PL171026B1

PL171026B1 - Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL

Info

Publication number: PL171026B1
Application number: PL92314698A
Authority: PL
Inventors: Siegfried Raddatz; Klaus-Helmut Mohrs; Michael Matzke; Romanis Fruchtmann; Armin Hatzelmann; Christian Kohlsdorfer; Reiner Mueller-Peddinghaus; Pia Theisen-Popp
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-02-22
Filing date: 1992-02-19
Publication date: 1997-02-28
Also published as: HU9200582D0; NZ241654A; FI920732A0; IE920557A1; DK0499926T3; HUT67037A; EP0499926B1; RU2077532C1; GR3021014T3; IL101009A; AU641585B2; ZA921268B; CZ282723B6; FI920732L; DE4105551A1; JPH0592957A; DE59207074D1; IL101009A0; CS51492A3; MY108459A

Abstract

wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L sa jednakowe lub rózne , oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chlo- ru, bromu albo proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace do 4 atomów wegla. R 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, azydowa, trifluorometoksylowa lub trifluorometylotio albo prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa lub acylow a zawierajaca kazdorazowo do 4 atomów wegla, albo prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla ewentualnie pod- stawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo pro- sty lub rozgaleziony rodnik alkenylowy zawierajacy do 4 atomów wegla albo grupe o wzorze -NR4R5, w której R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace do 3 atomów wegla, albo oznacza grupe pirydylowa, furylowa lub fenylowa, R2 oznacza grupe cyklo- butylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa lub cyklooktylowa, R3 oznacza grupe o wzorze -NR -SO2 -R , w której R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R8 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami mety- lowymi, atomami fluoru chloru, bromu, jodu, grupami metoksylo- wymi lub trifluorometylowymi, albo prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei moze byc podstawiony atoma- mi fluoru, chloru, bromu, grupami metylowymi lub metoksylowymi oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, E, G, L, R 1 1 R2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie amidowamu w obojet- nych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecnosci zasady za pomo- ca sulfonamidów o ogólnym wzorze 3, w którym R7 i R8 maja znaczenie wyzej podane albo w przypadku enancjomerów odpowie- dnio enancjomerycznie czyste kwasy o wzorze 2 oddziela sie znany- mi metodami 1 poddaje dalszym reakcjom w sposób jak wyzej Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe 2-podstawione chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu albo proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające do 4 atomów węgla, R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową, trifluorometoksylową lub trifluorometylotio albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylową zawierającą kazdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgła ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla, albo grupę o wzorze -NR4r⁵, w której r4 i R⁵ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 3 atomów węgla, albo grupę pirydylową, furylową lub fenylową, R2 oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, iGoznacza grupę o wzorze -NR7-SO2-R⁸. w której R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami metylowymi, atomami fluoru, chloru, bromu, jodu, grupami

171 026 metoksylowymi lub trifluorometylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupą fenylową, która z kolei może być podstawiona przez atomy fluoru, chloru, bromu, grupy metylowe lub metoksylowe oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym A, B, D, E, G i L oznaczają atomy wodoru. Również szczególnie korzystne są związki, w których grupa -CHR²-COR³ występuje w pozycji 4 w stosunku do grupy chinolilometoksylowej.

W ramach niniejszego wynalazku korzystnie wytwarza się sole dopuszczalne fizjologicznie Jako fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi lub kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasami chlorowcowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym.

Jako sole wytwarzane według wynalazku wymienia się ponadto sole metali jednowartościowych, takich jak metale alkaliczne oraz sole amoniowe. Korzystne są sole sodowe, potasowe i amoniowe.

