PL140274B1 - Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-1,3-dioxa-cis-5-iloalkenocarboxylic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów 4-fenylo-l,3-dio- ksan-cis-5-yloalkenokarboksylowych, które wywo¬ luja jedno lub wiecej dzialan antagonistycznych tromboksanu A2, oznaczanego dalej jako TXA2 i stanowia cenne srodki terapeutyczne.Wiadomo, ze TXA2 jest silnie dzialajacym srod¬ kiem, powodujacym skupienie plytek krwi i sku¬ tecznie zwezajacym naczynia. TXA2 jest równiez silnie dzialajacym zwieraczem oskrzelowych i tcha- wiczych miesni gladkich. Dlatego tez TXA2 moze byc zwiazany z szerokim zakresem chorób, na przy¬ klad z chorobami niedokrwienia serca takimi jak zawal miesnia sercowego, dusznica bolesna, z cho¬ robami naczyn mózgowych takimi, jak przejsciowe niedokrwienie mózgu, migrena i udar mózgu, z chorobami naczyn obwodowych takimi, jak miazdzycowe stwardnienie naczyn, choroba wlosni- czek, nadcisnienie i brak krzepnienia krwi spowo¬ dowany brakiem równowagi lipidów oraz z cho¬ robami plucnymi takimi, jak zator plucny, astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, zapalenie pluc, za¬ burzenia w oddychaniu i rozedma. Mozna sie spo¬ dziewac, ze zwiazki, które wywoluja dzialanie antagonistyczne TXA2 sa cenne terapeutycznie w zapobieganiu lub leczeniu jednego lub wiekszej ilosci wymienionych wyzej chorób lub dowolnego innego stanu chorobowego, w którym pozadane jest wywolywanie dzialania antagonistycznegó TXA2.W zgloszeniu patentowym brytyjskim nr 8 004 647, opublikowanym pod nr 20467 33A opisano niektóre 4-podstawione kwasy l,3-dioksan-trans-5-yloalke- nokarboksylowe, których przykladem jest zwiazek 5 o wzorze A, jako inhibitory enzymu odpowiedzial¬ nego za synteze TXA2. Podobnie w publikacji Fried i in., Adv. Prostaglandin and ThromJao?cane Research, 1980, 6, 427^36 opisano niektóre kwasy 6-alkinylo -1,3-dioksan-cis-4-yloalkanokarboksylowe, 10 których przykladem jest zwiazek o wzorze B, sto¬ sowane do inhibitowania róznych enzymów w kas¬ kadzie kwasu arachidonowego. Jednakze dla ani jednej z grup kwasów 1,3-dioksanyloalkenokarbo- ksylowych nie opisano zadnego dzialania przeciw- 15 nego wobec dzialania TXA2. Nieoczekiwanie stwier¬ dzono, ze nowe, chemicznie odmienne 4-podstawio¬ ne kwasy l,3-dioksan-5-yloalkenokarboksylowe i ich pochodne o wzorze ogólnym 1 wykazuja wlasnosci antagonistycznie jednego lub wiecej 23 dzialan TXA* Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochod¬ nych kwasu 4-fenyloTl,3-dioksan-cis-5-yloalkeno- karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki Ra i Rb sa niezalezne od siebie i ozna- 2- czaja atom wodoru, grupe alkenylowa o 2—6 ato¬ mach wegla, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie zawierajaca do trzech podstawników chlorowcowych, grupe pentafluorofenylowa, grupe arylowa lub aryloalkilowa, zawierajaca 1—4 ato- ¦d[} mów wegla w czesci alkilowej, z których ostatnie 140274140 274 dwie moga ewentualnie zawierac do trzech pod¬ stawników wybranych sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alko- ksylowych o 1—6 atomach wegla, grup alkileno¬ dioksylowych o 1—4 atomach wegla, trifluorome- tylowych, cyjanowych, nitrowych, hydroksylowych, alkanoiloksylowych; o 2—6 atomach wegla, alkilo- tio o 1—6 atomach wegla, alkanosulfonylowych o 1—6 atomach wegla, alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla lub oksapolimetylenowych, zawie¬ rajacych 2—4 atomów wegla, z tym ograniczeniem, ze gdy oba podstawniki Ha i Rb oznaczaja grupy alkilowe lub alkenylowe, calkowita liczba atomów wegla w obu grupach Ra i Rb razem wynosi 8 lub mniej; lub Ra i Rb razem tworza grupe polimety- lenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla ewentu¬ alnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, Re oznacza grupe hydroksylowa, n jest liczbe calkowita 1 lub 2, A oznacza grupe winylenowa, Y oznacza grupe po- limetylenowa zawierajaca 2—5 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla; pierscien benzenowy B moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema gru¬ pami wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylo- wych o 1—6 atomach wegla, grup hydroksylowych, grup alkanoiloksylowych o 2—6 atomach wegla. grup alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla, grup trifluorometylowych lub grup nitrowych; a podstawniki pierscienia dioksanowego w pozy¬ cjach 4 i 5 maja wzgledna konfiguracje cis; lub ich soli z zasada dostarczajaca fizjologicznie do¬ puszczalny kation.Jest zrozumiale, ze zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, to jest atomy wegla w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksa¬ nowego i moga istniec i byc wyodrebnione w pos¬ taci racemicznej i optycznie czynnej. Ponadto zwiazki o wzorze 1 istnieja i moga byc wyodebnio- ne w postaci oddzielnych stereoizomerów E i Z.Wynalazek obejmuje swym zakresem postacie ra- cemiczne, optycznie czynne, stereoizomery lub ich mieszaniny zdolne do przeciwdzialania jednemu lub wiekszej liczbie dzialan TXA2 i znane sa spo¬ soby wytwarzania pojedynczych izomerów optycz¬ nych (na przyklad przez synteze z optycznie czyn¬ nych substratów lub przez rozklad postaci race- micznych) i pojedynczych stereoizomerów E i Z (na przyklad przez chromatograficzne rozdzielenie mieszanin) oraz sposób oznaczania wlasnosci anta- gonistycznych iTXA2 za pomoca standardowego testu przedstawionego w dalszej czesci opisu.W opisie symbole Ra, Rb, Re itd. sa stosowane do przedstawienia ogólnych rodników i nie maja zadnego innego znaczenia. Szczególnie cenna grupa Ra i Rb, gdy oznacza ona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pen- tylowa, heksylowa, heptylowa lub oktylowa, a gdy oznacza ona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla podstawiona najwyzej trzema atomami chlorowca jest na przyklad grupa chlorometyIowa, 2-chloro- etylowa, trifluorometylowa lub 2,2,2-trifluoroety- lowa.Szczególnie cenna grupa Ra lub Rb, gdy oznacza ona grupe arylowa jest na przyklad grupa fenylo- wa, 1-naftyIowa lub 2-naftylowa, a gdy oznacza ona grupe aryloalkilowa zawierajaca 1—4 atomów 5 wegla w czesci alkilowej jest na przyklad grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa lub 2-fenyloetylowa oraz gdy oznacza ona grupe alkenylowa zawiera- • jaca 2—6 atomów wegla jest na przyklad grupa winylowa, allilowa lub 2-metyloallilowa. 10 Szczególnie wartosciowymi podstawnikami, które moga byc obecne w pierscieniu benzenowym B lub w czesci aromatycznej i które stanowia lub sa czescia grup Ra lub Rb o wyzej podanym znacze¬ niu sa na przyklad wsród atomów chlorowca: atom 15 fluoru, chloru, bromu lub jodu, wsród grup alkilo¬ wych zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, wsród grup alkoksylowych zawierajacych 1—6 ato¬ mów wegla: grupa metoksylowa, etoksylowa lub so propoksylowa, wsród grup alkilenodioksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metyle- nodioksylowa, etylenodioksyIowa lub izopropyli- denodioksylowa, wsród grup alkilotio zawieraja¬ cych 1—6 atomów wegla: grupa metylotio lub ety¬ li lotio, wsród grup alkanosulfonylowych zawieraja¬ cych 1—6 atomów wegla: grupa metanosulfonylo- wa lub etanosulfonylowa, wsród grup alkanoilo¬ aminowych zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa formamidowa, acetamidowa lub propiona- 31 midowa, wsród grup alkanoiloksylowych zawiera¬ jacych 2—6 atomów wegla: grupa acetoksylowa lub propionyloksylowa i wsród grup oksapolimety¬ lenowych zawierajacych 2—4 atomów wegla: grupa o wzorze -CH2OCH2- lub -CH2CH2OCH2-. m Gdy jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru, korzystne jest, aby drugi z tych podstawników byl rozmieszczony przestrzennie tak, aby mial konfiguracje wzgledna cis w odniesieniu do podstawników w pozycja 4 i 5 pierscienia dio- 41 ksanowego. Szczególnie cenna grupa Ra i Rb, gdy razem tworza grupe polimetylenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla jest na przyklad grupa etyle¬ nowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, pentamety- lenowa lub heksametylenowa i szczególnie cennym 45 podstawnikiem tej grupy wybranym sposród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla jest na przyklad grupa metylowa. Szczególnie cenna grupa Y jest na przyklad grupa etylenowa, trime¬ tylenowa lub tetrametylenowa i szczególnie cen- 11 nym podstawnikiem tej grupy jest na przyklad grupa metylowa.Szczególnymi przykladami podstawników Ra i Rb sa na przyklad atom wodoru, grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, penty- 55 Iowa, heksylowa, oktylowa, winylowa, allilowa, 2-metyloallilowa, trifluorometylowa, chlorometylo- wa, 2-chloroetylowa, fenylowa, ewentualnie pod¬ stawiona atomem fluoru, chloru, bromu, grupa me¬ tylowa, metoksylowa, trifluorometylowa, metylotio, w metanosulfonylowa, nitrowa, hydroksylowa, cyja- nowa, acetamidowa, metylenodioksylowa lub mety- lenooksymetylenowa (-CH2OCH2-), grupa dichloro- fenylowa, dimetylofenylowa, pentafluorofenylowa, 1-naftylowa, 2-naftylowa lub benzylowa lub sa na • przyklad, gdy Ra i Rb razem toworza grupe trime-140 274 jtylenewa, pentainetylenowa lub heksametylenowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa.^Szczególnie cennym pierscieniem benzenowym B jest gpupa Jenylowa, ZanetylafenyIowa, 2-etylofe- nylowa, :2-izopropylofenylGwa, 2-raietoksyfenylowa. 2-fluoro£enylowa, 2-chlorofenylowa, 2-bromofeny- lowa, 2-hydroksyfenylowa, '2-trifluorometylofenyIo¬ wa, 3-trlfluorometylofenylowa, 3-fluorofenyJowa, ^chlorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 4-metylofeny- lowa lub 2^-difluorofenylowa.^Korzystraa wartoscia dla n Jest liczba calkowita jeden. Korzystne jest, gdy sasiednie w stosunku do A atomy wegla 'maja konfiguracje, wzgledna cis, to jest konfiguracje vZ. Korzystnie jest, gdy pier¬ scien benzenowy B Jest 'niepochstawiony, orto-pod- stawiony;atomem fluoru, trhloru, .grupa metylowa tayilteoksylowa, Maaetoksylowa, etylowa lub izopro- ipylowa lab ^metJHpodstawiony stton&eon fluoru lub chloru.Do korzystnej grupy pochodnych kwasu wedlug wynalazku naleza te zwiazki o wzorze la, w któ¬ rym (i) Ra i Rb sa njezatezne od ciebie i oznaczaja jatom wodoru iub &£*$&$ alkilowa o 1—r4 .atomach w^gla ewentuakaie;^ads4;awieiia 1—3 atomami chlo- r^wea^ (ii) jeden z podstawników Ra i Rb oznacza i atam wodoru lub grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla a drugi z podstawników oznacza grupe fe- nylowa, naftyIowa Lub fenyloalkUowa zawierajaca 1—4 Dornów wegla w -czesci .alkilowej ewentualnie ,podfrt»wiana 1 lub 2 podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—4 atomach -wegla,jgrup alkpk$y,lowych o .1^4. atomach wegla, gr.up alkilenodioksylowych o 1—4 atomach wegla, .grup trifluorometylowych, cyjanowych, nitrowych, hydroksylowych, grup alkanoiloksylo- wych o 2—4 atomach wegla, grup alkilotio o 1—4 atomach wegla, grup alkanosulfonylowych o 1—4 atomach wegla, grup alkanoiloaminowych o 1—4 atomach wegla i grup oksapolimetylenowych o 2—4 atomach wegla, lub .grupe pentófluorofenylowa, (iii) jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wo¬ doru, a drugi oznacza grupe alkilowa zawierajaca 5—8 atomów wegla lub grupe alkenylowa zawiera¬ jaca 2—6 atomów wegla lub (iv) oba podstawniki Ra i Rb razem tworza grupe polimetylenowa za¬ wierajaca 2—7 atomów wegla ewentualnie podsta¬ wiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla: i pier¬ scien benzenowy B jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem znajdujacym sie w pozy¬ cji 2, wybranym sposród atomów chlorowca, grup alkilowych ^zawierajacych 1—4.atomów wegla, grup -aikoksyiowych -zawierajacych 1—4 atomów -wegla, grup hydroksylowych, grup alkanoiloksylowych za¬ wierajacych 2—4 atomów wegla, alkarwftfóamino- wyeh zawierajacych 1-^-4 atomów wegla i grup tri- fiuctfometylowych'lub jest podstawiony w pozycji 3 atomem chlorowca: i podstawniki w pozycji 4 i 5 pierscienia tfioksanowego maja ^wzglejdna konfigu¬ racje cis: ltfb-ich sole z zasada dostarczajaca fizjo¬ logicznie dopuszczalny kation.Korzystnymi grupami dla róznych podstawników wsród podanych powyzej grup sa na przyklad: wsród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo- propylowa lub butylowa, wsród grup alkilowych zawierajacych 5—8 atomów wegla: grupa pentylo- wa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, wsród grup alkoksylowych zawierajacych 1—4 atpmów wegla: grupa metoksylowa lub etoksylowa, wsród grup § alkilowych zawierajacych 1^4 atomów wegla pod¬ stawionych 1—3 atomami chlorowca: grupa chloro- metylowa, 2-chloroetylowa, 2,2;2-trifluoroetyIowa lub trifluorometylowa, wsród grap fenyloalkilo- wych zawierajacych 1—4 atomów wegla w czesci 10 alkilowej: grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa, 1-fe- nyloetylowa, wsród atomów chlorowca: atom flu¬ oru, chloru lub bromu, wsród grup alkilenodioksy¬ lowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylenodioksyIowa, etylenodioksylowa lub izo- 15 propylidenodioksylowa, wsród grup alkanoiloksy- lowych zawierajacych 2—l atomów wegla, grupa acetoksylowa lub propionyloksylowa, wsród grup alkilotio -zawierajacych 1—4 atomów wegla, grypa metyiotio lub etylotio, wsród grup alkanosulfony- 20 lowych zawierajacych 1-^ Atomów wegla, grupa metanosulfonylówa' lub etanosulfonylowa, wsród grup alkanoiloaminowych: grupa acetamidowa lub propionamidowa i wsfoid grup oksapolimetyleno¬ wych zawierajacych 2—4 atomów ^wegla: grupa 25 metylenooksymetylenowa (-CH2OCH2)1 lub ejyleno- ksylowa (-CH2CH20-).Korzystne kombinacje podstawników Ra i Rb obejmuja na przyklad Ai) Ra i Rb oba oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, propylo- 30 we, butylowe lub trifluororrtetylowe, - (ii) Jeden z podstawników oznacza atom wodoru, .a ..'drugi oznacza grupe trifluorometylowa, chiorontelylawa, benzylowa, izopr^pyiowa, heksylowa, v oktalowa,,- fe¬ nyIowa, ewentualnie, podatawiKDna.il lute:& atomami 35 fkioru,; chhMfu, gcupami ttietylowirmi, metoksyltiwy- mi,. trifli^rjometyilowymi, hydcsoksylow/y^^yjado¬ wymi, metyiotio lub aeeiamidowy^ni; grupie vpy¬ lowa podstawiona g^Ui^a metyienodipksylowa iub metytenooksymetytlenowa (*€HiQjGH2-),, grupe,;pen- 40 tafluorofenyIowa, 1-naftylowaJuk 2-na£tylowa/ (iii) Ra i Rb razem -tworza grupe ttrimetyleoowa, tetrametylenowa., pentametytenowa, jfeiekaawjietyie- 1 nowa ;lub .grupe o wzocze ^CHgCIJr GHCU3 * 45 Szczególnie korzystnymi .grupami 41a < Ra lub cEb, gdy oznaczaja one mono -lub; ^wupodsifcawione .gru¬ py fenylowe-sa na przyklad grupy 2rrfluoto- 3-flu- oro-, 4-fluor,o-,. 2rchloro-, : 3-i€jiloro», ^rchloro-, 2-bromo-, 3-brorno^, 4-l?r:Qmo-y2-nietylO'.-, 3-nquetylo-, 50 Mnetylo^, .2r-n}etoksy-, 3rmetoksy-, ^^mejtpj^y-, ,,.2-p^ifluorometylo-, 3-triil^prom^t^J^, ^tritluoro- :metylo-, ^^ydroksy-,, 4Tcyjano-, _ 4rme^;Qtfp-, ^^acetami^do-, .^^dicl^lcrpTr 2,4-d?xnetylo-, 3&rrae- tylenodioksy- i .3fMmety^oQ^4^yleno).7j^^ 5C we.Szczególnie korzystnymi grupami .clla pierscienia benzenowego sa na przyklad fgrupa ;fenylowa lub grupy 2-fluoro-, 2-chloro-, 2^bromo-, ^rm^lo-, 2-etylo-, 2-izopropyl9-, , 2^metoksy-, 2-hydroksy-, 09 3-fluoro- lub 3-chlorofenylowe.Do dalszej korzystnej grupy kwasów wedlug wy¬ nalazku naleza zwiazki o wzorze - Ib, w którym (i) Ra i Rb oba oznaczaja atomy wodoru, grupy mety¬ lowe, etylowe, propylowe, butylowe lub trifluoro- w metylowe: (ii) Ra i Rb razem tworza grupe trime-140 274 7 8 tylenowa, tetrametylenowa, pentametylenowa, hek- sametylenowa lub grupe o wzorze -CH2CH2- -CHCH3-CH2CH2-: lub (iii) Ra oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe tri- fluorometylowa, chlorometylowa, 2-chloroetylowa, pentafluorofenylowa, fenylowa, benzylowa lub naf- tylowa, z których trzy ostatnie moga byc ewentu¬ alnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowca lub grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, gru¬ pami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, gru¬ pami trójfluorometylowymi, hydroksylowymi, cyja- nowymi, grupami alkilotio o l—4 atomach wegla lub grupami alkanoiloaminowymi o 1—4 atomach wegla, grupami metylenodioksylowymi lub metyle- nooksymetylenowymi, a Rb oznacza atom wodoru; pierscien benzenowy B jest niepodstawiony lub oznacza grupe 2-halogenofenylowa, 2-alkilofenylo- wa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, 2-al- koksyfenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci al- koksylowej, 2-hydroksyfenylowa lub 3-halogeno- fenylowa; Ra i podstawniki w pozycji 4 i 5 pier¬ scienia dioksanowego maja wzgledna konfiguracja cis i atomy wegla sasiadujacego z grupa winyle- nowa maja wzgledna konfiguracje cis: lub sole tych zwiazków z zasada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny kation.Korzystnymi grupami dla Ra, gdy oznacza ona grupe alkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla sa na przyklad grupa izopropylowa, butylowa, hek- sylowa lub oktylowa.Korzystnymi grupami wsród podstawników gru¬ py Ra, która oznacza grupe fenylowa, benzylowa lub naftylowa sa na przyklad wsród atomów chlo¬ rowca: atom fluoru, chloru lub bromu, wsród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: gru¬ pa metylowa, wsród grup alkoksylowych zawiera¬ jacych 1—4 atomów wegla: grupa metoksylowa wsród grup alkilotio zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylotio i wsród grup alkanoiloami- nowych: grupa acetamidowa. Korzystnymi grupami wsród podstawników pierscienia benzenowego B sa na przyklad, wsród grup 2-chlorowcowych: grupa 2-fluoro, 2-chloro lub 2-bromo. wsród grup 3-chlo- rowcowych: grupa 3-fluoro lub 3-chloro, wsród grup 2-alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa 2-metylo-, 2-etylo lub 2-izopropylo i wsród grup 2-alkoksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa 2-metoksylowa.Szczególnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa na przyklad sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych takimi, jak lit, sód, potas, magnez i wapn, sole glinowe i amonowe i sole iTaminami organicznymi lub zasadami czwartorze¬ dowymi tworzacymi fizjologicznie dopuszczalne ka¬ tiony takie, jak sole z metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, etylenodiamina, piperydyna, mor- folina, pirolidyna, piperazyna, etanoloamina, trieta- noloamina, N-metyloglukamina, wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym i wodorotlenkiem benzylo- trimetyloamoniowym.Korzystne zwiazki otrzymywane sposobem wed¬ lug wynalazku sa opisane w przykladach wykona¬ nia, a wsród nich szczególnie interesujacy jest kwas 5(Z)-7-(2,2-dietylo -4-fenylo-l,3-dioksan-cis - 5 - ylo)- heptenowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. , Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, wytwa¬ rza sie przez reakcje aldehydu o wzorze ogólnym 2, w którym Ra, Rb, pierscien benzenowy B i n maja wyzej podane znaczenie, z odczynnikiem Wittiga o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, zwlaszcza grupe metylowa lub etylowa albo grupe arylowa, zwla¬ szcza fenylowa, M+ oznacza na przyklad kation metalu alkalicznego, taki jak kation litu, sodu lub lub potasu, a Y ma wyzej podane znaczenie. Proces ten na ogól prowadzi do otrzymania zwiazków o wzorze 1, w których atomy wegla przylegajace do grupy winylenowej maja przewaznie konfigu¬ racje wzgledna cis, to jest izomer Z. Jednakze zwiazki o wzorze 1 o konfiguracji wzglednej trans (izomer E) równiez tworza sie w procesie i moga byc otrzymane przez konwencjonalne rozdzielanie wytworzonej wczesniej mieszaniny izomerów Z i E.Proces dogodnie prowadzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad w rozpuszczalniku aromatycznym, takim jak benzen, toluen lub chlo- robenzen, w eterze takim jak 1,2-dimetoksyetan, eter dibutylowy, tetrahydrofuran, w dimetylosulfo- tlenku lub tetrametylenosulfonie lub w mieszaninie jednego lub wiekszej ilosci takich rozpuszczal¬ ników lub rozcienczalników. Proces zwykle pro¬ wadzi sie w temperaturze od —80°C do 40°C, lecz korzystnie w temperaturze zblizonej do tempera¬ tury pokojowej, to jest w zakresie 15—35°C.W razie potrzeby mozna zwiekszyc ilosc produk¬ tu o konfiguracji wzglednej trans przez dobór od¬ powiedniego rozpuszczalnika, na przyklad sulfonu tetrametylenowego i/lub dodatek halogenku me¬ talu alkalicznego, na przyklad bromku litu do mie¬ szaniny reakcyjnej.Stosowane odczynniki Wittiga o wzorze 3 sa na ogól zwiazkami znanymi o mozna je zwykle otrzy¬ mac przez reakcje odpowiednich halogenków fos- foniowych z mocnymi zasadami takimi, jak wodo¬ rek sodu, diizopropyloamidek litu, t-butanolan po¬ tasu lub butylolit, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jaki jest stosowany w tym procesie i zwykle wytwarza sie je in situ bezposrednio przed prowa¬ dzeniem procesu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac w procesach przedstawionych na schemacie 1, w którym wystepuja nastepujace oznaczenia: rea¬ genty — (i) NaOEt, EtOH, bromek allilu, (ii) LiAlH4 lub LiBH4, THF, (iii) p-TsOH,RaRb, Co lub RaRb, C(OMe)2, (iv) Zn(BH4)2, EfcO, (v) Os, CH2CH2, nastepnie PhsP; lub Os04, NaJ04, t-BuOH, H20, (vi) NaH, DMSO, BrCH^OMek, (vii) H+, HzO; a R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, na przyklad Me lub Et, albo w procesach przedstawionych na schemacie 2, w którym wyste¬ puja nastepujace oznaczenia: reagenty — (i) B2H6; nastepnie H202, (ii) chlorockromian pirydyniowy, CH2C12; lub DCCJ, DMSO, pirydyna, TFA, (iii) NaBH4, EtOH, (iv) p-TsCl,pirydyna; nastepnie NaJ, aceton, H, (v) 1,3-ditian, diizopropyloamidek litu, THF, —78°C, (vi) Fjzotan cerpwoamonowy, 0°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 19 6014*274 Te procesy obejmuja selektywne przeksztalcanie grup funkcyjnych, znane w ?syntezie zwiazków o analogicznej budowie, takich jak prostaglandyny i ich analogi i zwykle stosuje sie warunki reakcji podobne do znanych. Na przyklad, gdy zwiazek za¬ wiera podstawniki alkilotio, wówczas stosuje sie odpowiednia kolejnosc, aby uniknac niewlasciwego etapu utleniania (np. etap (vi) na schemacie 2). Podobnie, gdy w pierscieniu benzenowym B znajduje sie podstawnik hydroksy¬ lowy, wówczas stosuje sie wyjsciowy zwiazek o wzorze 4, w którym podstawnik hydroksylowy jest zabezpieczony, na przyklad jako jego eter tri- metylosylilowy. Nastepnie grupe zabezpieczajac 4 usuwa sie, na przyklad przez reakcje z fluorkiem tetrabuty^oamoniowym jako koncowy -etap przed prowadzeniem procesu iwedlug wynalazku. Podob¬ nie, gdy w pierscieniu benzenowym B znajduje sic podstawnik acyloksylowy, mozna go otrzymac przez acylowanie odpowiedniej pochodnej hydroksylowej o wzorze 2 stosujac tonweucjonakiy proces jako etap koncowy.Mieszanine stereoizometfów w pozycji 4 4 5 pier¬ scieni dioktanowych otrzymuje sie wedlug sche¬ matu 14 konieczne jest wydzielenie zadanego ste- reóiaomeru cis, korzystnie po-cykRzacji 5-alMlo-l,3- -dloksanów o wzorze 7 w konwencjonalny sposób, taki jak chromatografia. 5-alliio-l,3-dk)ksany o wzorze 7 mozna równiez otrzymac przez reakcje wymiany acetalu, na przy¬ klad przez reakcje <4,5-cis)-5-a^ino-2,2-dimetylo-4- fenylo-l,3-dioksanu z nadmiarem odpowiedniego ketonu Lab aldehydu o wzorze KaRfe.CO (Lub jego dimetyleaoetalu lub ketalu) w obecnosci kwasu p-toluenosuifonowego. Ten sposób i zwiazane z nim alternatywy opisane sa w przykladach wykonania.Ketoestry o wzorze 4 mozna otrzymac znanymi sposobami opisanymi w przykladach wykonania.Gdy pozadana jest sól zwiazku o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, wytwarza sie ja przez reakcje, z odpowiednia zasada dostar¬ czajaca fizjologicznie dopuszczalny kation lub w inny znany sposób. Gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1, prowadzi sie jeden z opisanych wyzej procesów stosujac optycz¬ nie czynny zwiazek wyjsciowy. Albo tez, gdy Re oznacza grupe hydroksylowa, racemiczna postac tego zwiazku mozna poddac reakcji z optycznie czynna postacia odpowiedniej zasady, na przyklad eferydyny, wodorotlenku N;N,N-trimetylo(l-fenylo- etyló)amoniowego lub l-fenyloetyloaminy; a nas¬ tepnie po konwencjonalnym rozdzieleniu i;ak otrzy¬ manej mieszaniny diastereorzomeryeznej sbK, na przyklad przez krystalizacje frakcyjna -z odpiawied- niego rozpuszczalnika, takiego jak a^kanol o 1—4 atomach wegla, optycznie czynna ¦postac zwtaziku o wzorze 1 mozna wydzielic przez dzialanie kwa¬ sem w znany sposób, na przyklad kwasem solnym.Jak zaznaczono wczesniej zwiazki o wzorze 1 wykazuja wlasnosci antagonizowania jednego lub wiecej dzialan TXA2, na przyklad niektórych dziaT lan na plytki krwi, uklad naczyniowy i/lub pluca.Antagonizm mozna przedstawic w jednym z naste¬ pujacych testów: 36 55 60 10 (a) standardowy model aortalny królika obmyslo¬ ny przez Pipera i Vane'a (Nature, 1969, 2J3, 23^35) stosujac jato agoniste swieco «porza.toona próbke TXA2, wywolany przez dodanie 25fi#$ kwasu ara- chidenowego do 250 jwl osocza Hrólika bogatego w plytki z dodatkiem cytrynianu i pozostawienie mieszaniny do skupienia sie przez 96 sekund przed uzyciem; (b) standardowy test skupienia plytek krwi oparty na opisanym przez Borna (Nature, 1082, [194, 927— —929) i obejmujacy pomiar hamowania przez ba¬ dany zwiazek skupienia sie osocza ludzkiego boga¬ tego w plytki z dodatkiem cytrynianu indukowane¬ go przez submaksymalne stezenie kwasu arachido- nowego (w zakresie 25—100 ^g/ml) i (c) standardowy test na zwezenie oskrzelj obejmu¬ jacy pomiar hamowania przez badany* zwiazek zwezania oskrzelji indukowanego w mp£e|u swinki morskiej Konzett-Rosslera (zmodyfikowanym fwzez CoUie^a i Jemesa, Brrt. J. Pharnawsd., 1967, 30, 283—307), przez podawanie dozylne srodka nasla¬ dujacego TXA*, U4661J) w ilosci W /"g/kg.Dla ilustracji .zwiazek o wyprze X — kwa$ 5(Zh -7-(2^2-din:e.tylo-4-Jenylo ^^ioksaa - cis^ylo^epjte- nowy posiada nastepujace ^wlasciwosci w powyz* szych testach: (a) pA* 6,26 (b) ICM okolo 6,7X1Q-*M (c) 90% redukcji zw-e^enja pskrzejj pr.zy 4aw,oe .5 mg/kg lv.Na ogól inme zwiazki o wyprze X wykazuja po¬ dobny lub lepszy neziom aJktyjWBosci w tescie (ai (pA2 5/)) i w £0 .najmniej jednym z ,te#tów Xb) j te) bez znaczacej toksycznosc* #rzy da^ce Akt^w^ stosowanej w tescje (c).Fftdofrnje oas»tej^uad«e zmteimtetywm grwy kwaaów o wznrze jtb wyk*ffl*ja TRmsWA aktoWM&sc w tescie (a* *#Aj £,ty i afctyw**sc jprjsy ppflawa»iu dousitny*fl w .dawiee 50 mg&jg tiub m*£?me mmei) w tescie (e) bez zadnyefc -czftttk iMtsyiesnróe*. gw,iaz- ki te zestawiono w fcatoe&i X.Tabela 1 Zwiazek Ra 10 11 ~12~ ~13~ 14 etyl Rb etyl pen^metylen mety4 \ mt*ty* & metyl metyT metyl ^etyl .metyl 4 fenyjl **#jUOTQfonyi &-Ohtlor©ie»^l metyl metyl etyl heksametyten 43-m€5ty]x)peo(taaietylen irifluorometyll H 2-chlorofenyl 3-chlorofenyI 4-chl 3-tfluorofenyl H" 3-metoksy- fenyl feny ^^lMoroienyl iffinyl fenyl fenyl fenyl ryl n fenyl fenyl Jfienyl140 274 11 12 c. d. tabeli 1 ¦ 1 15 . 16 .17.. 18 19 20 21 22 23 24 2 4-fluorofenyl 2-rtietylofenyl metyl 4-metoksy- fenyl 4-metylotio- fenyl izopropyl 3,4-metyleno- dioksyfenyl 3,4-(metyle- noksyme- tyleno)- fenyl metyl metyl 3 H H metyl H H H H H H metyl 4 fenyl fenyl 2-etylofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 2-metylofenyl Antagonizm dzialania TXA2 na uklad naczynio¬ wy mozna przedstawic w nastepujacy sposób: Samce szczurów (Alderley Park strain) znieczula sie pentaberbitalem sodu i kontroluje cisnienie krwi w tetnicy szyjnej. Srodek nasladujacy TXA2 znany jako U46619 (R. L. Jones i inni, Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, wyd. S. M. Roberts i F. Scheinmamm, str. 211: Pergamon Press, 1979) podaje sie dozyl¬ nie poprzez zyle szyjna i ED50 (dawka konieczna do wytworzenia 5(rVb maksymalnego dzialania nad¬ cisnieniowego) ustala sie (n=3). Wartosc ED5o dla U46619 jest zblizona do 5 ^ug/kg. Nastepnie badany zwiazek podaje sie albo dozylnie przez zyle szyjna, albo doustnie przez rurke bezposrednio do zoladka i zwierze sprowokowane dawka ED50 zwiazku U46619, piec minut po podaniu badanego zwiazku a nastepnie kolejno po kazdych dziesieciu minutach az do chwili, gdy nadcisnieniowe dzialanie zwiazku U46619. nie jest dluzej blokowane.Dla zilustrowania w tym tescie lewoskretna pos¬ tac kwasu 5(Z)-(2,2-dietylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -fcis-5-yloXheptenowego wykazuje znaczaca redukcje (30*/») nadcisnieniowego dzialania zwiazku U46619 nasladujacego TXA2 przez 120 minut po doustnym podaniu dawki 50 mg/kg. Jednakze korzystne zwiazki o wzorze 1 wykazuja znaczace zmniejsze¬ nie nadcisnieniowego dzialania U46619, na przyklad ptzez co najmniej 60 minut po dozylnym podaniu dawki 10 mg/kg lub mniejszej bez zadnych znaków toksycznosci tej cjawki aktywnej. Do innych zwiaz¬ ków wedlug wynalazku, Które wykazuja znaczace zmniejszenie nadcisnieniowego dzialania U46619 ; przez co najmniej 60 minut po podaniu doustnym w powyzszej próbie naleza na przyklad zwiazki 1, 2, 3, 5, 11, 13, 20, 21, 23 i 24 wymienione w tabeli 1., Jak zaznaczono juz wczesniej, zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do zapobiegania lub leczenia cho¬ rób lub niepomyslnych stanów u zwierzat cieplo- krwistych, w których pozadane jest antagonizowa¬ nie jednego lub wiecej dzialan TXA2. Zwiazki o wzorze 1 w tym celu mozna podawac doustnie, doodbytniczo, dozylnie, podskórnie, domiesniowo lub przez inhalacje tak, aby dawka 0,5—20 mg/kg byla podawana do czterech razy dziennie zmienia¬ jac sie ze sposobem podawania, stanem, wielkoscia i wiekiem pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 zwykle sa stosowane w pos¬ taci kompozycji farmaceutycznej zawierajacej zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego sól okreslona powyzej ra¬ zem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczal¬ nikiem lub nosnikiem. Takie kompozycje moga wystepowac w róznych postaciach. Na przyklad moga byc w postaci tabletek, kapsulek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniczego; w postaci jalowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwa¬ nia dozylnego lub domiesniowego; w postaci aero¬ zoli roztworów do rozpylania lub zawiesin do po¬ dawania przez inhalacje i w postaci proszków razem z farjnaceutycznie dopuszczalnymi, obojetny¬ mi, stalymi rozcienczalnikami takimi jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie.Kompozycje farmaceutyczne mozna wytwarzac konwencjonalnymi metodami stosujac farmaceu¬ tycznie dopuszczalne rozcienczalniki lub , nosniki znane do tego celu. Tabletki i kapsulki do podawa¬ nia doustnego moga byc formowane dogodnie z. powloka jelitowa, na przyklad z octanoftalanu celulozy, aby zmniejszyc kontakt skladnika, aktyw¬ nego o wzorze 1 z kwasami zoladkowymi. ,¦ Kompozycje farmaceutyczne moga równiez za¬ wierac jeden lub wieksza ilosc srodków znanych i cennych w chorobach lub stanach, które beda poddane dzialaniu, na przyklad znane inhibitory agregacji plytek, srodki hypolipidemiczne, srodki antynadcisnieniowe, beta-adrenergiczne srodki blo¬ kujace lub srodki rozszerzajace naczynia moga znajdowac sie w kompozycjach farmaceutycznych wedlug wynalazku stosowanych do leczenia chorób serca lub naczyn. Podobnie antyhistamina, steroidy takie jak dipropionian beclometazonu, cromoglikat sodu, inhibitor fosfodiesteraza lub beta-adrener- giczny stymulat moga byc obecne w kompozycjach farmaceutycznych wedlug wynalazku stosowanych do leczenia chorób plucnych.Ponadto zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane jako narzedzie farmakologiczne w roz¬ woju i standaryzacji systemu badan do oceny dzia¬ lania TXA2 na zwierzetach laboratoryjnych takich jak koty, psy, króliki, malpy, szczury i myszy, jako czesc badan nowych srodków terapeutycznych.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane ze wzgledu na ich wlasnosci antagonistyczne TXA2 jako pomagajace w utrzymaniu zywotnosci krwi i naczyn krwionosnych u zwierzat cieplokrwistych poddanych sztucznemu, pozaustrojowemu obiegowi, na przyklad podczas transplantacji konczyn lub narzaclów. Stosowane do tego celu zwiazki o wzo¬ rze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa podawane tak, aby osiagnac równomierne ste¬ zenie w zakresie 0,5—50 mg/l w krwi.Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przy¬ kladach wykonania nie ograniczajacych, jego za¬ kresu, w których jesli nie podano inaczej, to: (i) odparowanie prowadzi sie jako odparowanie ro¬ tacyjne pod próznia; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 , 60140 274 13 14 (ii) operacje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej, w zakresie 18—26°C; (iii) kolumne chromatograficzna wykonano z Merck Kieselgel 60 (art 7734) stosujac okolo 50—70 g Si02 na gram próbki i kontrolujac proces za po¬ moca hromatografii cienkowarstwowej na Merck 0,25 mm Kiselgel 60F 254 plates (art. 5715); ma¬ terialy otrzymane z firmy E. Merck z DarmstadL w RFN; (iv) wydajnosci podano tylko dla ilustracji i nie zawsze sa one maksymalne; (v) widmo NMR oznaczano przy 90 MHz w CDC13 stosujac tetrametylosilan (THS) jako wzorzec wew¬ netrzny i wyrazano jako przesuniecie chemiczno (wartosci delta) w stosunku do TMS stosujac nas¬ tepujace skróty do oznaczania wazniejszych pików: s — singlet, m — multiplet, t — trijilet, ta; — sze¬ roki, d — dublet.Gdy wartosc pojedynczego przesunieci* chemicz¬ nego jest dana dla multipletu (m) odpowiada to centralnemu punktowi sygnalów tworzacych mul¬ tiplet; (vi) wszystkie koncowe produkty wyodrebniaro jako racematy i1 (vii) te zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe winylenowa moga zawierac 2—5% wagowych stereoizomeru E.Przyklad I. 2,0 g (2,2-Dimetylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-cis-5-ylo)acetaldehydu dodano w atmosfe¬ rze argonu, mieszajac i chlodzac lodem do roztworu ylidu otrzymanego z 11,25 g bromku (4-karboksy- butylu)trifenylofosfoniow€go i 5,4 g dimsylu sodu (sól sodowa dimetylosulfotlenku w 150 ml suchego dimetylosulf©tlenku i mieszanine mieszano przez noc. Ostroznie dodano 200 ml wody i ekstrahowano eterem 3X150 ml usuwajac obojetny material. War¬ stwe wodna zakwaszono do pH 5—6 wodnym roz¬ tworem kwasu szczawiowego, nastepnie ekstraho¬ wano eterem, suszono Na2S04 i odparowano otrzy¬ mujac surowy produkt w postaci zóltego oleju.Produkt poddano chromatografii kolumnowej elu- ujac kolumne mieszanina toluen/actan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj./obj.) otrzymujac 1,8 g kwasu 5(Z)-7 - (2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)- heptenowego w postaci oleju. Olej zestalono po odstawieniu otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 76—?8°C. NMR: 1,55 <6H, s), 1,3—2,6 (9H, m), 3,7—4,3 <2H, m), 5,1—5,5 (3H, m), 7,3 (5H, br s) i 9,59 (1H, s) ppm.Material wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 10 g 2-allilo-3-okso-3-fenyloprop:oniRnu etylu w 20 ml suchego tetratoydrofuranu dodawano przez 5 minut do zawiesiny 2 g glinowodórku litu w 130 ml tetrahydrofuranu mieszajac w temperaturze *—78°C w atmosferze argonu. Miesza¬ nine pozostawiono do ogrzania do temperatury po¬ kojowej, mieszano przez 6 godzin a nastepnie trak¬ towano 25 ml octanu etylu i 100 ml roztworu wod¬ nego nasyconego chlorku amonu. Przesaczono, eks¬ trahowano faze wodna eterem (3X150 ml), wysu¬ szono warstwe eterowa Na2S04 i odparowano otrzyr mujac jasno brazowy olej w ilosci 10 g. Olej pod¬ dano chromatografii kolumnowej stosujac jakc eLuent'mieszanine chloroform/octan etylu (9:1 obj./ /obj). i otrzymano 5,4 g 2-allilo-l-fenylo-l,3-propa- nodiolu w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,6— —2,2 (3H, m), 3,0 (1H, s) i 7,3 (5H, br, s).Roztwór 5,4 g 2-allilo-l-fenylo-l,3-propanodiolu 1 w 250 ml 2,2-dimetoksypropanu traktowano 25 mg kwasu p-toluenosulfonowego i pozostawiono- do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Po¬ dano 5 kropli trietyloaminy i po odparowaniu otrzymano brazowy olej, który poddano chromato- 10 grafii kolumnowej (krzemionka 30:1 na gram wagi próbki), eluujac kolumne mieszanina toluen/heksan (1:1 obj./obj.) i otrzymano 2,1 g (4,5-cis)-5-all£Lo-2,2- -dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksanu w postaci bez¬ barwnego oleju, który zestalono po odstaniu cftrzy- 15 trujac produkt o temperaturze topnienia 41~43°C.NMR: 1,55 (6H, s), ,1,2—1,6 (3H, m) 3,8—4,2 (2H, m), 4,8—5,9 (3H, m), 5,2 <1#, d, J=2,7 Hz) i 7,3 <5H, br, s) ppm oraz 1,8 g (4,5-tran&)-5-allilo-2,2-dimetylo- -4-fenylo-l,3-dioksanu w postaci bezbarwnego ole- 20 ju, który zestalono po odstaniu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 31—34PC. NMR;: 1,4 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,3—2,2 (3H, m), 3,5-7-4,0 AZ&, m), 4,5 (1H, d, J= 10 Hz, 4,7—5,8 (3H, m) i 7,3 (5H, br, s) ppm. Przez roztwór 2,1 g (4,5-cis)-5-allilo*2,2- 25 -diinetylo-4-fenylo-l,3-dioksanu w 2fiQ ml chlorku metylenu w temperaturze —78°C przepuszczono ozon, a£ do wywolania trwalego niebieskiego ko* loru. Roztwór przeplukano argonem az do odbarwie¬ nia. Dodano roztwór 2,1 g tuifenylofosfii&y w 4i0.pl 3Q dichlorometanu i mieszanine, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej*; Po odparowa¬ niu poddana , chromatografii tolijmnowej eluujar kolumne mieszanina chloroform/octan etylu (1-9:1 o|3J./obj,) i otrzymano 2,0 g (2,2-$irnetylp-^-i#n.ylo- 35 -l,3-dioksan-cis^5-ylo)acetaldehyduL w postaci bi?h lego,, osadu o temperaturze topnienia ,~ 67—6ft°C.NMR: 1,55 (6H, s), -?,fl—3,1 (3H, m,, 3^7—4,4 (zfl^JKi), 5,2 (1H, d, J=2,0 Hz) i 7^(5H, br^ s) ppm.- -.;.Otrzymany w postaci oleju sposobem aaialogiczh'- 40 nym do opisanego przez/C. S. Marvela-'i E D; Hegera w Organie Syntheses, Colli,; Vol. I,7str. 248), Przyklad II. Diazometan destylowano do hz- tworu 320 mg kwasic 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenyló- -l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptanowego w 10 ml suche¬ go eteru chlodzac lodem az do trwalego zóltozielo¬ nego zabarwienia w mieszaninie. Dodano lWo obj./ /obj. roztwór az do zakonczenia pienienia. Mieszai- nine zatezono, rozcienczono 20 ml tetracMÓrometa- nu, odbarwiono' weglem aktywnymi w temperatu¬ rze pokojowej i odparowano otrzymujac'' 3Ó01 mg- estru metylowego kwasu r5(Z)-M2iZ-cHmctyio-4-f¥- ' nylo-l,3-dioksan-Cls-5-ylo/heifcenowego 5 W postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,5 (6n, s),-4^4—2^,4 :(SH, m), 3,65 (3H, s), 3,7—4,3 (2H, rti), 5,2f(3H, m) i 7,3 (5H, s) ppm, m/e 332 (M+).Przyklad III. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie I, z tym, ze stosowario bróhiek (4 - karboksypentyloHrifenylbfosfoniowy zamiast 60 bron-,ku (4-karboksybutylo)trifenylofosfoniowego, otrzymano 2,2 g kwasu 6(Z)-8~(2,2-dimetyIo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo) oktanowego w postaci, bezbarwnego oleju. NMR: 1,5 r(6H, s), 1,2—3,5 (UH, m), 3,7—4,3 (2H, m) i 7,3 (5H, m) ppm, m/e C5 404 M+ + (CH^Si. 55140 274 15 16 Przyklad IV. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie I, lecz wychodzac z (2,2-dietylo- -4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)-acetaldehydu otrzy¬ mano kwas 5(Z)-7-(2,2-dietylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo)heptanowy w postaci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 45%. NMR: 0,7—1,2 (6H, m), 1,3—2,6 (13H, m), 3,7—4,3 (2H, m), 5,1—5,5 (3H, m) i 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e: 347 (M++ H) i 317 (M+ — —C2H5).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Roztwór 20 g (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dimetylo-4-fe- nylo-l,3-dioksanu w 400 ml tetrahydrofuranu trak¬ towano roztworem 10 ml 2M kwasu solnego w 100 ml wody i uzyskany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Mieszanine od¬ parowano. Otrzymany brazowy olej rozpuszczone w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto woda (3X100 ml), wysuszono nad Na2S04 i odparowano otrzymujac 17 g surowego erytro-2-allilo-l-fenylo- -1,3-propanodiolu w postaci bezbarwnego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.Roztwór 17 g surowego erytro-2-allilo-l-fenylo- -1,3-própanodiolu w 200 ml toluenu, zawierajacy 10 g 3-pentanonu i 50 mg kwasu p-toluenosulfono- wego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny stosujac aparat Dean Starka do usuwa¬ nia wody.: Mieszanine reakcyjna rozcienczono 100 ml toluenu, przemyto 50 ml wodnego 2M roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie 100 ml wody, wy¬ suszono nad Na2S04 i odparowano otrzymujac bra¬ zowy olej, który poddano chrofatografii kolumno¬ wej stosujac toluen jako eluent i otrzymano 5,8 g (4,5-cis)-5-alliIo-2,2-dietylo-4-fenylo-l ,3-dioksanu w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 0,7—1,2 (6H, m), 1,4^-2,6 (7H, m), 3,7^1,3 (2H, m), 4,7—5,9 (3H, m); 5,2 (1H, d, J = 3 Hz) i 7,3 (5H, m) ppm.- Przez 5,8 g (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dietylo-4-fenylo- -1,3-dioksanu w 600 ml dichlorometanu w tempe¬ raturze —78°C przepuszczono ozon, az do wywola¬ nia trwalej barwy niebieskiej. Roztwór przepluka¬ no agronem az do odbarwienia. Nastepnie dodano roztwór 7,5 g trifenylofosfiny w 150 ml dichloro¬ metanu i mieszanine mieszano przez noc w tem¬ peraturze —2Q°C i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowano i pozostalosc oczyszczano przez chromatografie kolumnowa, elu- ujac kolumne mieszanina chloroform/octan etylu (19:1 obj./obj.) i otrzymano 4,3 g (2,2-dietylo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)-acetaldehydu w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 0,7—1,2 (6H, m), 1,6—3,0 (7H, m), 3,6^1,4 (2H, m), 5,2 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,3 (5H, br, s) i 9,5 (1H, s) ppm.Przyklad V. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I, lecz - stosujac [2,2-dimetylo-4-(2- -metylofenylo)-l,3-dioksan-cis - 5 - ylo] - acetaldehyd otrzymano 0,69 g kwasu 5(Z)-7-[2,2-dimetylo-4-(2- -metylofenylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heptanowego w postaci bialego stalego produktu o temperaturze topnienia 72—75°C. NMR: 1,55 (6H, s), 2,3 (3H,s), 1,3—2,7 (9H, m)/3,7—4,3 (2H, m), 5,0—5,6 (3H, m) i 7,1—7,6 (4H, m), ppm, m/e: 333 (M+ + H).Zwiazek wyjsciowy otrzymano w postaci oleju stosujac proces analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I; NMR: 1,5 (3H, s), 1,6 (3H, s), 1,8—2,9 (3H, s), 2,4 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9 (1H, d, J-9Hz), 7,1—7,6 (4H, m) i 9,45 (1H, s) ppm. Wyj¬ sciowy 2-allilo-3-(2-metylofenylo)-3-oksapropionian etylu otrzymano w postaci oleju stosujac sposób podobny do opisanego przez C. S. Marvela i i F.D. Hagers w Organie Syntheses Coli. Vol. I, str. 248.Wyodrebniono nastepujace zwiazki posrednio analogiczne do zwiazków otrzymanych w przykla¬ dzie I: 10 (a) 2-allilo-l-(2 - metylofenylo) - 1,3 - propanodiol w postaci bezbarwnego oleju: NMR: 1,6—2,6 (3H, m), 2,3 (3H, s), 3,7 (2H, d), 4,8—6,0 (4H, m) i 7,0—7,7 (4H, m) ppm; (b) (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dimetylo-4-(2 - metylofenylo)- ii -1,3-dioksan w postaci oleju; NMR: 1,3—2,6 (3H, ml 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 3,7^1,3 (2H, m), 4,8—5,8 (3H, m), 5,3 (lH,d,J=2,7 Hz) i 7,0—7,7 (4H, m) ppm.Przyklad VI. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie I, lecz stosujac (4-fenylo-l,3-dio- 20 ksan-cis-5-ylo)acetaldehyd otrzymano: kwas 5(Z)- -7-(4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy w pos¬ taci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 61%, który nastepnie zestalono do produktu o temperaturze topnienia 42—46°C, NMR: 1,5—2,6 (9H, m), 3,7^,3 25 (2H, m), 4,8—5,6 (5H, m) i 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e 290 (M+).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Roztwór 50 g surowego erytro-2-allilo-3-fenylo- -1,3-propanodiolu w 100 ml toluenu zawierajacy 30 5 ml dimetoksymetanu i 25 mg kwasu p-tolueno- sulfonowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Dodano dalsze 2 ml dimetoksyme¬ tanu i ogrzewanie kontynuowano przez godzine.Mieszanine reakcyjna ochlodzono i przemyto woda 35 (2X50 ml). Faze organiczna wysuszono nad Na2SOl i odparowano. Otrzymany brazowy olej oczyszcza¬ no metoda chromatografii kolumnowej eluujac ko¬ lumne toluenem i otrzymano 520 mg (4,5-cis)-5- -allilo-4-fenylo-l,3-dioksanu w postaci bezbarwne- 40 go oleju; NMR: 1,5—2,6 (3H, m), 3,7^,3 (2H, m), 4,8—5,9 (5H, m), 5,3 (1H, d, J= 6Hz) i 7,3 (5H, br s) ppm.Roztwór 500 mg zwiazku A w 5 ml alkoholu t-butylowego dodano do roztworu zawierajacego 45 1,2 g nadjodanu sodu, 5 ml wody, 35 ml alkoholu t-butylowego i 5 mg czterotlenku osmu. Miesza¬ nine mieszano przez 3 godziny, dodano 100 ml wody do rozpuszczenia osadu i wodny roztwór ekstrahowano toluenem (3X50 ml). Ekstrakty wy- 50 suszono nad Na2S04, odparowano i poddano chro¬ matografii kolumnowej, stosujac jako eluenut mie¬ szanine chloroform/octan etylu (19:1 obj./obj.).Otrzymano 200 mg (4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)- acetaldehydu w postaci bezbarwnego oleju, NMR. 55 2,1—3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,1 (2H, m), 4,9—5,4 (3H, m), 7,3 (5H, br, s) i 9,6 (1H, br, s) ppm.Przyklad VII. Roztwór 500 mg 3-(2,2-dime- tylo-4-fenylo - l,3-dioksan-cis-5-ylo)propionaldehydu w 5 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w 60 atmosferze argonu, chlodzac lodem do mieszanego roztworu ylidu wytworzonego z 24 g bromku (4-kar- boksypropylo)trifenylofosfoniowego i dimsylu sodu w ilosci 1,2 g w 20 ml suchego dimetylosulfotlenku.Mieszanine mieszanko przez 18 godzin, dodano 50 ml •» wody i wodny roztwór ekstrahowano eterem140 274 n 18 (3X50 ml) usuwajac obojetny material. Warstwe wodna zakwaszono do pH 5—6 przez dodnnie 2M kwasu solnego i ekstrahowano eterem (4X50 ml).Polaczone ekstrakty wysuszono nad Na2S04 i od¬ parowano. Pozostaly olej zólty oczyszczono przez chromatografie kolumnowa eluujac kolumne mie¬ szanina toluen/octan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj./obj.obj.) i otrzymano 300 mg kwasu 4(Z)-7-(2,2- -dimetylo -4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptanowe- go w postaci oleju: NMR: 1,5 (6H, s), 1,3—2,6 (9H, m), 3,7—4,3 (2H, m) 4,9—5,4 (3H, m) i 7,3 (5H, brs) ppm m/e: 191, 107 i 91.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: 11 ml IM roztworu borowodoru w tetrahydrofu- ranie dodawano przez 10 minut do chlodzonego lo¬ dem i mieszanego roztworu 2,32 g (4,5^cis)-5-allilo- -2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksanu w 50 ni suche¬ go tetrahydrofuranu w atmosferze argonu. Miesza¬ nie kontynuowano przez 30 minut i mieszanine traktowano kolejno 20 ml IM wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 5 ml 30% wag/obj. nadtlenku wodoru. Po uplywie dalszych 30 minut dodano 100 ml nasyconej solanki i mieszanine ekstrahowa¬ no octanem etylu (3X70 ml). Ekstrakty wysuszono nad Na2S04 i odparowano otrzymujac 2,6 g 3-(2,2- -dimetylo- 4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-yto)- 1 - propa- nolu (B) w postaci bezbarwnego oleju, który stoso¬ wano bez dalszego oczyszczania. Zawiesine 1,62 g chlorochromianu pirydyny w 25 ml dichlorometanu poddano reakcji z roztworem 1,25 g zwiazku B w 10 ml dichlorometanu. Mieszanine mieszan'; przez 40 minut, nastepnie dodano 100 ml eteru i roztwór wylano do krótkiej kolumay zawieraja¬ cej 25 g aktywnego krzemianu magnezu o 60— —100 Mesh. Kolumne calkowicie eluowano eterem i eluat odparowano. Pozostaly olej oczyszczano me¬ toda chromatografii kolumnowej eluujac kolumne mieszanina chloroform/octan etylu (9:1 obj./obj.) i otrzymano 550 mg 3-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-cis-5-ylo) propionaldehydu w postaci bez¬ barwnego oleju: NMR: 1,55 (6H, s), 1,2—2,3 (5H, m), 3,7—4,3 (2H, m), 5,2 (1H, br, s), 7,3 (5H, br, s) i 9,55 (1H, s) ppm.Przyklady VIII—XX. Stosujac proces po¬ dobny do opisanego w przykladzie I, lecz wycho¬ dzac z odpowiedniego aldehydu o wzorze 2, w któ¬ rym n= l i ylidu wytworzonego z bromku (4-kar- boksyhutylo)trifenylofosfonlowego, otrzymano zwia¬ zki o wzorze Ib, w którym Ra=^Rb=grupa metylo¬ wa, zestawiono w tabeli 2.Tabela 2 Przy¬ klad | 1 VIII IX X XI XII XIII XIV -XV XVI XVII XVIII Podstaw¬ nik pierscie¬ nia B ' 2 i 2-C1 2-F 2-CF3 2-OMe 2-Pri 2-Et 2,6-F2 3-F 4-Me 3-CF3 3-C1 1 Temperatura topnienia °C 3 58—62 71—74 olej 112—114 olej olej olej 50—53 94—99 55—58 olej NMR (pierscien B-IH) ppm 4 2,28 (3H,m 7,75 (lH,m) 7,07 (3H,m 7,5 (lH,m) 7,55 (4H,m) 7,1 (4H,m) 3,7 (5H,s; OMe) 7.2 (3H,m) 7.3 (lH,m) 3,03 (lH,m) 1,21 (6H,d) 7,17 (3H,m) 7,46 (lH,m) 2,57 (2IJ,q) 1,13 (3H,t) i 6,86 (3H,m) 7,19 (lH,m) 6,8—7,5 7,1—7,28 (4H,m) 2,3 (3H,s; CH3) 7,4—7,58 (4H,m) 7,0—7,3 (4H,m) Widmo ma¬ sowe m/e 1 5 (M+H) 353 (M+H) 337 (M+H) 387 , (M+H) 349 ; _~(M+H)_~ 361 (M+H) 347 (M+H) 35& | (M^-Me) 321,150 | (M+H) 333 (M-Me) 386,1698 J (M-Me) 337,120 Zasada/ /wydaj¬ nosc °/o 1 6 1 D/63 D/35 D/33 1 T/59 _D/32_ T/31 T/44 1 D/27 1 T/80 1 T/93 T/60140 274 19 20 i XIX XX 2 4-NOa 4-F 3 olej 74^77 4 7,4^-8,4 (4H,m) 6,5—7,4 (4H,m) c.d 5 (M) 363,1671 (M+H) 337 . tabeli 2 6 B/69 T/75 Uwagi: (i) NMR: oznaczano przy 90 MHz w CDC1, ; wszystkie widma zawieraly nastepujace dodatkowe sygnaly: 1,55 (6H, s, CH,), 1,3—2,6 (9H, m; CH2, CH), 3,7—4,3 (2H, m, OCH2) i 5,1—5,5—(3H, m; CH=CH, OCHPh). (ii) Zasady stosowano do wytwarzania ylidów: D — dimsyl sodu + dimetylosulfotlenek T — t-butanolah potasu + tetrahydrofuran b — butylolit + tetrahydrofuran Rozpuszczalnik stosowany do wytwarzania ylidu byl stosowany do reakcji miedzy ylidem i aldehydem o wzorze 2. (iii) W przykladzie XIX ylid dodawano do roztworu aldehydu w tetraliydrofuranie w temperaturze —70°C.Wyjsciowe aldehydy o wzorze 2, w którym Ra=Rb=CH3 a n=l, otrzymano z wydajnoscia 56—95tyo z odpowiednich pochodnych o wzorze 7, w którym Ra=Rb=CH3 sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I wychodzac z odpo¬ wiedniego 2-allilp-3-(podstawiony fenylo)-3-okso- propionianu etylu o wzorze 5, w którym R oznacza grupe etylowa. Wlasciwosci aldehydów przedsta¬ wiono w tabeli 3.Tabela 3 Nr VIIIa IXa Xa XIa XIIa XIIIa XIVa XVa XVIa XVIIa XVIIIa XIXa XXa Pod¬ stawnik pierscie¬ nia B 2-C1 2-F 2-CF3 2-OMe 2-Pri 2-Et 2,6-F2 3-F 4-Me 3-CF3 3-C1 4-NOj 4-F NMR (pierscien D-IH) 7,25 (3H, m) 7,55 (lH,m) 7,12 (3H,m) 7,4^-8,4 (4H,m)4 IR (-CHO) cm-*1 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1715 1720 Postac fizyczna olej 1 olej 1 olej olej olej 1 olej 1 stala 1 t.t 46— —47° | olej olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 Uwagi: IR: widmo w podczerwieni oznaczono jako ciekly film na plytkach z soli kamiennej. 1 NMR: wszystkie widma zawieral^ nastepujace dodatkowe sygnaly: 1,55 (8H, s, CH,), 2,0—3,1 (3H, m, CH-,CH, CHO), 3,7 (2H, m, OCH,) i 5,2 (1H, d, J=2Hz, OCHPh). widma NMR nie oznaczano; zwiazek zasadniczo czysty, co stwierdzono metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC) (SiO,:l:9 obj./obj. octan etylu/chloroform), W tabeli 4 przedstawiono wyodrebnione zwiazki posrednie -(4,5-cis)-allilo-2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3« -dioksy o wzorze 7, w którym Ra=Rb=grupa me¬ tylowa (izomeryczny (4,5-trans)-5-allilo-2,2-dimety- lo-4-fenylo-l,3-dioksan usunieto przez chromatogra¬ fie): Tabela 4 25 45 50 et §5 Nr VIIIb IXb 1 Xb XIb XIIb XIIIb XIVb XVb XVIb XVIIb XVIIIb XIXb XXb Podstaw¬ nik pier¬ scienia B 2-C1 2-F 2-CF3 2-OMe 2-Pri 2-Et 2,6-F2 3-F 4-Me 3-CF3 3-C1 4-NOa 4-F NMR (pier¬ scien B-i H) 7,27 (3H,m) 7,07 (3H,m) 7,52 (4H,m) 7,11 (4H,m) 7,17 (3H,m) 7,42 (lH,m) 1,21 (3H,m,Me) 6,95 (2H,m) 7,31 (lH,m) 6,8—7,45 (4H,m) 7,0—7,25 (4H,m) 2,3 (3H,s,CH3) 7,4^7,65 (4H,m) 7,1—7,35 (4H,m) 7,4^8,4 (4H,m) 6,9—7,4 (4H,m) Wydaj¬ nosc 38 24 10 56 21 42 80 28 21 30 26 33 39 Pos¬ tac fi¬ zycz¬ na olej olej olej 1 stala 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej | olej olej olej Uwagi: NMR: widma wszystkich zwiazków zawieraly nastepujace sygnaly: 1,55 (6H, m), 1,2—1,6 (3H, m), 3,8—4,2 (2H, m), 4,8—5,9 (3H-m) i 5,2 (1H, d, J=2,7 Hz).Wydajnosci: wydajnosci podane sa z 2-allilo-3- -(podstawione fenylo)-3-oksopropionianu o wzo¬ rze 5, w którym Ra=Rb=metyl a R=etyl. Podana dla przykladu XIVb jest z zasadniczo czystego ery- tro-2-allilo-l -(2,6 - difluorofenylo) - 1,3 - propandiolu,140 274 21 22 a podanoa dla przykladu XIb jest z erytro- do treo-2-allilo-l-(2-metoksyfenylo)-l ,3-propandiolu.Pochodne 5-allilo-l,3-dioksanu o wzorze 7, w któ¬ rym Ra=Rb=metyl, otrzymano przez cyklizacje formy erytro odpowiedniego 2-allilo-l-(podstawiony fenylo)-l,3-propandiolu o wzorze 0a, w którym Ra=Rb=metyl, w obecnosci 2,2-dimetoksypropanu, sposobem analogicznym do opisanego w przykla¬ dzie I. Zadane erytrodiole o wzorze 6a otrzymano razem z odpowiadajacymi im treo-diolami o wzo¬ rze 6b w postaci olejów przez redukcje 2-allilo-3- -(podstawiony fenylo) - 3 - oksopropionianu etylu o wzorze 5 glinowodorkiem litu lub borowodor¬ kiem litu i stosowano bez dalszego oczyszczania ]ub charakteryzowania.Mozna tez wytwarzac erytro-diole o ozorze 6o zasadniczo nie zawierajace izomeru treo o wzo¬ rze 6b w dwuetapowym procesie redukcji, stosujac najpierw borowodorek cynku, a nastepnie glinowo- dorek litu. Ten ostatni proces jest zilustrowany w sposobie wytwarzania erytro-2-allilo-l-p(2,6-diflu- orofenylo)-l,3-propandioli: (a) Roztwór 1,7 g bezwodnego chlorku cynku w 20 ml bezwodnego eteru dodano do mieszanej zawiesiny 1,1 g borowodorku sodu w 40 ml bez¬ wodnego eteru i mieszanine mieszano przez 18 go¬ dzin. Staly produkt usunieto przez odsaczenie. Nas¬ tepnie dodano roztwór 1,4 g 2-allilo-3-(2,6-diflu- orofenylo)-3-oksopropionianu etylu w 10 ml bez¬ wodnego eteru w czasie 5 minut do przesaczu, który ochlodzono do temperatury 0°C. Mieszanine mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie dodano 2M kwas solny az do za¬ przestania wydzielania sie gazu. Faze organiczna oddzielono, przemyto nasyconym roztworem solan¬ ki, wysuszono nad MgS04 i odparowano. Otrzyma¬ no 1,3 g oleju, który oczyszczano metoda chroma¬ tografii kolumnowej na krzemionce (40 g) stosujac 15*/o obj./obj. octanu etylu w eterze naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C jako eluent.Otrzymano 400 mg erytro-2-allilo-3-(2,6-difluoro- fenylo)-3-hydroksypropionianu etylu (A) w postaci oleju; NMR: 1,02 (3H,t), 2,58 (3H,m), 3,12 (lH,m), 3,90 (2H,q), 5,13 (3H,m), 5,83 (lH,m), 6,83 (2H,m) i 7,24 (b) Roztwór 340 mg estru A w 10 ml bezwodnego eteru dodawano przez 3 minuty w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny 12G mg glinowodorku litu w 3€ ml bezwodnego eteru w temperaturze 0'C.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 30 minut i ochlodzono woda z lodem. Nastepnie dodano 2 mi octanu etylu w 1© ml bezwodnego eteru, a nastepnie 23 mi nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszanine rozdzielono przez fil¬ tracje. Faze organiczna przemyto nasyconym roz¬ tworem solanki, wysuszono nad MgS04 i odparo¬ wano otrzymujac 252 mg erytro^-allilo-MS^-di- fluorofenylo)-l,3-propanodioiu w postaci oleju; NMR: 2,30 (5H,m, 3;6G (2H,d), 5,18 (3H,m), 5,9 (lH,m), 6,«5 (2H,m) i 7,30 (lH,m) ppm.Sposób z uzyciem borowodorku iitu zilustrowano na przykladzie wytwarzania 2-allilo-l-(2-etylofe- nyloM ,3-propandiolu: Roztwór 7,3 g 2-allilo-3-(2-etylofenylo)-3-okso- propionianu w 40 ml suchego tetrahydrofuranu po¬ dawano przez 10 minut do mieszanej zawiesiny 1,32 g borowodorku litu w 40 ml suchego tetrahyd¬ rofuranu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu Nastepnie mieszanine mieszano w temperaturze po- , kojowej przez 18 godzin, ochlodzono do temperatu¬ ry 0—5°C i dodano 40 ml wody. Wodna miesza¬ nine zakwaszono do pH 2 stezonym kwasem sol¬ nym i ekstrahowano octanem etylu (3X120 ml).Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym roztwo- 10 rem solanki, wysuszono nad MgSOl i odparowano.Pozostaly olej w ilosci 6,1 g oczyszczono przez chro¬ matografie na krzemionce (180 g) stosujac jako eluent mieszanine 3:7 obj/obj. octan etylu/eter naf¬ towy o temperaturze wrzenia 60—80°C i otrzymano 15 4,0 g 2-allilo-l-(2-etylofenylo)propano-l,3-diolu za¬ wierajacego postac erytro i treo w stosunku 4:1 NMR: 1,19 (3H,m), 2,04 (5H,m), 2,59 (3H,m), 3,76 (2H,m), 5,02 (3H,m), 5,67 (lH,m), 7,17 (3H,m) i 7,47 (lH,m) ppm. 20 Wyjsciowe 2 - allilo - 3 - (podstawione fenyJo)-3- -oksopropioniany etylu o wzorze 5, w którym R oznacza grupe etylowa, mozna otrzymac w postaci olejów przez allilowanie odpowiedniego 3-(podsta- wione fenylo)3-oksopropionianu stosujac ogólny 25 sposób Marvela i Hagera. Przykladami estrów o wzorze 5 otrzymanych w ten sposób sa te, w któ¬ rych pierscien benzenowy B oznacza grupe 2-chlo- ro-, 3-chIoro-, 3-fluoro, 2-metoksy-, 2-izopropylo-, 2-trifluorometylo-, 3-trifluorometylo- i 4-metylo- 3{) fenyIowa. Wyjsciowe 3-oksopropioniany otrzymano stosujac jeden z nastepujacych znanych i typowych procesów: (a) reakcje odpowiedniego podstawionego chlorku benzoilu z etylomalonianem t-butylu i etanolanem 36 magnezu z wytworzeniem etylo-2-(podstawionego benzoilo)ma]onianu t-butylu, który nastepnie pod¬ daje sie termolizie w temperaturze 1Q0°C pod próz¬ nia w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego (na przyklad takie 3-oksopropioniany, w których pier- 40 scien benzenowy B oznacza grupe 2-chloro-, 2-me¬ toksy-, 2-izopropylo- i 2-trifluorómetylpfenylowa); lub (b) reakcje odpowiedniego podstawionego chlorku benzoilu z dwulitowa sola majonianu etylu (ptrzy- 45 mana z dwóch równowazników molowych butylo- litu w heksanie w temperaturze —70°C) w tempe¬ raturze —65°C, a nastepnie zakwaszenie W tempe¬ raturze pokojowej (na przyklad takie 3-oksoprppjo- niany, w których pierscien benzenowy B oznacza se grupe^ 3-fluoro-, 3-chloro-, 3-tjijluprometylo- i 4- -metylofenylowa).Alternatywnie wyjsciowe 2-aIlilo-3-(poclstawi9ne fenylo)-3-oksopropioniany o wzorze 5, w którym R oznacza grupe etylowa mozna otrzymac z etylo- M malonianu t-butylu, jak przedstawiono ponizej: (a) 28,0 g weglanu potasu podano do mieszanego roztworu 37,6 g etylomalonianu t-butylu w 100 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Po uplywie 1 go¬ dziny dodano 34 ml bromku allilu. Mieszanine n0 ogrzewano w temperaturze 70°C przez 66 godzin, ochlodzono do temperatury pokojowej i rozcien¬ czono 900 ml wody. Otrzymana mieszanine ekstra¬ howano octanem etylu (3X200 ml). Ekstrakty wy¬ suszono nad MgSC4 i odparowano. Otrzymany olej ^ oczyszczano metoda chromatografii kolumnowej140 274 23 24 eluujac kolumne mieszanina 1:15 obj./obj. octanu etylu/eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60— —80°C otrzymujac 15,6 g etylo-2-allilomalonianu t-butylu w postaci bezbarwnego oleju o tempera¬ turze wrzenia 70—72°C przy 26,6 Pa; NMR: 1,21 (3H, t), 1,42 (9H,s), 2,66 (2H,m), 3,28 (1H, m), 4,16 (2H,q), 5,06 (2H,m) i 5,76 (lH,m) ppm. (b) 2,8 g wodorku sodu (50°/o obj./obj. dyspersja w oleju mineralnym) dodawano przez 15 minut do ochlodzonego lodem roztworu 13,4 g etylo-2-allilo- malonianu t-butylu w 120 ml suchego DMF w at¬ mosferze azotu. Mieszanine mieszano w tempera¬ turze pokojowej przez 45 minut i ochlodzono do temperatury 0°C. Przez 2 minuty dodawano 10,1 g chlorku 2-etylobenzoilu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Odparo¬ wano DMF i pozostalosc wytrzasano z woda w ilosci 100 ml i octanu etylu w ilosci 200 ml. Faze octanowa oddzielono, przemyto nasyconym roztwo¬ rem solanki, wysuszono nad MgS04 i odparowano.Otrzymano 21,8 g oleju oczyszczano metoda chro¬ matografii kolumnowej na krzemionce (650 g) sto¬ sujac toluen jako eluent i otrzymano 14,3 g etylo- -2-allilo-2-(2-etylobenzoilo)malonianu t-butylu w postaci oleju; NMR: 1,25 (15H, m), 2,7 (2H,q), 2,9 (2H,d), 4,12 (2H,q), 5,31 (2H,m), 6,05 (lH,m) i 7,35 (4H,m) ppm. (c) mieszanine 14,3 g etylo-2-allilo-2-(2-etyloben- zoilo)malonianu t-butylu, 4 ml bezwodnika octowe¬ go i 100 ml kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze 140°C w atmosferze azotu przez 75 minut, a nastepnie od¬ parowano. Pozostalosc wytrzasano z mieszanina 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i 100 ml octanu etylu. Faze organiczna wysuszono nad MgS04 i odparowano. Otrzymano 9,3 g oleju, który oczyszczano metoda chromatografii kolumno¬ wej stosujac toluen jako eluent. Otrzymano 7,4 g 2-allilo-3-(2-etylofenylo)-3-oksopropionianu etylu w postaci jasnozóltego oleju; NMR: 1,19 (6H,m), 2,74 (4H,m), 4,15 (3H,m), 5,05 (2H,m), 5,79 (lH,m), 7,30 (3H,m) i 7,61 (lH,m) ppm.Sposób analogiczny do powyzszego (a)—(c) sto¬ sowano ponadto do wytwarzania: (i) 2-allilo-3-(2,6-difluorofenylo)-3 - oksopropionia- nu etylu w postaci oleju; NMR: 1,2 (3H,t), 2,70 (2H,m), 4,17 (3H,m), 4,92 (2H,m), 5,73 (lH,m), 6,95 (2H,m) i 7,26 (lH,m) ppm; i (ii) 2-allilo - 3-(2-fluorofenylo)-3 - oksopropionianu etylu w postaci oleju; NMR: 1,23 (3H,t), 2,67 (2H,m), 4,20 (3H,m), 5,04 (2H,m), 5,83 (lH,m), 7,09 (2H, m), 7,37 (lH,m) i 7,73 (lH,m) ppm.Charakterystyczne dane NMR dla innych repre¬ zentatywnych 2-allilo-3-oksopropionianów o wzo¬ rze 5, w którym R oznacza grupe etylowa, otrzy¬ manych w postaci olejów przez bezposrednia re¬ akcje etanolami sodu i odpowiedniego 3-(podsta- wionego fenylo)-3-oksopropionianu etylu sa naste¬ pujace: (i) 2-alliior3-(2-trifluorometylofenylo)- 3- oksopro- pionian efylu; NMR: 1,21 (3H,m), 2,75 (2H,m), 4,14 (3H,m), 5,04 (2H,m), 5,90 (lH,m) i 7,59 (4H,m) ppm; (ii) 2-allilo - 3-(2 - chlorofenylo)-3 - oksopropionian etylu; NMR: 1,20 (3H,m), 2,71 (2H,m), 4,18 (3H,m), 4,93 (2H,m), 5,73 (lH,m) i 7,34 (4H;m) ppm; i (iii) 2-allilo-3-(2-metoksyfenylo)-3 - oksopropionian etylu; NMR: 1,17 (3H,m), 2,69 (2H,m), 4,10 (6H,m) 5,00 (2H,m), 5,81 (lH,m), 6,95 (2H,m), 7,38 (lH,m) i 7,51 (lH,m) ppm. 5 Przyklady XXI—XXII. Stosujac sposób po¬ dobny do opisanego w przykladzie I otrzymano nastepujace kwasy o wzorze 1: (Przyklad XXI): Kwas 5(Z)-7-[(2,4,5-cis)2-metylo-4- -fenylo-l,3-dioksan-5-ylo]heptenowy w postaci sta- io lej o temperaturze topnienia 31—32°C, z wydaj¬ noscia 55°/o; NMR 1,0—2,4 (12H,m), 3,7^1,3 (2H,m), 4,7—5,0 (2H,m) i 7,1—7,5 (5H,m) ppm; Jako zwia¬ zek wyjsciowy stosowano [(2,4,5-cis)-2-metylo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-5-ylo]acetaldehyd oraz t-butano- 15 lan potasu i tetrahydrofuran zamiast dimsylu sodu i dimetylosulfotlenku.(Przyklad XXII): kwas 5(Z)-7-(2,2-dipropylo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy w postaci ole¬ ju z wydajnoscia 60°/o; NMR: 0,8—2,8 (23H,m), 3,6— 20 —4,3 (2H,m), 5,0—5,6 (3H,m), 7,1—7,6 (5H,m) i 9,3 (1H, br, s) ppm. Jako zwiazek wyjsciowy stosowano (2,2-dipropylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5 - ylo)acetal- dehyd.Wyjsciowy acetaldehyd w przykladzie XXI otrzy- 25 mano jako olej [NMR: 1,45 (3H,d, J=5,0 Hz), 2,1— —3,1 (3H,m), 4,05 (2H,s), 4,7—5,1 (2H,m), 7,1—7,5 (5H,m) i 9,55 (lH,s) ppm] z wydajnoscia 89°/o przez utlenianie (2,4,5-cis-5-allilo-2-metylo-4-fenylo-l,3- -dioksanu, który otrzymano w postaci oleju [NMR: 30 1,45 (3H,d, J = 5,0 Hz), 1,5—2,6 (3H,m), 3,7^i,3 (2H,m), 4,8—5,1 (4H,m), 5,3—5,8 (lH,m) i 7,1—7,5 (5H,m) ppm] z wydajnoscia 79% przez cykli- zacje formy erytro-2-allilo-l-fenylo-l,3-propanodiolu z acetaldehydem, stosujac sposób analogiczny do 35 sposobu opisanego w przykladzie I.Wyjsciowy acetaldehyd w przykladzie XXII otrzymano jako olej z wydajnoscia 95°/o przez utle¬ nianie (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dipropylo-4-fenylo-l,3- -dioksanu stosujac proces podobny do opisanego w przykladzie IV. Ostatni dioksan otrzymano w pos¬ taci oleju; NMR: 0,7—2,7 (17H,m), 3,7^4,2 (2H,m), 4,7—5,8 (4H,m) i 7,0—7,4 (5H,m) ppm, z wydajnoscia 4210/© przez reakcje erytro-2-allilo-l-fenylo-l,3-pro- panodiolu z 3-pentanonem stosujac podobny proces do opisanego dla analogicznego zwiazku w przykla¬ dzie IV.Przyklad XXIII. Stosujac sposób podobny do opisanego w przykladzie IV otrzymano kwas 5(Z)- 50 -7-[2,2-dietylo-4-(2-fluorofenylo)-l,3 - dioksan - cis-5- -ylo]heptenowy; NMR: 0,7—1,2 (6H,m), 1,3—2,6 (13H,m), 3,7—4,3 (2H,m), 5,1—5,5 (3H,m), 7,11 (3H,m) i 7,52 (lH,m) ppm; produkt otrzymano w postaci oleju z wydajnoscia 54°/o wychodzac z [2,2-dietylo- ^ -4-(2-fluorofenylo)- l,3-dioksan-cis-5-ylo]acetaldehy- du, który zostal otrzymany z wydajnoscia 64% w postaci oleju o absorpcji w podczerwieni przy 1720 cm-1 przez utlenianie (4,5-cis)-5-allilo-2,2-di- etylo-4-(2-fluorofenylo)-l,3-dioksanu. Ten ostatni 60 zwiazek wykazywal sygnaly aromatycznych proto¬ nów (NMR) przy 7,15 (3H,m) i 7,58 (lH,m) ppm i byl otrzymywany z wydajnoscia 23°/o z erytro-2- -allilo-l-(2-fluorofenylo)-l,3-propappdiolu sposobem analogicznym do opisanego dla odpowiedniego w zwiazku wyjsciowego w przykladzie IV, lecz sto- 40140 274 25 26 sujac jako zwiazek wyjsciowy (4,5-cis)-5-allilo-2,2- -dietylo-4-(2-fluorofenylo)-l,3-dioksan.Przyklad XXIV. W sposób podobny do opi¬ sanego w przykladzie I, wychodzac z [2,2-bis(triflu- orometylo)- 4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5 - ylo]acetalde- hydu otrzymano kwas 5(Z)-7-[2,2-bis(trifluoromety~ lo)-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heptanowy w pos¬ taci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 65%; NMR: 1,3—2,6 (9H,m), 4,0—4,5 (2H,m), 4,9—5,6 (3H,m), i 7,1—7,5 (5H,m) ppm; 426 (M+).Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: (a) roztwór 15,8 g chlorku p-toluenosulfonylu w 50 ml chlorku metylenu dodawano przez godzinr. do mieszanego roztworu 15,4 g surowero erytro-2- -allilo-l-fenylo-l,3-propanodiolu w 150 ml chlorku metylenu zawierajacego 12,0 ml trietyloaminy i utrzymywano w temperaturze 4°C. Mieszanina mieszano przez dalsza godzine w temperaturze 4°C, a nastepnie przez 64 godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym rozcienczono 500 ml eteru. Nastep¬ nie mieszanine przemyto kolejno 100 ml wody, 100 mi 5% wag/obj. wodoroweglanu sodu, 2X100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu solanki i wysuszono nad MgS04, po czym zatezono do oleju, który pod¬ dano chromatografii kolumnowej eluujac kolumna 10% obj./obj. roztworem octan etylu/heksan. Otrzy¬ mano p-toluenosulfonian 3-(erytro-2-allilo-l-fenylo- -1,3-propandiolu) (X) w postaci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 69%. NMR: 1,8—2,3 (4H,m), 2,4 (3H,s), 3,7—4,2 (2H,m), 4,7—5,0 (3H,m), 5,35—5,3 (lH,m), 7,2—7,4 (7H,m) i 7,75 (2H,d, J = 8Hz) ppm. (b) roztwór 3,46 g estru (X) w 10 ml suchego eteru zawierajacy 5 mg kwasu p-toluenosulfono- wego dodawano przez 10 minut do mieszanego roz¬ tworu heksafluoroacetonu otrzymanego z 3,0 ml seskwihydratu, w temperaturze —70°C. Mieszanine mieszano przez 2,5 godziny, a nastepnie pozosta¬ wiono do ogrzania do temperatury pokojowej mie¬ szajac przez 16 godzin. Odparowano rozpuszczalnik i pozostaly olej rozpuszczono w 50 ml bezwodnego eteru i dodano 0,36 g wodorku sodu. Mieszana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i traktowano 2 ml etanolu i 50 ml eteru.Mieszanine przemyto woda (4X15 ml) wysuszono nad MgS04 i odparowano. Pozostaly olej poddano chromatografii kolumnowej eluujac kolumne 1,5% obj./obj. roztworem octan etylu/heksan i otrzymano (4,5-cis)- 5-allilo - 2,2-bis-(trifluorometylo)-4 - fenylo- -1,3-dioksan (Y) w postaci krystalicznej z wydaj¬ noscia 61l0/o. Produkt mial temperature topnienia 34—35°C a NMR: 1,6—2,5 (3H,m), 4,1—4,5 (2H,m), 4,8—5,7 (4H,m) i 7,1—7,4 (5H,m) ppm; m/e: 340 (M+). (c) przez roztwór 1,70 g dioksanu (Y) przepusz¬ czono ozon w 100 ml octanu etylu w temperaturze —78°C, az do wywolania trwalego niebieskiego za¬ barwienia. Nastepnie roztwór przeplukano argonem az do odbarwienia. Dodano roztwór 1,97 g trifeny- lofosfiny w 20 ml octanu etylu, a nastepnie miesza¬ nine mieszano przez 1 godzine w temperaturze —78°C i przez noc w temperaturze 4°C. Miesza¬ nine odparowano i pozostalosc oczyszczano metoda chromatografii kolumnowej, eluujac kolumne 15% obj./obj. roztworem octanu etylu/heksan. Otrzy- mono [2,2-bis(trifluorometylo)-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo]acetaldehyd w postaci krystalicznej o temperaturze topnienia 52,5—53,5°C z wydaj¬ noscia 93%; NMR: 2,15—3,1 (3H,m), 4,0^,7 (2H,m), 5,55 (1H, br, s), 7,15—7,55 (5H,m) i 9,55 (lH,m) ppm; 5 m/e: 342 (M+).Przyklady XXV—XXVI. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XXIV otrzymano: kwas 5(Z)-7-[(2,4,5]-2-trifluorometylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-5-ylo]heptenowy (przyklad XXV) w pos- 10 taci krystalicznej o temperaturze topnienia 87,5— —88,5°C z wydajnoscia 76%; NMR; 1,2—2,7 (9H,m), 3,8—4,3 (2H,m), 4,95—5,6 (4H,m), 7,1—7,4 (5H,m) i 9,25 (1H, br, s) ppm; m/e: 357 (M+—H); i kwas 5(Z)-7-[(2,4-trans-4,5-cis)-2-trifluorometylo- 15 -4-fenylo-l,3-dioksan-5-ylo]heptenowy (przyklad XXVI) w postaci krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 62—64°C z wydajnoscia 96%; NMR: 1,5—2,6 (9H,m), 3,85—4,5 (2H,m), 5,05—5,6 (4H,m, 7,1—7,5 (5H,m) i 9,85 (1H, br, s) ppm; m/e: 358 (M+). 20 Otrzymano nastepujace zwiazki posrednie: (i) [(2,4,5-cis)- 2-trifluorometylo-4-fenylo - 1,3 - dio- ksan-5-ylo]acetaldehyd w postaci oleju z wydaj¬ noscia 96%; NMR; 2,15—3,2 (3H,m), 4,0-4,2 (2H,m), 5,0—5,2 (2H,m), 7,15—7,5 (5H,m) i 9,6 (lH,s) ppm; 25 m/e: 274 (M+), i'' (ii) [(2,4-trans-4,5-cis)-2-trifluorometylo-4 - fenylo- -l,3-dioksan-5-ylo]acetaldehyd w postaci krystalicz¬ nej o temperaturze topnienia 62—63°C z wydaj¬ noscia 92%; NMR: 2,2—3,05 (3H,m), 3,8^1,65 (2H,m), .w 5,1—5,55 (2H,m), 7,15—7,5 (5H,m) i 9,6 (lH,s)l ppm.Te aldehydy otrzymano przez utlenianie odpo¬ wiednich 5-allilo-l,3-dioksanów sposobem opisa¬ nym w przykladzie XXIV. Te dioksany otrzymano razem przez zastapienie trifluoroacetaldehydu przez 35 heksafluoroacetoh w procesie (b) przykladu XXIV, a nastepnie przez chromatograficzne rozdzielanie na krzemionce z zastosowaniem 2% obj./obj. roz¬ tworu octan etylu/heksan jako eluenta. W wyniku rozdzielania otrzymano: (iii) (2,4,5-cis)- 5-allilo-2-trifluorometylo - 4-fenylo- -1,3-dioksan w postaci krystalicznej o temperatu¬ rze 60—61°C z wydajnoscia 49%; NMR: 1,6—1,95 (2H,m), 2,1—2,6 (lH,m), 3,9—4,4 (2H,m), 4,8—5,15 (4H,m), 5,3—5,8 (lH,m) i 7,2—7,4 (5H,m) ppm; m/e: 272(M+); i ¦ . (iv) (2,4-tran.g-4,5-cis)-5-allilo - 2 - trifluorometylo- -4-fenylo-l,3-dioksan w postaci krystalicznej o tem¬ peraturze topnienia 78—79°C z wydajnoscia 15%; M NMR: 1,65—2,45 (3H,m), 3,9-4,5 (2H,m), 4,8—5,8 (5H,m) i 7,25—7,45 (5H,m) ppm; m/e: 272 (M+).Przyklad XXVII. Roztwór zawierajacy eta- nolan sodu (otrzymany z 0,095 g metalicznego sodu) w 20 ml etanolu traktowano roztworem 0,12 g 51 kwasu 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksari-cis- -5-ylo)heptenowego w 20 ml etanolu i mieszanine mieszano 2 godziny. Odparowano rozpuszczalnik do otrzymania bialego proszku, który krystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heksan otrzymujac sól 60 sodcwa kwasu 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-cis-5-ylo)hetenowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 160—169°C (z rozkladem);mikroanaliza: znaleziono: C 66,1, H 7,5%; obliczono dla wzoru (Ci9H2504Na+l/4H20): w C 66,2 H 7,4%. 45140 2*74 27 28 Przyklad XXVIII. Roztwór zawierajacy 250 mg kwasu erytro-9-hydróksy-8-hydroksymetylo-9-feny- lononanowy, 93 mg 2,2-dimetoksypropanu i 3 mg kwasu p-toluenosulforiowego w 10 ml suchego THF mieszano przez 30 minut, a nastepnie pozostawiono do odstania przez noc. Podano 2 krople trietyloami- ny i mieszanine rozdzielono miedzy 50 ml eteru i 50 ml wody. Warstwe organiczna przemyto 20 ml nasyconego roztworu solanki, wysuszono nad MgS04 i odparowano otrzymujac olej, który poddano chro¬ matografii kolumnowej. Kolumne eluowano miesza¬ nina toluen/octan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj.obj). otrzymujac 180 mg kwasu 7-(2,2-dimetylo- -4-fenyIo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowego w pos¬ taci bezbarwnego oleju; NMR: 1,55 (6H,d), 0,9—2,4 (13H,m), 3,7-^,3 (2H,m), 5,15 (1H, br, s) i 7,3 (5H, bf, s) ppm.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 320 mg kwasu S(Z)-*erytrc*-9-hydro- ksy-8-hydroksymetylo^-fenylononezowego w 20 ml octanu etylu, poddano uwodornieniu stosujac kata¬ lizator Adam'a (30 mg) przez 2 godziny pod cisnie¬ niem atmosferycznym, a nastepnie przesaczono i odparowano otrzymujac 317 mg kwasu erytro-9- -hydroksy-8-hydroksymetylo-9-fenylononanowego w postaci oleju, który byl zasadniczo czysty, co spraw¬ dzono za pomoca analizy TLC i stosowano dalej bez charakteryzowania.Przyklad XXIX. 7,4 g t-Butanolanu potasu dodano do mieszanej mieszaniny 14,7 g bromku (4-karboksybutylo)trifenylrOfosfomowego i 170 ml THF w temperaturze 0—5°C w atmosferze azotu.Mieszanine wkraplano przez 10 mjnut do miesza¬ nego roztworu 3,1 g (2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dio- ksan-cis-5-ylo)-acetaldehydu w 50 ml THF w tempe¬ raturze 0—5°C. Mieszanine mieszano przez 18 go¬ dzin, wylano do 400 g lodu i odparowano rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc wodna przemyto octanem etylu i nierozpuszczalna czesc usunieto przesaczajac przez ziemie okrzemkowa. Przesacz ochlodzono do 0°C i zakwaszono do pH 4 przez dodanie 160 ml nasyco¬ nego roztworu wodorowinianu sodowego. Otrzyma¬ na emulsje ekstrahowano mieszanina eteru i pen¬ tanu w stosunku 1:1.Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym roz¬ tworem solanki, wysuszono nad Na2S04 i od¬ parowano do oleju, który oczyszczono przez chromatografie stosujac mieszanine heksanu i ete¬ ru 3:1 objiobj. jako* eluent. Otrzymano 2,6 g kwa¬ su 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan - cis - 5- -ylo)heptenowego w postaci oleistego stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 79—85°C, który krystalizowano trzykrotnie z heksanu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 86—86,5°C; iH-ttMR: 1,55 (6H,s), 1,4^-2,7 (9H,m), 3,80 (lH,dd), 4,15 (lH, br, d), 5,0—5,5 (3Hm), 7,30 (5H,s) i 11,0 (lii, br, s) ppm; i i*C-NMR (CDC13, 22,5 Hz): 19,02 (axial CH3),Z1,67 (C7*,cis), 24,49 (C3*), 26,28 (C4*,cis), 29,64 (eauatorial CH3), 33,37 (C2*), 39,66 (dioksan- -C5), 62,52 (dioksan-C6), 73,08 (dioksan C4), 76,93 (COClaJ, 98,98 (dioksan-C2), 125,31 (fenyl-C2), 126,72 (fenyl-C4), 127,96 (fenyl-C3), 128,99 (C6*), 130,18 (C5*), 140,80 (fenyl-Cl) i 179,05 (Cl*, C02H) ppm (w stosunku do TMS). 20 25 35 50 (* odnosi sie do atomów wegla kwasu heptenowe- go); to jest zasadniczo nie zawiera izomeru 5(E).Wyjsciowy aldehyd otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 47 mg czterotlenku osmu w 6,0 ml wody dodano do mieszanego roztworu 3,6 g (4,5-cis)-5- -allilo-4-fenylo-l,3-dioksanu w 160 ml THF. Gdy roztwór po okolo 5 minutach przybral zabarwienie brazowe, wkroplono przez 30 minut roztwór 13,7 g nadjodanu sodu w 90 ml wody. Mieszanine mie¬ szano dalej przez 2 godziny i osad usunieto prze/ filtracje. Placek filtracyjny przemyto najpierw 15 ml THF, nastepnie 200 ml heksanu. Faze wodna przesaczu przemyto heksanem i przemywki heksa- nowe polaczono z organiczna faza przesaczu. Otrzy¬ many roztwór zatezono pod próznia do malej obje¬ tosci i pozostaly material rozcienczono heksanem.Roztwór przemyto 10% wag./obj. roztworem siar¬ czku sodu, a nastepnie nasyconym roztworem solan¬ ki, wysuszono nad Na2SO* i odparowano. Pozostaly olej oczyszczano metoda chromatografii kolumno¬ wej stosujac jako eluent mieszanine heksanu i ete¬ ru 1:1 obj./obj. Otrzymano (2,2-dimetylo-4-fenylo- -l,3-dioksan-cis-5-ylo)acetaldehyd w postaci stalej o temperaturze topnienia 69—70°C (po krystalizacji z heksanu); NMR: 1,56 (6H,s), 2,09—2,45 (2H,m) 2,87 (lH,m), 3,80 (lH,dd), 4,33 (lH,dt), 5,24 (lH,d), 7,33 (5H,m) i 9,59 (lH,s) ppm.Przyklady XXX—XXXI. Stosujac proces po¬ dobny do opisanego w przykladzie XXXVI, lecz wychodzac z (+)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo)acetaldehydu otrzymano kwas (+)-5(Z)-7- -(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan -cis - 5-ylo)hepte- nowy (przyklad XXX) w postaci syropu z wydaj¬ noscia 62°/o, Mj,0 + 99,5° (c,4,00, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem postaci ra- cemicznej opisanej w przykladzie XXIX, zawiera¬ jacy okolo 4°/o izomeru 5(E), na co wskazuje spek¬ troskopia 18C-NMR.Podobnie otrzymano kwas (—)-5(Z)-7-(2,2-dime- tylo-4-fenylo-1,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy (przy¬ klad XXXI) w postaci syropu z wydajnoscia 65%, Md0- 101° (c, 4,24 MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem postaci racemicznej, opi¬ sanej w przykladzie XXXVI, zawierajacy okolo 5*/o izomeru 5(E), na co wskazuje spektroskopia llC-NMR. Substratem w procesie byl (—)-(2,2-dime- tylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)acetaldehyd.Wyjsciowe enancjomeryczne aldehydy otrzymane w nastepujacy sposób: (i) roztwór 14,0 g przekrystalizowanego (±)-2,2- -dimetylo-4-fenylo -1,3-dioksan-cis-5-ylo)acetaldehy- du o temperaturze topnienia 69—70°C i 9,9 g (—)-efedryny w 200 ml benzenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny stosujac apa¬ rat DeanStark'a do azeotropowego usuwania wody Nastepnie roztwór odparowano i pozostaly olej utarto na proszek z heksanem otrzymujac staly produkt, który krystalizowano z heksanu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 30—40°C. Otrzy¬ mano 5,9 g (—)-(2,4,5-cis)-3,4-dimetylo-2-[(2,fr-dime- tylo-4-fenylo-1,3-dioksan-cis-5-ylo)metylo]-5-fenylo- oksazolidyny (A) w postaci stalego krystalicznego produktu o temperaturze 104r-105°C, [a]D° -^16Q140 274 29 30 (c, 4,23, aceton); mikroanaliza znaleziono: C 75,5, H 8,3, N 3,7%; obliczono dla wzoru C24H31NO3: C 75,5, H 8,2, N 3,7%; m/e: 382 (M++ H). (ii) roztwór 2,98 g bezwodnego kwasu (+)-wino- wego w 299 ml acetonu zawierajacy 1% obj./obj. wody dodano do roztworu 7,6 g anancjomeru (—) powyzszego zwiazku A w 50 ml acetonu. Miesza¬ nine mieszano przez 18 godzin i osad winianu efedryny oddzielono przez filtracje. Pozostalosc przemyto acetonem i polaczono przemywki i prze¬ sacz odparowano. Pozostalosc rozdzielono miedzy eter i wode. Faze eterowa wysuszono nad Na2S04 i odparowano. Otrzymany olej oczyszczano przez chromatografie kolumnowa stosujac mieszanine heksan/eter 3:1 obj./obj. jako eluent. Otrzyma::;) (—)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-3-ylo)ace- taldehyd w postaci syropu w ilosci 4,3 g [a)f^ —58° (c, 4,20, MeOH), którego widmo NMR jest identycz¬ ne z widmem postaci racemicznej opisanej w przy¬ kladzie XXIX. (iii) w procesie podobnym do (i) stosujac (+)-efe- dryne i wychodzac z 12,9 g racemicznej postaci al¬ dehydu otrzymano (+)-(2,4,5-cis/-3,4-dimetylo--2- -[(2,2-dimetylOr4rfenylo-l,3-dioksan - cis-5-yIo)mety- lo]-5-fenylooksazoline (B) w postaci krystalicznego stalego produktu w ilosci 4,5 g, o temperaturze topnie¬ nia 104—105°C, [a] d +46° (c, 4,02, aceton); mikroana¬ liza: znaleziono: — C 75,9, H 8,0, N 3,6%; obiiczorio dla wzoru C24H3iN03: C 75,5, H 3,2 N 3,7%; m/e: 382 (M+ +H). (iv) w procesie podobnym do (ii) stosujac kwas (+)-winowy i 7,9 g enancjomeru (+) zwiazku B otrzymano (+)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3--dioksan- -cis-5-ylo)acetaldehyd w ilosci 4,4 g, w postaci sy¬ ropu, [a]D°+57° (c, 4,20, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem postaci racemicz¬ nej aldehydu opisanego w przykladzie XXIX.Przyklady XXXII—XXXIII. Roztwór 6,0 g kwasu (+)-5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo - 1,3-dio- ksan-cis-5-ylo)heptenowego o temperaturze topnie¬ nia G4—S4,5°C i 1,14 g (—)-a-metylobenzyloaminy w 100 ml eteru zaszczepiono krysztalami soli X (patrz ponizej). Wydzielone krysztaly odsaczono i roztwór macierzysty pozostawiono (A). Krysztaly [«] d +45°C (c, 3,08, MeOH) przekrystalizowano przez rozpuszczenie w minimalnej objetosci wrza¬ cego metanolu i dodanie eteru w ilosci 30 ml/g krysztalów. Po czterokrotnej krystalizacji otrzy¬ mano czysta sól X w postaci igiel (B) w ilosci 1,6 g o [a]™ + 68,8° (c, ?,14, MeOH) i temperaturze top- . nienia 123—128°C. Krystalizacja roztworu macie-, rzystego dala dalsze ziarna soli X o róznej czys¬ tosci [a]" +44 do +68° i roztwór macierzysty (C).Polaczone roztwory macierzyste (A) i (C) odparo¬ wano. Pozostalosc rozpuszczono w minimalnej obje¬ tosci zimnego metanolu. Otrzymany roztwór roz¬ cienczono eterem, przemyto trzykrotnie buforem Mellvicine o pH 4,0, pieciokrotnie woda, wysuszono nad Na2S04 i odparowano. 4,0 g oleistego stalego produktu Aa] ™ —29,9° (s, 3,60, MeOH) rozpuszczono w 100 ml eteru zawierajacego 1,0 g (+)-a-metylo- benzyloaminy. Roztwór zaszczepiono sola Y (patrz ponizej). 3,2 g krysztalów, które oddzielono i. [a] D 40 50 —55,3° (c, 3,05, MeOH) krystalizowano cztery razy w sposób opisany dla soli X otrzymujac czysta sól Y w postaci igiel (D) w ilosci 1,72 g o [a]£e —68,7°C (c, 3,10 MeOH) i temperaturze topnienia 123—128DC. s 1,7 g igiel D (sól Y) rozpuszczono w minimalnej objetosci metanolu i roztwór rozcienczono eterem.Nastepnie roztwór przemyto trzy razy buforem Me Ilvaine o pH 4,0, piec razy woda, wysuszono nad Na2S04 i odparowano. Nastepnie roztwór pozosta¬ lo losci w 15 ml pentanu przesaczono przez 0,6 g krzemionki. Przesacz i przemywki polaczono i od¬ parowano otrzymujac 1,02 g kwasu (—)-5(Z)-7-(2,2- -dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan - cis-5-ylo)heptenowe- go (przyklad XXXIX w postaci syropu o [a] £° 15 __io5° (c, 3,99, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem racemicznej postaci kwasu opisanego w przykladzie XXIX.Z podobnie traktowanych igiel B (1,6 g, sól X) atrzymano (+)-5(Z)-7-(2,2-dimetyloh4-fenylo-l,3-dio- 20 ksan-cis-5-ylo)-heptenowy w ilosci 0,95 g w postaci syropu o [a]£ +106° (c, 4,1 MeOH), którego widmo NMR jest identyczne 2 widmem racemicznej postaci kwasu opisanego w przykladzie XXIX.Krysztaly do szczepienia otrzymano w nastepu¬ jacy sposób: Z roztworu 163 mg kwasu (+) (przyklad XXX) i 62 mg (—)-a-metylobenzyloaminy w 2 ml eteru wytracila sie odpowiednia sól X jako slupy w ilosci 30 201 mg, o temperaturze topnienia 123—128°C (nie¬ oznaczona), [a]£° +67,8° (c, 3,17; MeOH).Podobnie z roztworu 187 mg kwasu (—) (przy¬ klad XXXI) i 71 mg (+)-a-metylobenzyloaminy w 2 ml eteru wytracilo sie 221 mg odpowiedniej soli Y 35 w postaci slupów o temperaturze topnienia 123— —128°C (nieoznaczana), 1 [a]™ —67,9° (c, 2,78 MeOH).Przyklady XXXIV—XXXV. Postekujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie nas¬ tepujace zwiazki o wzorze Ib: (Przyklad XXXIV): kwas 5(Z)-7-(2-behzyIo-4-feriy- lo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)-heptenowy w postaci bla- dozóltego oleju, NMR: 1,3—2,6 (9H,m) 3;0 (2H,d), 3,7—4,3 (2H,m); 4,8—5,5 (4H,rn) i 7,3 (5H,br,s) ppm, mikroanaliza: znaleziono: C 75,7, H 7,6%;- obliczo¬ no: C 75,79; H 7,37% (zastepujac 2,2-dwumeJoksy- propan acetalem dwumetylowym fenyloacetalde- hydu w materiale wyjsciowym).(Przyklad XXXV): kwas 5(Z)-7-(4'-fenylo-[cyWo- heksanospirc-2'-l,3 - dioksano]-cis-5'-ylo/-heptenowy jako bezbarwny olej, który zestala sie tworzac sub- sfetancje stala o temperaturze topnienia 76—79°C: NMR: 1,3—2,7 (19H,m), 3,7—1,3 (2H,m),: 5,2^5,0 (3H,m) i 7,3 (otl, br s) ppm; m/e; 358 (M+); (zasta¬ je pujac 2,2-dwumetoksypropan dwumetyloacetalem cykloheksanonu w materiale wyjsciowym).Przyklady XXXVI—XL.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z odpo¬ wiedniego ketonu lub aldehydu o wzorze RaRb.CO e# (albo z ich dwumetyloacetalu) oraz odpowiedniego erytro-diolu o wzorze 6a, otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki o wzorze Ib, w którym pierscien ben¬ zenowy B jest niepodstawiony: (Przyklad XXXVI): Ra+Rb=trójmety]eri; olej: ii NMR: 1,3—2,7 (15H,m), 3,7—4,1 (2H,m), 5,0 (IH, d,140 274 31 32 J=2Hz), 5,1—5,5 (2H,m) 7,1—7,4 (5H,m) i 9,0 (IH, br s) ppm; m/e: 330 M+.(Przyklad XXXVII): Ra+Rb = heksametylen; olej; NMR: 1,2—2,6 (21H,m) 3,6—4,3 (2H, m), 5,1—5,5 (3H; m) i 7,1—7,5 tfH, m) ppm; m/e: 372 M+.(Przyklad XXXVIII): Ra=Rb =butyl; olej; NMR- 0,7—2,6 (27H,m), 3,7^,2 (2H,m), 5,1—5,4 (3H,m) i 7,1— —7,4 (5H,m) ppm.(Przyklad XXXIX): Ra=fenyl, Rb=fenyl; olej: NMR: 1,65 (3H,s), 7,0—7,6 (10H,m) i 7,7—8,7 (IH, br s) ppm: m/e: 380 (M+).(Przyklad XL): Ra=fenyl, Rb=H; lepki olej; NMR: 1,4^-2,8 (9H, m), 4,1^,3 (2H, m); 5,1—5,5 (3H,m), 5,75 (IH, s), 7,2—7,7 (10H,m) ppm; m/e: 366 (M+), 348 (M-H20), 279 [M-(CH2)3-C02H] 260 (M-PhCHO).Przyklady XLI—LXIX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XL, lecz zastepujac benzal¬ dehyd odpowiednim podstawionym aldehydem o wzorze Ra.CHO, mozna otrzymac' zebrane w tabeli 5 kwasy o wzorze Ib (pierscien benzenowy B jest niepodstawiony, Rb=H), przy czym jako elu- ent w chromatografii wyplywowej stosuje sie 10°/o obj./obj. metanol w chlorku metylenu, 40% obj./obj. aceton w chlorku metylenu albo 40:10:1 (obj./toluen/octan etylu) kwas octowy.Tabela 5 1 Nr przy¬ kladu 1 1 XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI ¦ XLVII Ra 2 4C1-Ph 4F-Ph 2C1-Ph 3C1-Ph 2Me-Ph 4Me-£h 4-NO2- -Ph Postac 3 olej olej olej olej olej stala t.t. 93—95% | olej 1 iHNMR (ppm) 4 7.2—7.7 (9H,m) 5.70 (1H,S) 6.95—7.65 (9H,m) 5.70 (lH,s) 7.8—8.0 (lH,m) 7.25—7.6 (8H,m) 6.17 (lH,s) 7.0—7.6 (9H,m) 5.7 (lH,s) 7.7 (lH,dd; J10,3) 7.0—7.5 (8H,m) 5.85 (lH,s) 2.5 (3H,s) 7.0—7.5 (9H,m) 5.65 (lH,s) 2.35 (3H,s) 8.25 (2H, d: J8) 7.7 (2H,d; J8) 7.25 (5H,s) 5.75 (lH,s) 1 Widmo 1 masowe (m/eM+) 5 400,402 (3:1) 384 400,402 | (3:1) 400^102 (3:1) 380 380 429* li 35 40 41 60 o5 1 1 XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI 1 2 4-MeO- -Ph 3Br-Ph 1-na- phth 2-na- phth 3-Me- -Ph 3,4C12- -Ph 4CF3- -Ph 3CF3- -Ph 3-MeÓ- -Ph 1 3 olej 1 olej 1 olej stala t.t. 118— —119°C olej olej olej olej olej c. 4 7.6^8.2 (IH, CO2H) 7.5 (2H,d; J8.5) 7.35 (5H,s) 6.9 (2H,d; J8.5) 5.6 (lH,s) 3.8 (3H,s) 7.15—8.2 (10H,m; aroma- tyczny+ +G02H) 5.65 (lH,s) 8.25 (lH,m) 8.0—7.7 (3H,m) 7.2—7,7 (9H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 7.0-8.0 (13H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.85 (lH,s) 7.1—7.5 (10H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.85 (lH,s) 7.1—8.5 (9H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.65 (lH,s) 7.75 (4H,s) 7.3 (5H,s) 5.8 (lH,s) 7.0—8.8 (10H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.75 (lH,s) 9.0—10.0 (IH; br C02H) 7.05—7.5 (8H,m) 6.85 (IH dd; J8,2) 5.7 (lH,s) 3.8 (3H,s) | d. tabeli 5 5 1 396 462,464* (1:1) 416 416 380 452,454 456* 434 452* " 396 1140 274 33 34 1 1 | 2 LVII LVIII LIX LX 1 LXI LXII LXIII LXIV LXV 2F-Ph 2-MeO- -Ph 4Br-Ph 4CN-Ph 3F-Ph 2CF3-Ph' 4MeS- -Ph 3-HO- -Ph 4AcNH- -Ph 3 olej olej olej olej olej olej olej olej stala 1 1.1. 157— | —159°C c. 4 8.0—9.4 (IH, br COzH) 7.75 (lH,m) 6.95—7.5 (8H,m) 6.05 (lH,s) 7.8 (IH, dd; J8,2) 7.2—7.5 (6H), 7.05 (lH,dt; J 1.5,8) 6.9 (lH,dd; J 1.5,8 6.07 (lH,s) 3.85 (3H,s) 7.5 (4H,m) 7,2 (5H,m) 5.7 (lH,s) 8.0—9.2 (IH; br C02H) 7.7 (4H,m) 7.3 (5H,m) 5.75 (lH,s) ~8~.0—9,0 (IH, br C02H) 6.8—7,4 (9H,m) 5.7 (lH,s) 7.3—8,7 (IH; br C02H) 8.1 (IH; d,J8) 7.2—7.8 (8H,m) 6.05 (lH,s) 8.3—9.2 (IH, br C02H) 7,5 (d,J8) 7.35 (s) -9H 7.25 (d,J8) 5.7 (lH,s) 2.5 (3H,s) 6.65—7,5 (9H,m) 6.0—6.65 (2H,brs 8.9 (IH, br NH) 7.4—7.7 (4H,m) 7.1—7.4 (5H,m) 5.65 (lH,s) 2.1 (3H,s) d. tabeli 5 5 402* 396 "4&2,464* 409* 384"" 1 452* 412 382 441* 1 10 25 35 45 50 55 1 1 LXVI LXVII LXVIII LXIX 2 F6-Ph 3,4- -OCH20.-Ph 2,4- -MzPh 3,4- -(CHar -OCH2)- -Ph 3 olej olej olej olej c. d. tabeli 5 1 4 10.2—10.6 (IH, br COzH) 7.1—7.6 (5H,m) 6.1 (lH,s) 7.2—7.4 (5H,m) 7.1 (IH, br s) 7.05 (IH, dd; J8,2) 6.8 (l£,dd; J8,2) 5.95 (2H,s) 5.65 (lH,s) 7.55 (IH, d,J8) 7.2—7,4 (5H,m) 7.05 (IH, 1 dd,J8,2) 7,0 (IH, br s) 5.8 (lH,s) 2.4 (3H,s) 2.3 (3H,s) 7.1—7.6 (8H,m) 5.75 (lH,s) 5.2 (4H,s) 1 5 456. 410 394 408 65 Uwagi: (i) NMR: wszystkie protony NMR zostaly ozna¬ czone w CDC18, przy 90MHz z wyjatkiem przy¬ kladu LIII, który zostal oznaczony w oy -ace¬ tonie; sygnaly w tabeli podane sa dla protonów pierscienia B i fragmentu Ra.CH, lecz widma dodatkowo zawieraja sygnaly przy 1,4—2,8 (9R,m), 4,1—4,3 (2H,m) i 5,1—5,5 (3H,m) ppm; stale sprze¬ zenie (J) podane sa w Hz; (ii) MS: wszystkie widma masowe zawieraja do¬ datkowe charakterystyczne sygnaly odpowiada¬ jace m/e = M-Ra.CHO; oznaczone gwiazdka (*)' zostaly oznaczone przez chemicztia jonizacje przy uzyciu amoniaku i odpowiadaja raczej m/e = M+NH4 niz m/e = M; wzgledna moc war- wartosci izotropowych zostala podana w nawia¬ sach.Wyjsciowy aldehyd dla przykladu LXIX mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: Do roztworu 1,265 g l,3-dwuwodoro-(5-benzo[c]- furylo)-metanolu w 10 ml suchego chlorku metyle¬ nu dodaje sie 3,23 g dwuchromianu pirydyniowego w jednej porcji. Ciemna mieszanine miesza sie w ciagu 90 minut i rozciencza 100 ml eteru. Uzyskana zawiesine oddziela sie droga saczenia przez ziemie okrzemkowa. Pozostalosc przemywa sie 50 ml eteru i odparowuje sie polaczone przesacza i przemywki.Otrzymany jako pozostalosc olej oczyszcza sie droga wyplywowej chromatografii kolumnowej, eluujac 40% ¦ obj./obj. octan etylu/heksan i otrzy¬ muje l,3-dwuwodoro-(5-benzo[c]furylo)-karbonal- dehyd w postaci pólstalej masy w ilosci 0,66 g: NMR: 9,95 (IH, s); 7,7—7,8 (2H,m); 7,3 (IH d, J-8H) i 5,1 (4H, s) ppm.140 274 35 26 Przyklady LXX—LXXVIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z odpowiedniego aldehydu o wzorze Ra.CHO i ery- tro-diolu o wzorce Ga, otrzymuje sie nastepujace kwasy o wzorze Ite: (Przyklad LXX): Ea =* izopropyl, Rb = H, pierscien benzylowy B jest niepodstawiony; olej; NMR: 10,0 (1H, br s), 7,1—7,5 (5H,m), 5,0—5,6 (2H,m), 4,9 (1H, d, J = 1Hz), 4;5 (1H, d, J =3Hz), 3,8—4,2 (2H,m), 1,3—2,7 (10H, m) i 1,05 (6H, d, J =8Hz) ppm: m/e: (M+ + H); wychodzac z aldehydu izomaslowego.(Przyklad LXXI): Ra = pentyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony; olej; NMR: 7,2— —7,4 (5H, m); 5,2—5,5 (2H, m), 4,9 (1H, d, J=2Hz), 4,7 (lH,t,J ^ 3Hz), 3,7-^,2 (2H, m) i 0,7—2,6 (20H, m) ppm-, m/e: 359 (M+ + H); wychodzac z heksanalu.(Przyklad L3ptII: Ra =oktyl, Rb = H, pierscien B jest niepodstawiony; olej; NM$: 7,1—7,4 <5H, m), 5,1—5,5 (2H, m), 4,9 (1H, d, J = 1Hz), 4,75 (1H, t, J = 3Hz), 3,7—4,2 <2H, m), 1,05—2,6 (23H, m) i 0,85 (3H, br t) ppm; m/e: 403 (M+ + H); wychodzac iz nonanalu.(Przyklad; LXXIII): Ra = 2-chlorofenyl, Rb = — H, pierscien benzenowy B stanowi 2-fluorofenyl; olej; NMR: 1,4—2,8 (9H, m), 4,1—4,3 (2H, m) 5,1— —5,5 (3H,m), 6,05 (1H, s), 7,22 (7H, m) i 7,82 (1H, m) ppm; wychodzac z 2-chlorobenzaldehydu.(Przyklad LXJttV): Ra = 2-metylofenyl, Rb = H, pierscien benzenowy B stanowi 2-metoksyfenyl; olej; NMR: 1,4—2,8 (9H, m), 2,44 (3H; s), 3,85 (3H, s), 4,0^4,3 (2H, ni), 5,1—5,5 (3H,m), 5,87 (1H, s) i 7,28 d8H,m), ppm; wychodzac z 2-metylobenzaldehydu.(Przyklad LXXV): Ra = Rb = metyl, pierscien benzenowy B stadowi 2-hydroksyfenyl; olej; NMR: 1,50 (6H, s), 2,22 (9H, m), 3,97 (2H, m), 5,31 (3H, m), 6,98 (4H, m) i 8,35 (2H, s) ppm, wychodzac z 2,2- -dwumetoksypropanu.(Przyklad LXXVI): Ra = 2-chlorometyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony, krysta¬ liczna substancja stala o temperaturze topnienia 58—CfC; NMR: 1,4^-2,7 (9H, m), 3,65 (2H, d, J = 4Hz), 3,85—4,3 (2H, m), 4,85—5,55 (4H, m), 7,2— —r7,4 (5H, m) i 8,4 <1H, br s) ppm; wychodzac z 2 chloro-l,l-dwumetoksyetanu.(Przyklad LXXII): Ra = 2-chloroetyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony; krysta¬ liczna substancja stala o temperaturze topnienia 54^-54,5°C; NMR: 1,4—2,6 <11H, m), 3,75 (2H, t, J « 7Hz), 3,8-^,2 {2H, m), 4,9—5,55 (4H, m), 7,2—7,4 (5H, m); i 9,8 <1H, br s) ppm, wychodzac z 3-ohloro- -l^dwumetolciypropanu, (Frzytóad LXXVIII): aa^ftb-H, pierscien ben¬ zenowy B stanowi 2rmetylolenyl; olej; który zestala sie tworzac l^ryslaliczny (material o temperaturze topnienia 83—86°C; ^MR: 7,1-^-7,5 {4H, m) 4,9—5,4 (5H, ro), */8—4,1 #H, an), 1^—2^5 #H, m) i 2,25 (3H, s) ppm; wychodzac x idwometoksymetanu. 2a«^tT.zez^nia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów 4-fenylo-1,3-dieksan-cis-5-yl©-alkenokarboksy- 1owych o wzorze ogólnym 1, w którym Ra i Rb sa niezalezne od siebie i oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alki¬ lowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie zawiera¬ jaca do trzech podstawników chlorowcowych, grupe pentafluorofenyLowa, grupe arylowa lub aryloalki- 5 Iowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci al¬ kilowej, z których ostatnie dwie moga ewentualnie zawierac do trzech podstawników wybranych sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—6 ato- ao mach wegla, grup alkilenodioksylowych o 1—4 atomach wegla, grup trifluorometylowyeh, cyjano- wych, nitrowych, hydroksylowych, alkanoiloksylo- wych o 2—6 atomach wegla, alkilotio o 1—6 ato¬ mach wegla, alkanosulfonylowych o 1—6 atomach 15 wegla, alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla lub oksapolimetylenowych, zawierajacych 2—4 ato¬ mów wegla, z tym ograniczeniem, ze gdy oba pod¬ stawniki Ra i Rb oznaczaja grupy alkilowe lub alke- nylowe, calkowita liczba atomów wegla w obu gru- 2o pach Ra i Rb wynosi 8 lub mniej; albo Ra i Rb razem tworza grupe polimetylenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, Re oznacza grupe hydroksylowa, n jest 25 liczba calkowita 1 lub 2, A oznacza grupe winyle- nowa, Y oznacza grupe polimetylenowa, zawiera¬ jaca 2—5 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla; pierscien benzenowy B moze byc ewentualnie podstawiony 30 jedna lub dwiema grupami wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—f ato¬ mach wegla, grup alkoksylowych o 1—6 atomach wegla, grup hydroksylowych, gmip alkanoiloksylo- wych o 2—6 atomach wegla, grup alkanoiloamino- 35 wych o 1—6 atomach wegla, griap trifluorometylo¬ wyeh lub grup nitrowych, a podstawniki pierscie¬ nia dioksanowego w pozycjach 4 i 5 maja wzgled¬ na konfiguracje cis oraz ich soli z zasada dostar¬ czajaca fizjologicznie dopuszczalny kation, znamien- 40 ny tym, ze aldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Ra, Rb, pierscien benzenowy B i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Wittiga o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe alkilowa, zawierajaca 1—6 atomów wegla lub gru- 45 pe arylowa, M+ oznacza kation metalu alkalicz¬ nego, a Y ma znaczenie wyzej podane po czym w przypadku wytwarzania soli zwiazku o wzorze 1 zwiazek ten poddaje sie reakcji z odpowiednia za¬ zada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny ka¬ so tion i gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie opisany powyzej proces stosujac optycznie czynny zwiazek wyjscio¬ wy, albo racemiczna postac zwiazku o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynna postacia 55 odpowiedniej zasady organicznej, a nastepnie po rozdzieleniu tak otrzymanej mieszaniny diastereo- izomerycznej soli wydziela sie zadana optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 przez dzialanie kwasem. 60 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub roz¬ cienczalniku takim, jak rozpuszczalnik aromatyczny, eter albo w mieszaninie takich rozpuszczalników lub rozcienczalników, w temperaturze —80°C do 61 40°C.140 274 RQf- 0: B WZÓR U (vi) RC^C y ^ ° »B WZÓR5 \ lii) dv) SCHEMAT 1 cz.1 OMe ^OMc WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR 7 WZÓR 2 (n-1) SCHEMAT 1 cz.2.146274 O' Ru sS O" ^ ^CHO 'Rd^hO' Kb WZÓR 7 WZÓR 2 (n-1) Rn PO O Ru WZÓR 11 CH2OH WZÓR 12 SCHEMAT 2 cz.1 In) .CHO Rn^ro ,ivj CH,J SCHEMAT 2-C2.2140 274 O ¦~ /(CH2)n.A.Y.CO.Rc 1 5| B Rr k ¦ (CH2)n.CH0 WZÓR 1 WZÓR 2 CH2.CH=CH.(CH,L.C0.Rc (Rd)3P= CH.Y.C0,~M" WZÓR 3 WZORIa RrT= O WZÓR Ib CO.H WZÓR A OH WZÓR A C02HHOrlli R02C.B WZÓR 5 O' -L ^Y^^ Ra—P-O^^^ ;; B WZÓR 7 O' Ra-7^0- R*.,OMe -OMe B WZÓR 10 HO HO B WZÓR 6a WZÓR 6b RO,C ,OMp ¦OMf: B ' WZÓR 8 OMe OMe WZÓR 9 WZÓR 11 CH?OH WZÓR 12 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 549 (85+15) 12.87 Cena 130 zl PL PL