PL152025B1

PL152025B1 - Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Info

Publication number: PL152025B1
Application number: PL1987280247A
Authority: PL
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1987-03-05
Publication date: 1990-10-31
Also published as: DZ1055A1; MTP998B; HK50296A; ZA871637B; DK172190B1; LU90128I2; EP0236940B3; PL151490B1; EP0236940A2; IE870575L; PT84410A; NO170277B; CA1316928C; RO101533B1; IE61101B1; FI870903A0; CS8707368A2; MX5496A; BG46598A3; NL970011I2

Description

OPIS PATENTOWY

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: .87 03 05

Pierwszeństwo: 86 03 07 (P. 280247)

Stany

Zjednoczone

Ameryki

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30

152 025

Int. Cl.⁵ C07D 233/56

C07D 249/04 C07D 249/08

Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba - Geigy AG,

Bazylea (Szwajcaria)

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH HETEROCYKLICZNYCH POCHODNYCH TOLUNITRYLU

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę fenylową podstawioną grupą cyjanową lub trójfluorometylową lub niższą grupę fenyloalkilową, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony grupą cyjanową lub hydroksylową, a W oznacza grupę 1-imidazolilową, 1-/1,2,4- lub 1,5,4/-triazolilową lub 3-pirydyIową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, mające asymetryczny atom węgla, istnieją w postaci racematów i enancjomerów R i S. Wynalazek obejmuje wytwarzanie tych związków w takich postaciach, a także w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin, jeżeli występują co najmniej dwa centra asymetrii.

Określenie niższa”, stosowane w odniesieniu do grup organicznych, oznacza korzystnie grupy zawierające do 7, korzystnie do 4 włącznie atomów węgla, a zwłaszcza 1 lub 2 atomy węgla.

Określenie niższa grupa alkilowa oznacza korzystnie grupę o 1 - 4 atomach węgla, np. grupę etylową, propylową lub butylową, a zwłaszcza metylową.

Farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 stanowią sole addycyjne ze zwykłymi kwasami mineralnymi, np. z kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np. z alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami karboksylowymi lub z kwasami sulfonowymi, np. takimi jak kwas octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymałe inowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksy benzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicyIowy, embonowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cy kloheksylo sulf aminowy, a także z aminokwasami, takimi jak arginina lub lizyna.

152 025

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym ugrupowanie o wzorze 2, w którym W i R mają wyżej podane znaczenie, przyłączone jest w pozycji para do grupy cyjanowej. Szczególnie korzystne są związki o wzorach 1a, 1b i 1c, w których R oznacza niższą grupę alkilową, podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę benzylową, a zwłaszcza grupę p-cyjanofenylową lub p-cyjanobenzylową.

Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w. którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z reaktywną pochodną funkcyjną grupy R, pó czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 i/lub wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól i/lub sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub powstały racemat rozdziela się na izomery optyczne.

Zgodnie z wynalazkiem w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę p-cy j ano feny Iową, a W ma wyżej podane znaczenie, związek o wzorze 3» ^w którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z p-fluorobenzonitrylem.

W przypadku wytwarzania 4-^cZ -/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyło/-benzonitrylu, sposób według wynalazku polega na tym, że 4-/1-imidazolilometylo/benzonitryl poddaje się reakoji z p-fluorobenzonitrylem. Natomiast w przypadku wytwarzania 4-/&*/4-cyjanofenylo/-1-/1,2,4-triazolilo/-metylo/-benzonitrylu zgodnie z wynalazkiem 4-/l-/1,2,4-triazolilo/-metylo/-benzonitryl poddaje się reakoji z p-fluorobenzonitrylem.

