PL169410B1

PL169410B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrokarbazolu PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL169410B1
Application number: PL92307118A
Authority: PL
Inventors: Francis D King; Laramie M Gaster; Alberto J Kaumann; Rodney Ch Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1996-07-31
Also published as: HU218907B; IL102322A; FI103967B; CN1069726A; NZ243288A; NO934800D0; EP0591280A1; CZ282327B6; KR100251571B1; BR1100460A; AP344A; GB9113802D0; PT100620B; US5464864A; NO2005011I2; FI103967B1; ZA924658B; LU90939I2; CA2113726A1; AU1977592A

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrokarbazolu o wzorze ogólnym (I), w którym R 1 oznacza grupe-(CH2)nCONR5 R6 ,R 5 R6 oznacza- ja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe mety- lowa, n oznacza liczbe 0, a kazdy R2 i R3 niezaleznie oznacza atom wodoru, grupe metylowa 1 etylowa; albo ich dopuszczalnych fizjologicznych soli, wodzianów lub solwatów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze (II), w którym R 1 ma znaczenie podane uprzednio, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (III) w którym R2 i R3 maja znaczenie podane uprzednio, lub z jego N-ochroniona pochodna, po czym ewentualnie usuwa grupy ochron- ne przy atomach azotu 1 ewentualnie wytwarza sól Wzór (I) Wzór (II) Wzór (III) PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrokarbazolu. Nowe związki stosuje się korzystnie do leczenia zaburzeń charakteryzujących się nadmiernym rozszerzeniem naczyń, a w szczególności stosuje się je do leczenia migreny.

Migrena nie należy do chorób śmiertelnych. Przyjmuje się, że cierpi na nią jedna na dziesięć osób. Głównym objawem jest ból głowy, innymi są wymioty i światłowstręt. Obecnie najczęściej stosowanym leczeniem w migrenie jest podawanie ergotaminy, dihydroergotaminy lub metysergidu. Środki te są podawane również zapobiegawczo. Są one między innymi agonistami receptorów typu 5HTi, lecz mają również inne działanie; leczenie nimi łączy się z pewną ilością szkodliwych działań ubocznych. Ponadto niektórzy pacjenci odczuwają wycofujący się ból głowy w następstwie przerwania leczenia związkami ergotaminowymi, takimi jak ergotamina. Powoduje to powtórzenie leczenia oraz pewien rodzaj uzależnienia. Ostatnio zaproponowano różne pochodne tryptaminy do potencjalnego użytku w leczeniu migreny.

W świetle powyższego, istnieje oczywista potrzeba poszukiwania skutecznych i bezpiecznych leków do leczenia migreny.

W opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 4 257 952,4 172 834,4 062 864 i 3 959 309 ujawniono szeroką grupę tetrahydrokarbazoli o wzorze:

w którym N=B oznacza między innymi grupę o wzorze -NHR’, lub -NR'R”, gdzie R’ i R’ ’ oznaczaj ą niższą grupę aryloalkilową lub razem tworzą pierścień heterocykliczny; R oznacza między innymi atom wodoru; Q1 oznacza między innymi atom wodoru, atom chlorowca, nizszą grupę alkoksylową, grupę cyjanową, grupę o wzorze -CO2R1, grupę o wzorze -CONR2R3 (gdzie

169 410

Ri może oznaczać atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze -CH2Ar, a R2 i R3 oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową lub razem tworzą pierścień heterocykliczny) Q₂oznacza między innymi atom wodoru, niższą grupę aryloalkoksylową, grupę hydroksylową, grupę trichlorowcometylową, grupę nitrową, lub grupę alkanoloaminową oraz Q3 i Q4 mogą oznaczać między innymi atom wodoru. Związki te charakteryzują się działaniem przeciwbólowym, psychotropowym i przeciwhistaminowym.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że niektóre tetrahydrokarbazole są agonistami i częściowymi agonistami receptorów typu 5HT1 i prawdopodobnie będą mogły być wykorzystane w leczeniu przypadków gdzie wskazane jest użycie agnosty, lub częściowego agonisty receptorów typu 5-HT1, szczególnie bólów głowy takich jak migrena oraz bólów głowy związanych z zaburzeniami naczyniowymi. Stosowany w tym opisie termin agonista receptora typu 5-HT1 obejmuje częściowych agonistów tego receptora.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków o wzorze ogólnym (I):

Wzór (I) w którym R1 oznacza -(CH₂)_nCONR⁵R⁶; R⁵ i R⁶ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, lub grupę metylową; n oznacza liczbę 0, a r2 i r3 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę metylową lub etylową oraz ich dopuszczalnych fizjologicznie soli. Nowe związki stosuje się do wytwarzania leków przeznaczonych do stosowania w przypadkach, w których wskazane jest użycie agonisty receptorów typu 5-HT1, szczególnie do leczenia lub profilaktyce migreny.

Nowe związki stosuje się więc do leczenia przypadków, w których wskazane jest stosowanie agonisty receptorów typu 5-HTi, szczególnie migreny. Leczenie polega na podawaniu osobie potrzebującej skutecznej ilości związku o wzorze (I), lub jego dopuszczalnych fizjologicznie soli.

Należy zwrócić uwagę, że związki o wzorze (I) mogą zawierać jedno lub kilka centrów asymetrii i związki takie występuj ąjako izomery optyczne (enancjomery). W zakres wynalazku wchodzą wszystkie takie enancjomery i ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne.

Najkorzystniej, grupą o wzorze Nr2r3 jest grupa aminowa.

Dla celów zgodnych z przedmiotem wynalazku związek o wzorze (I) jest korzystnie częściowym agonistą.

Odpowiednie dopuszczalne fizjologicznie sole są znane specjalistom i należą do nich na przykład addycyjne sole kwasowe, takie jak sole utworzone z kwasami nieorganicznymi, jak na przykład chlorowodorem, kwasem siarkowym lub fosforowym i z kwasami organicznymi jak na przykład kwasem bursztynowym, maleinowym, octowym lub fumarowym. Inne, niedopuszczalne fizjologicznie sole, na przykład szczawiany, mogą być użyte przy wyodrębnianiu związków o wzorze (I) i wchodzą w zakres wynalazku. Również w zakres wynalazku wchodzą solwaty i hydraty związków o wzorze (I).

Uważa się, że związki o wzorze (I) gdzie r2 i R³ oznaczają atom wodoru, są związkami nowymi szczególnie korzystnymi, a więc związkami o wzorze (IA)

Wtór (IA)

169 410 w którym R¹ ma znaczenie podane uprzednio oraz ich sole.

Szczególnie, korzystnie wytwarza się następujące nowe związki, takie jak: chlorowodorek (+)-3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, chlorowodorek (-)-3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, półszczawian3-amino-6-(N-metylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, półszczawian3-amino-6-(N,N-dimetylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, szczawian 3-metyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, szczawian 3-etyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, szczawian 3-dimetyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, szczawian 3-[(N-(metylo)etyloamino]-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu. Nowy związek o wzorze (i), na przykład związek o wzorze (IA), lub inny z wyżej wymienionych związków (w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnej fizjologicznie soli) służy jako środek leczniczy, szczególnie jako agonistą, lub częściowy agonistą receptorów typu 5-HT1, na przykład w leczeniu migreny.

Związki o wzorze (I) wytwarza się na drodze reakcji związku o wzorze (II):

-nhnh₂

Wzór(II) w którym R¹ ma znaczenie podane uprzednio, lub jego soli addycyjnej kwasem, ze związkiem o wzorze (III) nA³

Wzór(III) w którym R i R mają znaczenie podane uprzednio, lub jego N-ochronioną pochodną.

Reakcję, która jest odmianą syntezy Fischera indoli, można prowadzić dobrze znanymi w chemii metodami. Można więc reakcję prowadzić w rozpuszczalniku, np. w alkoholu, takim jak etanol lub butanol, albo w kwasie octowym, w zakresie temperatur od 0 do 150°C.

Hydrazyny o wzorze (II), które zwykle stosuje się w postaci chlorowodorku, są związkami znanymi lub można je otrzymywać znanymi sposobami.

Cykloheksanon o wzorze (III) można wytwarzać drogą utleniania odpowiedniego cyklicznego alkoholu w obecności środka utleniającego, takiego jak chlorochromian pirydyniowy, dwuchromian pirydyniowy, kompleks dwupirydyny z tlenkiem Cr(VI), podchloryn sodowy, podchloryn wapniowy lub dwutlenek manganu.

Należy pamiętać, ze w wielu powyższych reakcjach może być konieczne ochranianie grupy o wzorze -NR²R³, gdy jeden lub obydwa podstawniki R² i R³ oznaczają atom wodoru Odpowiednie grupy N-ochronne są dobrze znane i należą do nich np. grupy acylowe, takie jak acetylowa, trifluoroacetylowa, benzoilowa, metoksykarbonylowa, t-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylową lub ftaloilowa; oraz grupy aryloalkilowe, takie jak benzylowa, difenylometylową lub trifenylometylowa. Gdy oba podstawniki r2 i r3 są atomami wodoru, wówczas korzystnąjest ochrona ftalimidowa. Grupy ochronne powinny być łatwo odszczepialne po zakończeniu cyklu reakcji. Usuwanie grup N-ochronnych można prowadzić znanymi metodami, np. grupę ftaloilową można odszczepiać poddając ją reakcji z hydrazyną; grupę acylową, taką jak benzoilowa, odszczepia się drogą hydrolizy, a grupę aryloalkilową, taką jak benzylowa, można odszczepiać za pomocą wodorolizy.

169 410

Gdy związek o wzorze (I) jest otrzymywany w postaci mieszaniny enancjomerów, można je rozdzielać znanymi metodami, np. w reakcji z odpowiednim czynnym optycznie kwasem, takim jak kwas d-winowy, kwas 1-jabłkowy, kwas 1-migdalowy, kwas 1-gulonowy lub kwas 2,3:4,6-di-o-izoa(opzlideno-krto-L-gulonogy. Otrzymuje się dwie diastereoizomeryczne sole, które można rozdzielać, np. drogą krystalizacji. Alternatywnie, mieszaninę enancjomerów można rozdzielać za pomocą chromatografii, np. na chiralnej kolumnie HPLC.

Stwierdzono, że związki o wzorze (I) są agonistami i częściowymi agonistami receptorów typu 5HT, i należy się spodziewać, że będą one użyteczne w traktowaniu i/lub profilaktyce migreny i innych dolegliwości związanych z bólami głowy. W zastosowaniach medycznych związki wytwarzane sposobem według wynalazku są zwykle podawane w postaci standardowych preparatów farmaceutycznych.

Związki o wzorze (I) można podawać dowolnym dogodnym sposobem, np. doustnie, pozajelitowo, dopoliczkowo, podjęzykowo, donosowo, doodbytniczo lub przezskómie, w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych.

Związki o wzorze (I) i ich dopuszczalne fizjologicznie sole, które są czynne przy podawaniu doustnym mogą być przygotowywane jako płyny, np. syropy, zawiesiny lub emulsje, tabletki, kapsułki i pastylki podjęzykowe.

Preparat ciekły składa się ogólnie z zawiesiny lub roztworu związku lub dopuszczalnej fizjologicznie soli w odpowiednim ciekłym nośniku (nośnikach) np. w wodnym rozpuszczalniku, takim jak woda, etanol lub gliceryna lub niewodnym rozpuszczalniku, takim jak glikol polietylenowy lub olej. Preparat może zawierać również środek zawieszający, środek konserwujący, dodatek smakowy lub barwnik.

