięśniaków ludzkiej macicy pobrano i utrzymywano in vitro jako pierwotną nietransformowaną hodowlę. Chirurgiczne próbki przeciskano przez jałowe siatki lub sita, względnie odrywano od otaczającej tkanki dla uzyskania suspensji pojedynczych komórek. Komórki trzymano w pożywkach zawierających 10% surowicę i antybiotyk. Określono szybkość wzrostu w obecności lub pod nieobecność estrogenu. Zbadano zdolność komórek do wytwarzania składnika dopełniacza C3 i ich reakcję na czynniki wzrostu i hormon wzrostu. Hodowle in vitro zbadano pod kątem ich reakcji proliferatywnej po podziałaniu progestynami, GnRH, związkiem według wynalazku i nośnikiem. Poziom receptorów hormonów steroidowych oceniano co tydzień dla określenia, czy ważne właściwości komórek są zachowywane in vitro. Użyto próbek od 5 - 25 pacjentek.
Aktywność w co najmniej jednym z powyższych testów wskazuje, że związki według wynalazku są potencjalnymi lekami do stosowania w leczeniu mięśniaków macicy.
Procedury testowe w próbach z endometriozą
W testach 1 i 2 można zbadać wpływ 14-21 dniowej kuracji związkami według wynalazku na wzrost wszczepionej tkanki błony śluzowej macicy.
Test 1. Jako zwierząt doświadczalnych użyto 12-30 dorosłych samic myszy szczepu CD. Podzielono je na trzy grupy o jednakowej liczebności. Monitorowano cykl rujowy wszystkich zwierząt. W dniu przed rozpoczęciem cieczki zwierzęta poddano operacyjnemu usunięciu lewego rogu macicy, po czym róg pocięto na małe kwadraty, które luźno przyszyto w różnych miejscach w pobliżu naczynia w krezce. Ponadto samicom z grupy 2 usunięto jajniki.
Począwszy od dnia po zabiegu zwierzętom w grupach 1 i 2 wstrzykiwano dootrzewnowe wodę przez 14 dni, podczas gdy zwierzętom z grupy 3 wstrzykiwano dootrzewnowe 1,0 mg związku według wynalazku na 1 kg wagi ciała, przez taki sam okres czasu. W14 dniu po zabiegu każdą samicę uśmiercono i samicom z jajnikami usunięto je do oceny histologicznej. Jajniki i nadnercza zważono.
182 493
Test 2. Jako zwierząt doświadczalnych użyto 12-30 dorosłych samic myszy szczepu CD. Podzielono je na dwie grupy o jednakowej liczebności. Monitorowano cykl rujowy wszystkich zwierząt. W dniu przed rozpoczęciem cieczki zwierzęta poddano operacyjnemu usunięciu lewego rogu macicy, po czym róg pocięto na małe kwadraty, które luźno przyszyto w różnych miejscach w pobliżu naczynia w krezce.
Począwszy od około 50 dnia po zabiegu zwierzętom w grupie 1 wstrzykiwano dootrzewnowo wodę przez 21 dni, podczas gdy zwierzętom z grupy 2 wstrzykiwano dootrzewnowo 1,0 mg związku według wynalazku na 1 kg wagi ciała, przez taki sam okres czasu. W 21 dniu po zakończeniu kuracji każdą samicę uśmiercono, po czym wszczepy błony śluzowej macicy i nadnercza usunięto i zważono. Wszczepy zmierzono dla oceny ich rozrostu.
Test 3
A. Chirurgiczne wywołanie endometriozy. Dla wywołania endometriozy u szczurów i/lub królików użyto autowszczepów tkanki błony śluzowej macicy. Samice zwierząt w wieku rozrodczym poddano obustronnemu usunięciu jajników, po czym podawano im estrogen dla wytworzenia określonego stałego stężenia hormonu. Do jam otrzewnowych 5-150 zwierząt wszczepiono tkankę błony śluzowej macicy pochodzącą od danego zwierzęcia i w celu zaindukowania wzrostu wszczepów podawano estrogen. Przez 3-16 tygodni zwierzętom podawano codziennie przez sondę żołądkową związek według wynalazku, po czym wszczepy usunięto i zmierzono dla ustalenia rozrostu i regresji. Po uśmierceniu usunięto nietknięte rogi macicy dla oceny stanu błony śluzowej.
B. Wszczepienie ludzkiej tkanki błony śluzowej macicy bezwłosym myszom. Tkankę ludzkiej błony śluzowej macicy wszczepiono do jamy otrzewnowej dojrzałych płciowo, wykastrowanych samic bezwłosych myszy. Dla zaindukowania wzrostu wszczepionej tkanki podawano estrogen. W pewnych przypadkach zebrano komórki błony śluzowej macicy hodowano in vitro przed wszczepieniem. Terapia polegała na podawaniu związku według wynalazku sondą dożołądkową codziennie przez 3-16 tygodni. Wszczepy usunięto i oceniono ich rozmiary i regresję. Po uśmierceniu usunięto macice dla oceny ich stanu.
Test 4
A. Tkankę błony śluzowej ludzkiej macicy pobrano i utrzymywano in vitro jako pierwotną nietransformowaną hodowlę. Chirurgiczne próbki przeciskano przez jałowe siatki lub sita, względnie odrywano od otaczającej tkanki dla uzyskania suspensji pojedynczych komórek. Komórki trzymano w pożywkach zawierających 10% surowicę i antybiotyk. Określono szybkość wzrostu w obecności lub pod nieobecność estrogenu. Zbadano zdolność komórek do wytwarzania składnika dopełniacza C3 i ich reakcję na czynniki wzrostu i hormon wzrostu. Hodowle in vitro zbadano pod kątem ich reakcji proliferatywnej po podziałaniu progestynami, GnRH, związkiem według wynalazku i nośnikiem. Poziom receptorów hormonów steroidowych oceniano co tydzień dla określenia, czy ważne właściwości komórek sązachowywane in vitro. Użyto próbek od 5 - 25 pacjentek.
Aktywność w co najmniej jednym z powyższych testów wskazuje, ze związek według wynalazku są potencjalnymi lekami do stosowania w leczeniu endometriozy.
Hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich aorty/procedura testu z restenozą. Związki według wynalazku mają zdolność hamowania proliferacji komórek mięśni gładkich aorty. Można to zademonstrować w teście z użyciem króliczych komórek mięśni gładkich aorty, przy czym proliferację określa się przez określenie syntezy DNA. Komórki otrzymano motodąopisaną w Ross J., Celi Bio, 50:172 (1971) i umieszczono je na 96-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania na 5 dni. Hodowle zlały się i wzrost zatrzymano. Komórki przeniesiono do zmodyfikowanej pożywki Eagle’a Dulbecco (DMEM) zawierającej 0,5 - 2% osocza ubogiego w płytki, 2 mM L-glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny, lOOmg/ml streptomycyny, 1 mC/ml 3H-tymidiny, 20 ng/ml płytkowego czynnika wzrostu i zmienne stężenia związków według wynalazku. Podstawowe roztwory związków sporządzono w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano je do właściwych wartości stężenia (0,01 - 30 mM) powyższą pożywką testową. Komórki następnie inkubowano w 37°C przez 24 godziny w mieszaninie 5% CO2/95% powie
182 493 trza. Po upływie tych 24 godzin komórki utrwalano metanolem. Dodawano 3H-tymidiny w DNA, a następnie dokonywano zliczenia metodą scyntylacyjną według Bonin i inni, Exp. Cel! Res., 181:475-482(1989).
Hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich aorty przez związki według wynalazku można ponadto zademonstrować przez określenie ich oddziaływania na hodowlę komórek ze wzrostem logarytmicznym. Królicze komórki mięśni gładkich aorty zaszczepiono na 12-studzienkowej płytce do hodowli w DMEM zawierającej 10% surowicę płodu bydlęcego, 2 mM L-glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny i 100 mg/ml streptomycyny. Po 24 godzinach komórki utrwalono i pożywkę zastąpiono DMEM zawierającą 10% surowicę, 2 mM L-glutaminy, 100 jednostek/ml penicyliny, 100 mg/ml streptomycyny i badany związek w żądanym stężeniu. Pozwolono na wzrost komórek przez 4 dni, po czym podziałano na nie trypsyną i liczbę komórek w każdej hodowli określono z użyciem licznika ZM-Coulter.
Aktywność w dowolnym z powyższych testów wskazuje, że związki według wynalazku są potencjalnymi lekami do stosowania w leczeniu restenozy.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie stanowiące jakiegokolwiek ograniczenia jego zakresu. Widma NMR sporządzano z użyciem urządzenia GE 300 MHz, a jako rozpuszczalnik stosowano bezwodny d6-DMSO, o ile nie podano inaczej.
Przykład 1. 3-(4-Benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 23
W atmosferze azotu do roztworu 3-bromobenzo[b]tiofenu (69,62 g, 0,325 mola) w 55 ml bezwodnej kolidyny dodano 4-benzyloksyfenolu (97,6 g, 0,488 mola) i tlenku miedziawego (23,3 g, 0,163 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, a po ochłodzeniu rozcieńczono ją octanem etylu (200 ml) i surową mieszaninę przesączono przez złoże Celite® (ziemia okrzemkowa zwana dalej celitem, Aldrich, Milwaukee, WI) w celu usunięcia soli nieorganicznych. Przesącz przemyto 1N kwasem solnym (3 x 150 ml). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do uzyskania cieczy. Tianaften usunięto drogą destylacji (13,3 kPa, 115-120°C). Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksany :octan etylu, 85:15), w wyniku czego otrzymano 12,2 g benzo[b]tiofenu i 12,95 g (35% w przeliczeniu na materiał wyjściowy) 3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu w postaci szarawej substancji stałej. T.t. = 84-86°C. 'HNMR(CDC13) δ 7,91-7,83 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 7H), 7,04 (q, = 9,0 Hz, 4H), 6,47 (s, 1H), 5,07 (s, 2H).
Analiza elementarna dla C21H16O2S.
Obliczono: C 75,88, H 4,85.
Stwierdzono: C 75,75, H 5,00.
Przykład 2. 2-Jodo-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 24
W atmosferze azotu i -78°C do roztworu 3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu (6,00 g, 18,1 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono strzykawką n-butylolit (12,4 ml, 19,9 mmola, 1,6 M w heksanach). Bezbarwny roztwór przybrał kolor intensywnie pomarańczowy. Po mieszaniu przez 20 minut w -78°C, lito związek poddano działaniu I2 (5,03 g, 19,9 mmola), który wkroplono przez zgłębnik w postaci roztworu w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania kolor mieszaniny reakcyjnej zmienił się na jasnożółty, po czym pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się powoli do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie 0,1 N roztworu siarczynu sodowego (200 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x150 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej, który wykrystalizował po odstawieniu. Po rekrystalizacji z heksanów/octanu etylu otrzymano 7,10 g (86%) 2-jodo-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu w postaci białego krystalicznego proszku. T.t. = 87-92°C. Ή NMR (CDC13) δ 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,20 (m, 8H), 6,89 (s, 4H), 5,01 (s, 2H).
Analiza elementarna dla C21H15O2SI.
Obliczono: C 55,03, H 3,30.
Stwierdzono: C 55,29, H3,31.
182 493
Przykład3.2-(4-t-Butoksyfenylo)-3-(4-benzyloksy)fenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 25 Do roztworu 2-jodo-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu (4,50 g, 9,82 mmola) w toluenie (20 ml) dodano kwasu 4-t-butoksyfenylo)-l-boronowego (2,28 g, 11,75 mmola), a następnie (tetrakistrifenylofosfina)palladu (0,76 g, 0,66 mmola). Do tego roztworu dodano 14,5 ml 2N roztworu węglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 0,1N roztworem wodorotlenku sodowego (2 x 100 ml), anastępnie wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu otrzymano półstałą substancję, którą rozpuszczono w chloroformie i przepuszczono przez złoże ditlenku krzemu. Po zatężeniu otrzymano olej, który roztarto w heksanach, w wyniku czego otrzymano 4,00 g (91 %) 2-(4-t-butoksyfenylo)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu w postaci białego proszku. T.t. = 105-108°C. Ή NMR (CDC13)δ 7,77 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,43-7,24 (m, 8H), 6,98 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,89 (q, JAB=9,3 Hz, 4H), 4,99 (s, 2H), 1,36, (s, 9H). Widmo masowe FD: 480.
