PL168332B1 - Sposób wytwarzania krystalicznego soiwatu dwuetanolowego 4’-fosforano-etopozydu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania krystalicznego soiwatu dwuetanolowego 4’-fosforano-etopozydu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168332B1 PL168332B1 PL92296078A PL29607892A PL168332B1 PL 168332 B1 PL168332 B1 PL 168332B1 PL 92296078 A PL92296078 A PL 92296078A PL 29607892 A PL29607892 A PL 29607892A PL 168332 B1 PL168332 B1 PL 168332B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phosphate
- etoposide
- crystalline
- solution
- diethoxide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 7
- NDYHYHMNEYYBPX-UHFFFAOYSA-N ethanol;phosphoric acid Chemical compound CCO.CCO.OP(O)(O)=O NDYHYHMNEYYBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 claims abstract description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 18
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound CC1=CCC=CC1 QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012460 anticancer assay Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania krystalicznego soiwatu dwuetanolowego 4'-fosforano-eto- pozydu o wzorze3, znam ienny tym , ze sporzadza sie nasycony roztwór 4 ' -fosforanu etopozydu w zawierajacym etanol ukladzie rozpuszczalnikowym, pozostawia w warun- kach mieszania do krystalizacji i oddziela sie wykrystalizowany solwat. W zór 3 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego solwatu dwuetanolowego 4'-fosforano-etopozydu.
Etopozyd jest środkiem przeciwrakowym obecnie powszechnie aprobowanym w Stanach Zjednoczonych do leczenia drobnokomórkowego raka płuc i opmego na leczenie guza jądrowego. Ze względu na niewielką rozpuszczalność etopozydu w wodzie, do wytworzenia roztworu etopozydu potrzebny jest rozpuszczalnik organiczny lub mieszanina rozpuszczalników organicznych. Powszechnie dostępny w handlu produkt etopozydowy do podawania drogą pozajelitową rozpuszczony jest w układzie wielorozpuszczalnikowym.
4'-fosforan etopozydu wzór 1 i jego sól dwusodowa wzór 2 są ujawnione w patencie Stanów Zjednoczonych 4 904 768 jako prolekowe postacie etopozydu i wykazano przy tym, że są one tak samo aktywne jak etopozyd w przeprowadzonych in vivo próbach działania przeciwrakowego. Podczas gdy rozpuszczalność etopozydu w wodzie wynosi około 0,1 mg/ml, to zarówno 4'-fosforan etopozydu, jak i jego sól dwusodowa wykazują rozpuszczalność w wodzie —100 mg/ml, umożliwiając przez to wytwarzanie środków farmaceutycznych zawierających niewielką ilość lub nie zawierających rozpuszczalników organicznych. Ujawnione wcześniej postacie 4'-fosforanu i jego soli dwusodowej są puszystymi, bezpostaciowymi materiałami, trudnymi do manipulacji i przejawiającymi tendencję do rozkładu w czasie przechowywania. Tak więc, jednym z celów niniejszego wynalazku jest dostarczenie postaci 4'-fosforanu etopozydu, która może być stosowana do celów farmaceutycznych korzystniej niż dotychczas znane postacie. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego krystalicznego solwatu etanolowego 4'-fosforanu etopozydu, który jest łatwiejszy do manipulacji i przejawia nieoczekiwaną trwałość w porównaniu ze znanymi postaciami 4'-fosforanu etopozydu.
Niniejszy wynalazek dostarcza trwały krystaliczny solwat dwuetanolowy 4'-fosforanu etopozydu o wzorze 3, określony w dalszych wywodach jako dwuetanolan 4'-fosforano-etopozydu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu, obejmujący sporządzanie nasyconego roztworu 4'-fosforanu etopozydu w układzie rozpuszczalnikowym zawierającym etanol.
Figura 1 przedstawia rentgenogram proszkowy dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu.
Figura 2 przedstawia widmo protonowego MRJ (D2O, 200 MHz) dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu.
Wytwarzanie Dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu.
168 332
Krystaliczny dwuetanolan 4'-fosforano-etopozydu może być wytwarzany przez sporządzenie nasyconego roztworu 4'-fosforanu etopozydu w układzie rozpuszczalnikowym zawierającym etanol, doprowadzenie do powstawania kryształów oraz zebranie tych kryształów.