Związki wytwarzane według wynalazku występują w postaciach stereoizomerycznych zachowujących się albo jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obiaz i odbicie lustrzane (diastereomery). Sposób według wynalazku obejmuje zarówno wytwarzanie antypodów, jak i postaci racemicznych oraz mieszaniny diastereoizomerów. Postacie racemiczne jak również diastereomery można w znany sposób rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki (np. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki mają znaczenie wyżej podane, polega na tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, E, G, L, R ¹ i R² mają znaczenie wyżej podane, poddaje się amidowaniu w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady, za pomocą sulfonamidów o ogólnym wzorze 3, w którym R⁷ i R⁸ mają znaczenie wyżej podane albo w przypadku enancjomerów, oddziela się odpowiednie enancjomerycznie czyste kwasy o wzorze 2 w znany sposób i poddaje dalszym reakcjom w sposób wyżej opisany, przy czym podstawnik R¹ na każdym z wyżej podanych etapów, ewentualnie według znanych metod chemicznych, może ulegać zmianom.

Sposób według wynalazku ilustruje załączony schemat.

Amidowanie prowadzi się na ogół w obojętnych rozpuszczalnikach w obecności zasady i środka odwadniającego.

Jako rozpuszczalniki stosuje się tu obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji, takie jak chlorowcowęglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, trichloroetan,tetrachloroetan, 1,2-dichloroetylen lub trichloroetylen, węglowodory, np. benzen, ksylen, toluen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, nitrometan, dimetyloformamid, acetonitryl lub heksametylotriamid kwasu fosforowego Można również stosować mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie stosuje się dichlorometan.

Jako zasady w reakcji amidowania stosuje się znane związki zasadowe, takiejak korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru, wodorki metali alkalicznych, np wodorek sodu, węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu, węglan potasu, albo alkoholany metali alkalicznych, np. metanolan sodu lub etanolan sodu, metanolan lub etanolan potasu albo ΙΙΙ-rz. butanolan potasu, albo aminy organiczne, takie jak wodorotlenek benzylotrimetyloamoniowy, wodorotlenek tetrabutyloamoniowy, pirydyna, trietyloamina lub N-metylopiperydyna.

Proces amidowania prowadzi się na ogół w temperaturze 0-150°C, korzystnie 25-40°C

Amidowanie prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Jednak można także reakcję prowadzić pod ciśnieniem obniżonym lub podwyższonym, np. w zakresie 0,5 - 5 x 10^s Pa

171 026

Do reakcji amidowania wprowadza się zasadę na ogół w ilości 1-3 mole, korzystnie

1-1,5 moli w przeliczeniu na 1 mol kwasu karboksylowego o wzorze 2.

Jako środki odwadniające stosuje się karbodiimidy, takie jak diizopropylokarbodiimid, j i.i ,.1__i___ij ~n__. ________3---u \r .1.,i~\ w ι

UicytviOiieksyio>kaiuouiiuiiu <tiuu unuiuwuuuich ιυαιιππυριυρο)^υ7^-1 -eiyiukaiuudiimidu albo związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol albo związki 1,2-oksozoliowe, takie jak 3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego albo chloromrówczan izobutylowy lub heksafluorofosioran benzotriazoliloksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowy albo ester difenylowy kwasu aminofosfonowego albo chlorek kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecności zasad, takich jak trietyloamina lub N-etylomorfolina albo N-metylopiperydyna lub dicykloheksylokarbodumid i N-hydroksysukcynimid (np. J. C. Sheehan, S L Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F. E Frerman i in , J Biol Chem. 225, 507 (1982) i N. B. Senoton, K. Klurods, Int. Pept. Prot. Res 13,403 (1979), 17, 187, (1981)).

Związki o ogólnych wzorach 2 są nowe.

Związki o ogólnym wzorze 3 są znane (np. Beilstein 11/104).

Otrzymane sposobem według wynalazku podstawione grupą fenylową chinoliny można stosować jako substancje czynne w środkach leczniczych. Substancje te mogą być aktywne jako śiodki hamujące reakcje enzymatyczne w ramach metabolizmu kwasu arachidonowego, zwłaszcza lipoksygenazy.

W związku z powyższym związki te korzystnie nadają się do leczenia i zapobiegania w przypadku chorób dróg oddechowych, takich jak alergia/astma, zapalenie oskrzeli, rozedma, wstrząs płucny, płucne nadciśnienie krwi, stany zapalne, reumatyzm i obrzęki, zakrzepice i zatory, niedokrwienie (obwodowe, sercowe, mózgowe zakłócenia krążenia), zawały serca i mózgu, Angina pectons, stwardnienie tętnic, w przypadku transplantacji tkanek, w przypadku dermatoz, takich jak łuszczyca, dermatozy zapalne i w przypadku ochrony cytologicznej układu żołądkowo-jelitowego.

Podstawione grupą fenylową chinoliny według wynalazku można stosować zarówno w medycynie, jak i w weterynarii.

Farmakologiczne działanie związków o wzorze 1 można określić następującymi metodami

Jako miarę hamowania lipoksygenazy oznacza się stopień uwalniania lekotrienów B4 (LTB4) na wielopostaciowych leukocytach ludzkich (PMN) po dodaniu substancji i Ca-jonoforu za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą według Borgeat, P. i in., Proc. Nat. Acad. Sci 76, 2148-2152 (1979)

Związki o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które obok obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i nośników zawierająjeden lub kilka związków o ogólnym wzorze 1, albo które składają się z jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze 1.

Substancje czynne o wzorze 1 powinny występować w tych preparatach w stężeniu 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95% wagowych całej mieszaniny.

Preparaty farmaceutyczne obok substancji czynnych o wzorze 1 mogą zawierać tez inne farmaceutyczne substancje czynne.

Opisane wyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać znanymi metodami, na przykład z zastosowaniem jednego lub więcej nośników lub substancji pomocniczych.

Korzystnie w celu uzyskania żądanego efektu podaje się na ogół jedną lub więcej substancji czynnych o wzorze 1 w łącznej ilości około 0,01-100 mg/kg, korzystnie w łącznej ilości około 1-50 mg/kg wagi ciała na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku dawek jednostkowych

Może jednak też okazać się korzystne odstąpienie od wymienionych ilości w zależności od rodzaju i wagi ciała traktowanego obiektu, od indywidualnego zachowania wobec środka leczniczego, od rodzaju i stopnia schorzenia, od rodzaju preparatu i sposobu podawania oraz od czasu względnie przedziału czasowego, w którym następuje podawanie.

Następujące przykłady I-IV, VII-VIII, X-XV, XVII-XIX, XXII i XXIII ilustrują sposób wytwarzania związków wyjściowych. Przykłady V, VI, IX, XVI, XX, XXI, XXIV ilustrują wytwarzanie produktów końcowych.

171 026

Przykład I. Ester metylowy kwasu 3-fluoro-4-hydroksyfenylooctowego (wzór 4) rozpuszcza się w 100 ml metanolu, traktuje 1 ml stężonego kwasu siarkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa do wrzenia. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 250 ml dichloiometanu i dwukiotnie wytrząsa z nasyconym roztworem NaHCOs. Po wysuszeniu odparowuje się do sucha pod obniżonym ciś'nieniem, otrzymując lepki bursztynowy olej w ilości 18,4 g (85,8% wydajności teoretycznej).

Analogicznie do przykładu 1 otrzymuje się związki o wzorze 5 zebrane w tabeli 1.

T a b e l a 1 Związki o wzorze 5

Przykład nr	W	R¹	R²	Temperatura topnienia w 0°C	Wydajność
II	H	Br	H	olej	82,0

Przykład III. Ester metylowy kwasu 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowego o wzorze 6

18,4 g (0,1 mola) związku z przykładu I rozpuszcza się w 50 ml dimetyloformamidu i zadaje 4 g (0,1 mola) NaOH w 40 ml metanolu. Do mieszaniny tej wkrapla się, mieszając 17,8 g (0,1 mola) 2-chlorometylochinoliny w 50 ml dimetyloformamidu i ogrzewa następnie w ciągu 5 godzin do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, roztwarza w dichlorometanie, przemywa dwukrotnie wodą, suszy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do niewielkiej objętości. Pozostałość poddaje się rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający toluen/octan etylu = 9.1 do 8.2. Otrzymuje się 28 g (86% wydajności teoretycznej) żółtego oleju

Przykład IV. Kwas 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowy o wzorze 7 g (0,077 mola) związku z przykładu III rozpuszcza się w 300 ml metanolu i traktuje 125 ml l molowego roztworu ługu sodowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin do wrzenia, chłodzi i zobojętnia za pomocą 1 n kwasu solnego. Całość odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, dodaje 50 ml wody i 150 ml dichlorometanu. Fazę w dichlorometanie suszy się i pod obniżonym ciśnieniem odparowuje rozpuszczalnik. Jako pozostałość otrzymuje się 19,5 g (81,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 177-179°C.