Analiza elementarna dla C31H28O3S.
Obliczono: C 77,47, H 5,87.
Stwierdzono: C 77,35, H 5,99.
Przykład4.2-(4-Metoksy fenylo)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 26
Związek tytułowy wytworzono podobnym sposobem z użyciem kwasu (4-metoksyfenylo)boronowego. Wydajność = 73%. T.t. = 115-118°C. Ή NMR (CDC13) δ 7,80-7,90 (m, 3H), 7,33-7,53 (m, 8H), 6,93-7,06 (m, 6H), 5,00 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Widmo masowe FD: 438.
Analiza elementarna dla C^H^C^S.
Obliczono: C 76,69, H 5,06.
Stwierdzono: C 76,52, H 5,09.
Przykład5.2-(4-t-Butoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofenu o wzorze 27
Do roztworu [2-(4-t-butoksyfenylo)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu (1,50 g, 3,37 mmola) w 30 ml absolutnego etanolu zawierającego 1% stężonego kwasu solnego dodano 0,50 g 10% Pd/C. Mieszaninę poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 275,8 kPa przez 1 godzinę, po czym drogą analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę przesączono przez złoże celitu i przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w minimalnej ilości octanu etylu i przepuszczono go przez krótką kolumnę z ditlenkiem krzemu w celu usunięcia celitu (octan etylu jako eluent). Po zatężeniu otrzymano białą substancję stałą, którą roztarto w heksanach/eterze etylowym. Po przesączeniu otrzymano 868 mg (73%) 2-(4-t-butoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofenu. T.t. = 210-213°C.1H NMR (DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,01 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,70 (q, = 8,9 Hz, 4H), 1,28, (s, 9H). Widmo masowe FD: 390.
Analiza elementarna dla C24H22O3S.
Obliczono: C 73,82, H 5,68.
Stwierdzono: C 73,98, H 5,84.
Przykładó. 2-(4-Metoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofenu o wzorze 28
Związek tytułowy wytworzono podobnym sposobem. Wydajność = 80%. T.t. = 120-125°C. Ή NMR (CDC13) δ 7,80-7,90 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 2H), 6,90-7,03 (m, 4H), 6,76-6,86 (m, 2H), 3,82 (s, 3H). Widmo masowe FD: 348.
Analiza elementarna dla C21H16O3S.
Obliczono: C 72,39, H4,63.
Stwierdzono: C 72,68, H 4,82.
Przykład 7. 3-[4-[2-(Piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 29
W temperaturze pokojowej do roztworu 2-(4-t-butoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofenu (1,25 g, 3,20 mmola)w bezwodnymN,N-dimetyloformamidzie (10 ml) dodano węglanu cezowego (5,70 g, 17,6 mmola). Po mieszaniu przez 20 minut dodano małymi porcjami chlorowodorku l-(2-chloroctylo)piperydyny (1,95 g, 10,56 mmola). Powstałą niejednorodną
182 493 mieszaninę mieszano intensywnie przez 24 godziny, a potem rozcieńczono wodą (200 ml). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 200 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. Po chromatografii (5-10% metanol/chloroform) otrzymano 1,47 g (91%) 3 - [4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy] fenoksy] -2-(4-t-butoksyfenylo)benzo [b] -tiofenu, który zastosowano w następnym etapie bez poddawania analizie.
W temperaturze pokojowej 3-[4-[2-piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-t-butoksyfenylo)benzo[b]tiofen (1,37 g, 2,73 mmola) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (10 ml). Po mieszaniu przez 15 minut rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (120 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3x10 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego z roztworu wytrąciła się biała substancja stała. Produkt poddano rekrystalizacji z octanu etylu/eteru etylowego, w wyniku czego otrzymano 1,03 g (85%) 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci bezbarwnych kryształów. T.t. = 169-172°C. 'H NMR (DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,36-7,26 (m, 3H), 6,86 (s, 4H), 6,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 4H), 1,68-1,40 (m, 6H).
Analiza elementarna dla C27H27NO3S · 0,55 CF3CO2H.
Obliczono: C 66,40, H 5,46, N 2,76.
Stwierdzono: C 65,99, H 5,49, N2,61.
Przykład 8. Chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 30
3-[4-[2-(Piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen przeprowadzono w jego chlorowodorek z wydajnością 90% działaniem eteru etylowego i kwasu solnego w octanie etylu. Dane dla związku o wzorze 30: T.t. = 233-240°C. 'H NMR (DMSO-d^ δ 10,43 (m, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 6,83-7,03 (m, 6H), 4,27-4,30 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 5H), 1,40-1,53 (m, 1H). Widmo masowe FD: 446.
Analiza elementarna dla C27H27NO3S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 67,28, H 5,86, N2,91.
Stwierdzono: C 67,07, H 5,66, N 2,96.
Przykłady 9-12.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
9) 3-[4-[2-(Pirolidyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 31
T.t. = 150-155°C. ‘HNMR(DMSO-d6)Ó9,79 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,36-7,26 (m, 3H), 6,84 (s, 4H), 6,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,00 (bt, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,73 (m, 4H).
Analiza elementarna dla C26H25N03S · 0,33 CF3CO2H.
Obliczono: C 68,25, H5,44, N2,99.
Stwierdzono: C 68,29, H5,46, N3,19.
10) 3 - [4- [2-( 1 -Heksametylenoimino)etoksy]fenoksy] -2-(4-hydroksyfenylo)benzo [b] tiofen o wzorze 32
T.t. = 189-191°C. Ή NMR (DMSO-d6)Ó7,91 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,81 (s, 4H), 6,75 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,89 (bt, 2H), 2,75 (bt, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,48 (m, 8H).
Analiza elementarna dla C28H29NO3S · 1,50 H2O.
Obliczono: C 69,11, H6,79, N 2,88.
Stwierdzono: C 69,25, H, 6,79, N, 2,58.
11) 3-[4-[2-(Dietyloamino)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 33
T.t. = 70°C. 1HNMR(DMSO-d6)Ó9,91 (bs, lH),7,92(d, J=7,9Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 6,78 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,88 (bt, 2H), 2,76 (bt, 2H), 2,51 (m, 4H), 0,91 (m, 6H). Widmo masowe FD: 434.
182 493
Analiza elemntama dla C26H27NO3S · 0,50 H2O.
Obliczono: C 70,56, H 6,38, N3,16.
Stwierdzono: C 70,45, H 6,26, N 3,20.
12) Chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 34
T.t. = 228-230°C. Ή NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 6,98 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,86-6,90 (m, 4H), 4,28-4,31 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 4H), 2,92-2,96 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, SH), 1,74 (m, 1H). Widmo masowe FD: 459.
Analioza elementarna dla C28H29NO3S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 67,80, H 6,10, N 2,82.
Stwierdzono: C 68,06, H 6,38, N 2,60.
Przykład 13. Kwas [3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofeno]-2-boronowy o wzorze 35
W atmosferze azotu i -78°C do roztworu 3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu (5,00 g, 15,1 mmola) w 20 ml bezwodnego tetrahydrofiiranu wkroplono za pomocą strzykawki n-buty lolit (9,90 ml 15,8 mmol, 1,6 M w heksanach). Po mieszaniu przez 15 minut dodano za pomocą strzykawki B(O-izoPr)3 (3,83 ml, 16,6 mmola) i pozwolono by powstała mieszanina ogrzała się do 0°C. Reakcję przerwano przez rozdzielenie mieszaniny reakcyjnej pomiędzy octan etylu i 1,0 N kwas solny (po 100 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wyekstrahowano 100 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do uzyskania substancji stałej, którą roztarto w eterze etylowym/heksanach. Po odsączeniu otrzymano 3,96 g (70%) kwasu 3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofeno]-2-boronowego w postaci białej substancji stałej. T.t. = 115-121°C. *H NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,42-7,23 (m, 7H), 6,90 (q, 1^=9,0 Hz, 4H), 5,01 (s, 2H).
Analiza elementarna dla C21H17O4SB.
Obliczono: C 67,04, H 4,55.
Stwierdzono: C 67,17, H4,78.
Kwas [3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofeno]-2-boronowy poddano reakcji z 4-(t-butoksy)-l-bromobenzenem w warunkach opisanych w odniesieniu do reakcji 2-jodo-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu i kwasu (4-t-butoksyfenylo)-l-boronowego, w wyniku czego otrzymano 2-(4-t-butoksyfenylo)-3-(4-benzyloksyfenoiksy)-benzo[b]tiofen z wydajnością 81%.
Przykład 14. Chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenokśy]-2-fenylobenzo[b]tiofenu o wzorze 36
Związek ten otrzymano z użyciem sposobu opisanego w przykładzie 13. T.t. = 223-226°C. 'HNMR(DMSO-d6)ó7,99 (d, >8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,44-7,30 (m, 7H), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 5H)1,34 (m, 1H).
Analiza elementarna dla C27H27NO2S · 1,0 HCL
Obliczono: C 69,59, H6,06, N3,00.
Stwierdzono: C 69,88, H6,ll, N3,19.
Przykład 15. Chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-fluorofenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 37
Związek ten otrzymano z użyciem sposobu opisanego w przykładzie 13. T.t. = 219-226°C. Ή NMR (DMSO-d^ó 10,20 (bs, 1H), 7,99 (d, >8,2 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 4H), 7,42-7,25 (m, 5H), 6,90 (s, 4H), 4,27 (m, 2H), 3,44-3,31 (m, 4H), 2,96-2,89 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 5H), 1,34 (m, 1H). Widmo masowe FD: 447.
Analiza elementarna dla C27H26NO2SF · 1,0 HC1.
Obliczono: C 67,00, H 5,62, N2,89.
Stwierdzono: C 67,26, H 5,67, N3,03.
Przykład 16. 6-Metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofen o wzorze 38
W temperaturze 60°C do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu (27,0 g, 100 mmola) w 1,10 litra chloroformu wkroplono brom (15,98 g, 100 mmoli) w postaci roztworu w 200 ml chloroformu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 34,2 g
182 493 (100%) 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 83-85°C. Ή NMR (DMSO-d^) δ 7,70-7,62 (m, 4H), 7,17 (dd, >8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, >8,4 Hz, 2H). Widmo masowe FD: 349, 350.
Analiza elementarna dla C16H13O2SBr.
Obliczono: C 55,03, H 3,75.
Stwierdzono: C 54,79, H 3,76.
Przykład 17. 6-Metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 39
W atmosferze azotu do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu (34,0 g, 97,4 mmola) in 60 ml kolidyny dodano 4-benzyloksyfenolu (38,96 g, 194,8 mmola) i tlenku miedziawego (14,5 g, 97,4 mmola). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skoroplin przez 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozpuszczono w acetonie (200 ml) i odsączono nieorganiczne substancje stałe. Pizesącz zatężono pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (500 ml). Roztwór chlorku metylenu przemyto 3N kwasem solnym (3 x 300 ml), a następnie IN roztworem wodorotlenku sodowego (3 x 300 ml). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 100 ml octanu etylu i powstałą substancję stałą odsączono. Wyodrębniono 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen (4,62 g, 17,11 mmola). Przesącz zatężono pod próżnią a następnie przepuszczono przez krótkie złoże żelu krzemionkowego (chlorek metylenu jako eluent) w celu usunięcia materiału wyjściowego. Przesącz zatężono pod próżnią i pozostałość wykrystalizowała z heksanów/octanu etylu, w wyniku czego otrzymano początkowo 7,19 g of 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-benzyłoksyfenoksy)benzo[b]tiofenu w postaci szarej krystalicznej substancji stałej. Roztwór macierzysty zatężono i po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu 80:20) otrzymano jeszcze 1,81 g produktu. Ogółem otrzymano 9,00 g (24% w przeliczeniu na odzyskany materiał wyjściowy) 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu. Zasadowy ekstrakt zakwaszono do pH = 4 5N kwasem solnym, a powstały osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego odzyskano 13,3 g 4-benzyłoksy fenolu.
T.t. = 100-103°C. Ή NMR (CDC13): δ 7,60 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,39-7,24 (m, 7H), 6,90-6,85 (m, 7H), 4,98 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Widmo masowe FD: 468.
Analiza elementarna dla C29H24O4S.
Obliczono: C 74,34, H 5,16.
Stwierdzono: C 74,64, H 5,29.