Preparat w postaci tabletek może być wytwarzany przy użyciu odpowiednich nośników farmaceutycznych stosowanych zwykle do przygotowywania preparatów stałych. Przykładami takich nośników są stearynian magnezu, skrobia, laktoza, sacharoza i celuloza.

Preparat w postaci kapsułek może być sporządzany przy zastosowaniu zwykłych sposobów kapsułkowania. Np. pastylki zawierające substancję czynną mogą być sporządzane przy zastosowaniu zwykłych nośników i następnie umieszczone w twardej kapsułce żelatynowej; alternatywnie zawiesina może być sporządzana przy zastosowaniu odpowiednich nośników farmaceutycznych, np. wodnej zawiesiny gumy, celulozy. krzemianów lub olejów i następnie umieszczana w miękkiej kapsułce żelatynowej.

Typowe preparaty pozajelitowe są roztworami lub zawiesinami związku lub dopuszczalnej fizjologicznie soli w jałowym, wodnym nośniku lub dopuszczalnym pozajelitowo oleju, np. glikolu polietylenowym, polywlnyloplroliZonie, lecytynie, oleju arachidowym lub oleju sezamowym. Alternatywnie, roztwór może być liofilizowany i następnie rozpuszczany w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed podaniem.

Preparaty do podawania donosowego mogą dogodnie mieć postać aerozoli, kropli, żeli i proszków. Preparaty aerozolowe są zwykle roztworem lub subtelną zawiesiną substancji czynnej w dopuszczalnym fizjologicznie, wodnym lub niewodnym rozpuszczalniku i są zwykle sporządzanejako pojedyncza dawka lub jej wielokrotność, w postaci jałowej w zamkniętym pojemniku, który może mieć postać ładunku lub zapasu.

Alternatywnie, zamknięty pojemnik może być urządzeniem do podawania określonej dawki, takim jak inhalator do podawania do nosa pojedynczej dawki lub dozownik aerozolu wyposażony w zawór odmierzający, przeznaczony do wyrzuceniajak tylko zawartość pojemnika ulegnie wyczerpaniu. Gdy urządzenie do dawkowania jest dozownikiem aerozolu zawiera ono propelent, którym może być sprężony gaz taki jak sprężone powietrze, albo propelent organiczny taki jak fluorochlorowęglowodór. Urządzenie do dawkowania aerozolu może mieć także postać (ozaylacza.

Preparatami odpowiednimi do aodaganla doaoliczkowrgo lub podjęzykowego są tabletki, tabletki podjęzykowe i pastylki w których substancja czynna jest zmieszana z nośnikiem takim jak cukier, guma arabska, guma tragakant lub żelatyna i gliceryna.

Preparaty do aoZagania doodbytniczego dogodnie mają postać czopków zawierających typową podstawę do czopków taką jak masło kakaowe.

169 410

Preparatami odpowiednimi do podawania przezskórnego są maści, żele i plastry.

Korzystnie, preparat ma postać dawekjednostkowych, takich jak tabletka, kapsułka lub ampułka.

Każda dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera korzystnie od 1 do 250 mg (a do podawania pozajelitowego od 0,1 do 25 mg) związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej fizjologicznie soli w przeliczeniu na wolną zasadę.

Dopuszczalne fizjologicznie związki według wynalazku powinny normalnie być podawane w dziennej dawce (dla pacjentów dorosłych) wynoszącej np. w przypadku dawki doustnej od 1 mg do 500 mg, korzystnie od 10 mg do 400 mg, np. od 10 mg do 250 mg, lub w przypadku dawki dożylnej, podskórnej lub domięśniowej od 0,1 mg do 100 mg, korzystnie od 0,1 mg do 500 mg, np. od 1 mg do 25 mg związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnych fizjologicznie soli w przeliczeniu na wolną zasadę. Odpowiednie związki powinny być podawane przez okres ciągłej terapii, np. przez tydzień lub dłużej.

DANE BIOLOGICZNE:

Badania na receptorach typu 5-HT1

Badania na żyle odpiszczelowej psa

Spirale żyły odpiszczelowej psa zostały umieszczone w temperaturze 37°C w zmodyfikowanym roztworze Krebsa przy sile spoczynkowej 10mN. Roztwór zawierał również po 1 pmol/1 ketanseryny, prazosyny, atropiny i mepyraminy, 6 μmoli/l kokainy i 200 μmoli/l askorbinianu.

Za pomocą przekaźnika siły w poligrafie stwierdzono prawie izomeryczne skurcze. Tkanki zostały poddane dwukrotnemu działaniu 2 μmoli/l 5-hydroksytryptaminy (5-HT), a następnie przemyte. Została wyznaczona skumulowana krzywa wpływu stężenia, a następnie krzywa dla 5-HT w obecności najwyższego stosowanego stężenia testowanego związku. Skurcze wywoływane przez testowany związek porównywano ze skurczami powodowanymi przez 5-HT. Wewnętrzną aktywność testowanego związku obliczono jako stosunek maksymalnego działania wywoływanego przez testowany związek do działania 2 pmoli/l 5-HT. Wartość EC50 testowanego związku oceniano z odpowiedniej krzywej. Po osiągnięciu właściwej równowagi obliczono stałą dysocjacji Kp za pomocą metody Marano & Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 518-525).

W tym badaniu EC50 związków z przykładów I, II i III znajduje się w przedziale od 0,1 do 15 μmoli.

Badania na tętnicy podstawowej królika.

Badano tętnice wewnątrzczaszkowe z wyizolowanej tętnicy podstawowej królika metodą podobną do uprzednio opisanej (Parsons and Whalley, 1989, Eur. J. Pharmacol. 174, 189-196).

W skrócie, króliki zostały zabite przez przedawkowanie środka usypiającego (pentobarbital sodowy). Mózg został w całości szybko usunięty i zanurzony w lodowatym zmodyfikowanym roztworze Krebsa. Tętnica podstawna została usunięta za pomocą mikroskopu do preparowania. Roztwór Krebsa miał następujący skład: 120 mM Na+; 5 mM K+; 2,25 mM Ca²⁺; 0,5 Mm Mg²⁺;

98,5 Mm Cl; 1 mM SO4 ; 0,04 mM EDTA, równoważenie mieszaniną 95% 02/5% CO2. Nabłonek został usunięty metodą delikatnego ścierania wewnętrznych ścianek tętnicy za pomocą cienkiego metalowego drutu. Tętnice zostały następnie pocięte na pierścieniowate segmenty (o szerokości ok. 4-5 mm) i umieszczone w celu pomiaru skurczu izomerycznego w 50 ml kąpieli tkankowej w zmodyfikowanym roztworze Krebsa z dodatkiem 20 mM Na2+, 10 mM fumaranu, 5 mM pirogronianu, 5 mM L-glutaminianu 1 10 mM glukozy. Arterie zostały następnie umieszczone w temperaturze 37°C, przy sile spoczynkowej 3-4 mN, po czym przez roztwór przepuszczono mieszaninę 95% 0^5% CO2.

Po przeprowadzeniu testów na początkową reaktywność z 90 mM depolaryzuj ącego KCl i na brak wywoływanego acetylocholiną odprężenia po spowodowanym 10 mM 5-Ht skurczu, wykreślono dla 5-HT (2 nM-60 mM) skumulowane krzywe zależności działania od stężenia w obecności 200 mM askorbinianu, 6 mM kokainy, 2,8 mM indometacyny, 1 mM ketanseryny i 1 mM prazosyny.

Po przemywaniu w ciągu 45-60 minut wykreślono krzywe zależności działania od stężenia testowanych związków lub 5-HT (próba kontrolna), w obecności askorbinianu, indometacyny, kokainy, ketanseryny i prazosyny.

169 410

W tym skriningu związki z przykładów I i II oraz IV i V miały wartości EC50 w zakresie od 0,04 do 15 μmoli.

Przykład I. 3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

2,87 g chlorowodorku 4-karboksyamidofenylohydrazyny i 3,00 g 4-ftalimidocykloheksanonu zmieszano w kwasie octowym i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę zobojętniono stosując wodny roztwór węglanu potasowego. Uzyskany żółty osad przesączono, przemyto wodą i wysuszono, a następnie oczyszczono go chromatograficznie (SiO2; CHCb/CHsOH), otrzymując 2,8 g 3-ftalimido-6-karboksyamido1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Do 1,0 g powyższego produktu zawieszonego w 10 ml etanolu dodano 5 ml hydratu hydrazyny. Otrzymany klarowny roztwór mieszano w ciągu nocy do wytrącenia się osadu. Całość odparowano do sucha, przemyto wodnym roztworem K2CO3 i wodą. Otrzymano 0,44 g tytułowego związku, to jest 3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, w postaci monohydratu o temperaturze topnienia 146-148°C.

Widmo ‘H NMR [250 MHz, DNSO-d⁶] 5 1,49-1,77 (1H, m), 1,83-2,03 (1H, m), 2,17-2,40 (1H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 1 sygnał zasłonięty przez H2O przy ok. 3,1,7,03 (1H, szeroki s) 7,18 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,83 (1H, szeroki s), 7,98 (1H, s).

Przykład II. Chlorowodorek (+) i (-)-3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydiOkarbazolu (±)-3-t-butytooksykarbonyloammo-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol rozdzielono najego enancjomery stosując chiralnąHPLC(kolumnachiralcel o .średnicy zewnętrznej 4,6 mm, elucja mieszaniną 85:15 heksanu i etanolu). Najpierw zbierano enancjomer (±) o temperaturze topnienia 150-152°C i [a]o²⁵= +70,1 (0,41% w/v, metanol). Enancjomer (-) miał temperaturę topnienia 150-152°C i [a]_D ²⁵= -79,4 (0,40% w/v, metanol). Enancjomer (+) przekształcono w chlorowodorek przy grupie aminowej działając gazowym chlorowodorem w dioksanie. Otrzymano chlorowodorek (+)-enancjomeru 3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu o temperaturze topnienia 248-151°C i [oc]d25= +26,2 (0,50% w/v, metanol). Enancjomer (-)-3-t-butylooksykarbonyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu podobnie przekształcono w chlorowodorek enancjomeru (-) 3-amino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu o temperaturze topnienia 248-251°C i [0^= -28,6 (0,50% w/v, metanol).

(±)-6-karboksyamido-3-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol poddano reakcji z jednym równoważnikiem kwasu 2,3:4,6-di-O-izopropylideno-2-keto-L-gulonowego w metanolu i otrzymano z wydajnością 38% (w stosunku do racematu) i 84% nadmiarem enancjomerycznym (ee) sól enancjomeru (+). Produkt ten rekrystalizowano dwukrotnie z metanolu i otrzymano sól enancjomeru (+) z całkowitą wydajnością 25% (w stosunku do racematu) i 98% ee. Związek ten przekształcono w chlorowodorek poddając go najpierw reakcji z wodnym roztworem zasady i następnie wytrąconą zasadę traktowano 2M roztworem wodnym HCl w etanolu. Otrzymano chlorowodorek (+)-3-amino-6)-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Przykład III. Półszczawian 3-amino-6-(.N-met^t^'lokai'b(^o^.s;^a^amii^i^))-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

1,20 g 4-ftalimidocykloheksanonu poddano reakcji z 1,00 g chlorowodorku 4-(N-metylokarboksyamido)fenylohydrazyny i następnie reakcji usuwania grupy ochronnej i otrzymano tytułowy związek w postaci wolnej zasady, którą przekształcono w 0,22 g półszczawianu o temperaturze topnienia 227°C (z rozkładem).

Przykład IV. Szczawian 3-etyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Do ochłodzonej do temperatury 5°C mieszaniny 2,00 g ketalu mono-2’,2’-dimetylotrimetylenowego i 1,4-cykloheksanodionu, 10,0 g bezwodnej etyloaminy i 10 ml benzenu wkroplono roztwór 0,95 g tetrachlorku tytanu w 10 ml benzenu, a następnie całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono, po czym odparowano do sucha a oleistą pozostałość rozpuszczono w 30 ml etanolu. Do powyższego roztworu dodano 100 mg palladu na węglu aktywnym i mieszaninę uwodorniano w ciągu nocy pod ciśnieniem Katalizator odsączono, odparowano etanol i otrzymano 2,0 g ketalu 2’,2’-dimetylotrimetylenowego 4etyloaminocykloheksanonu w postaci oleistego produktu.

169 410

0,80 g powyższego związku rozpuszczono w 20 ml kwasu mrówkowego i roztwór ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu 1 godziny. Kwas mrówkowy odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i 1 M kwas solny. Warstwę wodną odparowano do sucha i otrzymano 0,40 g 4-etyloaminocykloheksanonu.

Mieszaninę 0,40 g powyższego produktu i 0,60 g chlorowodorku 4-karboksyamidofenylohydrazyny w 20 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny. Kwas odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie (SiO₂, CHCh/10% NH3 w MeOH). Otrzymano 0,50 g oleistego produktu. Porcję 150 mg rozpuszczono w metanolu 1 dodano kwasu szczawiowego, a następnie do roztworu dodano eteru etylowego i otrzymano 100 mg tytułowego związku w postaci krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 165-170°C.

Widmo *H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, t), 1,81-2,05 (1H, m), 2,20-2,38 (lH,m), 2,61-2,79 (1H, m), 2,79-2,94 (2H, m), 2,98-3,28 (3H, dd+s), 3,41-3,60 (1H, m), 7,08 (1H, szeroki s), 7,28 (1H, d), 7,60 (1H; d), 7,82 (1H, szeroki s), 8,00 (1H, s), 11,12 (1H, s).

Przykład V. Szczawian 3-dimetyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Stosując sposób opisany w przykładzie IV, w reakcji 10,0 g dimetyloaminy z 2,0 g ketalu mono-2’,2’-dimetylotrimetylenowego 1,4-cykloheksanodionu otrzymano 0,72 g ketalu 2’,2’dimetylotrimetylenowego 4-dimetyloaminocykloheksanonu. Powyższy produkt poddano hydrolizie, a następnie reakcji z 0,47 g chlorowodorku 4-karboksyamidofenylohydrazyny. Produkt przekształcono w szczawian sposobem opisanym uprzednio i otrzymano 0,20 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 99-101°C.

Widmo ’H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,83-2,05 (1H,m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,72-3,00 (9H, 2m+s), 3,07-3,22 (1H, dd), 3,50-3,68 (1H, m), 7,05 (1H, szeroki s), 7,27 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,81 (1H, szeroki s), 8,00 (1H, s), 11,11 (1H, s).

Przykład VI. Szczawian 3-(N-metylo)-etyloamino)-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Stosując sposób opisany w przykładzie IV w reakcji 13,0 g N-metyloetyloaminy z 2,0 g ketalu mono-2’,2’-dimetylotrimetylenowego 1,4-cykloheksanodionu otrzymano 1,71 g ketalu 2’,2’-dimetylotrimetylenowego 4-(N-metyloetyloamino)cykloheksanonu. Porcję 0,86 g tego produktu poddano reakcji z 0,52 g chlorowodorku 4-karboksyamidofenylohydrazyny i przerabiano dalej jak opisano uprzednio. Otrzymano 76 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia >130°C (z rozkładem).

Przykład VII. Półszczawian 3-amino-6-(N .N-dimetylokarboksy amido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Stosując sposób opisany w przykładzie IV wytwarza się związek tytułowy w postaci bladożółego produktu stałego o temperaturze topnienia 190-195°C wychodząc z chlorowodorku 4-(N,N-dimetylokarboksyamido)fenylohydrazyny i 4-ftaloimidocykloheksanonu.

Przykład VIII. Chlorowodorek 3-metyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Stosując sposób opisany w przykładzie IV wytwarza się tytułowy związek o temperaturze topnienia 327-328°C wychodząc z chlorowodorku 4-karboksyamidofenylohydrazyny i 4-metyloaminocykloheksanonu.

169 410

Departament Wzdawnictg UP RP Nakład 90 egz

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrokarbazolu o wzorze ogólnym (I)

H

Wzór (I) w którym R¹ oznacza grupę -(CH2)nCONR⁵R⁶, R⁵ i R⁶ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę metylową; n oznacza liczbę 0; a każdy R² i R³ niezależnie oznacza atom wodoru, grupę metylową i etylową; albo ich dopuszczalnych fizjologicznych soli, wodzianów lub solwatów, znamienny tym, że związek o wzorze (II) nhnh₂

Wzór (II) w którym R1 ma znaczenie podane uprzednio, lub jego sól addycyjną z kwasem, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (HI):

Wtór (III) w którym r2 i r3 mają znaczenie podane uprzednio, lub z jego N-ochronioną pochodną, po czym ewentualnie usuwa grupy ochronne przy atomach azotu i ewentualnie wytwarza sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze

Wzór (IA) w którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub jego soli stosuje się związek o wzorze (II), w którym Ri ma znaczenie podane wyżej oraz związek o wzorze (III), w którym r2 i r3 oznaczają atomy wodoru.
3. Sposób wedłbw edsuz. l,znamiznan tym, że w p^yw-dku wzIw^z^- (z---3- aminoaó-karbokszamido-1,2,3,4-tetrahzZrokarbakolu i (-)-3-amino-6-ka(bokszamidotet(ahzdroka(bazolu ich so169 410 li, solwatu i wodzianu poddaje się reakcji chlorowodorek 4-karboksyamidofenylohydrazyny z 4-ftalimidocykloheksanonem.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-amino-6-(Nmetylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jego soli, solwatu i wodzianu poddaje się reakcji chlorowodorek 4-(N-metylokarboksyamido)-fenylohydrazyny z 4-ftahmidocykloheksanonem.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-amino-6(N,N-dimetylokarboksyamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jego soli, solwatu i wodzianu poddaje się reakcji chlorowodorek 4-(N,N-dimetylokarboksyamido)fenylohydrazyny z 4-ftalimidocykloheksanonem.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-etyloamino6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jego soli, solwatu i wodzianu poddaje się reakcji chlorowodorek 4-karboksyamidofenylohydrazyny z 4-etyloaminocykloheksanonem.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-dimetyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jego soli, solwatu i wodzianu poddaje się reakcji chlorowodorek 4-karboksyamidofenylohydrazyny z 4-dimetyloaminocykloheksanonem.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-(N-(metylo)etyloamino)-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolujego soli, solwatu i wodzianu poddaje się reakcji chlorowodorek 4-karboksyamidofenylohydrazyny z 4-(N-metyloetyloamino)cykloheksanonem.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-metyloamino-6-karboksyamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jego soli, solwatu i wodzianu poddaje się reakcji chlorowodorek 4-karboksyamidofenylohydrazyny i 4-metyloaminocykloheksanonem.