PL176051B1 - Związek, lewoskrętny enancjomer pochodnej dimetylobenzofuranu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dimetylobenzofuranu - Google Patents
Związek, lewoskrętny enancjomer pochodnej dimetylobenzofuranu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dimetylobenzofuranuInfo
- Publication number
- PL176051B1 PL176051B1 PL93309045A PL30904593A PL176051B1 PL 176051 B1 PL176051 B1 PL 176051B1 PL 93309045 A PL93309045 A PL 93309045A PL 30904593 A PL30904593 A PL 30904593A PL 176051 B1 PL176051 B1 PL 176051B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- amino
- methoxy
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Zwiazek, lewoskretny enancjomer pochodnej dimetylobenzofuranu o wzorze (I-a) (I -a ), w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, lub R i R razem tworza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a), -CH=C(Cl)-CH=CH- (b) lub -CH=CH-C(Cl)=CH- (c); n oznacza 2 lub 3; R3 oznacza metoksyl i ma konfiguracje cis; m oznacza 1 R4 oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub grupe C1 -3-alkilokarbonyloaminowa; i R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem. P L 176051 B 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest związek, lewoskrętny enancjomer pochodnej dimetylobenzofuranu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dimetylobenzofuranu. Nowe związki znajdują zastosowanie w leczeniu schorzeń, w których pośredniczy 5-HT3.
W europejskim opisie patentowym nr EP-0389037, opublikowanym w dniu 26 września 1990 r. ujawniono pochodne N((3-hydroksy-4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano, dihydro2H-benzopirano lub dihydrobenzodioksyno)karbonamidu, a w europejskim opisie patentowym nr EP-0445862, opublikowanym w dniu 11 września 1991 r. υίηχνηίοηο pochodne Ν-(4-ρίρε^) dynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydrobenzo-2H-benzopirano)karbonamidu. Obydwa zgłoszenia ujawniają dla tych związków właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowojelitowego. Pochodne dimetylo-dihydrobenzofuranu i dimetylo-dihydro-2H-benzopiranu według wynalazku wykazują antagonizm wobec 5-HT 3.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zaburzenia, w których pośredniczy 5-HT3, takich jak lęk, psychoza, depresja, schizofrenia, zaburzenia pojmowania, nadużywanie leków, migrena, wymioty, zespół nadwrażliwości jelita grubego i schorzenia pochodne.
Wynalazek dotyczy nowego związku, lewoskrętnego enancjomera pochodnej dimetylobenzofuranu o wzorze (I-a)
OH
176 051
2 w którym R i R oznaczają atom wodoru, lub
R1 i Rrazem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a),
-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) lub
-CH=CH-C(Cl)=CH- (a);
n oznacza 2 lub 3;
R oznacza metoksyl i ma konfigurację cis; m oznacza 1
R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-salkilokarbonyioaminową; i R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem.
Korzystnym związkiem jest (g-cis-d-amino^-chlotO^J-dihydro-N-fl-ld-F.d-dihydro4-keto-2-pii'ymidynylo)amino]-piOpylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2,2-dimetylo-7-benzo furanokarbonamid lub (-)-cis-4-amino-5-chloro-N-|l-[2-|'3.4-dihydrc-4-keto-2-pirymidynylo) amino]etylo]-2,3-dihydro-3-metoksy-4-piperydynylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarbonamid albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Środek farmaceutyczny zawierający obojętny nośnik i substancję czynną, według wynalazku jako substancję czynną zawiera 5-HT3-antagonistycznie skuteczną ilość lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dimetylobenzofuranu o wzorze (I-a)
2 w którym R i R oznaczają atom wodoru, lub
Ri i R2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- ((a,
-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) lub
-CH=CH-C(Cl)=CHn oznacza 2 lub 3;
R3 oznacza metoksyl i ma konfigurację cis;
m oznacza 1
R. oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Cl-3alkilckarbonyloamincwą; i r5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
Sposób wytwarzania lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dimetylobenzofuranu o wzorze (I-a)
OH
176 051
9 w którym R i R oznaczają atom wodoru, lub
R1 2 i R2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=CH-CH=CH- (a),
-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) lub
-CH=CH-C(Cl)=CH- (c);
n oznacza 2 lub 3;
o
R oznacza metoksyl i ma konfigurację cis;
m oznacza 1
R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Cuialkilokarbonyloaminową; i R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem, według wynalazku polega na tym, że
a) racenuczną 3-mątoksy-4-keto-piperydynr o wzorze (XXIfa), w- którym P1 oznacza Ci-4alkilokarbonyl, CMalkoksykarbonyl, -richlzrowcomntyl4kαrbowyl, -rifenylczme-yl lub arylzmetyl, przy czym aryl oznacza fenyl nwnn-ualnie podstawiony co najwyżej dwoma podstawnikami wybranymi spośród Ci-4alkoksylu lub atomu chlorowca; poddaje się reakcji z jednym ewαwzjzmernm chiralnej aminy o wzorze (XXIII), w którym R8 oznacza Ci-salkil lub hydroksyCi Adkil, a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-6alkilem, Ci-eancoksylem albo naftyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-6ahkiiem lub Ci-6alkoksylem; z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (XXI-a), który uwodornia się w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu, platyna na węglu lub rod na węglu
R8
I + Ar—CH — NH2 (XXIII) och3
Rs
N—CH—Ar g
/-( ?
’1-Ν V-NH-CH—Ar (XX-a) (XXI-a)
z wytworzeniem diastereoia4meoyzzwie wzbogaconego lub diαs-ereoizomerycznie czystego związku pośredniego o wzorze (XX-a) i następnie usuwa się chiralną grupę pomocniczą Ar-CH(R8)- z wytworzeniem związku o wzorze (XlV-a);
b) enancjomezyząnie zvzbogeaong lcb enancjomezyząnie cawsty awiązae pośredni o owzu rze (XIV-a) poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (V) lub jego funkcjonalną pochodną i następnie usuwa się grupę zabezpieczającą n\ z wytworzeniem ewawcjomeoyzanie czystego związku pośredniego H-D o wzorze (Il-a);
(XIV-a) (V)
1. N-acylowanie
--- (Il-a)
2. Usuwanie P1
176 051
c) enancjomerycznie wzbogacony lub enancjomerycznie czysty związek pośredni H-D o wzorze (II-a) N-alkilujo się reagoetem n wznrco (XI) i eastępeio usuwa się grupę caOocpSoccającą P, c wetwnrcoeiom oyaecjnmorycceio wcOnyacneoyo luO eeaecJomoryczeio czystogo związku o wcnrco (VII-a);
(II-a)
d) enancJomyI'ycznle wzboguzony IuO enarlojomyrycznie czysty cwiązzw pośredni o weorzo (VII-a) pnddajo się reakcji z reayoetom n wcnrco (VI), w którym R6 nzeacca atnm wodoru luO CMśalkil, a Wi 2 nceacca odpnwiodyią yrupę ndscccopiającą się i owoytualyio rncscczopia się caOecpioccoyio otorowo, c wetworcoeiom eeayujnmoryuceie wcOnyacnyeyn luO eyaycjnmoryuceio ccestoyn cwiącku o wcnrco (I-a) (VH-a)
(I-a) i owoytualyio daloj oczyszcza się oyaycjnmeeeccyio wcOnyaunyo związki o wcnrzo (I-a), c wetworcoeiom eeaeujcmooyucyio czystych związków o wcnrco (I-a) i owoytualyio prcoprowadca się związki o wcorco (I-a) w torapeutycceio uceeeą yietckseccyą sól addycejeą z kwasom działając kwasom, luO odwrctyio, sól addecyjeą c kwasom przoprowadca się w woleą zasadę działając alkaliami.