Przykład V. 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylo-metanosulfonamid o wzorze 8.

g (0,019 mola) związku z przykładu IV, 1,9 g (0,019 mola) wysuszonego metanosulfonamidu, 3,8 g (0,019 mola) chlorowodorku N-etylo-N'-dimetyloaminopropylokarbodiimidu i

2,4 g (0,019 mola) dimetyloaminopirydyny rozpuszcza się w 40 ml dichlorometanu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Następnie odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 40 ml dichlorometanu i dwukrotnie przemywa porcjami po 20 ml wody. Po wysuszeniu fazy organicznej za pomocą Na2SO4 odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający dichlorometan/octan etylu/lodowaty kwas octowy = 10:1:1. Otrzymuje się 5,2 g (70,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 171°C.

Przykład VI. 2-[3-fluoro-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylo-benzylosulfonamid o wzorze 9.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 4 g (0,013 mola) związku z przykładu IV, 2,22 g (0,013 mola) wysuszonego benzylosulfonamidu, 2,49 g (0,013 mola) chlorowodorku N-etylo-N'-dimetyloaminopropylo-karbodiimidu i 1,59 g (0,013 mola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymuje się 4,4 g (72,9% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 156°C.

171 026

Przykład VII. Ester metylowy kwasu 2-[3-bromo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowego o wzorze 10.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 17 g (0,07 mola) związku z przykładu u, 12,32 g (0,0/ mola) 2-chiorometylocnmoliny i 2,0 g (0,07 mola) wodorotlenku sodu Otrzymuje się 23.2 g (85,8% wydajności teoretycznej) lekko żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 90°C.

Przykład VIII. Kwas 2-[3-bromo-4-chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowy o wzorze 11

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IV z 3 g (7,77 mmoli) związku z przykładu VII i 12 ml 1 n roztworu ługu sodowego (12 mmoli). Otrzymuje się

2,5 g (86,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 206-208°C (rozkład)

Przykład IX. 2-[3-bromo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylometanosulfonamid o wzorze 12.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 2,8 g (7,5 mmoli) związku z przykładu VIII, 0,71 g (7,5 mmoli) wysuszonego metanosulfonamidu, 1,44 g (7,5 mmoli) chlorowodorku N-etylo-N'-dimetyloaminopropylokarbodiimidu i 0,92 g (7,5 mmoli) dimetyloaminopirydyny. Otrzymuje się 0,86 g (25,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 212°C (rozkład).

Przykład X. Ester metylowy kwasu 2-[3-winylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowego o wzorze 13.

W 50 ml kolbie ze szkła brunatnego przepłukanej argonem odważa się 200 mg (0,21 mmoli) katalizatora [P(fenyl)₃]ąPd i w atmosferze argonu zadaje 2 g (5,2 mmoli) związku z przykładu VII i 1,4 ml (5,2 mmoli) Bu₃SnCH=CH2 (d= 1,,086), obydwa rozpuszczone w 10 ml toluenu W aparaturze chronionej przed światłem mieszaninę ogrzewa się, mieszając, w ciągu 20 godzin do wrzenia. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym 60, stosując jako środek rozwijający toluen/octan etylu = 4:1. Otrzymuje się 1,5 g (86,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 69°C

Przykład XI Kwas 2-[3-winylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowy o wzorze 14

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IV z 1,1 g (3,3 mmoli) związku z przykładu IX i 5 ml (5 mmoli) 1 n roztworu ługu sodowego. Otrzymuje się 1,0 g (95,0% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 173°C.

Przykład XII. Ester metylowy kwasu 2-[3-etylo-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowego o wzorze 15.

14,3 g (0,0429 mola) związku z przykładu X rozpuszcza się w 150 ml metanolu i 15 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje 1,5 g 5% Pd-C, ogrzewa do temperatury 30-35°C i uwodornia. Mieszaninę reakcyjną zatęża się przez żel krzemionkowy, przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje się 8,5 g (59,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 72°C

Przykład XHI. Ester metylowy kwasu 2-(4-metaliloksyfenylo)-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 16.

g (0,043 mola) estru metylowego kwasu 2-(4-łiydroksyfenylo)-2-cyklopentylo-octowego rozpuszcza, się w 200 ml dimetyloformamidu i mieszając, traktuje 4,1 g (0,043 mola) chlorku metallilu i 5,9 g (0,043 mola) węglanu potasowego. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania przez noc w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość roztwarza w 200 ml dwuchlorometanu, przemywa dwukrotnie porcjami po 100 ml wody, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany produkt oczyszcza drogą chromatografu kolumnowej (żel krzemionkowy 60, środek rozwijający: toluen/octan etylu = 100-5). Otrzymuje się 7.66 g (61,9% wydajności teoretycznej) jasno żółtego oleju.

Przykład XIV. Ester metylowy kwasu 2-(4-nydroksy-3-metallilofenylo)-2-cyklopentylo-octowego o wzorze 17.

7,6 g (0,026 mola) związku z przykładu ΧΠΙ rozpu szcza się w 50 ml śwież o destylowanej dietyloaniliny i zgscsua pscec nzc Oz aempesatusy 200°C (przegrupowania Claissna) Pz zchłzOcsniu oddestylowuje się soczuscccalnik pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość soctwasca w 200 ml dichlosometanu i dwukrztnie pscemywa zoscjami po 40 ml 2 n kwasu solnego w celu usunięcia pocostałości dietyloaniliny. Następnie pscemywa się do odccynu obojętnego, suscy nad siasccanem sodu i catęża do małej objętości. Psodukt ycpysccka się dsogą chromatogsafii kolumnowej (żel kspemionkown 60, śsodek sypwljający· toluen/octan etylu = 9,1) Otscymuje się 4,3 g (57,4% wydajności teosetycpneJ) jasno żółtego oleju.

P r c y kład XV Kwas 2-[3-etnlo-4-(chlnolin-2-nlo-metoksy)-fenylo]-zctzwy o dczrpe 18.

Zwiącek tytułowy ztrcnmuje się analogiccnie do pscykładu XUV c 1,5 g (4,48 mmoli) cwiącku c pscykładu XUU i 10 ml (10 mmoli) 1 n rzptwzru wzdorotlenku sodu Otscymuje się 1,4 g (97,4% wydajności teoretncpnej) bepbarwnych krnspaałów o temperatur topnienia 144°C

P s c y k 1 a d XVU. N-[3-etnlo-4-(chinylin-2-nlo-metyksn)-fennly]-acetnlometanzsulfonamiO o wcorpe 19.

Zwiącek tytułowy otscymuje się analogicc^e do prρ,yrladυ V c 1,7 g (5,3 mmoli) pwiącku c pscykładu XV, 0,6 g (6 mmoli) metanosulfonamidu, 1,2 g (6 mmoli) chlzrowodzrku N-etyloN'-dimetyloammozropnlzkarbzdiimiOu i 0,8 g (6 mmoli) dimetnloammopiryOyny Otscymuje się 1,4 g (66,3% wydajności teosetyccnej) becbaswnych krysptałów o temperatur topnienia 170°C

P s c y k 1 a d XVUU. Est.es metylowy kwasu 2-[3-aΠilz-4-(chinohn-2-nlo-metoksn)-fenylo]-zctowegy o wcor 20.