Przykład 18.6-Metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 40
Do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofenu (1,50 g, 3,20 mmola) w 50 ml octanu etylu i 10 ml 1% roztworu stężonego kwasu solnego w etanolu dodano 10% Pd/C (300 mg). Mieszaninę poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 275,8 kPa przez 20 minut, po czym drogą analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej stwierdzono, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę przesączono przez złoże celitu w celu usunięcia katalizatorą a przesącz zatężono pod próżnią w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Surowy produkt przepuszczono przez złoże żelu krzemionkowego (chloroform jako eluent). Po zatężeniu otrzymano 1,10 g (91%) 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 123-126°C. 1HNMR(DMSO-d6):ó9,10(s, 1H), 7,59 (d, >8,8Hz, 2H), 7,52 (d, >2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,89 (dd, >8,8,2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, >9,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). Widmo masowe FD: 378.
Analiza elementarna dla C22H18O4S.
Obliczono: C 69,82, H 4,79.
Stwierdzono: C 70,06, H 4,98.
182 493
Przykład 19. Szczawian 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn- l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 41
W atmosferze azotu do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofenu (1,12 g, 2,97 mmola) w 7 ml bezwodnego Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano węglanu cezowego (3,86 g, 11,88 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut dodano chlorowodorku l-(2-chloroetylo)piperydyny (1,10 g, 1,48 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między chloroform/wodę (po 100 ml). Warstwy rozdzielono i warstwy wodne wyekstrahowano chloroformem (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (2% metanol/chloroform). Żądane frakcje zatężono do postaci oleju, który następnie rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i poddano działaniu kwasu szczawiowego (311 mg, 3,4 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut powstały biały osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano ogółem 1,17 g (70%) 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci szczawianu. T.t. = 197-200°C (rozkład). *H NMR(DMSO-d6):57,60 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, >1,1 Hz, lH),7,14(d, >8,8 Hz, 1H),7,O6 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,91 (dd, >8,8, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 4,19 (szeroki t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,32 (szeroki t, 2H), 3,12-3,06 (m, 4H), 1,69-1,47 (m, 4H), 1,44-1,38 (m, 2H). Widmo masowe FD: 489.
Analiza elementarna dla C29H31NO4S 0,88 HO2CCO2H.
Obliczono: C 64,95, H 5,80, N2,46.
Stwierdzono: C 64,92, H 5,77, N2,54.
Przykład 20. Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 42
Po podziałaniu na wolną zasadę eterem etylowym i kwasem solnym otrzymano związek tytułowy. T.t. = 216-220°C. *H NMR (DMSO-dg): δ 10,20 (bs, 1H), 7,64 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,59 (d, >1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, >8,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, >9,0, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (q, JAB=9,0 Hz, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,37 (m, 1H). Widmo masowe FD: 489.
Analiza elementarna dla C29H3iNO4S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 66,21, H6,13, N 2,66.
Stwierdzono: C 66,46, H6,16, N 2,74.
Przykłady 21-26.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
21) 6-Metoksy-3-[4-[2-(pirolidyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 43
T.t = 95-98°C. 'HNMR (DMSO-d*) δ 7,64 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,94 (dd, >9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 4H), 3,97 (t, >6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,73 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 4H). Widmo masowe FD: 477.
Analiza elementarna dla C28H29NO4S.
Obliczono: C 70,71, H6,15, N2,99.
Stwierdzono: C 70,59, H6,15, N3,01.
22) Chlorowodorek 6-metoksy-3-|4-[2-(heksametylenoimino)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 44
T.t. = 189-192°C. 'HNMR(DMSO-d6):ó 10,55 (bs, 1H), 7,64 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, >9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, >9,0,2,0 Hz, H), 6,86 (s, 4H), 3,94 (t, >6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H). '
Analiza elementarna dla C30H33NO4S 1,0 HC1.
Obliczono: C 66,71, H 6,35, N 2,59.
Stwierdzono: C 66,43, H 6,46, N 2,84.
182 493
23) Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(dietyloamino)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 45
T.t. = 196-198°C. NMR (DMSO-d6): δ 10,48 (bs, 1H), 7,64 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, >9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J=9,0,2,0 Hz, 1H), 6,87 (q, JAB = 9,0 Hz, 4H), 4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,88 (m, 3H).
Analiza elementarna dla C28H31NO4S · 1,5 HC1.
Obliczono: C 63,18, H 6,15, N2,63.
Stwierdzono: C 63,46, H 5,79, N2,85.
24) Chlorowodorek 6-metoksy-3 - [4- [2-(morfolin-1 -y lo)etoksy] fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 46
T.t. = 208-211°C. NMR (DMSO-d6): δ 10,6 (bs, 1H), 7,63 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,20 (J=9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J-9,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J=9,0,2,0 Hz, 1H), 6,91 (q, Jab = 9,0 Hz, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,08-3,91 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,42 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H).
Analiza elementarna dla C28H2gNOsS · 1,0 HC1.
Obliczono: C 63,09, H 5,73, N2,65.
Stwierdzono: C 63,39, H 5,80, N2,40.
25) Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[3-(piperydyn-l-ylo)propoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 47
T.t. = 195-200°C. *H NMR (DMSO-d6): δ9,90 (bs, 1H), 7,64 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 4H), 3,97 (ζ J=6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,39 (m, 1H).
Analiza elementarna dla C30H33NO4S 1,15 HC1.
Obliczono: C 66,01, H6,40, N2,73.
Stwierdzono: C 66,01, H 6,40, N2,73.
26) Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[3-(dietyloamino)propoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 48
T.t. = 164-166°C. *H NMR (DMSO-d6): δ9,77 (bs, 1H), 7,64 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,95 (dd, >9,0,2,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 3,99 (t, >6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,15 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 1,20 (t, >7,0 Hz, 6H).
Analiza elementarna dla C29H33NO4S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 65,96, H 6,49, N2,65.
Stwierdzono: C 66,25, H 6,64, N 2,84.
Przykład 27.6-Hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 49
Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu (10,00 g, 19,05 mmola) rozpuszczono w 500 ml bezwodnego chlorku metylenu i ochłodzono do 8°C. Do tego roztworu dodano tribromku boru (7,20 ml, 76,20 mmola) i powstałą mieszaninę mieszano w 8°C przez 2,5 godziny. Reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do poddawanego mieszaniu nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (1 litr). Całość ochłodzono do 0°C, warstwę chlorku metylenu oddzielono, a stanowiące pozostałość substancje stałe rozpuszczono w metanolu/octanie etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano 5% metanolem/octanem etylu (3 x 500 ml). Wszystkie organiczne ekstrakty (w octanie etylu i chlorku metylenu) połączono i wysuszono (Ńa2SO4). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano brunatną substancję stałą, którą poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 1-7% metanol/chloroform), w wyniku czego otrzymano 7,13 g (81%) 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 93°C. Ή NMR (DMSO-d6): δ9,73 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 7,45 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, > 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, >8,6, 1,8 Hz, 1H, (zamaskowany)),
182 493
6,81 (s, 4H), 6,75 (d, >8,6 Hz, 2H), 3,92 (t, >5,8 Hz, 2H), 2,56 (t, >5,8 Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 1,32 (m, 2H). Widmo masowe FD: 462.
Analiza elementarna dla C27H27NO4S.
Obliczono: C 70,20, H 5,90, N 3,03.
Stwierdzono: C 69,96, H 5,90, N 3,14.
Przy kład 28. Szczawian6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 50
6-Hydroksy-3-(4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen przeprowadzono z wydajnością 80% w jego szczawian z użyciem sposobu opisanego powyżej. T.t. = 246-249°C (rozkład). Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,45 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,22 (d, >1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, >8,6,1,8 Hz, 1H (zamaskowany)), 6,84 (s, 4H), 6,75 (d, >8,6 Hz, 2H), 4,08 (bt, 2H), 3,01 (bt, 2H), 2,79 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,40 (m, 2H). Widmo masowe FD: 462.
Analiza elementarna dla C27H27NO4S · 0,75 HO2CCO2H.
Obliczono: C 64,63, H 5,42, N 2,64.
Stwierdzono: C 64,61, H 5,55, N2,62.
Przykład 29. Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 51
6-Hydroksy-3-(4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen przeprowadzono w jego chlorowodorek z wydajnością 91 % działając eterem etylowym i kwasem solnym. T.t. = 158-165°C. Ή NMR (DMSO-d6): 5 9,79 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,40 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,86 (q, JAB=9,3 Hz, 4H), 6,76 (dd, >8,6,2,0 Hz, 1), 6,74 (d, >8,6 Hz, 2H), 4,26 (bt, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,25 (m, 1H). Widmo masowe FD: 461.
Analiza elementarna dla C27H27NO4S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 65,11, H 5,67, N2,81.
Stwierdzono: C 64,84, H 5,64, N2,91.
Przykłady 30-36.
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki:
30) 6-Hydroksy-3-[4-[2-(pirohdyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 52
T.t. = 99-113°C. 'HNMR(DMSO-d6):59,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (dd, >9,0,2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, >9,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 0,96 (t, >7,0 Hz, 4H).
Analiza elementarna dla C,6H2^NO4S · 0,5 H2O.
Obliczono: C 6'8,4θ', H 5,74, N3,07.
Stwierdzono: C 68,52, H 6,00, N 3,34.
31) 6-Hydroksy-3-[4-[2-( 1 -heksametylenoimino)etoksy]fenoksy] -2-(4-hydroksy fenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 53
T.t.= 125-130°C. Ή NMR (DMSO-d6): 59,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,50 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, >9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 3H), 6,80’ (dd, >9,0,2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, >9,0 Hz), 3,94 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,80 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,53 (m, 8H).
Analiza elementarna dla C2gH29NO4S.
Obliczono: C 70,71, H6,15, N2,94.
Stwierdzono: C 70,67, H6,31, N2,93.
32) 6-Hydroksy-3-[4-[2-(dietyloamino)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 54
T.t. = 137-141°C. 1HNMR(DMSO-d6):59,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,49 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, >9,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 4H), 6,80 (dd, >9,0,2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, >9,0 Hz, 2H), 3,95 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,74 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,66 (m, 6H).
182 493
Analiza elementarna dla C26H27NO4S.
Obliczono: C 69,46, H 6,05, N3,12.
Stwierdzono: C 69,76, H 5,85, N 3,40.
33) Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(morfolin-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 55
T.t. = 157-162°C. ^NMRCDMSO-d^^lO^O (bs, lH),9,80(s, lH),9,75(s, 1H),7,5O (d, >9,0 Hz, 2H), 7,28 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,92 (q, 1^=9,0 Hz, 4H), 6,81 (dd, >9,0,2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,18 (m, 2H).
Analiza elementarna dla C26H25NO5S - HC1.
Obliczono: C 62,46, H 5,24, N2,80·.
Stwierdzono: C 69,69, H 5,43, N 2,92.
34) Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[3-(dietyloamino)propoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 56
T.t. = 185-191°C. IHNMR(DMSO-d6):59,94(bs, 1H),9,81 (s, 1H),9,75 (s, 1H),7,5O (d, >9,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, >2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, >9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,14 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,20 (t, >6,0 Hz, 6H).
Analiza elementarna dla C27H29NO4S · 1,30 HC1.
Obliczono: C 63,46, H5,98, N2,74.
Stwierdzono: C 63,23, H 6,03, N3,14.
35) Chlorowodorek (6-hydroksy-3-[4-[2-(diizopropyloamino)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 57
T.t. = 128-131 °C. Ή NMR (DMSO-dć): δ 9,81 (bs, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,49 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,09 (d, >9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 4H), 6,79 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,31 (m, 12H).
Analiza elementarna dla C28H31NO4S · 1,33 HC1.
Obliczono: C 63,92, H 6,19, N2,66.
Stwierdzono: C 63,82, H 6,53, N2,61.
36) Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[3-(piperydyn-l-ylo)propoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 58
T.t. = 258-262°C. Ή NMR (DMSO-d6): 59,85 (bs, 1H), 9,81 (s, lH),9,75(s, 1H),7,5O (d, >9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, >9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 4H), 6,80 (dd, >9,0,2 0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,97 (t, >6,0 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,73 (m, 5H), 1,39 (m, 1H).
Analiza elementarna dla C28H29NO4S · 0,75 HC1.
Obliczono: C 66,87, H 5,96, N 2,78.
Stwierdzono: C 67,04, H 5,90, N 2,68.