Materiał wyjściowy', 4'-fosforan etopozydu, może być wytworzony sposobem opisanym w patencie Stanów Zjednoczonych 4 904 768, który obejmuje przeprowadzenie reakcji etopozydu z dwufenylochlorofosforanem i poddanie powstającego produktu uwodornianiu na drodze katalitycznej. Produkt otrzymany tym sposobem jest bezpostaciowym materiałem, który może być przetwarzany w krystaliczny dwuetanolan 4'-fosforano-etopozydu według niniejszego wynalazku.
Nasycony roztwór etanolowy 4'-fosforanu etopozydu może być wytwarzany przez połączenie 4-fosforanu etopozydu, etanolu i współrozpuszczalnika; tym współrczpuszczalnikiem może być na przykład woda lub metanol. W przypadku potrzeby, mieszanina może być ogrzewana dla osiągnięcia całkowitego rozpuszczenia. Kryształy dwuetanolanu 4-fosforano-etopozydu powstają, gdy roztwór pozostawia sie w temperaturze odpowiedniej dla powstawania kryształów; temperatura nie jest szczególnie ograniczana i może wahać się w zakresie od na przykład około 0° do około 65°C, lecz korzystnie jest przeprowadzać krystalizację w temperaturze pokojowej, to znaczy około 15° do około 25°C. Krystalizacja pożądanego produktu jest zazwyczaj całkiem powolna i w typowych przypadkach roztwór miesza się w ciągu około 18 do około 72 godzin, przed oddzieleniem kryształów. Ewentualnie, roztwór może być zaszczepiany przy pomocy niewielkiej ilości kryształów uprzednio wytworzonego dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu. Kryształy zbiera się znanym sposobem, na przykład przez odsączanie i krystaliczny materiał przemywa bezwodnym etanolem i nastepnie suszy się uzyskując dwuetanolan 4'-fosforano-etopozydu, w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej. Suszenie korzystnie jest przeprowadzać w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze od 20 do 25°C.
W jednej z typowych procedur, miesza się 4'-fosforan etopozydu z bezwodnym etanolem, korzystnie około 1 gram T-fosforanu etopozydu w około 15 ml etanolu i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do miszaniny tej dodaje się dostateczną ilość wody dla zapewnienia całkowitego rozpuszczania; zazwyczaj około 0,3 ml do około 0,6 ml wody na gram 4-fosforanu etopozydu. Jeśli potrzeba, roztwór przesącza się na gorąco, dla usunięcia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i pozwala się, aby roztwór, który miesza sie przez cały czas, ostygnął do temperatury pokojowej, to znaczy do temperatury około 15° do 25°C. Przesącz utrzymuje się w temperaturze prowadzącej do powstawania kryształów dopóty, dopóki nie powstanie dostateczna ilość kryształów. Jakkolwiek krystalizacja może mieć miejsce w temperaturze około 55-65°C, to korzystnie jest utrzymywać.roztwór w temperaturze pokojowej. Tak więc, roztwór miesza się w ciągu około 18 do około 72 godzin, utworzone kryształy zbiera się przez odsączanie, przemywa bezwodnym etanolem i suszy się dla uzyskania żądanego produktu w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej. Powyższa procedura zilustrowana jest dokładniej w następującym przykładzie
Przykład I. Wytwarzanie dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu z 4-fosforanu etopozydu.
Do bezpostaciowego fosforanu etopozydu (18 g) dodaje się bezwodny etanol (270 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodaje dejonizowanej wody aż do osiągnięcia całkowitego rozpuszczenia (potrzebne jest 5 do 10 ml). Roztwór przesącza się w stanie gorącym i następnie pozostawia dla ostygnięcia do temperatury około 20°C i miesza się w ciągu 18 godzin. Produkt zbiera się przez odsączanie, przemywa bezwodnym etanolem (2 x 20 ml) oraz suszy w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 20°C w ciągu 18 godzin. Dwuetanolan fosforano-etopozydu uzyskuje się w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji, 15,4 g (wydajność 91%).
W alternatywnej procedurze, krystaliczny dwuetanolan 4'-fosforano-etopozydu można wytworzyć przez dodanie końcowego etapu krystalizacji do procesu wytwarzania 4-fosforanu etopozydu opisanego w patencie Stanów Zjednoczonych 4 904 768. Poniżej opisana jest ogólna procedura wytwarzania krystalicznego dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu wychodząc
168 332 z etopozydu. 4'-fosforan etopozydu wytwarzany jest sposobem stanowiącym modyfikację procesu opisanego w patencie Stanów,Zjednoczonych 4 904 768.
Przykład II. Wytwarzanie dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu przy zastosowaniu etopozydu jako materiału wyjściowego.
A. Wytwarzanie 4'-dwubenzylofosforanu etopozydu.
Do roztworu fosforynu dwubenzylowego (446,5 g, 1,70 mol, 2 równoważniki) w dwuchlorometanie (3,5 1) w temperaturze 20°C dodaje się, mieszając, w jednej porcji, imid kwasu N-chlorobursztynowego (227,5 g, 1,70 mol, 2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 30°C, schładza do temperatury 0°C i przetrzymuje w temperaturze 0°C w ciągu 12-72 godzin i następnie odsącza. Część wytworzonego tą drogą roztworu dwubenzylochlorofosforanu (62,5%, 1,25 równoważnika) dodaje ^ę w ciągu 1-1,5 godziny do roztworu etopozydu (500 g, 0,85 mol), 4-dwumetyloamino-pirydyny (10,5 0,086 mola, 0,1 równoważnika) oraz N,N-dwuizopropyloetyloaminy (311,5 g, 1,79 mol, 2,1 równoważnika) w bezwodnym acetonitrylu (5 1), mieszając w temperaturze -15 do -20°C w atmosferze neutralnego gazu.. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze -15 do -20°C i dodaje małe porcje (0,1 do 0,25 równoważnika) roztworu dwubenzylochlorofosforanu dopóty, dopóki Cieczowa Chromatografia Ciśnieniowa nie wykaże, że zostało zuzyte co najmniej 98% etopozydu. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie 0,5 M KH2PO4 (5 1) i mieszaninę pozostawia do ogrzania się do temperatury pokojowej. Fazę organiczną oddziela się i przemywa dwukrotnie 10% NaCl (21), suszy nad siarczanem sodowym 1 następnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy stały produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy zastowowaniu 20% EtOAc/CH2Cl2, 40% EtOAc/CH2Cl2, a następnie EtOAc w charakterze eluentów; frakcje zawierające żądany produkt łączy się oraz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 2 litrów. Energicznie mieszając, roztwór dodaje się powoli do heptanu (5 1), mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20°C w ciągu 1-3 godzin, przesącza się oraz suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C w ciągu 18 godzin, uzyskując wymieniony związek (505 g, wydajność 70%).
B. Wytwarzanie dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu w postaci krystalicznej.
Roztwór 4'-dwubenzylofosforanu etopozydu (500 g, 0,59 mol) w metanolu (21) dodaje się do zawiesiny 10% Pd/C (50 g) w metanolu (11) i zawiesinę ogrzewa się do temperatury około 37°C. Do zawiesiny tej dodaje sie powoli roztwór l-metylo-l,4-cykloheksadienu (555 g, 660 ml, 5,89 mol, 10 równoważników) w metanolu (11) i zawiesinę miesza sie w temperaturze 40-45°C dopóty, dopóki chromatografia cienkowarstwowa nie wykaże, że reakcja przebiegała do końca. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i objętość przesączu koryguje się do około 11 przez zatężenie lub przez dodanie dodatkowego metanolu i otrzymany w rezultacie roztwór dodaje się następnie do bezwodnego etanolu (41). Roztwór nastepnie zaszczepia się wzorcem porównawczym 4'-fosforanu etopozydu i zatęża do objętości około 2,5 1. Do zawiesiny dodaje sie bezwodny etanol (3,5 1) i miesza w temperaturze około 20°C w ciągu 18-72 godzin. Części stałe zbiera się przez odsączanie, przemywa bezwodnym etanolem (2 x 250 ml) i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C dla uzyskania 300-350 g produktu (wydajność 80-90%).
Właściwości fizyko-chemiczne krystalicznego dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu.
Temperatura topnienia: 141-150°C (utrata rozpuszczalnika); 160-172°C (topnienie).
Pozostałość etanolu: 11,8% (za, ppmocą MRJ); 13,2% (za pomocą analizy termograwimetrycznej). Według obliczenia dla C29H33O16? · 2C2H6O 12,1%.
Zawartość wilgoci: 0,22%, według metody Karla Fischera.
MRJ: przedstawiony na rysunku fig 2.
Obraz dyfrakcyjny rentgenogramu proszkowego przedstawiony na rysunku fig. 1 był uzyskany przy pomocy proszkowego układu dyfrakcyjnego Philips’a, model APD 3720, wyposażonego w goniometr pionowy w geometrii Θ/200 Generator Rentgenowski (Philips model XRG 3100) pracował przy 45 kV i 40 mA, przy zastosowaniu linii Koc przy 1,544056 A jako źródła promieniowania. Każda próbka była skanerowana między 2 i 32 deg. 20 z użyciem
168 332 wielkości skoku 0,04 deg 20 oraz prędkości skanerowania 0,04 deg 29/sek. Do zbierania wszystkich danych i analizy danych stosowane było oprogramowanie Philips APD wersja 4,00.
Tl 1 ♦ J 1 ' ’ nadania trwałości.
A. Użyte materiały.
a. krystaliczny dwuetanolan 4'-fosforano-etopozydu wytworzony opisanym powyżej sposobem
b. krystaliczny 4'-fosforan etopozydu (mesolwatowany) wytwarzony był przy zastosowaniu następującej procedury. W celu otrzymania klarownego roztworu mieszano 4'-fosforan etopozydu (300 mg) w etanolu i ogrzewano do temperatury 70°C. Roztwór przesączano i przesącz ogrzewano do temperempy 70°C dopóty, dopóki opj^toścb nie ulegle zmniajszernu do około 34 ml. Część roztworu (około 17 ml) umieszczano we fiolce i zaszczepiano małą ilością uprzednio wytworzonych iglastych kryształów 4'-fosforanu etopozydu. Roztwór umieszczano w zamrażalniku w temperaturze -12°C na okres 4 dni i powstające w rezultacie iglaste kryształy zebrano w postaci białego, puszystego materiału. Analiza MRJ tego materiału wykazała około 1,6% wagowych zawartości etanolu.
c. bezpostaciową sól dwusodową 4'-fosforano-etopozódu wytworzono sposobem opisanym w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4 904 768.
d. bezpostaciowy 4'-fosforan etopozydu otrzymany był w wyniku rozpuszczania krystalicznego dwuetanolanu 4'-fosforano-etocozódu (125 mg) w metanolu (50 ml), odparowania do sucha roztworu w wyparce obrotowej oraz wysuszenia pozostałości w temperaturze 25°C pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 1 godziny.
B. Procedura.
Dokładnie zważone próbki badanych materiałów umieszczano we fiolkach ze szkła flint
Type I i uszczelniano przy pomocy korków powleczonych teflonem oraz nasadek aluminiowych. Fiolki były przechowywane w temperaturze 50°C. Aktywność tych próbek oznaczano metodą Cieczowej Chromatografii Ciśnieniowej po upływie 2, 4 i 8 tygodni. Próbki przechowywane w stanie wysuszonym w temperaturze 4°C spełniały rolę próbek kontrolnych (przyjęta aktywność 100%).
C. Warunki próby w cieczowej Chromatografii Ciśnieniowej.
Kolumna:
Natężenie przepływu: Faza ruchoma A:
Faza ruchomaB: Gradient:
Długość fali:
Stężenie próbki: Rozcieńczalnik próbki: Wstrzykiwana objętośćCzasy retencji.
Jonex Apex Cetadecyl, 5pm, 150 x 4,6 mm 1 ml/min.
0,02M fofforan amonowy ^c^ilr^ś^;^^^c^c^d^ó)) w wodzie M.llii--Q (pH 4,5): Acetonitryl (85:15)
Accoomryl'!
0-3 mmut izokratyczny przy 0% B ; 3-18 minut Umowy grr^_ dient 0 do -0% B; 18-23 minut - izokzatyzznó przy -0% B, 23-25 minut - liniowy gradient 30 do 0% B, 25-30 minut ponownie - równoważony przy 100% A (to znaczy 0% B ) 235 nm
0,1 mg/ml l^iz^a nichoma A 20 mikroUtrów
4'- ocs^iorr^n coopoiydu - 5,4 mUiut; iignan P - 11,5 minut; eoopozyd - 17,5 minut.
Powierzchnia piku dla 4' - fosforanu etopozódn była liniowo uzależniona od stężenia w zakresie 0,05-0,20 mg/ml (współczynnik korelacji = 0,9999).
D Wyniki
Wyniki opisanej powyżej próby trwałości podane są w następującej tabeli, w której termin EP oznacza 4' - fosforan etopozydu.