W związkach wyjściowych lub przejściowych, które przekształca się w związki wytwarzane sposobem według wynalazku, występujące grupy funkcyjne, takie jak grupa aminowa /grupa NH w pierścieniu/, korzystnie zabezpiecza się znanymi grupami zabezpieczającymi, stosowanymi zwykle w preparatyoe organicznej. Zabezpieczona grupa aminowa jest to grupa, którą można w łagodnych warunkach przeprowadzać w wolną grupę aminową, nie naruszając przy tym szkieletu cząsteczki związku ani nie powodując niepożądanych reakcji ubocznych. Grupę zabezpieczającą wprowadza się dla ochrony grupy funkcyjnej przed niepożądanymi reakcjami ze składnikami reakcji w warunkach, w jakich ta reakcja ma byó prowadzona w celu uzyskania żądanej przemiany chemicznej. Potrzeba stosowania grup zabezpieczających oraz ich wybór dla danej reakcji zależą oczywiście od charakteru grupy funkcyjnej, która ma być zabezpieczana, struktury i trwałości cząsteczki, w której grupa ta występuje oraz od warunków reakcji. W procesach tych stosuje się znane grupy zabezpieczające, odpowiadające tym warunkom i ich wprowadzanie oraz usuwanie opisano np. w publikacji J.P.W. McOmie, ^,fProtective Groups in Organie Chemistry” Plenum Press, Londyn, Nowy Jork, 1973 oraz w publikacji T.W. Greene, ”Protective Groups in Organie Synthesis”, Wiley, Nowy Jork, 1984.

Reaktywna pochodna grupy H oznacza taką grupę podstawioną grupą odszczepiającą się, korzystnie niższą grupą alkilo- lub arylosulfonyloksylową, np. grupą me tyłosulfonyIową lub tolue no sulfony Iową, albo atomem chlorowca, np. fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Grupami zabezpieczającymi atom azotu w grupie imidazolilowej są korzystnie niższe grupy trójalkilosililowe, np. grupa trójmetylosililowa, niższe grupy alkanoilowe, np. grupa acetylowa, niższa grupa dwualkilokarbamoilowa, taka jak dwumetylokarbamoilowa, albo grupa trój ary lornety Iowa, np. trój feny lornety Iowa.

Reakcję kondensacji prowadzi się zgodnie ze znanymi metodami usuwania grup odszczepiających się np. atomu chlorowca, niższej grupy alkilosulf onyloksy lowe j lub ary lo sulfony loksylowej. Na przykład, najpierw wytwarza się karbonian w obecności mocnej zasady, takiej jak dwuizopropyloamidek litu, wodorek metalu alkalicznego, alkoholan metalu alkalicznego, taki jak III-rzęd. butanolan potasowy, albo silnie zasadowej aminy trzeciorzędowej, takiej jak 1,5-diazabicyklo£4.3«Oj-nonen-5 (DBN), korzystnie w obojętnej atmosferze, np. w atmosferze azotu i w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid.

W przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R oznacza grupę p-cy j ano feny Iową, odpowiednią reaktywną pochodną jest p-fluorobęnzonitryl.

Sposób według wynalazku można realizować tak, że związki wyjściowe można wytwarzać w warunkach reakcji lub też składniki reakcji stosuje się w postaci ich soli albo optycznie czystych antypodów. W razie potrzeby, reakoje rozpoczyna się dopiero po odpowiednim zabez152 025 pieczeniu grup funkcyjnych, które mogłyby zakłócać przebieg procesu. Korzystnie, jako związki wyjściowe stosuje się takie związki, z których otrzymuje się korzystne produkty.