Związek z tego przykładu można alternatywnie wytworzyć sposobem zilustrowanym schematem 3, z użyciem metoksymetylu (MOM) zamiast metoksylu jako grupy zabezpieczającej. Sposoby te są analogiczne, z tym wyjątkiem, że w ostatnim etapie grupy MOM usuwa się drogą hydrolizy kwasowej.
Przykład 37. 6-Metoksymetoksy-2-[4-(metoksymetoksy)fenylo]-3-(4-benzyloksyfenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 59
T.t. = 94-96°C. Ή NMR (DMSO-d6): 5 7,65 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,23 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,04 (dd, >8,8,2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, ^=9,2 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,01 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H). Widmo masowe FD: 528.
Przykład 38. 6-Metoksymetoksy-2-[4-(metoksymetoksy)fenylo]-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofen o wzorze 60
182 493
T.t. = 90-91°C. 1HNMR(DMSO-d6):59,15(s, 1H), 7,65 (d, >8,1 Hz,2H),7,63 (d,>2,0Hz, 1H), 7,22 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, >8,8,2,0 Hz, 1H), 6,72 (q, 1^=9,1 Hz, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H). Widmo masowe FD: 438.
Analiza elementarna dla C24H22O6S.
Obliczono: C 65,74, H 5,06.
Stwierdzono: C 65,50, H 4,99.
Przykład 39. S-Tlenek6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu o wzorze 61
Do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu (10,0 g, 28,6 mmola) w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 50 ml kwasu trifluorooctowego. Po mieszaniu przez 5 minut dodano nadtlenku wodoru (4,0 ml, 28,6 mmola, 30% roztwór wodny). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do ciemnego roztworu dodano stałego siarczynu sodowego (1,25 g), a następnie 15 ml wody. Mieszaninę mieszano intensywnie przez 15 minut, a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między chloroform i nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (po 200 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wyekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci substancji stałej, a potem roztarto z eterem etylowym/octanem etylu. Po odsączeniu otrzymano 8,20 g (80%) S-tlenku 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu w postaci żółtej substancjio stałej, którą można poddać rekrystalizacji z octanu etylu. T.t. = 170-173°C. ’HNMR (DMSO-d6): 67,24 (d, > 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, >8,5,2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, >8,8 Η 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Analiza elementarna dla CI6HI3O3SBr.
Obliczono: C 52,62, H 3,59.
Stwierdzono: C 52,40, H 3,55.
Przykład 40. S-Tlenek 2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu o wzorze 62
Związek ten wytworzono w analogiczny sposób. T.t. = 120- 125°C. *H NMR (DMSO-d6): 6 8,06 (d, >7,6 Hz, 1H), 7,78-7,59 (m, 5H), 7,13 (d, >8,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). Widmo masowe FD: 335.
Analiza elementarna dla C15HnO2SBr.
Obliczono: C 53,75, H3,31.
Stwierdzono: C 53,71, H3,46.
Przykład 41. Wytwarzanie 4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenolu o wzorze 63
Do roztworu 4-benzyloksyfenolu (50,50 g, 0,25 mola) w 350 ml bezwodnego DMF dodano 1 -(2-chloroetylo)piperydyny (46,30 g, 0,25 mola). Po mieszaniu przez 10 minut dodano węglanu potasowego (52,0 g, 0,375 mola) i węglanu cezowego (85,0 g, 0,25 mola). Powstałą niejednorodnąmieszaninę mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (500 ml) i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wyekstrahowano kilkakrotnie IN wodorotlenkiem sodowym i przemyto solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci oleju. Po chromatografii (SiO2,1:1 heksany/octan etylu) otrzymano 60,0 g (77%) eteru 4-[2-(piperydyn- l-ylo)etoksy]fenoksy]benzylowego w postaci bezbarwnego oleju. JH NMR (DMSO-d6): 6 7,40-7,27 (m, 5H), 6,84 (q, JAB=11,5 Hz, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,93 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,35-2,37 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 6H). Widmo masowe FD: 311.
Analiza elementarna dla C20H25NO2.
Obliczono: C 77,14, H 8,09 N4,50.
Stwierdzono: C 77,34, H8,18, N4,64.
Eter [4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]benzylowy (21,40 g, 68,81 mmola) rozpuszczono w 200 ml (1:1) EtOH/EtOAc zawierającego 1 % stężonego kwasu solnego. Roztwór przeniesiono do kolby Parra i dodano 5% Pd/C (3,4 g). Mieszaninę poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 275,8 kPa przez 2 godziny, a następnie przepuszczono przez złoże celitu w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zatężono pod próżnią do postaci substancji stałej, którąprzeprowa
182 493 dzono w stan suspensji w eterze etylowym a potem odsączono, w wyniku czego otrzymano 12,10 g (83%) [4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenolu. T.t. = 148-150°C. lH NMR (DMSO-d6): δ 8,40 (s, 1H), 6,70 (q, JAB=11,5 Hz, 4H), 3,93 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,59 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,42-2,38 (m, 4H), 1,52-1,32 (m, 6H). Widmo masowe FD: 221.
Analiza elementarna dla C13HI9NO2.
Obliczono: C 70,56, H 8,09 N4,50.
Stwierdzono: C 70,75, H 8,59, N 6,54.
Przykład 42. S-Tlenek6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 64
W temperaturze pokojowej do roztworu 4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenolu (0,32 g, 1,43 mmola) w 5 ml bezwodnego DMF dodano wodorku sodowego (0,57 g, 1,43 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu przez 15 minut dodano małymi porcjami S-tlenku 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu (0,50 g, 1,37 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę, metodą analizy TLC stwierdzono, że reakcja zaszła do końca. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pzostałość rozdzielono między wodę i 10% etanol/octan etylu. F azę organicznąprzemyto kilkakrotnie wodą, a następnie wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano olej, który roztarto w octanie etylu/heksanach, w wyniku czego otrzymano 0,62 g (89%) S-tlenek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l -ylo)etoksy]fenoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci żółtej substancji stałej. T.t. = 97-100°C. *H NMR (DMSO-d6): 57,68 (d, > 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,06-6,92 (m, 6H), 6,85 (d, >8,8 Hz, 2H), 3,94 (t >6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,56 (t, >6,0 Hz 2H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1,47-1,32 (m, 6H).
Analiza elementarna dla C29H31NO5S.
Obliczono: C 68,89, H6,18, N2,77.
Stwierdzono: C 68,95, H 6,04, N2,57.
Przykład 43. S-Tlenek3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenyIo)benzo[b]tiofenu o wzorze 65
Ten związek w postaci oleju wytworzono w analogiczny sposób. *H NMR (DMSO-d6): δ 8,03 (m, 1H), 7,65 (d, > 8,7 Hz, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,09-6,82 (m, 7H), 3,94 (bt, >5,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,56 (bt, >5,9 Hz, 2H), 2,36-2,33 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 6H). Widmo masowe FD: 475.
Analiza elementarna dla C28H29NO4S.
Obliczono: C 70,71, H6,15 N 2,94.
Stwierdzono: C 70,44, H 6,43, N 3,20.
Przykład 44. Chlorowodorek6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 42
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu S-tlenku 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu (przykład 42,3,00 g, 5,94 mmola) w 200 ml bezwodnego THF dodano w małych porcjach glinowodorku litu (0,34 g, 8,91 mmola). Po mieszaniu przez 30 minutreakcję przerwano przez ostrożne dodanie 5,0 ml 2,0 N wodorotlenku sodowego. Mieszaninę mieszano intensywnie przez 30 minut, dodano jeszcze 2,0 N wodorotlenku sodowego w celu rozpuszczenia soli, po czym mieszaninę rozdzielono między wodę i 10% roztwór wodorotlenku sodowego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano kilkakrotnie 10% etanolem/octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci oleju. Surowy produkt rozpuszczono w 50 ml octanu etylu/eteru etylowego (1:1) i poddano działaniu nadmiaru eteru etylowego i kwasu solnego. Powstały osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,98 g (96%) chlorowodorku 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenyIo)benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej.
Związek z przykładu 12 wytworzono ze związku z przykładu 43 stosując ten sam sposób.
182 493
Przykład 45. Kwas (6-metoksybenzo[b]tiofeno)-2-boronowy o wzorze 67
W -60°C do roztworu 6-metoksybenzo[b]tiofenu (18,13 g, 0,111 mola) w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono za pomocą strzykawki n-butylolitu (76,2 ml, 0,122 mola, 1,6 M roztwór w heksanach). Po mieszaniu przez 30 minut wprowadzono przy pomocy strzykawki boran triizopropylu (28,2 ml, 0,122 mol). Pozwolono by powstała mieszanina ogrzała się stopniowo do 0°C, a następnie rozdzielono jąmiędzy IN kwas solny i octan etylu (po 300 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano białą substancję stałą, którą roztarto w eterze etylowym/heksanach. Po odsączeniu otrzymano 16,4 g (71%) kwasu (6-metoksybenzo[b]tiofeno)-2-boronowego w postaci białej substancji stałej. T.t. = 200°C (rozkład). Ή NMR(DMSO-d6):δ7,83 (s, 1H), 7,78 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, >2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, >8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). Widmo masowe FD: 208.
Przykład 46.6-Metoksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofen o wzorze 68
Do roztworu kwasu (6-metoksybenzo[b]tiofeno)-2-boronowego (3,00 g, 14,4 mmola) w 100 ml toluenu dodano bromku 4-(metanosulfonyloksy)fenylu (3,98 g, 15,8 mmola), a następnie 16 ml 2,0 N roztworu węglanu sodowego. Po mieszaniu przez 10 minut dodano (tetrakistrifenylofosfma) palladu (0,60 g, 0,52 mmola) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się do temperatury pokojowej i produkt wytrącił się z fazy organicznej. Fazę wodną usunięto, a warstwę organicznązatężono pod próżnią do postaci substancji stałej. Po roztarciu w eterze etylowym otrzymano substancję stałą, którą odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 3,70 g (77%) 6-metoksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu w postaci brunatnej substancji stałej. T.t. = 197-201°C. ’H NMR (DMSO-dć): δ 7,82-7,77 (m, 3H), 7,71 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, >2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,98 (dd, >8,7, 1,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). Widmo masowe FD: 334.
Analiza elementarna dla C16H14O4S2.
Obliczono: C 57,46, H4,21.
Stwierdzono: C 57,76, H4,21.
Przykład 47. 6-Metoksy-2-(4-benzyloksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 69
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym jak związek z przykładu 46. Wydajność = 73%. T.t. = 217-221°C. lH NMR (DMSO-d6): δ 7,63-7,60 (m, 3H), 7,59-7,26 (m, 7H), 7,02 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,96 (dd, >8,8,2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). Widmo masowe FD: 346.
Analiza elementarna dla C22H18O2S.
Obliczono: C 76,27, H 5,24.
Stwierdzono: C 76,00, H 5,25.
Przykład 48.6-Hydroksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofen o wzorze 70
W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu 6-metoksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofen (9,50 g, 28,40 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu (200 ml) dodano tribromku boru (14,20 g, 5,36 ml, 56,8 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcję przerwano przez powolne wlanie do nadmiaru wody z lodem. Po intensywnym mieszaniu przez 30 minut odsączono biały osad, przemyto go kilkakrotnie wodą, a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 8,92 g (98%) 6-hydroksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)-fenylo]benzo[b]tiofen w postaci białej substancji stałej. T.t. = 239-243°C. ’HNMR(DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 7,76 (d, >8,7 Hz, 2H),7,72(s, 1H), 7,62 (d, >8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, >1,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, >8,7, 1,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H). Widmo masowe FD: 320.
Analiza elementarna dla Cj5HI2O4S2.
Obliczono: C 56,23, H 3,77.
Stwierdzono: C 56,49, H 3,68.
P r z y k ł a d 49.6-Benzyloksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofen o wzorze 71
Do roztworu 6-hydroksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu (3,20 g, 10,0mmola) w 75 ml bezwodnego DMF dodano Cs2CO3 (5,75 g, 17,7 mmola), a następnie chlor
182 493 ku benzylu (1,72 ml, 11,0 mmola). Powstałąmieszaninę mieszano intensywnie przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a stałą pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w 200 ml wody. Biały osad odsączono i przemyto kilkakrotnie wodą. Po wysuszeniu pod próżnią, surowy produkt przeprowadzono w stan suspensji w heksanach/eterze etylowym (1:1). Substancję stałą odsączono, w wyniku czego otrzymano 3,72 g (91%) 6-benzyloksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 198-202°C. NMR (DMSO-d6): δ 7,81-7,78 (m, 3H), 7,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,47-7,30 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). Widmo masowe FD: 410.