168 332
| Badany materiał | % EP pozostający | ||
| 2 tyg. | 4tyg. | 8 tyg·; | |
| Krystaliczny EP 2 EtOH | |||
| próba 1 | 100 | 98,4 | 97,5 |
| próba 2 | 100 | 100 | 99,3 |
| Krystaliczny EP | 93,3 | 87,9 | 85,1 |
| Bezpostaciowy EP | 65,8 | 54,1 | 46,7 |
| Bezpostaciowy EP 2Na | 85,5 | 69,3 | 61 6 |
Wyniki prób trwałości przeprowadzonych w temperaturze 50°C wykazują, że utrata aktywności dwuetanolanu 4'-fosforano-etopozydu w postaci krystalicznej w ciągu okresu 8 -tygodniowego jest bardzo mała oraz, że krystaliczny dwuetanolan 4' - fosforano-etopozydu góruje wyraźnie pod względem trwałości nad innymi postaciami 4' - fosforanu-etopozydu.
Krystaliczny dwuetanolan 4' - fosforano-etopozydu wytwarzany według niniejszego wynalazku może być bezpośrednio stosowany w preparatach farmaceutycznych. Na przykład, może on byćpreparowany przez mieszanie z neutralnymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, takimi jak laktoza, mannit, dekstran, lub z innymi nadającymi się do zastosowania środkami powiększającymi objętość; z cytrynianem sodowym dla regulacji wartości pH. Stała domieszka może być nastepnie stosowana do napełniania fiolek i przetwarzania przed podawaniem na dające się wstrzykiwać roztwory, przez rozcieńczenie przy pomocy powszechnie stosowanego, fizjologicznie dopuszczalnego rozcieńczlnika, takiego jak roztwór dekstrozy lub roztwór izotoniczny soli kuchennej. Stała domieszka może być również stosowana do napełniania kapsułek żelatynowych do podawania drogą doustną 4' - fosforanu-etopozydu.
Alternatywnie, krystaliczny dwuetanolan 4' - fosforano-etopozydu może być używany do preparowania liofilizowanych preparatów 4' - fosforanu-etopozydu. Tak więc, krystaliczny dwuetanolan 4' - fosforano-etopozydu rozpuszcza się w wodzie do zastrzyków i wartość pH roztworu nastawia do zakresu od około 4 do około 5, przez dodawanie do niego farmaceutycznie dopuszczalnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub cytrynian sodowy; roztwór może ewentualnie zawierać również inne farmaceutycznie zarobki, takie jak środek powiększający objętość, na przykład laktoza lub dekstran. Jeden mililitr roztworu umieszczany jest we fiolkach szklanych i poddawany liofilizacji Liofilizat może być odtworzony przed podawaniem pacjentowi, przy pomocy fizjologicznie dopuszczalnego rozcieńczalnika.
Należy zwrócić uwagę na to, że krystaliczny dwuetanolan 4' - fosforano-etopozydu, czy to w postaci preparatu farmaceutycznego, czy też jako lek luzem, powinien być przetrzymywany w środowisku o niskiej wilgotności· względnej, korzystnie wilgotności względnej niższej od około 33%, i najkorzystniej w obecności środka suszącego, albo w nieprzepuszczających powietrza pojemnikach. Ma to na celu unikanie niepożądanego wystawiania na działanie wilgoci.
Powyższy opis i mezawężające jego zakresu ilustracyjne przykłady omożliwiają osobom posiadającym odpowiednie kwalifikacje realizować i w całej rozciągłości wykorzystać niniejszy wynalazek. Wszelkie zmiany i modyfikacje w przedmiocie wynalazku mogą być łatwo realizowane przez osoby posiadające odpowiednie kwalifikacje bez potrzeby przeprowadzania dodatkowych doświadczeń.
168 332
Wzór 3
168 332
NATĘŻENIE względne
OBSERWOWANA KRZYWA DYFRAKCJI PROMIENIOWANIA
FIG.1
PPM
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1 Sposób wytwarzania krystalicznego solwatu dwuetanolowego 4'-fosforano-etopozydu o wzorze 3, znamienny tym, ze sporządza się nasycony roztwór 4'-fosforanu etopozydu w zawierającym etanol układzie rozpuszczalnikowym, pozostawia w warunkach mieszania do krystalizacji i oddziela się wykrystalizowany solwat.