Stnsnwayo w dalscoj części opisu określeeie rhlnrnwi^c oceauca atom fluoru, chloru, Ornmu i jodu, knezystyie atom chloru; Cnalk.il oceacca easyrneą yrupę węylnwodornwą o łańcuchu prostym luO rocyałęcioyym cawiorającą 1 -4 atomów węyla, takąjak motyl, otyk propyl,
1-metylnpropyl, 2-motylnprnpyl i 1,1-dimotylcotyl, korzystnio motyl. Określomo C^alkU” oznacza Cwalkil i joyo wyższo homoloyi, takie jak ea przykład, poetyl i hoksyl. Okreśłeeie Cl.3alkίlnkarOnyyΓ (muca prostą luO rocyałęcinyą yrupę acylową, taką jak metelnkarOneyl, etylnkarOceyl, propelokarOoyyl, korcysteio metylokarOcyyl.
Stoscwaeo w yiyiejscym npisio ckreśloeίo farmacoutyccyio dopuszczalna sól addycyjna c kwasami oceauca dciałająco toI'apeutyccyio solo addyuyjyo, które mnyą tworzyć związki o wcnrco (I). Związki o wzorco (I) mają charakter kwasowy, a catom możea jo prceprnwadcać w ndpnwiedyio terapeutycceie dciałająco yiotnksycceo solo addycyjyo c kwasami, działając ea woleą zasadę cdpcwiedyią ilością cdpnwiodyiogn kwasu, cgndyio z pnwscochyie ceaeymi prouedurami. Przykładami cdpnwiodeiuh kwasów yionrgaeiucyych są, ep. kwasy rhlnrnwrnwndnrnwe, ep. kwas soley, kwas Oromowodorowy, itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp.; luO kwasy crgaeiccyo, takio jak, ep. kwas nutowy, prnpinenwy, 2-hedrnkseprcpinynwe, 2-kotnpropinynwy, malnynwy, Oursztynowy, kwas (Z)-etoendwukarboksylowy-1,2,
176 051 kwas (E)-eteno0wukarboksylowy-1,2, kwas 2-hydroksybursztynowy, kwas 2,3-dihy^0roksybursztynowy, kwas cytrynowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, itp. kwasy. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują także solwaty, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć, takie solwaty alkoholowe, a zwłaszcza wodziany.
Stosowane w niniejszym opisie określenie czysty odnosi się do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym co najmniej 94% (tj. o zawartości minimum 97% jednego enancjomeru i maksimum 3% drugiego enancjomeru), aż do nadmiaru enancjomeru wynoszącego 100% (tj. 100% jednego enancjomeni i brak drugiego), a w szczególności do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym 96% aż do 100%, a jeszcze bardziej szczególnie, do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym 98% aż do 100%. Określenie enancjomerycznie wzbogacony odnosi się do związków o nadmiarze enancjomeru wynoszącym nie więcej niż 0% aż do około 94%. Stosowane w niniejszym opisie określenie diastereoizomerycznie wzbogacony i diastereoizomerycznie czysty należy rozumieć w podobny sposób, ale w odniesieniu do nadmiaru 0iastererizomeru mieszaniny, o którą chodzi.
Interesującymi związkami stosowanymi jako antagoniści 5-HT3 są te związki o wzorze (I-a), w którym R5 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru.
Także interesującymi związkami stosowanymi jako antagoniści 5-HT3 są te związki o wzorze (I-a), w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę aminową.
Jeszcze bardziej interesującymi związkami stosowanymi jako antagoniści 5-HT3 są te związki o wzorze (I-a), w którym R1 i r2 oznaczają atom wodoru; r2 oznaczają atom wodoru;
n oznacza 2 lub 3;
R3 oznacza metoksyl i ma konfigurację cis;
m oznacza 1;
r4 oznacza grupę aminową; i r5 oznacza atom chlorowca.
W opisanych sposobach wytwarzania produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie oczyszczać powszechnie znanymi w tej dziedzinie technikami, takimi jak np. ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, rozcieranie na proszek i chromatografia.
W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze (I-a) i niektórych substancji wyjściowych, rodnik
będzie w dalszej części opisu oznaczany symbolem D, a rodnik
będzie oznaczany symbolem L.
Niżej opisano szczegółowo, nowy i wynalazczy sposób otrzymywania enancjomerycznie wzbogaconych lub czystych 3-metoksy-4-a^minopiperydyn o wzorze (XIV-a).
W związkach o wzorach (XIV-a), (XX-a), (XXI-a) i (XXH-a) rodnik o wzorze P1 ma wyżej podane znaczenie. Racemiczną mieszaninę 3-metoksy-4-keto-piperydyny o wzorze (XXII-a) poddaje się reakcji z jednym enancjomerem chiralnej aminy o wzorze (XXIII), w którym R8 oznacza Ci-6alkil lub hydroksy Ct-salkU, Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-6alkilem, Ci_6alkoksylem; albo naftyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-6alkilem, Cisalkoksylem; otrzymując diastereoizomeryczną mieszaninę pośredniej iminy o wzorze (XXI-a). Reakcję tę prowadzi się stosując znane procedury tworzenia imin, takie jak na przykład, mieszanie reagentów podczas ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład węglowodór aromatyczny, np. metylobenzen, stosując urządzenie Dean-Stark.
Iminę o wzorze (XXI-a) wyodrębnia się i, ewentualnie, oczyszcza, na przykład metodą chromatografii kolumnowej, za pomocą destylacji lub krystalizacji. Następnie iminę uwodornia się mieszając iminę w atmosferze wodoru, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, np. alkohol, np. metanol lub etanol; eter, np. tetrahydrofuran lub 2,2 ’-oksybispropan; ester, np. octan etylu; węglowodór aromatyczny, np. metylobenzen; w obecności odpowiednich katalizatorów, np. palladu na węglu, platyny na węglu, rodu na węglu itp., i otrzymuje diastereoizomerycznie wzbogaconą lub diastereoizomerycznie czystą aminę o wzorze (XX-a).
Alternatywnie, nie wyodrębnia się pośredniej iminy o wzorze (XXI-a). W tym przypadku, mieszaninę racemiczną 3-metoksy-4-keto-piperydynę o wzorze (XXI-a) poddaje się reakcji z jednym z enancjomerów chiralnej aminy o wzorze (XXIII) w warunkach uwodorniania, otrzymując diastereoizomerycznie wzbogacone lub diastereoizomerycznie czyste pośrednie aminy o wzorze (XX-a). Reakcję prowadzi się w analogicznych warunkach reakcji jak to opisano powyżej. Jendakże w tym przypadku, reakcje korzystnie prowadzi się w domieszce z kwasem, takim jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas chlorooctowy, kwas cytrynowy, a w szczególności kwas (-)-[S-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodiowy, zwłaszcza gdy rozpuszczalnikiem jest alkohol.
W aminach o wzorze (XXIII), R8 korzystnie oznacza hydroksymetyl, metyl lub etyl, zwłaszcza metyl, a Ar korzystnie oznacza niepodstawiony fenyl lub naftyl, korzystnie fenyl. Korzystnymi aminami o wzorze (XXIII) są enancjomery α-metylobenzyloaminy, np. (-)-(S)-ametylobenzyloaminy lub (+)-(R)-a-metylobenzyloaminy.
Czasami, podczas reakcji uwodorniania mogą tworzyć się małe ilości trans-3-metoksy-4aminopochodnej, którą można usuwać przez krystalizację lub metodą chromatografii.
Korzystnym sposobem wytwarzania diastereoizomerycznie wzbogaconej lub czystej aminy o wzorze (XX-a) jest najpierw wytwarzanie iminy o wzorze (XXI-a) z jednego enancjomeru α-metylobenzyloaminy i następnie kolejno uwodornianie iminy o wzorze (XXI-a) przez mieszanie jej w metylobenzenie w atmosferze wodoru z zastosowaniem katalizatora rodowego.