W zależności od doboru związków wyjściowych nowe związki o wzorze 1 otrzymuje się w postaci jednego z możliwych izomerów lub w postaci ich mieszanin, np. jako czyste izomery optyczne (jako antypody) lub jako mieszaniny izomerów, takie jak racematy. Mieszaniny diastereoizomerów można rozdzielać na pojedyncze izomery znanymi metodami, np. przez frakcjonowaną destylację, krystalizację i/albo chromatografię. Racemiczne produkty lub związki przejściowe można rozdzielać na antypody optyczne, np. przez rozdzielanie ich diastereoizomerycznych soli, np. na drodze frakcjonowanej krystalizacji soli d lub 1 z kwaesn winowym, dwubenzoilowinowym, migdałowym lub kamforośulfonowym. Produkty luo związki przejściowe mające charakter kwasowy można rozdzielać przez rozdzielanie ich soli d i 1 z oć -metylobenzyloaminą, cynchonidyną, cynchoniną, chininą, efedryną, dehydroabietyloaminą, brucyną lub strychniną. Korzystnie jest wyosobniać te antypody związków, które są bardziej aktywne.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaoi soli. Związek otrzymany w postaci zasady można przeprowadzać w sól addycyjną z kwasem, korzystnie stosująo farmakologicznie dopuszczalny kwas lub wymieniacz anionowy, lub też otrzymaną sól można przeprowadzać w wolną zasadę, np. stosując mocniejszą zasadę, taką jak wodorotlenek metalu lub wodorotlenek amonowy albo dowolną sól zasadową, np. wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego albo wymieniacz kationowy. Te lub inne sole, np. pikryniany, można też stosować do oczyszczania związków w postaci zasad, przeprowadzając je w sole. Ze względu na ścisłe pokrewieństwo wolnych związków o wzorze 1 i ich soli, jeżeli mówi się o danym zwią zku, to dotyczy to również jego soli. Związki o wzorze 1 i ich sole można też wytwarzać w postaoi ich wodzianów lub produktów zawierająoych inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają cenne właściwości farmakologiczne. Na przykład, są one użyteczne jako środki inhibitujące działanie aromatazy i jako inhibitory biosyntezy estrogenu u ssaków. Związki te inhibitują metaboliczną przemianę androgenów w estrogeny u ssaków, toteż są przydatne np. do leczenia ginekomastii, to jest rozrostu sutków u osobników płci męskiej, gdyż hamują aromatyzację steroidów u ssaków płci męskiej, podatnych na to schorzenie. Poza tym, związki te, inhibitujące biosyntezę estrogenu, są użyteczne np. przy zwalczaniu u osobników płci żeńskiej schorzeń uzależnionych od estrogenu, np. raka piersi u kobiet, powodowanego przez strogen, zwłaszcza po okresie przekwitania.

Działania te wykazano w próbach in vitro i in vivo, na ssakach płci męskiej, takich jak świnki morskie, myszy, szczury, koty, psy i małpy. Stosowane dawki środków wynosiły około 0,001 do 30 mg/kg, korzystnie około 0,001 - 5 mg/kg.

Inhibitowanie aktywności aromatazy przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano in vitro następująco. Stosując zasadniczo metodę, którą Thompson i Siiteri opisali w J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974), z łożyska ludzkiego przygotowano frakcję mikrosomalną, zliofilizowano ją i przechowywano w temperaturze -40°C. Próby prowadzono zasadniczo zgodnie z powołaną wyżej metodą i wartości ΙΟ^θ określano graficznie jako stężenie badanego związku, przy którym aromatyzacja androstenodionu do estronu ulegała zmniejszeniu do 50JS wartości z próby kontrolnej. Próby wykazały, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają skutecznie przy stężeniach około 10”^M lub wyższych.

Inhibitowanie działania aromatazy przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano in vivo mierząc u szczurów hamowanie syntezy estrogenu, będące oznaką inhibitowanie aromatazy. Określano je na podstawie zawartości estrogenu jajnikowego u zwierząt potraktowanych badanymi związkami i porównując z odpowiednimi wielkościami u zwierząt z próby kontrolnej. Stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku, podawane samioom szczura doustnie, hamują syntezę estrogenu, gdy dawka związku wynosi około 3^g/kg.

Inhibitowanie działania aromatazy in vivo badano również w ten sposób, że niedojrzałym samicom szczura podawano raz dziennie w ciągu 4 dni sam androstenodion (30 mg/kg podskórnie) oraz androstenodion z badanym związkiem (doustnie lub podskórnie). Po podaniu czwartej dawki szczury zabijano, usuwano ich macice i ważono je. Inhibitowanie aromatazy okre4

152 025 ślano oznaczając stopień, w jakim przerost macicy powodowany przez sam androstenodion został stłumiony przez badany związek, podawany razem z androstenodionem.

Przeciwnowotworowe działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, zwłaszcza w odniesieniu do nowotworów uzależnionych od estrogenu, badano in vivo na samicaoh szczura Sprague-Dawley, u których wywołano nowotwory np. przez podawanie dwumetylobenzoantracenu /patrz Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296-301 (1979)7· Próby wykazały, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują regresję występujących już nowotworów oraz tłumią pojawianie się nowych nowotworów, gdy związki te stosuje się doustnie w dziennych dawkach wynoszących około 0,1 mg/kg lub w dawkach większych.