- 2 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalnikowy zawierający wodę i etanol.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalnikowy zawierający metanol i etanol.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/773,056 US5648474A (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL296078A1 PL296078A1 (en) | 1993-04-19 |
| PL168332B1 true PL168332B1 (pl) | 1996-02-29 |
Family
ID=25097069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296078A PL168332B1 (pl) | 1991-10-08 | 1992-09-29 | Sposób wytwarzania krystalicznego soiwatu dwuetanolowego 4’-fosforano-etopozydu PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648474A (pl) |
| EP (1) | EP0537555B1 (pl) |
| JP (1) | JP3205816B2 (pl) |
| KR (1) | KR100243981B1 (pl) |
| CN (1) | CN1030610C (pl) |
| AT (1) | ATE156832T1 (pl) |
| AU (1) | AU650572B2 (pl) |
| CA (1) | CA2079581C (pl) |
| CZ (1) | CZ283735B6 (pl) |
| DE (1) | DE69221573T2 (pl) |
| DK (1) | DK0537555T3 (pl) |
| EG (1) | EG20187A (pl) |
| ES (1) | ES2109970T3 (pl) |
| FI (1) | FI105034B (pl) |
| GR (1) | GR3025176T3 (pl) |
| HU (2) | HU213606B (pl) |
| IL (1) | IL103262A (pl) |
| MX (1) | MX9205777A (pl) |
| MY (1) | MY108969A (pl) |
| NO (1) | NO178342C (pl) |
| NZ (1) | NZ244521A (pl) |
| PH (1) | PH31666A (pl) |
| PL (1) | PL168332B1 (pl) |
| RU (1) | RU2042686C1 (pl) |
| SK (1) | SK278935B6 (pl) |
| TW (1) | TW239863B (pl) |
| ZA (1) | ZA926903B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914222A (en) * | 1983-08-29 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process |
| US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| ES2061891T3 (es) * | 1988-11-16 | 1994-12-16 | Nippon Kayaku Kk | Cristales de dihidrato de dihidrocloruro de compuesto de etoposido-2-dimetilamina y un procedimiento para su produccion. |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
-
1991
- 1991-10-08 US US07/773,056 patent/US5648474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-07 TW TW081101734A patent/TW239863B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 ZA ZA926903A patent/ZA926903B/xx unknown
- 1992-09-11 MY MYPI92001632A patent/MY108969A/en unknown
- 1992-09-22 JP JP30024092A patent/JP3205816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 AU AU25301/92A patent/AU650572B2/en not_active Expired
- 1992-09-23 IL IL103262A patent/IL103262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-26 EG EG56692A patent/EG20187A/xx active
- 1992-09-28 NZ NZ244521A patent/NZ244521A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 NO NO923754A patent/NO178342C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 PL PL92296078A patent/PL168332B1/pl unknown
- 1992-09-29 FI FI924359A patent/FI105034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CZ CS922986A patent/CZ283735B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 HU HU9203119A patent/HU213606B/hu unknown
- 1992-09-30 ES ES92116749T patent/ES2109970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 SK SK2986-92A patent/SK278935B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 AT AT92116749T patent/ATE156832T1/de active
- 1992-09-30 DE DE69221573T patent/DE69221573T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 EP EP92116749A patent/EP0537555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CN CN92111350A patent/CN1030610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DK DK92116749.0T patent/DK0537555T3/da active
- 1992-09-30 PH PH45023A patent/PH31666A/en unknown
- 1992-09-30 CA CA002079581A patent/CA2079581C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 RU SU925052958A patent/RU2042686C1/ru active
- 1992-10-01 KR KR1019920018032A patent/KR100243981B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 MX MX9205777A patent/MX9205777A/es unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00385P patent/HU211672A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402811T patent/GR3025176T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6180781B1 (en) | Process for making mometasone furoate monohydrate | |
| CZ78896A3 (en) | Crystalline anhydrous micophenolate (of mofetil) and intravenous preparation containing thereof | |
| TW565565B (en) | Crystalline amrubicin hydrochloride | |
| US8481588B2 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan | |
| US5183882A (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
| PL168332B1 (pl) | Sposób wytwarzania krystalicznego soiwatu dwuetanolowego 4’-fosforano-etopozydu PL PL PL | |
| PL194752B1 (pl) | Krystaliczna postać VI 5,6-dichloro-2-(izopropyloamino)-1-(ß-L-rybofuranozylo)-1H-benzimidazolu, sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną postać i zastosowanie krystalicznej postaci | |
| US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
| US4419358A (en) | Isethionic acid salt of 9-cyclohexyl-2-propoxy-9H-purine-6-amine and compositions containing an effective bronchodilating concentration of it | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| CN112442010A (zh) | 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| EP0548834A1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| JPH08183777A (ja) | ５、５−ジフェニルヒダントインのプロドラッグ | |
| WO1994008592A1 (en) | Lyophilized cyclophosphamide compositions |