Przykład 50. 6-Benzyloksy-2-(4-hydroksyfenylo]benzo[b]tiofen o wzorze 72
W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu 6-benzyloksy-2-[4-(metanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu (12,50 g, 30,50 mmola) w 300 ml bezwodnego THF dodano w małych porcjach glinowodorku litu (2,32 g, 61,0 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie reakcję przerwano przez ostrożne wlanie tej mieszaniny do nadmiaru zimnego 1,0 N kwasu solnego. Fazę organiczną wyekstrahowano octanem etylu, a następnie przemyto kilkakrotnie wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci substancji stałej. Po chromatografii (żel krzemionkowy, chloroform) otrzymano 8,75 g (87%). 6-benzyloksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 212-216°C. *HNMR (DMSO-dć): 59,70 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,51-7,30 (m, 8H), 7,00 (dd, J=8,7,2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H). Widmo masowe FD: 331.
Analiza elementarna dla C21H16O2S.
Obliczono: C 75,88, H 4,85.
Stwierdzono: C 75,64, H 4,85.
Przykład 51. 6-Benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo]benzo[b]tiofenu o wzorze 73
W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu 6-benzyloksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu (8,50 g, 26,40 mmola) w 200 ml bezwodnego DMF dodano małymi porcjami wodorku sodowego (1,66 g, 41,5 mmola). W celu zatrzymania wydzielania się gazu wkroplono jodometan (3,25 ml, 52,18 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną przemyto kilkakrotnie wodą, a potem wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 9,00 g (98%) 6-benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 180-185°C. ‘H NMR (DMSO-dg): δ 7,-67-7,58 (m, 5H), 7,46-7,29 (m, 5H), 7,02 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). Widmo masowe FD: 346.
Analiza elementarna dla C22H18O2S.
Obliczono: C 76,27, H 5,24.
Stwierdzono: C 76,54, H 5,43.
Przykład52.6-Benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofen o wzorze 74 6-Benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen (10,0 g, 28,9 mmola) i 10,0 g stałego wodorowęglanu sodowego dodano w temperaturze pokojowej do 200 ml chloroformu. Do tej suspensji wkroplono w ciągu 30 minut brom (1,50 ml, 29,1 mmola) w postaci roztworu w 100 ml of chloroformu. Po zakończeniu dodawania do roztworu dodano wody (200 ml) i rozdzielono warstwy. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci białej substancji stałej. Po krystalizacji z chlorku metylenu/metanolu otrzymano 10,50 g (85%) 6-benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 146-150°C. 1HNMR(DMSO-d6):67,70(d, J=2,2Hz, 1H), 7,65-7,60(m, 3H), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,19 (dd, >8,8,2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Widmo masowe FD: 346.
Analiza elementarna dla C22H17O2SBr.
Obliczono: C 62,13, H4,03.
Stwierdzono: C 61,87, H4,00.
182 493
Przykład 53.6-Metoksy-2-(4-benzyloksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofen o wzorze 75
W analogiczny sposób wytworzono związek tytułowy. Wydajność = 91 %. T.t. = 125-127°C. *H NMR (DMSO-d6): δ 7,64-7,61 (m, 4H), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Widmo masowe FD: 346.
Analiza elementarna dla C22H17O2SBr.
Obliczono: C 62,13, H4,03.
Stwierdzono: C 62,33, H 3,93.
Przykłady54-55. Związki z tych przykładów wytworzono sposobem analogicznym] ak w przykładzie 39
54) S-Tlenek 6-benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu o wzorze 76
Związek ten wyodrębniono w postaci żółtej substancji stałej po krystalizacji z octanu etylu. T.t. = 202-205°C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,80 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,47-7,32 (m, 6H), 7,10 (d, >8,7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). Widmo masowe FD: 441.
Analiza elementarna dla C20H17O3SBr.
Obliczono: C 59,87, H 3,88.
Stwierdzono: C 59,59, H 3,78.
55) S-Tlenek 6-metoksy-2-(4-benzyloksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu o wzorze 77
Metodą chromatografii (SiO2, CHC13) wyodrębniono tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej. T.t. = 119-123°C. 'HNMRfDMSO-d^ó?^ (d,>2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,46-7,31 (m, 5H), 7,26 (dd, >8,5,2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, >8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Widmo masowe FD: 441.
Analiza elementarna dla C22H17O3SBr.
Obliczono: C 59,87, H 3,88.
Stwierdzono: C 60,13, H 4,10.
Przykłady 56-57. Związki tytułowe z przykładów 5 6 i 5 7 wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 42
56) S-Tlenek 6-benzyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 78
Żółty olej. ΉNMR (DMSO-d6): δ7,76 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,12 (dd, >8,6,2,2 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 5H), 6,85 (d, >8,8,2H), 5,18 (s, 2H), 3,94 (bt, >5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,56 (bt, >5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 6H). Widmo masowe FD: 592.
Analiza elementarna dla C35H35NO5S.
Obliczono: C 72,26, H 6,06, N2,41.
Stwierdzono: C 72,19, H 5,99, N2,ll.
57) S -Tlenek 6-metoksy-3 - [4-[2-(piperydyn-1 -y lo)etoksy] fenoksy] -2-(4-benzyloksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 79
Żółta substancja stała. T.t. = 89-93°C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,68 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,08-6,92 (m, 6H), 6,86 (d, >8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,94 (bt,J=5,8Hz,2H)3,81 (s, 3H), 2,56 (bt, >5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,45-1,31 (m,6H). Widmo masowe FD: 592.
Analiza elementarna dla C35H3SNO5S · 0,25 EtOAc.
Obliczono: C 71,62, H6,18, N2,32.
Stwierdzono: C 71,32, H 5,96, N2,71.
Przykłady 58-59. Związki tytułowe z przykładów 58 i 59 wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 44
58) 6-Benzyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 80
Tytułowy związek wyodrębniono z całkowitą wydajnością 95% z wyjściowego S-tlenku 6-benzyloksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu i po czyszczeniu drogąchromatografii (SiO2,1-5% metanol/chloroform) otrzymano szarawą substancję stałą. T.t. = 105 - 108°C.
182 493 ‘Η NMR (DMS0-Ó6) δ 7,62 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, >8,8 Hz, 2H) 7,45-7,30 (m. 5H), 7,15 (dd, >8,6 Hz, 1H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,82 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,92 (bt, >5,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,55 (bt, >5,8 Hz, 2H), 2,37-2,34 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 4H). Widmo masowe FD:565.
Analiza elementarna dla C35H35NO4S.
Obliczono: C 74,31, H 6,24, N2,48.
Stwierdzono: C 74,35, H 6,07, N2,76.
59) 6-Metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-benzyloksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 81
Wydajność 91%. T.t. 106 - 110°C. 'HNMR(DMSO-d6): δ 7,59 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,13 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,82 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 3,92 (bt, >5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (bt, >5,8 Hz, 2H), 2,37-2,33 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 4H). Widmo masowe FD: 565.
Analiza elementarna dla C3sH35NO4S.
Obliczono: C 74,31, H 6,24, N2,48.
Stwierdzono: C 74,26, H6,17, N2,73.
Przykład 60. 6-Hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 82
Do roztworu 6-benzyloksy-3-[4-[2-(piperydyn- l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu (8,50 g, 15,0 mmola) in 300 ml (5:1) etanolu/octanu etylu dodano czerni palladowej (1,50 g), mrówczanu amonowego (3,50 g, 55,6 mmola) i 30 ml wody. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i przebieg reakcj i monitorowano metodąTLC. Po około 3 godzinach stwierdzono, że reakcja zaszła do końca i roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez złoże celitu w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod próżnią do postaci substancji stałej. Koncentrat rozdzielono między nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i 5% etanol/octan etylu. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), a potem zatężono jąpod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii (żel krzemionkowy 1 -5% metanol/chloroform) w wyniku czego otrzymano 6,50 g (91%) 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci piany, którą przeprowadzono do postaci substancji stałej po roztarciu w heksanach. T.t. 174 - 176°C. Ή NMR (DMSO-t^): δ 9,77 (s, 1H), 7,56 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (dd, >8,6,2,0 Hz, 1H), 3,91 (bt, >5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,55 (bt, >5,9 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,46-1,28 (m, 6H). Widmo masowe FD:475.
Analiza elementarna dla C28H29NO4S.
Obliczono: C 70,71, H6,15, N2,94.
Stwierdzono: C 70,46, H 5,93, N2,71.
Przykład61.6-Metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)-etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 83
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 60. Wydajność = 88%. T.t. = 147 - 150°C. 1HNMR(DMSO-d^):Ó9,72(s, 1H), 7,51 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, >8,8,2,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 4H), 6,76 (d, >8,6,2H), 3,91 (bt, >5,9 Hz, H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (bt, >5,9 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 1,46-1,28 (m, 6H). Widmo masowe FD: 475.
Analiza elementarna dla C28H29NO4S.
Obliczono: C 70,71, H6,15, N2,94.
Stwierdzono: C 71,00, H6,17, N2,94.
Alternatywne związki z przykładów 60 i 61 można wytworzyć z wydajnością 90% drogą hydrogenolizy z przeniesieniem bezpośrednio z odpowiednio S-tlenku 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)-etoksy]fenoksy]-2-(4-benzyloksyfenylo)benzo[b]tiofenu i S-tlenku 6-benzyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)-etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu.
182 493
Przykład 62. Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 84
6-Hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen (przykład 60) przeprowadzono w jego chlorowodorek z wydajnością 85% poprzez działanie eterem etylowym/kwasem solnym w octanie etylu, a następnie krystalizację z etanolu/octanu etylu. T.t. = 156-160°C. ,HNMR(DMSO-d6):510,28 (bs, lH),9,85(s, 1H), 7,56 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,87 (6,87 (q, JAB=9,3 Hz, 4H), 4,27 (bt, >5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44-3,31 (m,4H), 2,98-2,88 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,36-1,29 (m, 1H). Widmo masowe FD: 475.
Analiza elementarna dla C28H29NO4S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 65,68, H 5,90, N 2,73.
Stwierdzono: C 65,98, H6,ll, N 2,64.
Przykład 63. Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b] tiofenu o wzorze 85
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 62. T.t. = 215-217°C. Ή NMR (DMSO^): δ 10,28 (bs, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,52 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, >8,4 Hz, 1H), 6,91-6,80 (m, 5H), 6,78 (d, >8,6 Hz, 2H), 4,27 (bt, >5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 4H), 2,97-2,91 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 5H), 1,36-1,29 (m, 1H). Widmo masowe FD:475.
Analiza elementarna dla C28H29NO4S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 65,68, H 5,90, N2,73.
Stwierdzono: C 65,87, H 5,79, N 2,99.
Przykład 64. Chlorowodorek 6-benzoiloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-benzoiloksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 86
Do roztworu związku z przykładu 29 (0,50 g, 1,08 mmola) w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w 0°C dodano trietyloaminy (1,00 ml). Do tej mieszaniny dodano chlorku benzoilu (0,28 ml, 2,35 mmola), a po mieszaniu w 0°C przez 2 godziny reakcję przerwano przez rozdzielenie mieszaniny reakcyjnej między octan etylu/nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (po 100 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), a potem zatężono pod próżnią do postaci białej substancji stałej. Surowy produkt rozpuszczono w 10 mł octanu etylu i poddano działaniu eteru etylowego i kwasu solnego. Wytworzony biały osad odsączono i po wysuszeniu otrzymano 390 mg (50%) chlorowodorku 6-benzoiloksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-benzoiloksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej. T.t. = 200-204°C. ‘HNMR(DMSO-d6):59,95 (bs, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,12 (dd, >10,0,2,0 Hz, 2H), 7,87 (dd, >7,0,2,0 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,42 (d, >7,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 4H), 4,32 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,39 (m, 1H).
Analiza elementarna dla C41H35NO6S -1,5 HC1.
Obliczono: C 67,97, H5,08, N 1,93.
Stwierdzono: C 68,05, H 5,24, N2,01.
Przykład 65. Chlorowodorek 6-etanosulfonyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-etanosulfonyloksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 87
Związek tytułowy otrzymano stosując sposób podany w przykładzie 64. Wydajność = 72%. T.t. = 110-115°C. Ή NMR(DMSO-d6): δ 10,15 (bs, 1H), 8,15 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, >7,0 Hz, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (dd, >9,0,2,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 4H), 4,31 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,40 (m, 7H).
Analiza elementarna dla C31H35NO8S3 · 1,5 HCL
Obliczono: C 54,57, H 5,32, N 2,05.
Stwierdzono: C 54,36, H 5,37, N 2,05.
182 493
Przykład 66. 6-Metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-trifluorometanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofen o wzorze 88
Związek tytułowy otrzymano z zastosowaniem analogicznego sposobu jak w przykładzie 65, lecz z użyciem jako związku wyjściowego 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu (związek z przykładu 61), albo jego soli (związek z przykładu 63), i bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Wydajność = 81%. Olej. *H NMR (DMSO-d6): δ 7,82 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, >8,8,2,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 4H), 3,92 (bt, J=5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (bt, J=5,7 Hz, 2H), 2,36-2,30 (m, 4H), 1,44-1,31 (m, 6H). Widmo masowe FD: 607.
Analiza elementarna dla C29H2gNO6 F3S2.
Obliczono: C 57,32, H 4,64, N 2,30.
Stwierdzono: C 57,16, H4,52, N2,01.
Przykłady 67-69. Związki tytułowe z tych przykładów wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 7.
67) Chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-benzoiloksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 89
Wydajność = 85%. T.t. = 190-198°C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,48 (br, s, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,80-8,00 (m, 3H), 7,60-7,53 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 6H), 6,93 (s, 2H), 4,37-4,43 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 6H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H). Widmo masowe FD: 550.
Analiza elementarna dla C34H31NO4S 1,0 HC1.
Obliczono: C 74,29, H 5,68, N2,55.
Stwierdzono: C 74,52, H 5,80, N2,59.
68) Chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-l -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-piwaloiloksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 90
Wydajność = 90%. T.t. = 193-197°C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,10 (br, s, 1H), 8,12 (d, >8,0 Hz, 1H), 7,85 (d,J=8,6Hz, lH),7,40-7,53(m,3H),7,15(d,>6,7Hz, 2H), 7,00 (s, 5H), 4,33-4,40 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 6H), 1,40 (s, 9H). Widmo masowe FD: 529.
Analiza elementarna dla C32H35NO4S 1,0 HC1.
Obliczono: C 67,89, H6,41, N2,47.
Stwierdzono: C 68,94, H6,61, N 1,72.
69) Chlorowodorek 3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-butanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu o wzorze 91
Wydajność = 85% biała substancja stała. T.t. = 98-104°C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,20 (br, s, 1H), 8,02 (d, >8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,40-7,55 (m, 5H), 7,00 (s, 4H), 4,30-4,40 (m, 2H), 3,46-3,66 (m, 6H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 6H), 1,40-1,60 (m, 4H), 0,87 (t, >7,3 Hz, 3H). Widmo masowe FD: 565.
Analiza elementarna dla C31H35NO5S2 1,0 HC1.
Obliczono: C 61,83, H6,03, N2,33.
Stwierdzono: C 61,55, H 6,15, N 2,25.
Przykład 70. Disiarczek bis(4-metoksymetoksy)fenylu o wzorze 92
Do roztworu disiarczku bis(4-hydroksyfenylu) (650 mg, 2,60 mmola) i 10 ml bezwodnego Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano w 10°C wodorku sodowego (230 mg, 5,75 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po mieszaniu przez 15 minut dodano za pomocą strzykawki eteru chlorometylowoometylowego (0,44 ml, 5,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 0,5 godziny. Mieszaninę rozdzielono między solankę i octan etylu (po 20 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono do postaci żółtego oleju (993 mg, 100%). Analityczną próbkę disiarczku bis(4-metoksymethyloksyfenylu) otrzymano drogą chromatografii (żel krzemionkowy, 4% octan etylu/heksany). ’H NMR (DMSO-d6): δ 7,40 (d, >6,9 Hz, 4H), 7,00 (d, >6,9 Hz, 4H), 5,15 (s, 4H), 3,32 (s, 6H). Widmo masowe FD: 338.
182 493
Analiza elementarna dla C16H18O4S2.
Obliczono: C 56,78, H 5,36.
Stwierdzono: C 57,08^ H 5,44.
Przykład 71.6-Metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-metoksymetoksy)tiofenoksy]benzo[b]tiofen o wzorze 93
W atmosferze azotu i -60°C do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu (1,82 g, 5,2 mmola) w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono przy pomocy strzykawki n-butylolit(3,15 ml, 5,0 mmola, 1,6 M roztworu w heksanach). Powstałą mieszaninę ogrzano do -20°C w ciągu 10 minut, a następnie ochłodzono ponownie do -60°C. Do litio-związku dodano disiarczkubis(4-metoksymethyloksyfenylu) (800 mg, 2,36 mmola) w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i pozwolono by powstała mieszanina ogrzała się stopniowo do 0°C. Po mieszaniu przez 20 minut reakcję przerwano przez rozdzielenie mieszaniny między solankę i octan etylu (po 50 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci oleju. Po chromatografii(żel krzemionkowy, 5% octan etylu/heksany) otrzymano 287 mg (27%) 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-metoksymetylo)tiofenoksy)benzo[b]tiofenu w postaci bezbarwnego oleju. Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,59 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,03-6,85 (m, 7H), 5,06 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). Widmo masowe FD: 438.
Analiza elementarna dla C24H22O4S2.
Obliczono: C 65,73, H 5,06.
Stwierdzono: C 65,93, H 5,10.
Przykład 72.6-Metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksy)tiofenoksy]benzo[b]tiofen o wzorze 94
Do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-metoksymetoksytiofenoksy)benzo[b]tiofenu (233 mg, 0,53 mmola) w 10 ml mieszaniny (1:1:2) metanol: woda:tetrahydrofiiran dodano kwasu metanosulfonowego (0,2 ml, 2,66 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej rozcieńczono ją wodą. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i warstwę organiczną przemyto kilkakrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a potem wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 206 mg (99%) 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksytiofenoksy)benzo[b]tiofenu w postaci bezbarwnego oleju. Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,43 (s, 1H), 7,63 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,02 (dd, >8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,63 (d, >8,6 Hz, 2H). Widmo masowe FD: 395.
Analiza elementarna dla C22HI8O3S2.
Obliczono: C 66,98, H 4,60.
Stwierdzono: C 67,26, H 4,78.
Przykład 73.6-Metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen o wzorze 95
Do roztworu 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksytiofenoksy)benzo[b[tiofenu (242 mg, 0,61 mmola) w 8,0 ml bezwodnego Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano węglanu cezowego (820 mg, 2,5 mmola), a następnie chlorowodotku l-(2-chloroetylo)piperydyny (194 mg, 1,05 mmola), Powstałą mieszaninę mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie rozdzielono ją między solankę i octan etylu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci oleju. Po chromatografii (żel krzemionkowy, 0-2% metanol/chloroform) otrzymano 244 mg (92%) 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]tiofenoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci bursztynowego oleju.
Przykład 74. Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-metoksyfenylo]benzo[b]tiofenu o wzorze 96
Próbkę 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]tiofenoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu przeprowadzono zwykłym sposobem w jego chlorowodorek z wydajnością 72%.
182 493
T.t. = 198-200°C. *H NMR (DMSO-d6): δ 7,63 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, >8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,02 (dd, >8,2,2,0 Hz, 1H), 6,92 (q, JAB=9,0 Hz, 4H), 4,24 (bt, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 5H), 1,38 (m, 1H).
Analiza elementarna dla C29H32NO3S2 · 1,0 HC1.
Obliczono: C 64,28, H 5,95, N2,58.
Stwierdzono: C 64,09, H 6,08, N 2,78.
Przykład 75. 6-Hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]-tiofenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b] tiofen o wzorze 97
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu chlorowodorku 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu (160 mg, 0,29 mmola) w 15 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano tribromku boru (0,15 ml). Powstały ciemny roztwór mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie wlano doń bezpośrednio, w trakcie mieszania roztwór octan etylu/nasycony wodorowęglan sodowy (po 50 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną przemyto octanem etylu (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci białej substancji stałej. Po chromatografii (żel krzemionkowy, 0-5% metanol/chloroform) otrzymano 91 mg (60%) 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy])tiofenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu w postaci białej substancji stałej.T.t. = 123-127°C. ’H NMR (DMSO-d6): δ9,79 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,46 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, >8,9 Hz, 1H), 7,26 (d, >2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,82-6,76 (m, 5H), 3,91 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,56 (t, >5,8 Hz, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,41-1,28 (m, 6H). Widmo masowe FD: 478.
Analiza elementarna dla C27H27 NO3S2.
Obliczono: C 67,90, H 5,70, N2,93.
Stwierdzono: C 68,14, H 5,84, N2,65.
Przykład 76. Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]tiofenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 98
T.t. = 180-190°C. lHNMR(DMSO-d6):69,86(s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,46 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,42 (d, >8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, >2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,86-6,81 (m, 5H), 4,27 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 5H), 1,35-1,28 (m, 1H). Widmo masowe FD: 477.
Analiza elementarna dla C27H27NO3S2 · 2,2 HC1.
Obliczono: C 58,13, H 5,28, N2,51.
Stwierdzono: C 58,11, H5,10, N2,61.
Przykłady 77-78. Związki tytułowe z przykładów 77 i 78 wytworzono stosując analogiczny tok postępowania.
77) Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-pirolidyn-l -ylo)etosky]tiofenoksy[-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 99
T.t = 215-218°C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,61-7,58 (m, 3H), 7,52 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 5H), 6,86 (d, >8,8 Hz, 2H), 4,22 (bt, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H). Widmo masowe FD: 491.
Analiza elementarna dla C28H29NO3S2 · 1,0 HC1.
Obliczono: C 63,67, H 5,73, N2,65.
Stwierdzono: C 63,47, H 5,78, N 2,65.
78) Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-pirolidyn-ł -ylo)-etoksy]tiofenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 100
T.t. = 137-140°C (rozkład). 'HNMR(DMSO-d6):S9,86(s, lH),9,80(s, 1H), 7,46 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, >8,7 Hz, 1H),7,29 (d, >2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,87-6,81 (m, 5H), 4,21 (bt, 2H), 3,53-3,41 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 4H). Widmo masowe FD: 464.
Analiza elementarna dla C26H25NO3S2 1,0 HC1.
Obliczono: C 62,45, H 5,24, N2,80.
Stwierdzono: C 62,36, H 5,37, N2,61.
182 493
P r z y k ł a d 79. Chlorowodorek 6-metoksy-3-[4-[2-piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy-2fenylobenzo[b]tiofenu o wzorze 101
Powyższy tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 66 drogą hydrogenolizy trifluorometanosulfonianu sposobem opisanym w poniższym przykładzie 80. T.t. = 187-195°C. 'H NMR (DMSO-d6): 57,66 (d, J=2,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,39 (ζ J=7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,8,2,0 Hz, 1H), 6,89 Cs, 4H), 4,23 (bt, J=5,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 5H), 1,31 (m, 1H). Widmo masowe FD:460.
Analiza elementarna dla C28H29NO3S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 67,80, H6,10, N 2,84.
Stwierdzono: C 67,62, H 5,89, N 2,67.
Przykład 80. Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[4-[2-piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy-2-(fenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 102
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu chlorowodorku 6-hydroksy-3-[4-[2-piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofenu (5,00 g, 10,0 mmola) w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano trietyloaminy (8,38 ml, 60,0 mmola), a następnie bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego (1,69 ml, 10,0 mmola). Pozwolono by powstała mieszanina ogrzała się stopniowo do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 1,5 godziny. Reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę wodną wy ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią do postaci oleju. Po chromatografii (0-3% metanol/chloroform otrzymano 2,82 g (39%) 6-trifłuorometanosulfonyloksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-[4-(trifluorometanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu, 1,82 g (31%) mieszaniny (1:1) 6-trifluorometanosulfonyloksy-3 - [4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy] fenoksy] -2-fenylobenzo[b]tiofenu i 3-[4-[2-(piperydyn-1 -ylo)etoksy]fenoksy]-2-[4-(trifluorometanosulfonyloksy)fenylo]benzo[b]tiofenu oraz 1,48 g (36%) odzyskanego materiału wyjściowego w postaci wolnej zasady.
Do roztworu mieszaniny ((1:1) pochodnych monotrifluorometanosulfonianowych z ostatniej reakcji (0,50 g, 0,84 mmola) w 60 ml etanolu-octanu etylu (5:1) dodano trietyloaminy (2,0 ml)i 5% Pd/C (0,50 g). Powstałą mieszaninę poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 275,8 kPa w ciągu 2 godzin. Mieszaninę przesączono przez celite w celu usunięcia katalizatora, a przesącz zatężono do postaci oleju. Powstałą mieszaninę pochodnych monohydroksylowych rozpuszczono w octanie etylu, wyniku czego wytrącił się 3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tiofen. Przesącz zawierał mieszaninę (4:1) pochodnych monohydroksylowych, przy czym 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy-2-fenylobenzo[b]tiofen był głównym składnikiem. Przesącz zatężono pod próżnią, a powstałą substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości octanu etylu i poddano działaniu eteru etylowego i kwasu solnego. Powstałą substancję stałąpoddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano 69 mg (18%) izomerycznie czystego chlorowodorku 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy-2-fenylobenzo[b]tiofenu. T.L=217-219°C. Ή NMR (DMSO-φ): 5 9,87 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,39-7,26 (m, 4H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 4H), 6,78 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 4,22 φζ 2H), 3,39-3,37 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,39 (m, 1H). Widmo masowe FD: 446.
Analiza elementarna dla C27H27NO3S · 1,0 HC1.
Obliczono: C 67,28, H 5,86, N2,91.
Stwierdzono: C 67,00, H 5,59, N2,87.
Alternatywnie związek z przykładu 80 można wy tworzyć drogądemetylacji związku z przykładu 79 sposobem opisanym w przykładzie 27.
Przykład 81.S-Tlenek6-izopropoksy-3-[4-[2-piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 103
Tytułowy związek wytworzono z S-tlenku 6-metoksy-3-[4-[2-piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu sposobem opisanym w przykładzie 42. Żółty olej. Ή NMR (DMSO-d6): 5 7,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,09-6,99 (m, 5H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,76 (septet, J=6,0 Hz, 1H), 3,99 (bt, J=6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,61 (bt,
182 493 >6,0 Hz, 2H), 2,44-2,37 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H), 1,29 (d, >6,0 Hz, 6H). Widmo masowe FD: 533.
Analiza elementarna dla C31H35NO5S · 0,67 H2O.
Obliczono: C 68,23, H6,71, N 2,57.
Stwierdzono: C 67,90, H6,31, N 2,53.
Przykład 82. Chlorowodorek 6-izopropoksy-3-[4-[2-piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu o wzorze 104
Tytułowy związek wytworzono z 6-metoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu sposobem opisanym w przykładzie 44. T.t. = 168-170°C. Ή NMR (DMSO-d^) δ 10,37 (s, 1H), 7,58 (d, >8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, >1,3 Hz, 1H), 7,12 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, >8,6 Hz, 2H), 6,92-6,85 (m, 5H), 4,64 (septeg >6,0 Hz, 1H), 4,28 (bt, >6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 5H), 1,36-1,28 (m, 1H), 1,25 (d, >6,0 Hz, 6H). Widmo masowe FD: 517.
Analiza elementarna dla C31H35NO4S HC1.
Obliczono: C 67,19, H6,55, N2,53.
Stwierdzono: C 67,15, H6,29 N2,62.
Chlorowodorek 6-izopropoksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu przeprowadzono w 6-hydroksy-3-[4-[2-(piperydyn-l-ylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofen przez podziałanie w 0-10°C 2,0 równoważnikami BC13 w bezwodnym dichlorometanie (eter metylowy nie uległ w tych warunkach rozszczepieniu).
Poniższe przykłady 83-92 ilustrują preparaty środka farmaceutycznego według wynalazku. W tych przykładach określenie „substancja czynna” oznacza związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Oznaczenie „NF” przy składniku oznacza „według receptariusza państwowego”. Stosowane w przykładach nazwy handlowe zarobek mają następujące znaczenie: Avicel PH 101 i Avicel PH 2 to odmiany celulozy mikrokrystalicznej, Tween 80 to monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu, Cab-O-Sil to koloidalny kwas krzemowy, a Povidone i Crospovidone to odpowiednio poliwinylopirolidon i usieciowany poliwinylopirolidon.
Przykład 83. Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników: mg/kapsułke
Substancja czynna 0,1-1000
Skrobia,NF 0 - 650
Sypka skrobia sproszkowana 0 - 650
Płyn silikonowy (350 cS) 0-15
Powyższą recepturę można zmieniać w zależności do potrzeb.
Przykład 84. Tabletki wytworzono z następujących składników:
mg/kapsułke
Substancja czynna 2,5 -1000
Celuloza mikrokrystaliczna 200 - 650
Krzemionka koloidalna 10-650
Kwas stearynowy 5-15
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki.
Przykład 85. Alternatywnie tabletki zawierające 2,5-1000 mg substancji czynnej każda można wytworzyć z następujących składników:
mg/tabletke
Substancja czynna 25 -1000
Skrobia45
Celuloza mikrokrystaliczna35
Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny)4
Sól sodowa karboksymetylocelulozy4,5
Stearynian magnezu0,5
Talk ~1
182 493
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i dokładnie zmieszano. Wodny roztwór poliwinylopirolidonu zmieszano z otrzymanym proszkiem i mieszaninę przesiano przez sito nr 14 według norm amerykańskich. Granulat wysuszono w 50 - 60°C i przesiano przez sito nr 18 według norm amerykańskich. Dodano sól sodową karboksymetylocelulozy, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 60 według norm amerykańskich, i po zmieszaniu całość sprasowano w tabletkarce w tabletki.
Przykład 86. Zawiesiny wytworzono z następujących składników:
mg/5 ml
Substancja czynna 0,1 -1000
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 50
Syrop 1,25
Roztwór kwasu benzoesowego 0,10 ml
Środek smakowo-zapachowy q.v.
Barwnik q.v.
Oczyszczona woda do ogółem 5 ml
Substancję czynną przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i zmieszano
z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem na gładką pastę. Kwas beznoesowy, środek smakowo-zapachowy i barwnik rozcieńczono wodą i dodano w trakcie mieszania, a następnie dodano tyle wody, by uzyskać pożądaną objętość.
Przykład 87. Roztwór do aerozolu wytworzono z następujących składników:
% wag.
Substancja czynna0,25
Etanol25,75
Propellant 22 (chlorodifluorometan)70,00
Substancję czynną zmieszano z etanolem i mieszaninę dodano do porcji propelenta, ochłodzono do -30°C i przeniesiono do urządzenia napełniającego. Żądaną ilość umieszczono następnie w pojemniku ze stali nierdzewnej i rozcieńczono resztąpropelenta. Pojemnik wyposażono w zawór.
Przykład 88. Czopki wytworzono z następujących składników:
mg/czopek
Substancja czynna 250
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych 2000
Substancję czynną przesiano przez sito nr 60 według norm amerykańskich i wytworzono suspensję w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych, stopionych przedtem z użyciem minimalnej ilości ciepła. Mieszaninę wlano do formy czopkowej do wyrobu czopków o nominalnej wadze 2 g i pozwolono, by wystygła.
Przykład 89. Roztwór do wstrzyknięć dożylnych wytworzono z następuj ących składników:
Substancja czynna 50
Izotoniczna solanka 1000 ml
Roztwór tych składników podaje się dożylnie z szybkością 1 ml/minutę.
Przykład 90. Kapsułki zawierające połączenie substancji czynnych wytworzono z następujących składników:
mg/kapsułke
Substancja czynna50
Premarin1
AvicelPH10150
Skrobia 1500 117,50
Olej silikonowy2
Tween 800,50
Cab-O-Sil0,25
182 493
Przykład 91. Kapsułki zawierające połączenie substancji czynnych wytworzono z na-
stępujących składników: mg/kapsułkę
Substancja czynna 50
Norethylnodrel 5
Avicel pH 101 82,50
Skrobia 1500 90
Olej silikonowy 2
Tween 80 0,50
P r zy k 1 a d 92. Tabletki zawierające połączenie substancji czynnych wytworzono z nastę-
pujących składników: mg/tabletke
Substancja czynna 50
Premarin 1
Skrobia kukurydziana, NF 50
Povidone, K29-32 6
Avicel PH 101 41,50
AvicelPH 102 136,50
Crospovidone XL10 2,50
Stearynian magnezu 0,50
Cab-O-Sil 0,50.
182 493
182 493
Wzór 24 Wzór 25
Wzór 34
Wzór 35
182 493
Wzór 38 Wzór 39 ho2cco2h
Wzór 40 Wzór 41
Wzór 42
Wzór 43
Wzór 44
182 493
182 493
Wzór 59
Wzór 60
Wzór61 Wzór 62
O
Wzór 63 Wzór 64
182 493
Wzór 67
Wzór 71
Wzór 72
182 493
Wzór 79
Wzór 80
182 493
Wzór 83
HCI
Wzór 87
Wzór 88
182 493
Wzór 91 η3οοη2οο^
Wzór 92
HCI
Wzór 96
182 493
Wzór 97
Wzór 98
Wzór 99
182 493
Wzór 3b'
Schemat 1
182 493
Wzór 1b
Wzór 10
Schemat 2
R
Wzór 12
Schemat 3
182 493
182 493
Ο
2a R
S 0 Wzór 4a
R -(CH^-O^ (3
2a
R
S Ó Wzór 4b
R
S Wzór 3g
Ο
S Wzór 1e
2a R
Schemat 5a
R
2a R
S
Wzór 5
R
R s O Wzór 2
OR
CHCH^-R
Wzór 16a
Wzór 16b
Schemat 5a c.d. *
182 493
Wzór 1f
Schemat 5b
Wzór 5
Schemat 5b c.d. *
182 493
Schemat 6
182 493
Wzór 20
Wzór 21
Wzór 22
BzO
OMe
Wzór 7a
Schemat 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne benzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(Ci-C4-alkil), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil); R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(CrC4-alkil), -OCOC6H5, -OCO(CrC6-alikil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C1-C3-alkilo)-aminową lub grupę 1-heksametylenoiminową; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza 1-piperydynyl, a n oznacza 2.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Z oznacza -O-.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R1 oznacza hydroksyl, a R2 oznacza -0(C ] -C4-alkil).
  5. 5. Związek według zastrz. 4, który stanowi [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)]-benzo[b]tiofen, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, który stanowi chlorowodorek [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)]benzo[b]tiofenu.
  7. 7. Związek według zastrz. 3, który stanowi [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)]benzo[b]tiofen, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, który stanowi chlorowodorek [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)]benzo[b]tiofenu.
  9. 9. Nowe związki o ogólnym wzorze 2, w którym Rla oznacza atom wodoru lub -OR7, gdzie R7 oznacza CpC^alkil lub benzyl, R2a oznacza -OR8, gdzie R8 oznacza C rC4-alkil lub benzyl, a R9 oznacza atom chlorowca, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, który stanowi S-tlenek 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-bromobenzo[b]tiofenu.
  11. 11. Nowe związki o ogólnym wzorze 3, w którym Rla oznacza atom wodoru lub -OR7, gdzie R7 oznacza CrC4-alkil lub C1-C4-alkilo-O-CI-C4-alkil, R2a oznacza -OR8, gdzie R8 oznacza CrC8-alkil lub Cl-C4-alkilo-O-C1-C4-alikil; R6 oznacza atom wodoru, benzyl lub -(CpC^-alkilojOiCpC^-alkil); a Z oznacza -O- lub -S-; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Związki według zastrz. 11, który stanowi 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenoksy)benzo[b]tiofen.
  13. 13. Nowe związki o ogólnym wzorze 4, w którym Rla oznacza atom wodoru lub -OR7, gdzie R7 oznacza CrC6-alkil lub benzyl, R2a oznacza atom wodom lub -OR8, gdzie R8 oznacza C,-C4-alkil; R3 oznacza 1-piperydynyl; n oznacza 2, a Z oznacza -0-; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, który stanowi S-tlenek 6-metoksy-3-{4-[2-(piperydyn1 -ylo)etoksy]fenoksy} -2-[(4-metoksyfenylo)]benzo[b]tiofenu.