Poza tym, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, stosowane w dawkach hamujących skutecznie działanie aromatazy, zasadniczo nie wykazują działania inhibitującego rozszczepianie bocznego łańcucha cholesterolu i nie wywołują przerostu nadnercza.

Dzięki zdolności selektywnego inhibitowania aromatazy, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są przydatne do inhibitowania biosyntezy estrogenu u ssaków i do traktowania schorzeń uzależnionych od estrogenu, takich jak nowotwory sutkowe (rak piersi), endometriosis, przedwczesny poród i nowotwory śluzówki macicy u kobiet oraz ginekomastii u męiozyzn.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się jako substancje czynne środków farmakologicznych do podawania ssakom oraz ludziom. Środki te, obok skutecznie działającej ilości związku o wzorze 1, 1a, 1b, 1c lub 1d w postaci wolnego związku lub w postaci jego soli, zawierają jeden lub większą liczbę farmakologicznie dopuszczalnych nośników. Środki te można podawać dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, podskórnie lub pozajelitowo.

Środki w postaci tabletek i żelatynowych kapsułek zawierają oprócz substancji czynnej rozcieńczalniku, np. laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannit, sorbit, celulozę i/lub glicynę oraz substancje poślizgowe, np. krzemionkę, talk, kwas stearowy lub jego sole magnezowe lub wapniowe i/lub glikol polietylenowy. Tabletki mogą też zawierać substancje wiążące, np. krzemian magnezowoglinowy, pastę skrobiową, żelatynę, tragant, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon. W razie potrzeby, środki mogą też zawierać substancje dezintegrujące np. skrobię, agar, kwas alginowy lub jego sól sodową lub mieszaniny powodujące pienienie się oraz ewentualnie substancje absorbujące, barwiące, słodzące i zapachowe. Środki przeznaczone do wstrzykiwania stanowią korzystnie wodne, izotoniczne roztwory lub zawiesiny, a środki w postaci czopków wytwarza się korzystnie przy użyciu tłuszczowych emulsji lub zawiesin. Środki te mogą być wyjałowiane i/lub zawierać dodatki substancji konserwujących, stabilizujących, zwilżających, emulgujących, ułatwiających rozpuszczenie oraz regulujących ciśnienie osmotyczne i/lub wartość pH. Poza tym, środki te mogą zawierać dodatki innych substancji o działaniu leczniczym.

Środki zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wytwarzać zwykłymi metodami, przez mieszanie, granulowanie lub powlekanie i zawierają one korzystnie około 1 - 50% wagowych substancji czynnej. Wielkość dawek czynnej substancji zależy od gatunku ciepłokrwistego zwierzęcia (ssaka), jego ciężaru ciała, wieku, stanu organizmu oraz od sposobu podawania środka. Jednostkowa dawka dla pacjenta o ciężarze ciała około 50 - 70 kg zawiera około 5 - 100 mg substancji czynnej.

Środki do podawania przez skórę zawierają skutecznie działającą ilość związku wytwarzanego zgodnie z wynalazkiem oraz nośnik. Odpowiednimi nośnikami są dające się absorbować, farmakologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki, które ułatwiają nakłanianie przez skórę pacjenta. Środki takie można stosować w urządzeniach mających postać bandaża mającego osłonę i pojemnik zawierający substancję czynną z nośnikiem i ewentualnie przesłonę, która reguluje prędkość podawania środka na skórę pacjenta w ciągu określonego ozasu.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Jeżeli nie podano inaczej, procesy odparowywania prowadzi się pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie wynoszącym około 20 - 130 hPa. Budowę produktów, związków pośrednioh i związków wyjściowych potwierdzono metodami analitycznymi, np. na drodze mikroanalizy i spektroskopii (np. widma MS, IR, NMR). W przykładaoh stosuje się skróty, a mianowicie HCl oznacza kwas solny (chlorowodorek), THF oznacza tetrahydrofuran i DMF o zna o za dwumetyloformamid.