W celu uniknięcia dalszego niepożądanego uwodorniania pewnych grup funkcyjnych reagentów i produktów reakcji, do mieszaniny reakcyjnej można korzystnie dodawać odpowiednią truciznę katalizatora, np. tiofen, mieszaninę chinalina-siarka, itp. Podwyższone ciśnienie i/lub temperatura reakcji może przyspieszać szybkość reakcji.
Otrzymany związek pośredni o wzorze (XX-a) wykazuje stosunek diastereoizomerów, który różni się bardzo mocno od stosunku 1:1. Inaczej mówiąc, związek pośredni o wzorze (XX-a) jest diastereoizomerycznie wzbogacony lub czysty. Odpowiednie postacie można następnie, ewentualnie, dalej wyodrębniać stosując powszechnie znane metody fizyczne, takie jak chromatografia, krystalizacja frakcjonowana, ewentualnie po utworzeniu soli. Tak otrzymane diastereoizomerycznie czyste aminy o wzorze (XX-a) można następnie poddawać dalszej hydrogenolizie, usuwając chiralną grupę pomocniczą Ar-CH(R8)- otrzymuj ąc enancjomerycznie czyste 3-metoksy-4-aminopiperydyny o wzorze (XIV-a).
Należy zauważyć, że konfiguracje stereocentrum utrzymuj ącego grupę metoksylową jest rozstrzygane przez konfigurację enancjomerycznie czystej aminy o wzorze (XVIII), która jest stosowana. A więc, konfigurację tego stereocentrum można otrzymać albo przez rozdział jednego lub drugiego enancjomeru aminy o wzorze (XXIII). Należy dodatkowo zauważyć, że
176 051 wybór kwasu stosowanego podczas uwodorniania iminy, może również wpływać na pewien stopień stosunku diastereoizomerycz.nego amin o wzorze (X-V-a). Wybór katalizatora może także wpływać w pewnym stopniu na ilość trans-4-amino-3-metoksypochodnej, która się tworzy.
Związki pośrednie o wzorze (VII-a) można wytwarzać za pomocą N-alkilowania związku pośredniego H-D, o wzorze (II-a) reagentem o wzorze (XI) i następnie z tak otrzymanego związku pośredniego o wzorze (XIII) usuwa się zabezpieczającą grupę P, zgodnie ze znanymi procedurami.
P-NH- (CH2)n-W1 (XI)
Usuwanie P
H-D -«*P-NH- (CH2) nD -(VII-a) (II-a) (XIII-a)
W związkach o wzorze (XI) i (XHI-a) P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, która daje się szybko usuwać za pomocą np. reakcji hydrogenolizy lub hydrolizy. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są, np. Ci4alkilokarbonyl, np. metylokarbonyl, etylokarbonyl, Ci-ąalkoksykarbonyl, np. etoksykarbonyl, 1,1'-dimetyloetoksykarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl, np. trifluorometylokarbonyl; difenylometyl; trtfenylometyl lub arylometyl. w którym aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony aż do dwóch podstawników wybranych spośród C1-4alkoksylu i atomu chlorowca.
Związki pośrednie o wzorze (II-a) mogą pochodzić od odpowiedniej podstawionej piperydyny o wzorze (XIV-a) i związku pośredniego o wzorze (V) lub jego funkcjonalnej pochodnej, zgodnie ze znanymi procedurami tworzenia amidów i następnie przez usuwanie grupy zabezpieczającej P\ zgodnie ze znanymi procedurami. p1 oznacza dającą się łatwo usunąć grupę zabezpieczającą i ma to samo znaczenie co wyżej zdefiniowana grupa P.
(XIV-a)
1. N-acylowanie
-sź-Ρ».
2. Usuwanie P1 (II-a)
Jako nowe uznaje się diastereoizomerycznie wzbogacone lub diastereoizomerycznie czyste związki pośrednie o wzorze (XX-a) i enancjomerycznie wzbogacone lub enancjomerycznie czyste związki pośrednie o wzorze (XIX-a) oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami. Za nowe uważa się także enancjomerycznie wzbogacone lub enancjomerycznie czyste związki pośrednie o wzorach (II-a), (VII-a), (XIH-a), (XIV-a) oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami. Te związki pośrednie można wytwarzać w wyżej opisany sposób, wychodząc z enancjomerycznie wzbogaconego lub enancjomerycznie czystego związku pośredniego o wzorze (XIV-a).
Na tej drodze, wychodząc z enancjomerycznie wzbogaconych lub enancjomerycznie czystych związków pośrednich zapewnia się w wyżej opisany sposób, nową i wynalazczą drogę
176 051 wytwarzania onaecjomoryuznio wzbogaconych lub onancj-moryceeio czystych związków n wzorze (I-a), zwłaszcza lewoskręteych enanujnmorów związków o wzorze (I-a).
Jest to oczywiste, że stosując znaną z dotychczasowego stanu techniki metodologię, diastereoizomoryczeo racematy cis i trans związków o wzorze (I-a) lub każdego ienegn związku pośredniego mnżea rozdzielać ea ich optyczne izomery, cis(+), cis(-), trans)+) i traes(-). DiasiereoSenmery mnżea także rozdzielać metodami fizycznego rozdzielania, takimi jak selektywna krystalizacja nraz techniki uhron'latograficezo, ep. rozdzielanie w preeciwprądeSe, a oeazujomery mnżna re-z,deiolać od każdego innego za pomocą selektywnej krystalizacji diastereoieomoryczeych soli tych związków z oeanujomorycenio czystymi kwasami lub ich enaerjomoryczeio czystych pnchodeych.
Związki n wznreo (I), farmaceutycznie dopuszczalne snle i sioreoizomoryuzeo postacie są antagonistami receptora 5-HT3, cn udokumentowano faktem, że jak stwierdzono są one czynne, ea przykład w antagonizowaniu odruchu wywołanego bodźcem chemicznym von BezolWa-Jair-sh^a wywołanym u szczura przez serotoeinę (Phar^ća^i^logy and T-Kicol-gy, 70, Supp II, 17-22(1992)) . Test tee przedstawiono w niniejszym opisie jako przykład 10.
Związki n wzorze (I-a), są aktywne w ciągu długiego -kresu czasu. Ponadto, niniejsze związki o wzorze (I-a), wykazują wysoki stopień bezpieczeństwa dla układu sercowo-zaczyzi-wcgo.
Ze względu ea ich antag-nistyczne działanie wobec 5-HT3, przedmiotowym związkom możea nadawać postać różnych środków farmaceutycznych d- p-dawania pacjentom. W celu wytworzenia takich środków skuteczną il-ść daeego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jak- substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmarouiyczzie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik tee może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego dn podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania d-ustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania d-ustnegn, można stosować downlee zwykłe nnśeiki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glik-le, -leje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syrnpy, eliksiry i r-ztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skr-bie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Zo względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postaci dawkowane do podawania doustnego, w którym tn przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierająjałnwą wndę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składziki, ea przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Mnżna na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nnśnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów solanki i glukozy.
Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przezeauzoeyuh do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać p-dawaeie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te możea podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Snle addycyjne związków o wzorze (I) z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wndzie w p-równaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie dn wytwarzania środków wodnych.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków faπnacoutyuezyuh w p-staci dawkowanej dla ułatwienia p-dawania i róweoimereegn doz-wania. Stosowane tutaj oereślonio postać dawkowana d-tyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jedenstka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z -kreślonym e-śnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich p-staci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone lub powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania o objętości łyżeczki, łyżki, itp., oraz -pakowania zawierające ich wiolokroieośui.
176 051
Ze względu na 5-HT3-antagmizujące działanie, nowe związki o wzorze (I-a) są użyteczne w leczeniu schorzeń, w których pośredniczy 5-HT3, takich jak lęk, psychoza, depresja (Arzneim, Forsch., 42(1), 239-246(1992)), schizofrenia, zaburzenia pojmowania, np. osłabienie pamięci, (Arzneim, Forsch., 42(1), 246-249(1992)), nadużywanie leków, migrena, wymioty, np. wymioty wywołane lekiem cytotoksycznym i napromieniowaniem (Drugs 42(4), 551-568 (1991)), zespół nadwrażliwości jelita grubego, zwłaszcza biegunka spowodowana zespołem nadwrażliwości jelita grubego i schorzenia pochodne. Nowe związki znajdują zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na schorzenia, w których pośredniczy 5-HT3, takich jak lęk, psychoza, depresja, schizofrenia, zaburzenia pojmowania, np. zaburzenia pamięci, nadużywanie leków, migrena, wymioty, np. spowodowane lekiem cytotoksycznym i napromieniowaniem, zespół nadwrażliwego jelita grubego, zwłaszcza biegunka wywołana nadwrażliwością jelita grubego, i chorób pochodnych. Sposób leczenia obejmuje doustrojowe podawanie zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej antagonistycznie wobec 5-HT 3 ilości związku o wzorze (I-a), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasami lub jego stereoi/Omeru.
Związki o wzorze (I-a) są użyteczne do wytwarzania leku nadającego się do leczenia schorzeń, w których pośredniczy 5-HT3.
Na ogół uważa się, że skuteczna ilość wynosi około 0,001-50 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,02 - 5 mg/kg wagi ciała. Sposób leczenia obejmuje także podawanie substancji czynnej w postaci dwóch lub czterech dawek dziennych.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład 1
a) 3,4,4-Trimetoksy-1-(fenylometylo)piperydynę (0,676 ml) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Zgromadzono czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość tę (mieszanina enancjomerów) roz0/ieiono na jego enancjomery metodą chromatografii kolumnowej na kolumnie Chiracell OD (eluent:heksany/2-propanol 98,5/1,5). Frakcję odpowiadającą pierwszemu pikowi chromatograficznemu zebrano, a ro/puszc/alnik odparowano. Próbkę oczyszczono za pomocą destylacji (temperatura wrzenia wynosi 120°C przy 0,5 mm Hg), wydajność: 56 g (-)-3,4,4-tπmeto]ksy-'l-(fenylonletyir)pipery0yny [a]°2o =-54,00° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni a).
Frakcję odpowiadającą drugiemu chromatograficznemu pikowi zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Próbkę oc/yszczonr przez destylację (temperatura wrzenia: 120°C przy 0,5 mm Hg), wydajność: 64 g (+)-3,4,4-tπmetoksy-1-(f'enylometyio)piperydyny·· [α]°20 = 49,60° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 2).
b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,21 mola) w metanolu (600 ml) uwodorniono w 50°C stosując jako katalizator 10% pallad na węglu (3 g). Po wychwyceniu H2 (1 równoważnik) katalizator odsączono. Do przesączu dodano tlenek wapnia (0,63 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano chloromrówczan etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano metylobenzen. Zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez destylację, wydajność: 32,6 g (63%) (-)-3,4,4-trimetoksy-1-pipery0ynrkarboksylanu etylu; [α ]i Z20 = -39,40° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 3).
c) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,132 mola), kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (0,6 g) w 2-propanonie (180 ml) i wodzie (30 ml) mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano N,N-0ietyioetanoaminę (0,6 ml). Rozpuszczalnik odparowano (utrzymywano temperaturę < 40°C). Pozostałość rozpuszczono w CH2O2. Roztwór przemyto dwa razy roztworem nasyconego NaCl. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono przez destylację, wydajność: 19,2 g (-)-3-metoksy-4-keto-1-piperydynrkarbrksylanu etylu (72,3%); [α] 20 = -44,40° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 4).
176 051
d) Mieszaninę związku pośredniego (4) (Ό ,095 mol5) i beazenometaooamino (041 mo1a) w metanolu (200 ml) uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym jako katalizator stosując 10% węgiel aktywny w obecności 4% roztworu tiofenu w 2,2'-oksynisprcpan (2 ml). Po wychwyceniu wodoru, katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu '(250 ml) i otrzymaną mieszaninę uwodorniono w 50°C jako katalizator stosując 10% pallad na węglu aktywnym (2 g). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez destylację (temperatura wrzenia: 85°C, pod ciśnieniem 0,1 mm Hg), wydajność: 13,4 g (70%) (-)-cis-4-amino-3-metoksy-1piperydynckarbcksylanu etylu; -α]°20 = -78,9° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 5).
W podobny sposób, wychodząc ze związku pośredniego (2) także wytworzono (+)-cs--4αmino-3-metoksy-a-piporydynokarboksylan etylu; -α]°20 = -80,64° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 6).
Przykład 2
a) Mieszaninę 3-metoksy-4-keto-1-piperydynckarboksylαnu etylu (0,5 mola), (-)-(S)-ametylonenzenomotancaminy (0,53 mola), jednowodzianu kwasu 4-motylobenzoncsulfonowego (1,25 g) i metylobenzenu (625 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w aparacie- Deam-Starka przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i poddano destylacji, otrzymując 121 g (79,5%) (-)--ci.γ(S)]-3-roetoksy-4--(|ffenyloetylo)iolino]-a-piperydynckarboksylane etylu (związek pośredni 7).
b) Mieszaninę związku pośredniego (7) (0,4 mola) i metylobenzenu (750 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, jako katalizator stosując rod na węglu (5 g). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 4-motylo-2-pentanonie i za pomocą jednowodzianu kwasu 4-motylcnenzonosulfonouego (1 równoważnik) przeprowadzono w sól kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (1:1). Sól przesączono i wysuszono. Frakcję tę poddano dwukrotnej krystalizacji z mieszaniny 2,2'-cksynispropan/metanol (250 ml/180 ml). Wytrącony produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 61,7 g (32,5%) 4-metylononzenosulfonian (-)--cis(S)]-3motoksy-4-[(l-fenylootyk>)amino]-a-piporydynckarncksylanu etylu (1:1); -a] 20 = -62,16° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 8).
W podobny sposób, ale stosując (+)-(R)-α-metylcnenzenometancaminę, wytworzono 4-metylcnenzonosulfonian (+)--ci.s^(R)]-3-motoksy-4-[(1-fenyloetylιc)amino]-1-pφerydynckarboksylanu etylu (1:1); -α^ο = 62,79° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 9).
Przykład 3
a) Mieszaninę 3-motoksy-4-keto-1-piporydynckarboksylanu etylu (0,2 mola), (-)-(S)-ametylcbenzoncmetancaminy (0,4 mola) i kwasu (-)--S-(R*,R*)-2,3-dihydrcksybutαncdiowo.go (0,2 mola) w metanolu (500 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym stosując jako katalizator 10% pallad na węglu aktywnym (2 g), w obecności 4% roztworu tiofenu w 2,2'oksybispropanio (2 ml). Po absorpcji H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono między metylobenzen i H2O/NH4OH. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 4-metylc-2-pentancnie i przeprowadzono w sól kwasu 4-motylcnenzencsulfcnouego (1:1) za pomocą jodnowcdzianu kwasu 4-metylobenzencsulfonowego (1 równoważnik). Sól odsączono i wysuszono. Frakcję te poddano rekrystalizacji z mieszaniny 2,2'-oksynisprcpan/CH3OH (500 ml/100 ml). Całość mieszano przez 24 godziny. Osad odsączono i wysuszono (próżnia, 50°C), wydajność: 32 g 4-metylonenzenosulfonianu (-)-[)is,(S)]-3-motcksy-4--(a-fonylcetylc)amino]-1-piperydynokarncksylanu etylu (1:1); -α] 20 = -61,6° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 8).