  15. 15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodom, hydroksyl, -O(C!-C4-alkil), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil); R2a oznacza atom wodom, hydroksyl, -O(C]-C4-alkil), -OCOC6H5, -OCO(C[-C6-alkil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1 -piperydynyl, 1 -pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C]-C3-alkilo)aminowąlub grupę 1-heksametylenoiminową; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że a) utlenia się atom siarki w związku o ogólnym wzorze 5, w którym RIa i R2a mająwyżej podane znaczenie, a R9 oznacza grupę odszczepiającąsię, takąjak atom chlorowca; b) produkt otrzymany w etapie a), związek o ogólnym wzorze 2, w którym Rla, R2a, i R9 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem nukleofilowym o ogólnym wzorze 6, w którym R12 oznacza -OH lub -SH, a
    182 493
    R3 i n mają wyżej podane znaczenie; c) redukuje się produkt otrzymany w etapie b), związek o ogólnym wzorze 4, w którym Rla, R2a, Z, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze la; d) w produkcie otrzymanym w etapie c) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające hydroksyl Rla i/lub R2a, jeśli są obecne; i e) produkt otrzymany w etapie c) lub d) ewentualnie przeprowadza się w sól.
  16. 16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C1-C4-alikl), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil); R2a oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C,-C4-alkil), -OCOC6H5, -OCO(CrC6-alkil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C ] -C3-alkilo)aminową lub grupę 1 -heksametylenoiminową n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, a) że (A) redukuje się związek o ogólnym wzorze 4, w którym RIa oznacza atom wodoru, hydroksyl, -OlC^C^alkil), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil), R2a oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(CrC4-alkil), -OCOC6H5, -COiCj-C^-alkil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 2-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(CrC3-alkilo)aminową lub grupę 1-heksametylenoiminową; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-; albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; albo (B) w przypadku związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi z tych podstawników oznacza hydroksyl, (i) w związku o ogólnym wzorze Id, w którym Rlc oznacza hydroksyl lub -O-(C [-C4-alkil) i R2c oznacza hydroksyl lub -O-(CrC4-alkil), przy czym gdy Rlc oznacza hydroksyl, to wówczas R2c oznacza -O-(CrC4-alkil), gdy zaś Rlc oznacza -O-(CrC4-alkil), to wówczas R2c oznacza hydroksyl, R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(Cj-C3-alkilo)aminową lub grupę 1-heksametylenoiminową, n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-; albo w jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przeprowadza się grupę hydroksylową w ugrupowanie trifluorometanosulfonianu; ii) powstałe ugrupowanie trifluorometanosulfonianu poddaje się redukcji; b) ewentualnie usuwa się pozostałą grupę zabezpieczającą hydroksyl lub grupy zabezpieczające hydroksyl; i c) ewentualnie wytwarza się sól produktu z etapu a) lub etapu b).
  17. 17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C|-C4-alkil), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil); R2a oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C]-C4-alkil), -OCOC6H5, -OCO(CrC6-alkil), -OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1-pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C 1-Ć3-alkilo)aminowąlub grupę 1 -heksametylenoiminową; n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, a) (A) związek o ogólnym wzorze 3b, w którym R7 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, takąjak C^-C^-alkil, a R2a i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R3-(CH2)n-Q, w którym Q oznacza grupę odszczepiającąsię, takąjak atom chlorowca, a R3 i n mająwyżej podane znaczenie; albo (B) związek o ogólnym wzorze 3b, w którym R2a, R7 i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze Q-(CH2)n-Q', w którym Q i Q oznaczaj ąjednakowe lub różne grupy odszczepiające się, takie jak atom chlorowca, po czym powstały związek poddaje się reakcji z 1-piperydyną, 1-pirolidyną, 4-morfoliną dimetyloaminą, dietyloaminą diizopropyloaminą lub 1-heksametylenoiminą b) ewentualnie usuwa się pozostałą grupę zabezpieczającą hydroksyl lub grupy zabezpieczające hydroksyl; i c) ewentualnie wytwarza się sól produktu z etapu a) lub etapu b).
  18. 18. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub zarobek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną benzotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(Ci-C4-alkil), -OCOC6H5 lub -OSO2(C2-C6-alkil); R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -O(C!-C4-alkil), -OCOC6H5, -OCO(C]-C6-alkil), OSO2(C2-C6-alkil) lub atom chlorowca; R3 oznacza 1-piperydynyl, 1 -pirolidynyl, 4-morfolinyl, grupę di(C|-C3alkilo)aminową lub grupę 1 -heksametylenoiminową n oznacza 2 lub 3, a Z oznacza -O- lub -S-, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz, ewentualnie, estrogen lub progestynę.
    182 493
  19. 19. Środek według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza 1-piperydynyl, a n oznacza 2.
  20. 20. Środek według zastrz. 19, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza -O-.
  21. 21. Środek według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza hydroksyl, a R2 oznacza -O(Ci-C4-alkil).
  22. 22. Środek według zastrz. 21, znamienny tym, że zawiera [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-[piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)]benzo[b]tiofen, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  23. 23. Środek według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera chlorowodorek [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]-fenoksy]-2-(4-metoksyfenylo)]benzo[b]tiofenu.
  24. 24. Środek według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera [6-hydroksy-3-[4-[2-( 1 -piperydynylo)etoksy]fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)]benzo[b]tiofen, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  25. 25. Środek według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera chlorowodorek [6-hydroksy-3-[4-[2-(l-piperydynylo)etoksy]-fenoksy]-2-(4-hydroksyfenylo)]benzo[b]tiofenu.
    ♦ * *
PL96312955A 1995-02-28 1996-02-27 Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny PL182493B1 (pl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/396,401 US5510357A (en) 1995-02-28 1995-02-28 Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US55276095A 1995-11-03 1995-11-03
US08/552,564 US5998441A (en) 1995-02-28 1995-11-03 Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US08/552,565 US5977093A (en) 1995-02-28 1995-11-03 Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US08/552,679 US5856339A (en) 1995-02-28 1995-11-03 Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US08/552,890 US5919800A (en) 1995-02-28 1995-11-03 Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312955A1 PL312955A1 (en) 1996-09-02
PL182493B1 true PL182493B1 (pl) 2002-01-31

Family

ID=27559919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312955A PL182493B1 (pl) 1995-02-28 1996-02-27 Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0729956B1 (pl)
JP (2) JP3989569B2 (pl)
AR (1) AR003930A1 (pl)
AT (1) ATE207913T1 (pl)
DE (1) DE69616396T2 (pl)
DK (1) DK0729956T3 (pl)
ES (1) ES2163587T3 (pl)
FI (1) FI20095804A (pl)
HK (1) HK1013991A1 (pl)
IL (7) IL132952A (pl)
PE (1) PE44597A1 (pl)
PL (1) PL182493B1 (pl)
PT (1) PT729956E (pl)
SG (2) SG64896A1 (pl)
SI (1) SI0729956T1 (pl)
UA (1) UA44710C2 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3989569B2 (ja) * 1995-02-28 2007-10-10 イーライ リリー アンド カンパニー ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
ZA982819B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment or prophylaxis of prostatic cancer and benign prostatic hyperplasia with selective estrogn receptor modulators.
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
ZA982818B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Prevention of breast cancer using selective estrogen receptor modulators.
CA2291026A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
US6653297B1 (en) * 1997-07-03 2003-11-25 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US6096781A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
ID24978A (id) * 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
TR200003714T2 (tr) * 1998-06-16 2001-07-23 Eli Lilly And Company Asetilkolin seviyesinin yükseltilmesi
KR20010052891A (ko) 1998-06-16 2001-06-25 피터 지. 스트링거 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
US6087378A (en) * 1998-10-13 2000-07-11 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
AU3119000A (en) * 1998-12-14 2000-07-03 Invitrogen Corporation Optical molecular sensors for cytochrome p450 activity
WO2000059897A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Akzo Nobel N.V. Esters and carbonates of 2-(4-hydroxyphenyl)-6(or 5)-hydroxy-benzothiophene derivatives as selective estrogenic compounds
AU6335600A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Eli Lilly And Company A novel crystalline form of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-metho yphenyl)benzo[b]thiophene hydrochloride
WO2001009115A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Eli Lilly And Company A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3- (4-[2-(PIPERIDIN-1- YL)ETHOXY] PHENOXY)-2- (4-METHOXYPHENYL) BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE
CA2407967C (en) * 2000-03-10 2010-10-05 Baylor University Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
EP1757291A3 (en) * 2000-05-08 2009-07-15 Eli Lilly &amp; Company Stabilized formulations of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-YL)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophene and salts thereof
JP2003535827A (ja) * 2000-05-08 2003-12-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ６−ヒドロキシ−３−（４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンおよびその塩の安定化製剤
AR029538A1 (es) 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
EA005116B1 (ru) * 2000-10-20 2004-10-28 Эли Лилли Энд Компани НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ГИДРОХЛОРИДА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕНА
CN1668303B (zh) 2002-07-22 2010-10-27 伊莱利利公司 含苯磺酰基的选择性雌激素受体调节剂
CN1548434B (zh) * 2003-05-16 2010-07-28 中国科学院上海药物研究所 一类苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途
WO2005073205A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
WO2006088648A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-24 Eli Lilly And Company Compositions and methods for treating dyslipidemia
FR2913017A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Cerep Sa Derives de piperidine et piperazine comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire
BRPI0808740A2 (pt) 2007-03-16 2014-08-12 Lilly Co Eli Processo e intermediários para preparação de arzoxifeno.
MA38325B1 (fr) 2013-02-19 2019-03-29 Novartis Ag Dérivés de benzothiophène et compositions correspondantes en tant qu'agents de dégradation sélectifs des récepteurs des œstrogènes
PT3186233T (pt) * 2014-08-29 2021-12-02 Chdi Foundation Inc Sondas para imagem de proteína de huntingtina

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138163A (en) * 1965-05-21 1968-12-27 Bristol Myers Co Benzothiophene derivatives having anti-fertility properties
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
FR2447914A1 (fr) * 1979-02-05 1980-08-29 Sanofi Sa Nouveaux benzothiophenes, leurs procedes de preparation et leur application notamment comme hypolipemiants et hypocholesterolemiants
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
CA2145614A1 (en) * 1994-03-31 1995-10-01 Jeffrey A. Dodge Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds
US5492921A (en) * 1994-09-20 1996-02-20 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods for inhibiting aortal smooth muscle proliferation
JP3989569B2 (ja) * 1995-02-28 2007-10-10 イーライ リリー アンド カンパニー ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP3989569B2 (ja) 2007-10-10
IL117276A0 (en) 1996-06-18
SG64896A1 (en) 1999-05-25
PL312955A1 (en) 1996-09-02
JP2007238626A (ja) 2007-09-20
ATE207913T1 (de) 2001-11-15
IL132954A0 (en) 2001-03-19
AR003930A1 (es) 1998-09-30
SI0729956T1 (en) 2002-04-30
JPH09183776A (ja) 1997-07-15
IL132952A0 (en) 2001-03-19
DE69616396D1 (de) 2001-12-06
DE69616396T2 (de) 2002-07-11
SG90193A1 (en) 2002-07-23
PE44597A1 (es) 1997-10-13
IL132953A0 (en) 2001-03-19
ES2163587T3 (es) 2002-02-01
IL117276A (en) 2001-10-31
PT729956E (pt) 2002-03-28
FI20095804A (fi) 2009-07-23
HK1013991A1 (en) 1999-09-17
IL132954A (en) 2002-02-10
EP1113013A1 (en) 2001-07-04
EP0729956B1 (en) 2001-10-31
UA44710C2 (uk) 2002-03-15
IL132953A (en) 2002-02-10
EP0729956A1 (en) 1996-09-04
IL132952A (en) 2002-02-10
DK0729956T3 (da) 2001-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182493B1 (pl) Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny
US5723474A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
PL183578B1 (pl) Nowe pochodne naftalenu, nowe związki pośrednie oraz środek farmaceutyczny
JPH10506392A (ja) ナフチル化合物、中間体、製法、組成物、および方法
US6004971A (en) Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6030986A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998441A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
JPH1095778A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製造法、組成物及び使用方法
US5919800A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5981765A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5977093A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
EP1527076B1 (en) Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine based selective estrogen receptor modulators, compositions and methods
CA2170479C (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
KR100446895B1 (ko) 벤조티오펜화합물,중간생성물,조성물및방법
EP1551822B1 (en) Pentacyclic oxepines and derivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0838462A1 (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110227