Zdiąkek tytułowy otrpnmuje się analog^cnie do prayM-adu X c 16,6 g (0,043 mola) cwiącku c pscykładu VuU, 13,6 g (0,043 mola) Bu3-Sn-CH2-CH=CH2 i 2,0 g (0,0017 mola) [P(fenyl)]] 4Pd. Otscymuje się 7,6 g (50,9% wydajności teorety^nej) becbaswnych ksysctałów o temperatur topnienia 71°C.

P s c y k 1 a d XVUUU. Estes metylowy kwasu 2-(3-propylo-4-/chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylz]-octowe2z o wcor 21.

Zwiącek tytułowy ztrcymuje się analog^cnie do prpnkłaOu XUU c 7,5 g (0,0225 mola) cdiąpku c pscykładu XVUU i 0,8 g 5% Pd/C ca pomocą woOzru. Otscymuje się 6,5 g (82.8% wydajności tezretycpnej) żółtego oleju.

P s c y k ł a d XUX. Kwas 2-[3-propnlo-4-(chinylin-2-ylwmetyksy)-fenylo]-octown o dpzrpe 22.

Zdiąkek tytułowy otrcymuje się analog^cnie do pscykładu UV c 1,5 g (4,3 mmoli) cwiącku c pscykładu XVUUU i 10 ml (10 mmoli) 1 n roctworu wodorotlenku sodu. Otscymuje się 1,4 g (97,2% wydajności tezretncpnej) bepbarwnych ksysctałów o temperatur topnienia 135°C.

P s c y k ł a d XX. 2-[3-zropylo-4-chinolin-2-ylo-metoksn)-fenylo]-acetylzmetanosulfonamid o wczrpe 23.

Zwiącek tytułowy otscymuje się analog^cnie do pscykładu V c 1,7 g (5,1 mmoli) cwiącku c pscykładu XUX, 0,6 g (6 mmoli) metanzsulfonamidu, 1,2 g (6 mmoli) chlorowodoru N-etnlo-N^/-dimetnloammzkarbodiimiOu i 0,8 g (6 mmoli) dlmetnlzaminozlrndyny Otscymuje się 1,5 g (71,4% wydajności teosetyccnej) be^a^nych krnsptałód o temperaturce topnienia 155°C (rockład).

Pscykład XXU. {2-[3-fluoro-(4-chinzlin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-2-cnklzheztnlz-acetylo}-metanosulfznamid o wpor 24 (m kodowy 53).

Z^ącek tytułowy ztrpnmuJe się analogicc^e do pscykładu V c 1,7 g (0,0042 mola) cwiącku o wcor 25, 0,4 g (0,042 mola) wysii-sconego metanosulfonamidu, 0,81 g (0,0042 mola) chlorowodoru N-etnlo-N'-Oimetylzammopropylokarbodiimidu i 0,51 g (0,0042 mola) dimetyloammopirydnny.

Analogicpnie do pscykładu XXU ytrpymuje się pwiącki o wcor 1 cebrane w tabeli 2 zrpedstawizne wpzrem 26.

171 026

T a b e l a 2 Związki o wzorze 26

Nr kodowy związku	R1	R2	R³	Temperatura topnienia n ~ w t	Wydajność (% wydajności teoretycznej)
54	F	wzór 27	-NH-SO2-CH2-C6H 5	105	83,3
55	Cl	wzór 28	-NH-SO2-CH2-C 6H 5	184	66,4
56	Cl	wzór 27	-NH-SO2-CH3	80	66
57	Cl	wzór 27	-NH-SO2-CH2-C6H 5	188	77
58	Br	wzói 27	-NH-SO2-CH 3	189	63,2
59	OCH3	wzór 27	-NH-SO2-CH 3	130	79.7
60	OCH 3	wzór 31	-NH-SO2-CH 3	123	59,7
62	wzór 29	wzór 27	-NH-SO2-CH 3	196-198	77
63	wzói 30	wzór 27	-NH-SO2-CH3	157	56,4
64	wzór 32	wzór 27	-NH-SO2-CH 3	143	74,7
65	wzór 39	wzór 27	-NH-SO2-CH 3	147	70,7
66	wzór 34	wzór 28	-NH-SO2-CH 3	97	79,5
67 1	N 3	wzór 28	-NH-SO2-(CóH5)-p-3	63-67	11

Analogicznie do przykładu XXI można także otrzymywać związki o wzorze 1 zebrane w tabeli 3 przedstawione wzorem 35.

T a b e l a 3 Związki o wzorze 35

Nr kodowy związku	R1	R2	r3	Temperatura topnienia, O/1 w C	Wydajność (% wydajności teoretycznej)
74	wzór 33	wzór 28	-NH-SO 2-CH 3	140	58,0
75	wzór 36	wzór 38	-NH-SO 2-CH 3	bezpostaciowy	27
76	wzór 36	wzór 38	wzór 39	189	89,2
77	wzór 37	wzór 28	wzór 39	bezpostaciowy	95
78	wzór 37	wzór 28	-NH-SO 2-CH 3	bezpostaciowy	92,3

Przykład XXII. Ester etylowy kwasu 2-[3-trifluorometylotio-4-chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-octowego o wzorze 40.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu III z 10 g (0,036 mola) estru etylowego kwasu 4-hydroksy-3-trifluorometylotiofenylooctowego, 7,7 g (0,036 mola) 2-chlorometylochinoliny i 2,88 g (0,072 mola) wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 7,55 g (49,8% wydajności teoretycznej) żółtego oleju.

Przykład XXIII. Kwas 2-[3-trifluorometylotio-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]octowy o wzorze 41.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IV z 2,1 g (5 mmoli) związku z przykładu XXII i 0,4 g (0,01 mola) wodorotlenku sodu w dioksanie/wodzie. Otrzymuje się 1,8 g (91,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 152°C.

171 026

Przykład XXIV 2-[3-trifluorometylotio-4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylo]-acetylo-metanosulfonamid o wzorze 42

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 1,2 g (3,1 mmoli) związku z przykładu χΧΐΙΙ 0.38 g (4 mmoli) metanosulfonamidu. 0.77 g (4 mmoli) chlorowodorku N-etylo-NMimetyloaminopropylo-karbodiimidu i 0,49 g (4 mmoli) dimetyloammopirydyny Otrzymuje się 1,2 g (82,4% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 183°C (rozkład)

Claims

Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny

z. astrzezenie patentowe

Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o wzorze 1. w którym A. B, D, E. G i L są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe, atomy fluoru, chloru, bromu albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 4 atomów węgla. R¹ oznacza atom fluoru, chloru, bromu, grupę nitrową, azydową, trifluorometoksylową lub trifluorometylotio albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową lub acylową zawierającą każdorazowo do 4 atomów węgla, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi lub metoksylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkenylowy zawierający do 4 atomów węgla albo grupę o wzorze -NR⁴R⁵, w której R⁴ i R⁵ są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru albo proste lub rozgałęzione rodniki alkilowe zawierające do 3 atomów węgla, albo oznacza grupę pirydylową, furylową lub fenylową, R² oznacza grupę cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, R³ oznacza grupę o wzorze -NR⁷-SO2-R⁸, w której R⁷oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, aR⁸ oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami metylowymi, atomami fluoru, chloru, bromu, jodu, grupami metoksylowymi lub trifluorometylowymi, albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei może być podstawiony atomami fluoru, chloru, bromu, grupami metylowymi lub metoksylowymi oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, B, D, E, G, L, R¹ i r2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się amidowaniu w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady za pomocą sulfonamidów o ogólnym wzorze 3, w którym r7 i R⁸ mają znaczenie wyżej podane albo w przypadku enancjomerów odpowiednio enancjomerycznie czyste kwasy o wzorze 2 oddziela się znanymi metodami i poddaje dalszym reakcjom w sposób jak wyżej.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny o zastosowaniu farmaceutycznym.

Podstawione pochodne kwasu 4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylooctowego i α-podstawione pochodne kwasu 4-(chinolin-2-ylo-metoksy)-fenylooctowego są znane z europejskiego opisu patentowego EP 344 519 (odpowiednik opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4970215) i z europejskiego opisu patentowego EP 339 416.