152 025

Przykład I.

a/ Zawiesinę 61,6 g ΙΙΙ-rzęd. butanolami potasowego w 500 ml DMF miesza się i chłodzi do temperatury -10°C (kąpiel lód-sól, po czym dodaje się roztwór 45,6 g 4-/1-imidazolilometylo/-benzonitrylu w 250 ml DMF tak, aby utrzymać temperatur^· mieszaniny poniżej 0°C. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godziny, po czym dodaje eię roztwór 38,3 g 4-fluorobenzonitrylu w 100 ml DMF, utrzymując mieszaninę w temperaturze poniżej 5°C. Po upływie 0,75 godziny zobojętnia się mieszaninę do wartości pH 7 przez dodawanie 3n HCl i odparowuje główną masę rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się 500 ml wody, ekstrahuje surowy produkt 3 porcjami po 200 ml octanu etylu i połączone ekstrakty ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml 3n HCl. Kwaśne wyciągi przemywa się 100 ml octanu etylu, alkalizuje roztwór do wartości pH 8 6n roztworem wodorotlenku amonowego i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad MgSO^, odbarwia węglem drzewnym i odparowuje, otrzymując surowy 4-2o^-/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyło/ -benzonitryl w postaci oleju. Produkt ten rozpuszcza się w 250 ml izopropanolu i ciepły roztwór miesza z 14,4 g kwasu bursztynowego, po czym rozcieńcza 100 ml eteru etylowego i mieszając w temperaturze pokojowej powoduje wytrącenie się soli. Sól tę odsącza się, przemywa małą ilością zimnego izopropanolu i suszy na powietrzu, otrzymując półbursztynian 4-^^/-/’4-cy janof eny lo/-1-imidazolilome tyło/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 149-150°C. Półfumaran tego związku topnieje w temperaturze 157-158°C.

W podobny sposób wytwarza się:

b/ 4-^Sć -/2-cy janofenylo/-1-imidazolilometylo/-benzonitryl, IR/CN/ 2240 cm^-*¹, M/e 384. Higroskopijny chlorowodorek tego związku topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 90°C.

c/ 4-/o£-/4-trójfluorometylofenylo/-1-imidazolilometylo7-benzonitryl, IR /CN/ 2232 cm”¹, M/e 327· Higroskopijny chlorowodorek tego związku topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 100°C.

Przykład II.

a/ 25 ml 2,1 m roztworu n-butylolitu (0,0525 mola) w heksanie wkrapla się w atmosferze azotu do utrzymywanego w temperaturze -20°C roztworu 5,6 g dwuizopropyloaminy w 100 ml THF. Otrzymany zimny roztwór wkrapla się do utrzymywanego w temperaturze -50°C roztworu 9,15 g 4-/1-imidazolilometylo/-benzonitrylu w 250 ml THF, po czym miesza się w temperaturze -50°C w ciągu 30 minut. Zimny roztwór wkrapla się do roztworu 7,15 g jodku metylu w 60 ml THF w temperaturze -70°C, mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -70°C w ciągu 30 minut i pozostawia na okres 10 godzin bez zewnętrznego chłodzenia. Mieszaninę traktuje się następnie 300 ml wody, ekstrahuje 3 porcjami po 100 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty ekstrahuje 3 porcjami po 60 ml 3n HCl i alkalizuje wyciągi 6n roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH 9· Zalkalizowany roztwór ekstrahuje się 3 porcjami po 60 ml eteru, suszy ekstrakty nad MgSO^ i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy 4-^1-/1-imidazolilo/-etyło/-benzonitryl rozpuszcza się w acetonie i traktuje eterowym roztworem HCl przeprowadza w chlorowodorek. Sól ta topnieje w 184 - 186°C.

W analogiczny sposób wytwarza się następujące związki:

b/ szczawian 4-/0Ć-n-butylo-1-imidazolilometylo/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 73 - 75°C, c/ 4-/oC-izopropylo-1-imidazolilometylo/-benzonitryl o temperaturze topnienia 94 - 95°C, d/ chlorowodorek 4-/<^—benzylo-1—imidazolilometylo/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 221 - 223°C i θ/ 4-/oć-/4-cyjanobenzylo/-1-imidazolilometyło/-benzonitryl o temperaturze topnienia 199 - 201°C.