W podobny sposób, ale stosując (+)-(R)-α-metylonenzenometancaminę, otrzymano także: 4-motylobenkonosulfcnian (+)--cis',(S)]-3-motoksy-4-[(1-fonylcotylo)αmino]-1-piporydynokarboksylanu etylu (1:1) (związek pośredni 9).
b) Związek pośredni (8) (0,067 mola) przeprowadzono w wolną zasadę za pomocą wody amoniakalnej. Mieszaninę te wyekstrahowano metylobenzenem. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałą wolną zasadę rozpuszczono w metanolu (250 ml) i uwodorniono w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem
176 051 atmosferycznym jako katalizator stosując 10% pallad na węglu aktywnym (2 g). Po absorpcji H2 (1 równoważnik) katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość ozayszzaono za pomocą destylacji (temperatura wrzenia: 85°C, pod ciśnieniem 0,1 mm Hg), wydajność: 9,9 g (79,2%) (-)-cis-4-amino-3-metoksy-1-piy3r·ydye4karboksylaee etylu (związek pośredni 5).
W podobny sposób, ale wychodząc ze związku pośredniego (9), wy-wzoz4wz (+)-cis-4αmino-3-metoksy-1-yiperyOywokaoboksylαwu etylu (związek pośredni 6).
Przykład 4
a) Mieszaninę 53,3 g 0-me-oksy-4-k3^to-yip3r^'0yeokarboksyla.ee etylu (opisanego w patencie nr EP-76350), 33 g (-)-(R)-α-aminobewznwontawolu i 700 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano, apozostałość oddestylowano, otrzymano 59,1 g (92%) (R)-4-[(2-hydroksy-l-fenylontyl4)imino]-3-metoksy-1-pipnrydynzkaoboksylawu etylu; temperatura wrzenia 180°C (ciśnienie = 3,75 x 10'4 Pa) (związek pośredni 10).
b) Roztwór 59,1 g związku pośredniego (10) w 500 mi etanolu uwodorniono pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej stosując jako katalizator 2 g palladu na węglu. Po wychwyceniu oblica4węj ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono nad NH2-żel krzemionkowy (eluent CH2Cl2/zykl4heksaw/me-awol 60:40:0,5). Zebrano czyste frakcje i eluent odparowano, otrzymując jako pozostałość 18 g (30%) (-)[4(R),ci.s]-4-[(2-hy0roksy-1-fenyloetylo)amiez]-3-metoksy-piperydynokarboksylaee etylu [α]°20 = -96,70° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 11).
c) Roztwór 18 g związku pośredniego (11) w 250 ml metanolu uwodorniono pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej, jako katalizator stosując 2 g 10% palladu na węglu. Po wychwyceniu oblizazeej ilości wodoru katalizator odsączono, przesącz odparowano. Pozostałość oddestylowano otrzymując 6,2 g (55%) (-)-cis-4-amiwz-3-metoksy-1-yipery0ynokarbzksylanu etylu (związek pośredni 5).
Przykład 5
a) Kwas 4-amino-5-zhloro-2,3-dihy0ro-2,2-dimetylo-7-benzoeuranokarboksyl4wy (opisany w zgłoszeniu nr EP-0389037) (0,05 mola) rozpuszczono w mieszaninie N,N-0ie-yloetanzaminy (7 ml) i -richloromntawu (250 ml). Kroplami dodano chloromrówzzαw etylu (0,05 mola) w < 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w < 10°C. Mieszaninę tę dodano do roztworu związku pośredniego (5) (0,047 mola) w -rizhl4r4mn-anie (250 ml) i mieszano w 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, 5% NaOH i ponownie wodą. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość 4czyszzaowo za pomocą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2C12/Ch3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 19 g (94%) (+)-cis-4-[(4-amino-5z'hlzIΌ-2,o-0ihydro-2,2-0ime-ylo-7-bnwz4furawylo)karbonyloamino]-3·-Iąetoksy-1-yiyerydynokarboksylan etylu (związek pośredni 12).
b) Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,045 mola) i wodorotlenku potasowego (0,45 mola) w 2-yroyawolu (300 ml) mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wodę (100 ml). Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluenhC^Ch/ (CH3OH/NH3) 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wysuszono (próżnia; 50°C), wydajność: 12,5 g (+)-zi'.s-4-amieo-5-zhloro-2,0-dihy0ro-N-(0-metoksy-4-piperydynylo)-2,2-0irąe-ylo-7-benzz)furarlokarb4wamidu (77,2%); [α]20365 = 33,40° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 13).
Przykład 6
a) Mieszaninę awiązzw pośredniego (13) (01)17 m01a), S4lahIo2oetyloZn-u·baminianu etylu (0,02 mola) i N,N-0i3tyloetaeoamiey (0,022 mola) w N,N-dim3tyloformami0zi3 (150 ml) mieszano przez 72 g40ainy w 70°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpeszzzaleik odparowano. Pozostałość rozdzielono między dichlorometan i wodę. Fazę orgaeizaeą z00zi3lonz,
176 051 wysuszono (MgSOą), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono nad żelem krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, wydajność: 5 g (+)-cis,-[2-[4-[[(^-^a^mino-5-c^hlc^ro2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranylo)karbony!o]amino]-3-metoksy-l-piperydynylo]etylojkarbaminianu etylu (63%); [α]°20 = 1,20° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 14).
b) MieszMiinę związku pośuepnieeo ieg) (0,0100 11061) i wodorotletTku potusowego (0,106 mola) w 2-prnoaznlu (45 ml) mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość mieszano w wodzie, a następnie odparowano ponownie. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór ten przemyto małą objętością wody, wysuszono (MgSOą), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono nad żelem krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/9/1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano, wydajność: 3,2 g (76%) (-)-cis-4-amizn-N-[1(-2aaminoety)o--3metoksy-4-piperydynyln] -5-chloro-2,3 -dih o^ rn-2, -dl okarbonami du;
[a]D20 = -1,50° (c = 0,2% w metanolu) (związek pośredni 15).
Przykład 7
a) Mieszaninę związku pośredniego (13) (0,023 mola) i 2-orooazonitrylu (0,028 mola) w
2-propaznlu (150 ml) mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano, wydajność: 8 g (85,5%) (-)-ci's’-4-arnino-5-chloro-N--l-(2-cyjazoetyln)-3-metoksy-4OioeryOyzyk)]-2,3-dihydro-2,2-dimety)o-7-bznnofeaanokarbozamidu; [a]D20 = -1,60° (c = 0,5% w metanolu) (związek pośredni 16).
b) Mieszaninę związku pośredniego (16) (0,02 mola) w metanolu (250 ml) i, tetrahyOrofuranie (100 ml) uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym za pomocą niklu Raney’a (3 g) jako katalizatora. Po absorpcji wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono, a przesącz odparowano, wydajność: 7 g (85,2%) (-)-ois-4-amizo-N,N-[ł-(3-aminooropyln)-3-metnksy-4piperyOynylo]-5-chloro-2,3-dihydro-2,2ldimety)o-7-bznnofuaanokarbozamidu (związek pośredni 17).
Przykład 8
a) Związek pośredni (17) (0,769) rozpuszczono w ł-butanolu (2310 ml) (potrzebowano ogrzewania do 50°C). W 30°C dolano węglanu potasowego (1,538 mola) (niejednorodna). Dodano 2-chloro-4-metnksypirymidynę (0,960 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (104°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 11 godzin. Mieszaninę pozostawiono Oo ochłodzenia się Oo 20°C. Dodano wodę (769 ml) i całość mieszano przez 15 minut. Fazy rozdzielono. Fazę organiczną odparowano (1,66 mm Hg; 60°C), wydajność: 458,9 g (±)-ci.s-4-amino-5-chloro-2,3-dihyOro-N-[3-metoksy-1-[3-[(metoksy-2-oirymiOynylo)ammo]propyln]-4-piperydynylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarbozamid (związek pośredni 18).
b) Do roztworu związku pośredniego (18) (0,769 mola) 2,4-metyln-2-peztanozie (3845 ml) dodano kroplami w ciągu 15 minut kwas solny w 2-ornoanolu (434 ml), mieszano w 15-20°C (potrzebne było chłodzenie w łaźni lodowej). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 15°C. Wytrącony osad odsączono, przesączono, przemyto 4-metyln-2-peztazozie (769 ml) i wysuszono (próżnia; 50°C), wydajność: 425,9 g (93,6%) Oichlorowodorku (±)-ci'.y-4-aminn-5chloro-2,3 -dihydro-N- [3-metoksy-1-[3- [(d-mOoksy-d-piry midy πγ^ωη!!^ piOpyl o--4-]οϊρε2 rydyzylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokίrbonamiOu (związek pośredni 19).
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład 9
Mieszaninę związku pośredniego (17) (0,017 mola) i 2-metylotio-4-pirymidyzozu (0,022 mola) w acetonitrylu (300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Dolano ekstra 2-metylntio-4-pirymidynonu (2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczy176 051 szrcnno ea żolu krzemionkowym ea filte» szklanym (olueyt·. CH2G2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 90/9/1). ZoOraeo czysto frakcjo i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w 2,2'nkseOisprcpaeio. SuOstancję stałą odsączono i wysuszono (próżnia; tomporatura pokojowa), wydajność: 2,65 y (29,7%) (-)-rϊs-4-ammn-5-uhlcro-2,3-dihydro-N-[1-[3-[(3,4-dihydro-4-ketn-2-pirymidynylo)amino]propylo]-3-motnksy-4-piporydynyln]-2,2-dimetylo-7-benzofuraynkarbnnamidu; ^mporatura topnionia 164,3°C; [α]°20 = -17,54° (c = 1 % w mutannlu) (związek 1).
W podnOny spnsóO wytworzono:
TaO o 1 a 1
| Nr zw. | r( | R4 | n | m | Dane fiz. |
| 1 | OCH3 | NH2 | 3 | 1 | cis; t.t. 164,3°C; [a]D20 = -17,54° (c = 1% w metanolu) |
| 2 | OCH3 | NH2 | 2 | 1 | cis; t.t. 179,9°C; [α]36520 = -156,45° (c = 0,1% w CH3OH) |
| 3 | OCH3 | NH2 | 3 | 1 | cis; t.t. 164,3°C; [(©20 = 17,21° (c = 1% w CH3OH) |
| 4 | OCH3 | NH2 | 2 | 1 | cis; [α]36520 = 158,53° (c = 0,1% w CH3OH) |
| 5 | OCH3 | NH2 | 3 | 1 | cis; 2,5 H2O/t.t. 163,8°C |
| 6 | OCH3 | NH2 | 2 | 1 | cis; t.t. 198,8°C |
Przykład 10
Mioscaeinę 4,15 y 20-uhlorc-4-hydrnksyuhiyacnliyy, 4,57 y 4-aminc-N-[1-(3-amiecproρyln)-4-piperedyyeln]-5-chloIΌ-2,3-d^yydro-2,2-diπteyylo-7-byncofolanokarOoyamidu (npisayogn w zyłosconiu nr EP-0445862) i 0,80 y tlmku wapyinwoyn mioscaen pococ 1 yodcinę w 140°C. Mioscaeinę reakcyjną rozpuszczono w mioscayiyie diuhlnrnmotayu i motannlu. Całość prcomytn wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono dwa razy ca pomocą chrnmaroyrafii knlumnowoj (żol krzominyknwy; CH2G2/CH3OHNH3) 90:10; CIECb/C^OH/NHs) 88:12). Z żądanoj frakcji odparowano oluont i pozostałość ngrcoaayc do wrzonia w 2,2'-ckseOispropayio. Produkt odsączono i wysuszono, wydajność: 3,2 y (50,8%) 4-aminn-5-uhlnro-2,3-dihydro-N-[1-[3-[(4-hedroksy-2-uhiyacclinylo)amino]própylc]-4-pipoIydyeeln]-2,2-dimetylo-7-benzofuraeϋkarOoeamidu'; tomporatura topnionia 159,6°C.
W podobny sposób wytworzono:
Tabela 2
| Nr zw. | R 3 | R4 | n | Dane fizyczne |
| 7 | OCH3 | NH2 | 3 | cis/1/2H2O/t.t.l85,6°C |
| 8 | OCH3 | -NH-CO-CH3 | 3 | cis; H2O/t.t.l81,2°C |
| 9 | OCH3 | H | 3 | cis; t.t. 140,5°C |
| 10 | OCH3 | H | 2 | cis; 150,0°C |
Przykład 11
Mieszaninę 2,6 g 2,6-dichloro-4-chinazolinolf (opisanego w J. Med. Chem., 1968, str. 130) 3,7 g 4-amino-N-[1-(2-aminoeIylo)-4-piperydynylo]-5-chloro-2.3-dihydro-2,2-dimetylo^-benzofuranokarbonamidu (opisanego w zgłoszeniu nr EP-0445862). 0,8 g tlenku wapniowego i 5,64 g N^N-dimetyloacetamidu mieszano przez 3 godziny w 140°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość roztworzono w mieszaninie dichlorometanu i metanolu. Całość przemyto wodą. Częściowo wytrącony produkt przesączono (pierwsza frakcja). Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono i odparowano (druga frakcja). Połączone frakcje oczyszczono dwa razy za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5; CHcCWCHtOH 92:8). Z żądanej frakcji odparowano ehem, a pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu. W 0°C produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w 60°C, wydajność; 1 g (18,3%) 4-amino-5-chloro-N-[1-[2-[(6-chloro-4-hydroksy-2chinazolmylo)amino]ctylo]-4-piperydynylo]-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuaanoka:·bonamidu; temperatura topnienia 206,6°C.
W podobny sposób wytworzono:
Tabela 3
| Nr zw. | r\r2 | R3 | n | Dane fizyczne |
| 11 | -CH=C(Cl)-CH=CH- | OCH3 | 3 | t.t. 215,5°C; cis |
| 12 | -CH=CH-C(Cl)=CH- | OCH3 | 3 | 1/2H2O/t.t. 237,9°C |
176 051
Przykład 12
Do związku pośredniego (19) (0,72 mola) dodano wodę (2880 ml) otrzymując całkowite rozpuszczenie związku pośredniego (19). Dodano kroplami kwas solny (193 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (95°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. W temperaturze refluksu dodano więcej kwasu solnego (128,6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez
2,5 godziny. Przerwano ogrzewanie. Dodano dichlorometan (360 ml). Fazy rozdzielono. Do fazy wodnej dodano dichlorometan (1080 ml). W 20 - 25°C dwufazową mieszaninę zalkalizowano wodorotlenkiem amonowym (433 ml) (aż do uzyskania pH > 10; dodawanie prowadzono przez 30-minutowy okres; było wymagane zewnętrzne ogrzewanie; mieszanina była na początku jednorodna, strącanie wystąpiło przy pH = 6 - 7, a rozpuszczanie w wyższym pH). Fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (360 ml). Organiczne ekstrakty połączono, wysuszono, przesączono i odparowano (próżnia; 40°C). Pozostałość wysuszono (próżnia; 40°C), wydajność: 321,2 g (-)-ci.ϊ-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-[(3,4-dihy0ro-4-keto-2pirymidynylo)amino]propylor-3-metoksy-4-piperydynylo]-2,3-0ihy0ro-2,2-dimetyio-7-benzrfuranokarbonamid (związek 1).
C. Przykład farmakologiczny
Przykład 13: Test von BezoWa-Jarislfa
Samce szczurów (±6-ciomiesięczne) z nadciśnieniem samorzutnym uśpiono za pomocą inhalacji eterem, rozcięto żyłę i tętnicę udową i wprowadzono cewnik z polietylenu. W celu wywołania miejscowego znieczulenia do rany dookoła, cewników podawano hdokainę (20 %).
Zwierzęta utrzymywano w klatkach Bollman’ a a tętniczy' cewnik połączono z przewodem przetwornika przyrządu do pomiaru ciśnienia krwi i analizowano ciśnienie skurczowe. Gdy zwierzęta całkowicie obudziły się, «przez cewkę w żyle udowej podano kontrolny zastrzyk serotoniny (0,04 mg/kg). Odpowiedź skurczowego ciśnienia krwi na dożylne wstrzyknięcie serotoniny normalnie przebiega w trzech fazach: 1) krótki i ostry spadek (odruch von Bezoid’aJarish’a, 2) wzrost i 3) dłużej trwający spadek skurczowego ciśnienia krwi. Hamowanie pierwszego ostrego spadku ciśnienia krwi (odruch von BezoWs-Jari-slTa) uważa się za miarę antagonizmu 5-HT 3. Po.pewnym czasie po kontrolnym wstrzyknięciu serotoniny dootrzewnowo wstrzyknięto badany związek., Po 30 minutach dożylnie ponownie wstrzyknięto serotoninę i oznaczano wystąpienie lub brak pierwszego krótkiego i ostrego spadku ciśnienia. Tę samą procedurę powtórzono po 60 'minutach. Związki badano w różnych dawkach.
W tabeli 4 przedstawiono wartości najniższej,dawki czynnej (LAD), którą można zdefiniować jako dawkę (w mg/kg ciężaru ciała) przy której co najmniej połowa badanych zwierząt wykazywała hamowanie odruchu von Bezold’a-Jarish’a.
Tabela 4
| Związek nr | LAD (mg/kg) |
| 5 | 0,04 |
| 11 | 0,16 |
| 12 | 0,16 |
| 8 | 0,16 |
| 9 | 0,04 |
| 6 | 0,01 |
| 1 | 0,04 |
| 2 | 0,04 |
176 051
D. Przykłady prd.paratów
Następujące przykłady preparatów ilustrują typowe dawki jednostkowe środków farmaceutycznych według wynalazku, odpowiednich do podawania ogóleousi.rojowogo lub miejscowego zwierzętom ciepł-krwistym.
Stosowane w niniejszych przykładach -kreślenie substancja czynna (A. I.) dotyczy związku o we-rzo (I-a), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub siorooizomoru takich związków.
Przykład 14. Roztwory do podawania doustnego g 4-hydr-esyboez-osanu metylu i 1 g 4-hydroesyboneoosanu propylu rozpuszueozo w 41 wrzącej wndy. W 31 tegn rnztworu roz/puszcz-neo najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroetybsiazodiowego i następnie 20 gramów A. I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego rnztworu i do mieszaniny dodano 1211,2,3-propaeoiriolu oraz 31 roztworu sorbitu. W 0,5 l wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencj agrestowej. Prowstały rr^^tt^t^^ ρο-ί^(θΰ^^οιζ- z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 20 i i uzyskując roztwór dn podawania doustnego, zawierający 5 mg A. I. w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełninnn odpowiednie pojemniki.
Przykład 15. Kapsułki g A. I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną eapełninnn 1000 utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda zawierała 20 mg A. I.
Przykład 16. Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A. I., 570 g laktozy i 200 g skrobi d-brze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodouyiosiarczanu sodowego i 10 g poliwieylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilg-tną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodaeo do niej 100 g celulozy mikr-krystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka
Dn roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 112,3-propHnotriołu. 10 g gliko-u stopiono i rozpuszczono w 775 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodaen 2,5 g hopiannearboesyianu magnezowego, 5 g p-liwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i cał-ść poddano homogenizac^ . Tak -trzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu dn powlekania.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek., lewoskrętny enancjjąmer pochodnej o wzorze (I-a) (I-a), w( którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, lubR (i R( razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (a),-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) lub-CH=CH-C(Cl)=CH- (c);n oznacza 2 lub 3;R3 oznacza metoksyl i ma konfigurację cis;m oznacza 1R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Cio-alkilokarbonyloaminową; i R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku zikwasem.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym jest (-)-cis-4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[1[3-[3,4-dihydro-4-keto-2-pirymidynylo)amino]propyio]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarbonamid lub (-)-cis-4-amino-5-chloro-N-[l-[2-[3,4-dihydro-4-kelo-2-prymidynylo)amino]etylo]-2,3-dihydro-3-metoksy-4-piperydynylo]-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarbonamid lub farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
- 3. Środek farmaceutyczny zawierający obojętny nośnik i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 5-HT3-antagonistycznie skuteczną ilość lewoskrętnego enancjomern pochodnej dimetylobenzofuranu o wzorze (I-a) (I-a).17(5051 w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, lubR i Rz razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (a),-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) lub-CH=CH-C(Cl)=CH- (c);n oznacza 2 lub 3;R3 oznacza metoksyl i ma konfigurację cis;m oznacza 1R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci^alkilokarbonyloaminową; i R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
- 4. Sposób wytwarzania lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dirnetylobenzofuranu o wzorze (I-a) (I-a).1 2 w którym R i R oznaczają atom wodoru, lub Ri i R2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze-CH=CH-CH=CH- (a),-CH=C(Cl)-CH=CH- (b) lub-CH=CH-C(Cl)=CH- (c);n oznacza 2 lub 3;r3 oznacza metoksyl i ma konfigurację cis;m oznacza 1R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę Ci-3-alkilokarbonyloaminową·, i R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem, znamienny tym, żea) racemiaznn 3-mztokny-4-keto-piperydyną o wzorze (ΧΧΙΚχ), ii którym P1 mznazoz Ci4alkilokarbonyl, Ciualkoksykarbonyl, trichlorowcometylokarbonyl, trifenylometyl lub arylometyl, przy czym aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony co najwyżej dwoma podstawnikami wybranymi spośród Ci4alkoksylu lub atomu chlorowca; poddaje się reakcji z jednym enancjomerem chiralnej aminy o wzorze (XXIII), w którym R8 oznacza Ci-6alkil lub hydroksy Ci-6alkil, a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-6alkilem, Ci6alkoksylem albo naftyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-6alkilem lub Ci6alkoksylem; z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (XXI-a), który uwodornia się w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu, platyna na węglu lub rod na węglu17(5051R8 ι+ Ar—CH —NH2 (XXIII)OCH3 „ i /~C- * p — N \=N—CH—Ar (XXl-a) z wytworzeniem diastereoizomerycznie wzbogaconego lub diastereoizomerycznie czystego związku pośredniego o wzorze (XX-a) i następnie usuwa się chiralną grupę pomocniczą Ar-CH(R8)- z wytworzeniem związku o wzorze (XIV-a);b) enancjomerycznie wzbogazbng lub ynancjomerycznie czysty zwiyzzk pośredni o wzorze (XIV-a) poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (V) lub jego funkcjonalną pochodną i następnie usuwa się grupę zabezpieczającą P1, z wytworzeniem eeaerjomeryczeio czystego związku pośredniego o wzorze (II-a);OCH, (XIV-a)1. N-acylowanie-- (II-a)2. Usuwanie P^c) εηηηςόοιηζη'γηζηίε wzbogazbng lub enancjomerynznio czeiey zwutyew pośredni r wzorze (II-a) N-alkiluje się reagentem o wzorze (XI) i następnie usuwa się grupę zabezpieczającą P, z wytworzeniem oeancjnmeoyczeio webogacneegn lub enanujomoryczeio czystego związku n wzorze (VII-a);(II-a)d) enancjomei'ycznie wzbogazong kb €η3ης]'οπη7ηζηί€ czesty związzw pośredni r wzorze (VII-a) pnddaje się reakcji z reagentem o wzorze (VI), w którym R6 oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil, a W2 oznacza odpowiedzią grupę -Wszczepiającą się i ewentualnie rozszczepia się176 051 zabezpieczenie eterowe, z wytworzeniem enancjomerycznie wzbogaconego lub enancjomerycznie czystego związku o wzorze (I-a) (I-a) i ewentualnie dalej oczyszcza się enancjomerycznie wzbogacone związki o wzorze (I-a), z wytworzeniem enancjomerycznie czystych związków o wzorze (I-a) i ewentualnie przeprowadza się związki o wzorze (I-a) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem działając kwasem, lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę działając alkaliami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97901392A | 1992-11-20 | 1992-11-20 | |
| PCT/EP1993/003206 WO1994012494A1 (en) | 1992-11-20 | 1993-11-15 | Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309045A1 PL309045A1 (en) | 1995-09-18 |
| PL176051B1 true PL176051B1 (pl) | 1999-03-31 |
Family
ID=25526607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93309045A PL176051B1 (pl) | 1992-11-20 | 1993-11-15 | Związek, lewoskrętny enancjomer pochodnej dimetylobenzofuranu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dimetylobenzofuranu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5674868A (pl) |
| EP (1) | EP0669919B1 (pl) |
| JP (1) | JP2830952B2 (pl) |
| KR (1) | KR0166661B1 (pl) |
| AT (1) | ATE176232T1 (pl) |
| AU (1) | AU680640B2 (pl) |
| BG (1) | BG62489B1 (pl) |
| BR (1) | BR9307477A (pl) |
| CA (1) | CA2149044C (pl) |
| CZ (1) | CZ287262B6 (pl) |
| DE (1) | DE69323322T2 (pl) |
| DK (1) | DK0669919T3 (pl) |
| ES (1) | ES2129615T3 (pl) |
| FI (1) | FI952458A (pl) |
| GR (1) | GR3029831T3 (pl) |
| HU (2) | HUT72740A (pl) |
| IL (3) | IL119273A (pl) |
| LV (1) | LV10956B (pl) |
| MX (1) | MX9307257A (pl) |
| NO (2) | NO307690B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ257854A (pl) |
| OA (1) | OA10158A (pl) |
| PL (1) | PL176051B1 (pl) |
| RO (1) | RO115160B1 (pl) |
| RU (1) | RU2116072C1 (pl) |
| SG (1) | SG47488A1 (pl) |
| SK (1) | SK282378B6 (pl) |
| TW (1) | TW294595B (pl) |
| UA (1) | UA49792C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994012494A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA938676B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| CA2286076C (en) | 1997-04-18 | 2006-12-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of 5ht3 antagonists for promoting intestinal lavage |
| JP3529102B2 (ja) * | 1997-07-11 | 2004-05-24 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ | ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド |
| US6239122B1 (en) * | 2000-01-05 | 2001-05-29 | Joy Ann Steele | Method of treatment of nausea, vomiting, and other disorders using estrogens |
| EP1646615B1 (en) * | 2003-06-06 | 2009-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
| SG150533A1 (en) | 2003-11-20 | 2009-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
| CN1882549B (zh) | 2003-11-20 | 2011-02-23 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
| US7803795B2 (en) | 2004-06-30 | 2010-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phthalazine derivatives as parp inhibitors |
| AU2005259190B2 (en) | 2004-06-30 | 2011-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors |
| KR101286969B1 (ko) | 2004-06-30 | 2013-07-23 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸리논 유도체 |
| ES2381446T3 (es) | 2007-03-08 | 2012-05-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK |
| ES2448870T3 (es) | 2007-10-26 | 2014-03-17 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de quinolina como inhibidores de PARP |
| CA2716088C (en) | 2008-03-27 | 2017-03-07 | Eddy Jean Edgard Freyne | Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors |
| MX2010010406A (es) | 2008-03-27 | 2010-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerizacion de poli(adp-ribosa)polimerasa-1 y tubulina. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| ZW12187A1 (en) * | 1986-07-03 | 1989-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives |
| CA1317940C (en) * | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
-
1993
- 1993-11-03 TW TW082109153A patent/TW294595B/zh active
- 1993-11-15 RO RO95-00941A patent/RO115160B1/ro unknown
- 1993-11-15 PL PL93309045A patent/PL176051B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 SG SG1996002238A patent/SG47488A1/en unknown
- 1993-11-15 AT AT94900151T patent/ATE176232T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 NZ NZ257854A patent/NZ257854A/en unknown
- 1993-11-15 AU AU54659/94A patent/AU680640B2/en not_active Ceased
- 1993-11-15 BR BR9307477A patent/BR9307477A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-15 WO PCT/EP1993/003206 patent/WO1994012494A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-15 CA CA002149044A patent/CA2149044C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-15 DE DE69323322T patent/DE69323322T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-15 SK SK675-95A patent/SK282378B6/sk unknown
- 1993-11-15 JP JP6512708A patent/JP2830952B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-15 KR KR1019950701615A patent/KR0166661B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 DK DK94900151T patent/DK0669919T3/da active
- 1993-11-15 US US08/416,914 patent/US5674868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-15 HU HU9501476A patent/HUT72740A/hu unknown
- 1993-11-15 RU RU95113434A patent/RU2116072C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 UA UA95048357A patent/UA49792C2/uk unknown
- 1993-11-15 CZ CZ19951258A patent/CZ287262B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 ES ES94900151T patent/ES2129615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 EP EP94900151A patent/EP0669919B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 IL IL11927393A patent/IL119273A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 IL IL107654A patent/IL107654A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 IL IL11927396A patent/IL119273A0/xx unknown
- 1993-11-19 ZA ZA938676A patent/ZA938676B/xx unknown
- 1993-11-19 MX MX9307257A patent/MX9307257A/es unknown
-
1995
- 1995-04-20 BG BG99593A patent/BG62489B1/bg unknown
- 1995-05-19 OA OA60663A patent/OA10158A/en unknown
- 1995-05-19 NO NO951980A patent/NO307690B1/no unknown
- 1995-05-19 FI FI952458A patent/FI952458A/fi unknown
- 1995-06-20 LV LVP-95-184A patent/LV10956B/en unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00699P patent/HU211546A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-01 US US08/848,777 patent/US5863923A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-31 GR GR990400922T patent/GR3029831T3/el unknown
- 1999-11-24 NO NO995762A patent/NO308530B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1339406B1 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders | |
| US7648990B2 (en) | Chemical compounds | |
| PL168356B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL | |
| PL176051B1 (pl) | Związek, lewoskrętny enancjomer pochodnej dimetylobenzofuranu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania lewoskrętnego enancjomeru pochodnej dimetylobenzofuranu | |
| AU2002237654A1 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders | |
| CA2485537A1 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| HU204254B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions against diarrohe containing 4-(aroyl-amino)-piperidine-butaminide derivatives and for producing the new 4-(aroyl-amino)-piperidine derivatives | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| JPH037229A (ja) | 脳神経機能改善剤 | |
| US7816362B2 (en) | Serotonergic agents | |
| JPS6153281A (ja) | １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法 | |
| JP3786984B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| ZA200304994B (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous systems (CNS) disorders. | |
| JPH11349481A (ja) | シグマ受容体結合剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051115 |