Przykład III. Sól litową 10,0 g 4-/1-imidazolilometylo/-benzoni trylu wytwarza się w 25O ml THF sposobem opisanym w przykładzie II i do otrzymanego roztworu, ochłodzonego do temperatury -60°C dodaje się w jednej porcji 10,0 g paraformaldehydu, wysuszonego uprzednio w temperaturze 60°C w ciągu 15 godzin. Mieszaninę miesza się w temperaturze -60°C w ciągu 1 godziny, a następnie, bez chłodzenia, w ciągu dalszych 15 godzin. Następnie dodaje eię 200 ml wody i prowadząc dalej obróbkę sposobem opisanym w przykładzie II otrzymuje się

152 025 mieszaninę 4-/oć‘-hydroksymetylo-1-imidazolilometylo/-benzonitrylu i 4-/o£ -metyleno-1-imidazolilometylo/-benzonitrylu. Mieszaninę tę chromatografuje się na 250 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną chlorku metylenu i izopropanolu (19 : 1). Otrzymany 4-/oC-me tyle no-1-imidazolilometylo/-benzonitryl przeprowadza się w jego chlorowodorek, działając eterowym roztworem HCl na acetonowy roztwór wolnego związku. Otrzymany chlorowodorek topnieje w temperaturze 195 - 197°θ·

Przykład IV. 3,5 g racemicznego 4-/⁵l-/1-imid azo lilo/-e ty loj-benzoni trylu rozpuszcza się w 50 ml ciepłego acetonu i dodaje do roztworu 1,2 g kv/asu 1-winowego w 300 ml ciepłego acetonu. Mieszaninę pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, po czym odsącza wykrystalizowaną sól kwasu winowego i przekrystalizowuje 4 razy z bardzo małych ilości bezwodnego etanolu. Otrzymaną sól przeprowadza się w wolny związek w ten sposób, że rozpuszcza się sól w wodzie, alkalizuje roztwór do wartości pH 9 rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym wyodrębnia się /-/-4-/^l-/1-imidazolilo/etylqy benzonitryl o skręcalności optycznej /oC] =-4,94°.

W analogiczny sposób, stosując kwas d-winowy, wytwarza się /+/-4-/l-/1-imidazolilo/-ety1q7-benzonitryl o skręcalności optycznej ₌ +4,89°·

Traktując acetonowe roztwory tych enancjomerów eterowym roztworem HCl, wytwarza się ich chlorowodorki, mające temperaturę topnienia 190 - 191°C.

PrzykładV.

a/ 4-/1-/1,2,4-triazolilo/-metylo/-benzonitryl poddaje się reakcji z III-rzęd. butanola-» nem potasowym i 4-fluorobenzonitrylem w sposób opisany w przykładzie I, otrzymując 4-/5f-/4-cyjanofenylo/-1-/1,2,4-triazolilo/-metyło -benzonitryl o temperaturze topnienia 1Θ1 -183°C.

b/ W sposób wyżej opisany, 4-/1-/1,3,4-triazolilo/-metylqj-benzonitryl przeprowadza się w ą-2&*-/4-cyjanofenylo/-1-/1,3,4-triazolilo/-metylo7-benzonitryl o temperaturze topnienia 239 - 243°C.

Przykład VI. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, 4 -/3-pirydylornety Io/-benzonitryl poddaje się reakcji z III-rzęd. butanolanem potasowym i 4-fluorobenzonitrylem, otrzymując 4-2&ć-/4-cyjanofenylo/-3-pirydylometyło/-benzonitryl, którego chlorowodorek topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 120 - 125°C.

Przykład VII. 4,44 kg III-rzęd. butanolanu potasowego dodaje się porcjami po około 0,5 kg do 25 litrów dwumetyloformamidu, ochłodzonego do temperatury -10°C i dodaje się tak, aby temperatura rozpuszczalnika nie wzrastała powyżej -4°C. Otrzymany roztwór chłodzi się do temperatury -8°C i w ciągu 3,3 godziny dodaje roztwór 3,3 kg 4-/1-imidazolilometylo/-benzonitrylu w 12,5 litrach DMF, przy czym prędkość dodawania reguluje się tak, aby temperatura mieszaniny wynosiła -?°C + 2°C. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 45 minut, chłodząc go równocześnie do temperatury -11°C, po ozym w oiągu 3,5 godziny dodaje się roztwór 2,18 kg 4-fluorobenzonitrylu w 5 litrach DMF i utrzymuje się temperaturę mieszaniny 3°C + 4°C. Po upływie 1,25 godziny doprowadza się wartość pH mieszaniny do 7, dodając 3,0 litra stężonego kwasu solnego, po czym miesza się w ciągu 20 minut i pozostawia na noc. Otrzymany olej miesza się z 25 litrami chlorku metylenu i 35 litrami wody, rozdziela warstwy, fazę wodną ekstrahuje 7 litrami chlorku metylenu i połąozone fazy organiczne przemywa 10 litrami wody oraz 2 porcjami po 1,1 litra 3n HCl. Połączone kwaśne roztwory przemywa się 7 litrami chlorku metylenu i dodaje do mieszaniny 10 kg lodu z 20 litrami chlorku metylenu. Roztwór alkalizuje się do wartości pH 11 dodając 2,8 litra stężonego roztworu wodorotlenku sodowego, oddziela warstwę wodną i ekstrahuje ją 5 litrami chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 10 litrami wody, suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje w temperaturze 45°C> pod ciśnieniem 10,7 hPa, otrzymując 4-2^-/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyloj-benzonitryl o konsystenoji oleistej; IR (CH^Cl^) 2240 cm”¹.

Roztwór 9,23 kg otrzymanej wolnej zasady w 19,1 litra izopropanolu traktuje się 0,45 kg węgla odbarwiającego i po 15 minutaoh przesącza do mieszanego roztworu 1,84 kg kwasu bursztynowego w 31>4 litra izopropanolu o temperaturze 50°C. Roztwór miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 14 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, odsącza krystaliczny produkt, przemywa go 8 litrami izopropanolu i 5 litrami eteru dwuetylo152 025 wego i suszy w temperaturze 90°C, pod ciśnieniem 26,7 hPa, w ciągu 28 godzin. Otrzymuje się półbursztynian 4-^o£-/4-cy janofeny lo/-1-imidazolilome tyło/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 149 - 150°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru produkt topnieje w temperaturze 151 - 152°C.

Przykład VIII. YZ podobny 3posób jak w powyższych przykładach wytwarza się 4_2J3C-/Zł_hydroksybenzylo/-1-imidazolilometylą/-benzonitryl o temperaturze topnienia 236-240°C.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych tolunitrylu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza niższą grupę alkilową, grupę fenylową podstawioną grupą cyjanową lub trójfluorometylową lub niższą grupę fenyloalkilową, w której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony grupą cyjanową lub hydroksylową, a W oznacza grupę 1-imidazolilową, 1-/1,2,4- lub 1,5,4/ triazolilową lub 3-PirydyIową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3» ^w którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z reaktywną pochodną funkcyjną grupy R, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w inny związek o wzorze 1 i/lub wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól i/lub sól przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub powstały racemat rozdziela się na izomery optyczne.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę p-cyjanofenyIową, a W ma wyżej podane znaczenie, związek o wzorze 3> ^w którym W ma wyżej podane znaczenie, kondensuje się w warunkach zasadowych z p-fluorobenzonitrylem.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/ϊ£-/4-cyjanofenylo/-1-imidazolilometyło/-benzonitrylu, 4-/1-imidazolilometylo/benzonitryl poddaje się reakcji z p-fluorobenzonitrylem.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-2&£ -/4-cyjanofenylo/-1-/1,2,4-triazolilo/me tyło/-benzonitrylu, 4-/^1-/1,2,4-triazolilo/-metyloj-benzonitryl poddaje się reakcji z p-fluorobenzonitrylem.

Wzór 1

R

Wzór 1b

152 025

W-CHI

R

Wzór 2

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł