CN1034120C - 制备二噁烷链烯酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明阐述了新的，有药学用途的式I的1，3-二烷链烯酸衍生物的制备方法，式I含有一在二烷环的4位置上有一吡啶基并在2，4，5位上有顺式关系的立体化学基中，X是氢，烷氧基或羟基，Y是亚乙烯基，n是1或者2，A1是亚烷基，在二烷环的2位上的R1和R2取代基具有许多有意义的变化，定义见说明书，R4是羟基。本发明还包括这种酸性衍生物用于一种或多种疾病的预防，这些疾病有心脏局部贫血，脑血管疾病，气喘病和/或炎症。
Description
本发明涉及含有链烯酸衍生物的新吡啶，尤其涉及新的1，3-二噁烷-5-基链烯酸，该酸在1，3-二噁烷环的4位置上含有一个吡啶部分。本发明的链烯酸具有可用的药学性能，本发明包括含有这种新酸的药物组合物，其制备工艺及其医疗用途。
众所周知，花生四烯酸代谢产物凝血噁烷A2(此后记作“TXA2”)是一种强有力的血管收缩剂和强力的血小板凝集剂。TXA2也是一种支气管和气管平滑肌的强力收缩剂。因此，TXA2与各种各样的疾病有关，例如象心肌梗塞、心绞痛等心脏缺血病；象脑血管暂时缺血、偏头痛和脑出血等的脑血管病，还有周围血管疾病，诸如动脉粥样硬化、微血管区疾病、高血压和由于类脂不平衡造成的血凝块病。
可以认为TXA2是通过凝血噁烷受体来发挥其生理作用的，由花生四烯酸衍生的其他各式各样类前列腺素有收缩性物质，诸如前列腺素H2、前列腺素F2α和前列腺素D2，都通过这种受体发挥收缩功能。有两种主要途径以缓解TXA2的作用。第一种，用一种优先占据凝血噁烷受体的药剂，在结合TXA2(或者接合前列腺素H2，F2α和/或D2)后，不产生收缩的作用，这样一种试剂被认为具有拮抗TXA2的性能。第二种，用一种药剂，该药剂能抑制一种或多种涉及到生产TXA2的酶，特别是抑制被称作凝血噁烷合酶(TXA2合酶)的酶。这样一种制剂被说成是TXA2合酶抑制剂。据此可以明瞭：具有拈抗TXA2性能的试剂和抑制TXA2合酶的试剂在用于治疗一种或多种上述疾病或TXA2涉及的其他疾病时，可以期望具有治疗价值。此外，具有拮抗TXA2性质的试剂，在处理涉及前列腺素H2，F2α和/或D2的那些疾病，例如尤其在处理气喘病和炎症时也可以期待其具有治疗价值。虽然熟知1，3-二噁烷TXA2拮抗剂(例如在欧洲专利公开号94239B1)，也已知某些TXA2合酶抑制剂(例如欧洲专利申请，公开号98690A2)，而得到具有两种性质都达到可用程度的化合物则不是简单易行的。
然而，我们现在发现(这也是我们发明的基础)，某种化学式I的1，3-二噁烷-5-基链烯酸中，1，3-二噁烷环的4位上有吡啶基时(化学式I与其他化学结构一起列在本说明书末尾)，出乎意料地是很好的TXA2合酶抑制剂，又具有足够的TXA2拮抗性能，并是有用的药剂。
按照本发明，提供一种化学式I的1，3-二噁烷链烯酸衍生物(在下面与其他罗马数字的化学式一起列出)，其中n是整数1或2；X是氢、羟基或(1-4C)烷氧基；Y是亚甲氧基，亚乙烯基或亚乙基；A1是(1-6C)亚烷基；且a)R2是氢；R1是萘基或苯硫(1-6C)烷基，可选用带有1个或2个选自卤代基，氰基，硝基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基，或者R1是化学式R3·A2-的基团，其中：R3是带有取代基的苯基，取代基选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，羟基，(2-5C)链烯基，(1-4C)烷硫基，(1-4C)烷基亚硫酰基，(1-4C)烷基磺酰基，(2-5C)链烷酰基，羧基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，〔N-(1-4C)烷基〕氨基甲酰基，(1-5C)链烷酰氨基；且(1-4C)烷基自身带有(1-4C)烷氧基，氰基，羧基或〔(1-4C)烷氧基〕羰基；苯基可选用带有第二个选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代基，三氟甲基，硝基和氰基的取代基；或者R3是噻吩基或呋喃基并可选用有一个或二个分别选自卤代基，(1-4C)烷基，硝基和氰基的取代基；A2是(1-6C)亚烷基，氧(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基，其中任一个取代基中直到三个碳原子可以全部或部分氟化；或A2是一条直接连R3的键；或者R1是化学式Q2·A3·Q1-的基，其中：Q1和Q2是芳香环部分，其中之一是苯环部分而另一个是苯环，吡啶环或萘环部分，任一部分可选用带有选自卤代基，氰基，硝基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基的取代基；A3是氧基，硫基，亚硫酰基，硫酰基，羰基，氨基甲酰基，亚氨羰基，脲基，(1-6C)亚烷基，氧(1-6C)亚烷基，(2-6C)亚链烯基或者在Q1和Q2之间直接键连；b)R1是五氟代乙基且R2是氢，或者R1和R2是三氟甲基；或者c)R1和R2是两个独立的烷基或连在一起形成亚烷基，那么R1和R2连在一起含5-9个碳原子；且R4是羟基，生理上可接受的醇残基，或(1-4C)链烷磺酰胺基；或其药学上可接受的盐。
应该意识到化学式I的化合物具有不对称的碳原子，并可以外消旋体及旋光体形式存在及分离出来。本发明包括外消旋型和能够有拮抗一个或多个TXA2的作用并能抑制TXA2合成的任一种旋光型(或其混合物)。本领域技术人员熟知怎样制备单一的旋光异构体(例如从旋光型起始材料合成或从外消旋型中分离出来)；并熟知怎样用下文给出的一种或多种标准试验测定TXA2拮抗性和对TXA2合酶的抑制性。
亦将了解，在化学式I中的1，3-二噁烷部分的位置4和5(当R2是氢时在位置2)上的基团具有顺式关系的立体化学，就如当Y是亚乙烯基时邻接它的基团所具有的情况(亦即后一个化合物以“Z”异构体存在)。进而言之，虽然在这里的化学式中表明是个特殊构型，但这不必对应于绝对构型。
亦应懂得，同属术语“亚烷基”包括直链和支链亚烷基基团，诸如1，2-亚乙基和亚乙基，其他的同属术语同样解释，然而，当使用专门术语如“丁基”时，它专门表示直链的或正丁基，当需要时，支链异构体专门记作“叔丁基”。
当R1和R2为烷基时，他们的特别有价值的包括，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和戊基；当他们连在一起形成亚烷基时包括，例如四亚甲基，五亚甲基和六亚甲基，其中任何一个都可随意带上一个或两个甲基取代基。
当R1是苯硫(1-6C)烷基时，其特别有价值的是，例如，1-甲基-1-(苯硫)乙基或苯硫甲基时，可按上述限定的取代基随意取代。
当R1是萘基或苯硫(1-6C)烷基时，在它上面或者在芳香部分Q1或Q2(如上限定时)上面，可存在的特别有价值的取代基包括，例如：对(1-4C)烷基，为甲基和乙基；对(1-4C)烷氧基：为甲氧基和乙氧基；以及对卤代基：为氟、氯和溴基。当X为烷氧基时，它的一个特殊值是，例如甲氧基或乙氧基。
当R3是如上限定的苯基、噻吩基或呋喃基时，其上可能存在的特别有价值的取代基包括，例如：对(1-4C)烷基：为甲基或乙基；对(1-4C)烷氧基：为甲氧基和乙氧基；对卤代基：为氟、氯和溴基；对(2-5C)链烯基：为乙烯基，2-丙烯基和3，3-二甲基丙烯基；对(1-4C)烷硫基：为甲硫基和乙硫基；对(1-4)烷基亚硫酰基：为甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基；对(1-4C)烷基硫酰基：为甲基硫酰基和乙基硫酰基；对(2-5C)链烷酰基：为乙酰基，丙酰基，丁酰基及2-氧代丙基；对〔(1-4C)烷氧基〕羰基：为甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；对〔N-(1-4C)烷基〕氨基甲酰基：为N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基和N-丙基氨甲酰基；对(1-5C)链烷酰氨基：为甲酰胺基，乙酰胺基和丙酰胺基；对取代的(1-4C)烷基：为甲基，1-乙基，2-乙基或者1-，2-或3-丙基，带有(1-4C)烷氧基(诸如甲氧基或乙氧基)，氰基，羧基或〔(1-4C)烷氧基〕羰基(诸如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代基。
当R4为生理上可接受的醇基时，其特别有价值的为那些可将后来生成的酯被生物降解的那些基团，并选自，例如(1-6C)烷基并随意带有羟基或者(1-4C)烷氧基取代基，诸如甲基，乙基，2-羟乙基，2-甲氧基乙基，丙基或3-羟丙基；苯基；苄基；后两个基团可带有一个或两个任意选自卤代基(诸如氟，氯，溴或碘基)，(1-4C)烷基(诸如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基(诸如甲氧基或乙氧基)的取代基。
当R4是(1-4C)链烷基磺酰胺基时，其特别有价值的包括，例如：甲基磺酰胺基，乙磺酰胺基，丁磺酰胺基。
当A1是(1-6C)亚烷基时，其特别有价值的包括，例如：亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基和1，1-二甲基亚乙基及1，1-二甲基三亚甲基，其中优选的一般是亚乙基和三亚甲基，最佳的是亚乙基。
当A2是(1-6C)亚烷基时，其特别有价值的包括，例如：(1-4C)亚烷基(诸如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，亚异丙基，和1，1-二甲基亚乙基)以及3，3-亚戊基；当A2是(2-6C)亚链烯基时包括，例如，亚乙烯基，1，3-亚丙烯基和1，4-亚丁-2-烯基；当A2是氧(1-6C)亚烷基时包括，例如，氧亚甲基，氧四亚甲基(即化学式为-O·(CH2)4-的基)，1-氧-1-甲基乙基(即化学式为-O·C(CH3)2-的基团)，以及2-氧-1，1-二甲基乙基〔即化学式为-O·CH2·C(CH3)2-的基团)，应当了解：氧基是连到R3基而不是连到1，3-二噁环上。
当A2含有氟取代基时，其特别有价值的包括，例如二氟代亚甲基或2，2，2-三氟代-1-氧-1-三氟代甲基乙基(即化学式为-O·C(CF3)2-的基团)。
当R3是噻吩基或呋喃基时，其特别有价值的是，例如，2-噻吩基，3-噻吩基或2-呋喃基，可随意带有一或二个分别选自甲基，乙基，氯基，溴基，硝基和氰基的取代基。
Q1最好是个苯环部分，且Q2一般是苯环，吡啶环或萘环部分，可随意带有如上限定的取代基。
当A3是(1-6C)亚烷基时，其特别有价值的包括，例如(1-4C)亚烷基(诸如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，亚异丙基和1，1-二甲基亚乙基)和五亚甲基；当A3是(2-6C)亚链烯基时则包括，例如亚乙烯基，1，3-亚丙烯基和1，4-亚丁-2-烯基；以及当A3是氧(1-6C)亚烷基时，则包括，例如氧亚甲基，氧亚乙基和氧四亚甲基(即化学式为-O·(CH2)4-的基，应当了解，氧可以连到Q1或Q2上。
一般n最好是1，X是氢，Y是顺式亚乙烯，A1是亚乙基以及R4是羟基。
特别有价值的R1和R2包括，用实施例方式表示：a)当R1和R2都是三氟甲基；b)当R1是噻吩基或呋喃基，可随意含有一个卤代基，氰基或硝基的取代基，而R2是氢；c)当R1是苯氧基(1-4C)烷基(特别是1-甲基-1-苯氧乙基)时，苯环部分含有的第一个取代基选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，也可随意带有第二个取代基选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代基，硝基，三氟甲基和氰基，此时R2是氢；d)R1是苯硫(1-4C)烷基(尤其是1-甲基-1-苯硫乙基)，苯环部分可随意带有1或2个取代基分别选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代基，硝基，三氟甲基和氰基〕，此时R2是氢；e)R1是萘基，可随意带有1或2个取代基选自卤代基，(1-4c)烷基和硝基，此时R2是氢；且f)R1是苄苯基，苄氧基苯基，(吡啶基甲氧)苯基，(萘基甲氧基)苯基，苯氧基苯基和(苯氧甲基)苯基。
本发明特别感兴趣的一组化合物包括化学式II的化合物，其中：R4如上限定；A4是(1-4C)亚烷基；X1是氢或羟基；R5是萘基或噻吩基，可随意带有一个取代基选自氰基，硝基，卤代基和(1-4C)烷基，或者R5是化学式R6·A5的基团，其中：R6是苯基并带有第一个取代基选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，羟基，(2-5C)链烯基，(1-4C)烷硫基，(1-4C)烷亚硫酰基，(1-4C)烷基硫酰基，(2-5C)链烷酰基，羧基，〔(1-4C)烷氧基〕羰基，〔N-(1-4C)烷基〕氨基甲酰基，(1-5C)链烷酰氨基和(1-4C)烷基，后者带有一个(1-4C)烷氧基，氰基，羧基或〔(1-4C)烷氧基〕羰基，所说的苯基可随意带有第二个取代基选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代基，三氟甲基，硝基和氰基，A5则是(1-4C)亚烷基，氧(1-4C)亚烷基或者是直接连R5的键；以及还有它们在药学上可接受的盐。
能作为R5或R6的一部分存在的取代基，其特别有价值的包括，例如，象上面为R1所限定的那样，特别有价值的R6包括，例如，当它是苯基带有第一个取代基选自(1-4C)烷基(特别是甲基或乙基)，(1-4C)烷氧基(特别是甲氧基)或者羟基时，可随意连接第二个取代基选自硝基，卤代基(尤其是氟、氯或溴基)或者三氟甲基。
当A4是(1-4C)亚烷基时，其特别有价值的，例如，就象上面为A1所作的限定，例如，为亚乙基，三亚甲基，和1，1-二甲基亚乙基，一般优选亚乙基和三亚甲基。
A5中特别有价值的包括，例如，就象上面为A2所作的限定那样，当它为直接键，(1-4C)亚烷基或氧(1-4C)亚烷基时，特殊值则为直接键，亚异丙基和1，1-二甲基亚乙基，1-氧-1-甲基乙基〔即化学式-O·C(CH3)2-的基团〕。
R5中特别有价值的包括：例如，它是1-萘基，2-萘基，2-氯-1-萘基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-氰基-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，4-氯-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，2-呋喃基，5-溴-2-呋喃基，1-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(4-叔丁基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲硫基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(4-甲硫苯氧基)-1-甲基乙基，1-(2-甲基磺酰基苯氧基)-1-甲基乙基，1-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-甲基乙基，1-甲基-1-(2-甲基苯氧基)乙基，2-苯基硫苯基，2-苯基磺酰基苯基，2-二联苯基，2-苯甲酰苯基，α，α-二氟代苯甲基，1-甲基-1-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)-乙基，1-甲基-1-(4-甲基-2-硝基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(4-氯-2-氰基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-氰基-5-甲基苯氧基)乙基，1-甲基-1-(2-硝基苯氧基)乙基，1-(2-羟基苯氧基)-1-甲基乙基，或(E)-2-甲氧基苯乙烯基。
本发明特别感兴趣的另-组化合物包括化学式III的化合物，其中R4是(1-4C)亚烷基，X1是氢或羟基；A6是氧基，硫基，磺酰基，羰基，氨甲酰基，亚氨基羰基，(1-6C)亚烷基，氧(1-6C)亚烷基或直接键连到Q3；Q3是苯、吡啶或萘；R7和R8分别选自氢，卤代基，氰基，硝基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基；且R4如上所限定；此外还有它们的药学上可接受的盐。
化学式III的化合物中特别有价值的A4基团，例如，如同上面化学式II的化合物中所指出的。
A6的特别有价值的基团包括，例如，上面对A3的限定，当它是(1-6C)亚烷基或氧(1-6C)亚烷基时，为亚甲基，亚乙基、亚异丙基和氧亚甲基，以及氧，硫，磺酰基，羰基，氨甲酰基，亚氨基羰基和一直接连到Q3的键。
R7或R8的特别有价值的例子包括：对于卤代基为氟，氯和溴基，对于烷基为甲基和乙基；对于烷氧基为甲氧基和乙氧基，以及氢，氰基，硝基和三氟甲基。Q3一般是苯基或吡啶基。
在化学式III的化合物内化学式R8·Q3·A6-特别有价值的基团，包括：例如苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苯基，苯甲酰基，苯甲基，苯甲氧基，4-氰基苯甲氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯氧甲基，2-萘基甲氧基，2，5-二甲氧基苄氧基，4-硝基苄氧基和3-氰基苄氧基。
特别优选的是R4为羟基，X1为氢，A4为亚乙基。
本发明的特别新的化合物在所附实施例中叙述，并与它们的药学上可接受的盐一起，提供为本发明的进一步的特点。在这些化合物中，实施例18，19，20，46和48中叙述的化合物是令人非常关注的化合物，和它们的药学上可接受的盐以及生理上可接受的可生物降解的酯和(1-4C)链烷磺酰胺一起，提供为本发明的进一步的特点。
可以理解，当R4是羟基或链烷磺酰胺基时化学式I的化合物是两性的，并且能与酸及碱生成盐。因此，药学上可接受的特别的盐包括，例如，碱金属和碱土金属盐，铵盐，有机胺盐和形成生理上可接受的阳离子的季碱，诸如甲胺，二甲胺，三甲胺，亚乙二胺，哌啶，吗啉，吡咯烷，哌嗪，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，氢氧化四甲基铵和氢氧化苯甲基三甲基铵，还有能给出生理上可接受的阴离子的酸所生成的盐，如无机酸的盐，诸如与卤化氢(如氯化氢和溴化氢)，硫酸和磷酸，以及与有机强酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸的盐。
化学式I的化合物可以按本领域公知的有机化学常规工艺，按照相似结构化合物的制备工艺来制备。本发明的另一特点是提供这些工艺，并通过下面有代表性的工艺来说明，其中的R1，R2，R4，X，y，A1和n任何一个的含义都按上文定义。(a)化学式IV的一种二醇衍生物，其中T1和T2中的一个是氢且另一个是氢或化学式CRaRbOH的基(其中的Ra和Rb是相同或不同的(1-4C)烷基)，与化学式R1CHO的醛衍生物或缩醛，半缩醛或其水合物进行反应。后面的醛通常是过量的〔醛或其水合物，或其缩醛，或带有(1-4C)烷基醇(如甲醇或乙醇)的半缩醛〕。
进行这个反应时一般存在酸，诸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸或对甲苯磺酸，还存在适宜的溶剂或稀释剂，诸如二氯甲烷，甲苯，二甲苯或一种醚，诸如四氢呋喃，二丁醚，甲基叔丁醚或1，2-二甲氧基乙烷，反应时的温度范围诸如0-80℃。可以得到化学式IV中T1和T2为二个氢的化合物的起始材料，通过酸催化条件下化学式V化合物的二噁烷适度的水解或醇解就行，化学式V中Ra和Rb之一是氢或(1-4C)烷基(如甲基或乙基)而另一个是(1-4C)烷基，可通过下面制备(d)的相似工艺来得到，例如在EPA94239中叙述的。进行水解或醇解的温度范围一般为10-80℃，所用无机酸水溶液如氢氯酸，在一种链烷醇溶剂如乙醇或2-丙醇或一种醚溶剂(如四氢呋喃)中进行。
化学式IV中T1和T2之一是氢而另一个是化学式-CRaRbOH中的基团的化合物的起始材料，如上述的T1和T2是两个氢的化学式IV起始材料形成过程中的中间体。然而，所说的中间体不是正常分离的或特性化的。
按照本发明，也提供了一种较好的(a)工艺的改良工艺(b)，(a)中包括在存在酸的条件下(上面给出的酸的一种)，将化学式V的1，3-二噁烷与过量的化学式为R1CHO的醛(或其水合物，缩醛或半缩醛)起反应，化学式V中的Ra和Rb之一是氢或甲基或乙基，另一个是甲基或乙基，常规反应温度范围是，例如10-80℃，也可选用适当的溶剂或稀释剂(如上面所给出的其中一种)。
在某些情况下，改进工艺(a)和(b)是必要的。其中，当化学式R1CHO的醛与化学式IV或V的化合物起反应时，它不是特别活性的或倾向于生成无环的半缩醛，例如用五氟丙醛在制备R1是五氟乙基的化学式I化合物时。因此，本发明的另一工艺(c)包括，在酸催化剂存在时以及一般条件同上面工艺(a)给出的一样时，将化学式IV的化合物与化学式R1CHO的醛(或其水合物，缩醛或半缩醛)起反应，化学式IV中T1和T2之一是氢而另一个是链烷磺酰基(尤其是甲磺酰基)或芳磺酰基(尤其是苯甲磺酰基或甲苯磺酰基)，随后通过碱催化把得到的不成环中间体环化，例如用碱金属的碳酸盐或氢化物诸如碳酸钾或氢化钠，在适当溶剂或稀释剂(如上面所说的醚)中，且反应温度范围，例如为20-50℃。
可常规获得必要的起始材料，上面限定化学式IV的链烷磺酰或芳磺酰酯，从化学式IV(T1和T2皆为氢)的相应的二醇与一个分子当量的合适的链烷磺酰卤化物或芳磺酰卤化物(诸如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在适宜的溶剂或稀释剂内(如乙醚或二氯甲烷)，在室温附近，并存在合适的碱(如三乙胺或吡啶)条件下进行反应。(d)制备化学式I中Y是亚乙烯基，R4是羟基的那些化合物，可用化学式VI的醛与化学式R3P＝CH·A1·CO2 -M+的维悌希试剂起反应，其中R是(1-6C)烷基或芳基(尤其是苯基，这是优选的)，M+是阳离子，例如碱金属阳离子诸如锂，钠或钾阳离子。
一般在制备所需要的化学式I化合物的方法中，式I中邻近双键的取代基主要的易于成为顺式立体化学关系，亦即为“Z”型异构体。然而，该方法一般也造成小量的具有反式立体化学关系的相似化合物(亦即“E”型异构体)，它可用常规方法去除，如用色谱或结晶分离去除。
本工艺通常在一适当溶剂中或稀释剂中进行，例如芳香溶剂，诸如苯，甲苯或氯苯，醚诸如1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲醚，二丁醚或四氢呋喃，二甲亚砜或环丁砜，或这些溶剂或稀释剂的一种或多种混合物。进行本工艺的温度范围一般为，例如-80℃-40℃，但通常在室温附近进行，例如0-35℃。(e)对于X是羟基的那些化合物，化学式VII中的P是个被保护的羟基〔包括(1-4C)烷氧基〕，通过常规工艺将基脱保护即可。
尤其适宜保护羟基的基团的例子包括：如(1-4C)烷氧基(如甲氧基)，苄氧基，烯丙氧基，四氢吡喃-2-氧基，(1-4C)烷磺酰氧基(尤其是甲磺酰氧基)和三烷基硅氧基(最多到10个碳原子)。
脱保护所用的条件必须取决于保护了羟基的基团的性质。专用的羟基保护基的去除在众多权威的有机化学书中有详尽资料介绍，这种本领域熟知的常规工艺也包括在本发明工艺中。因此，专用保护基的去除举例如下：(1)烯丙基或四氢吡喃-2-基：用三氟乙酸那样的强酸，例如在10-40℃时处理，(2)三烷基硅基(如叔丁基二甲硅基，在此为优选的)：用含水氟化四丁胺或氟化钠在合适的溶剂或稀释剂中与之反应，溶剂举例如四氢呋喃，叔丁基甲醚，通常在室温或室温附近进行，例如10-35℃，(3)，烷磺酰基：通过在合适含水溶剂〔如(1-4C)烷基醇水溶液中〕在碱存在下(如氢氧化钠或钾)将其水解，温度在例如为0-60℃；(4)，烷基：用碱金属的硫醇盐或二苯基磷化物处理，(例如在50-160℃时，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中使用乙硫醇钠，或于0-60℃时在溶剂如甲基叔丁醚或四氢呋喃中使用二苯基磷化锂)；或(5)，苄基，在链烷醇如乙醇中通过钯催化氢解，就在环境温度和压力或其左右进行，或利用碱金属如钠在液氨中氢解。
本发明还包括相似于(e)的工艺(f)，通过该工艺，在R1上引入作为取代基的所需要的羟基，羟基通过去除适当的保护基得到〔诸如(1-4C)烷基且尤其是甲基〕，在最终步骤去除羟基，例如所用条件参照上面产生羟基吡啶基的条件。(g)，化学式VIII的酯的分解，式VIII中R9是(1-6C)烷基(尤其是甲基，乙基，丙基或叔丁基)，苯基或苄基，后两个可选用带有一个或二个卤代基，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的取代基。
使用任何一个或多个常规试剂进行分解，将酯转化为酸，所用试剂和条件是本领域公知的。例如，分解可通过碱催化水解容易地完成，如使用碱金属氢氧化物，诸如LiOH，KOH或NaOH易于在水溶液体系中，在有适当溶剂或稀释剂条件下，诸如四氢呋喃，甲醇，乙醇或叔丁基甲醚，一般温度范围例如10-60℃，在环境温度左右易于完成，作为选择，当R9为叔丁基时，可将化学式VIII的化合物通过加热进行热分解，一般的温度范围如80-150℃，单独进行或在合适稀释剂存在下进行，如有二苯醚或二苯砜存在时进行。(h)，制备Y是亚乙基的化学式I化合物，用氢化Y2是亚乙烯基或亚乙炔基的化学式IX的化合物完成。
进行氢化时最好存在合适的催化剂，例如贵金属催化剂诸如钯和铂金属，简单地附在惰性载体上诸如碳、硫酸钡，碳酸钡或碳酸钙上，所用氢气压力大约1-2巴(bar)。进行该工艺一般在适当溶剂或稀释剂中，诸如(1-4C)链烷醇(如甲醇、乙醇或丙醇)，且温度范围如15-35℃。
本发明也包括采纳上述工艺的改进工艺来制备化学式I的化合物，其化合物中的Y是亚乙烯基，且亚乙烯基包括部分氢化的化学式IX的化合物，其中Y2是亚乙炔基。在这种改进中，使用一种适当的中毒催化剂如林得勒(Lindlar)催化剂(如在碳酸钙上的钯，用铅中毒)，溶剂和温度条件类似于工艺(h)。(i)，为制备Y是亚甲氧基的化合物，用化学式X的一种醇与化学式XI的一种链烯酸衍生物起反应，化学式XI中的L是个离去基团，例如卤代基(如氯，溴或碘基)，链烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)，或芳磺酰氧基(如苯或甲苯磺酰氧基)。
进行该工艺最好存在合适的碱，例如碱金属的醇盐(诸如甲醇钠或乙醇钠)，氢化物(如氢化钠)或链烷衍生物(如丁基锂)，在合适的溶剂或稀释剂中，例如当用碱金属醇盐时在(1-4C)链烷醇中；当用碱金属氢化物时在N，N-二甲基甲酰胺或醚中，醚的例子有四氢呋喃或叔丁基甲醚；当用链烷衍生物时在乙醚中反应。反应温度一般如0-50℃。许多情况下，最好是将化学式X的醇生成一种盐，通过与一种适当的碱反应，然后将该盐与化学式XI的一种链烷酸衍生物起反应，所用适当溶剂和稀释剂参照上述中的一种。显然，当X是羟基时，在进行工艺(i)之前用适当的羟基保护基来保护这个取代基通常是必要的，然后用上述工艺(e)的类似条件去掉保护基。(保护基的例子参照工艺(e)中所述)。
工艺(a)-(i)中所用的必要起始材料的获得，可用一般的制备相关结构化合物的工艺，例如，使用EP94239B1和EPA98690A2中所述相似工艺。获得化学式VI的醛类用例如按后面的方案1和方案2，并在实施例中所说明的工艺。作为选择，当需要一种特别对映体时，它的获得可以从化学式XIV的3-〔2-(1-羟基-1-吡啶基甲基)戊-4-烯基〕噁唑烷-2-酮的一种特殊对映体开始，化学式XIV中的R10是(1-4C)烷基(尤其是异丙基)，该对映体自身的获得可用相应的3-(4-戊烯酰基)噁唑烷-2-酮与吡啶基甲醛进行醛醇缩合，如后面方案3所示。
可以得到化学式VII的保护了羟基的衍生物，例如用相似于化学式V的1，3-二噁烷的适当化合物进行上面的工艺(a)或工艺(b)即可，但化合物中的X是一个被适当保护的羟基，这个化合物自身使用类似于上述的一般工艺和比较实施例中的工艺易于获得。
用于制备化学式I或V的二噁烷的化学式IV的适当的二醇类也能得到，式I或V中，带有X和链烯酸侧链的吡啶基部分具有顺式立体化学关系，例如，可用EPA142323叙述的类似工艺，从适当的吡啶-醛，琥珀酐和一种适宜的碱起始，诸如方案3中(ii)部分醛醇缩合所用的工艺。
可以制备化学式VIII的酯类，例如用相应于化学式IV中的二醇的适当酯进行工艺(a)即可。可以制备Y2是亚乙炔基的化学式IX的那些化合物，例如后面方案4所示。可以获得化学式X的醇类，通过将化学式XII的相应烯丙基化合物(可得X化合物，其中n＝2)进行常规的硼氢化反应(硼氢化物，随后用过氧化氢处理)，或者还原化学式VI相应的醛类(例如硼氢化钠)，例如方案II所示(可得到X化合物，其中n＝1)。
可以制备新化学式R1CHO或R1COR2的醛或酮，用本领域所熟知的常规工艺，诸如在所附实施例中说明的。可通过常规工艺得到必要的维悌希试剂，例如用强碱处理相应的卤化磷，强碱的例子有氢化钠，二异丙胺基锂，叔丁醇钾或丁基锂。在进行上面工艺(d)的缩合之前将它们就地生成。
应当了解，R4是羟基的化学式I的化合物也可制备，通过本领域熟知的另外的工艺，例如用碱催化水解相应的酰胺或腈。此外，R4不是羟基的化学式I的那些化合物也可制备，通过常规酯化或磺酰胺化工艺，由R4是羟基(或其可反应的衍生物)和适当的醇，酚或(1-4C)链烷磺酰胺的化合物起始。这些工艺也在本发明范围内。
此后，当需要化学式I化合物的盐时，使用相应的能给出生理上可接受的离子的碱和酸与之反应即可得到，或者利用其它常规成盐工艺。
另外，当需要化学式I旋光形式的化合物时，可用一种旋光的起始材料进行前面所说的一种工艺(例如在实施例46和47中所述)。作为选择，化学式I的外消旋形式化合物可与一种旋光的合适的有机酸或碱起反应，例如，樟脑磺酸，麻黄素，氢氧化N，N，N-三甲基(1-苯基乙基)铵或1-苯基乙胺，随后用将所得盐的非对应异构混合物用常规分离方法分离。例如从适当溶剂中分级结晶，溶剂如(1-4C)链烷醇，随后用酸(或碱)，按常规工艺使所说的化学式I化合物的旋光形式脱离出来，酸的例子有无机酸水溶液如稀盐酸(或碱水溶液如氢氧化钠水溶液)。
这里定义的许多中间体是新的，例如化学式V(Ra＝Rb＝乙基)，VI，VII，VIII，IX和X的化合物，这也是本发明的另一个独特的特点。
如上所述，化学式I的化合物具有有效的拮抗TXA2性能并且是TXA2合酶的抑制剂。可用下面的标准试验中的这个或那个来说明TXA2拮抗性：(a)，小鼠主动脉剥离模型模拟Piper和Vane(自然，1969，223.29-35)设计的试验，用称作U46619(见R.L.Jones等人所著“化学，生物化学和前列腺素类的药物活性”一书，S.M.Roberts和F.Scheinmann出版，211页，Pergmonpress，1979)的TXA2模拟试剂作显效药；(b)，血小板凝集试验，按Born所述的(自然，1962，194，927-929)，且包括：(I)通过加入TXA2模拟试剂U46619凝集人的，柠檬酸化的，富血小板的血浆，由此产生剂量一反应曲线；(II)在增加试验化合物的用量情况下(一般在10-5M-10-10M范围内)对U46619刺激血小板凝集，产生剂量-反应曲线以及(III)计算表示试验化合物对TXA2拮抗功能的Kb值，在有和无试验化合物的情况下，以U46619的50％反应值计，取几个浓度的平均值来计算；(c)，包括测量抑制性的支气管收缩试验，通过在Konzett-Rossler，麻醉的豚鼠模型内诱导支气管收缩的试验化合物(由Collier和James改进的试验，布列颠生物药学杂志，1967，30期，283-307页)，通过TXA2模拟试剂U46619静脉给药，包括：(I)得到U46619诱导支气管收缩的一条累积的剂量一反应曲线，通过在一定体积生理盐水中增加U46619的浓度(0.2-4μg/Kg)，静脉给药，表示出试验动物不呼吸时理论上可得到的支气管收缩的最大值；(II)在口服试验化合物的药后，以30分钟为间隔经3小时得到U46619诱导支气管收缩的一条累积的剂量一反应曲线；(III)，计算试验化合物的剂量-比率(这个比率是所需要的U46619的浓度在有和无试验化合物情况下对引起50％支气管收缩的比率)，表明TXA2的拮抗功能。
通常可以改进试验(b)以说明TXA2的体内拮抗效果，在将试验化合物对实验室动物给药以后，把得到的试验化合物对血小板凝集的作用给与评价即知该效果，实验动物举例如兔子，小鼠，豚鼠或狗。然而，当研究狗的血小板凝集时，必须使用予定的血小板凝集剂二磷酸腺苷酯(大约0.4～1.2×106M)与TXA2模拟试剂U46619一起的阈值浓度。
也可说明在血管上对TXA2作用的拮抗性，例如下面在小鼠身上的试验方法：(d)，用戊巴比妥钠麻醉雄小鼠(Alderley Park变种)，并在颈动脉大脉监测血压。将TXA2模拟试剂U46619以5μg/Kg经颈静脉静脉滴注给药，以产生20～30mm/Hg(2640～3970帕斯卡)心脏收缩血压的增量。此过程重复二次以保证充分的反应。然后将试验化合物经颈部静脉静脉滴注给药或直接口服入胃方式给药，用U46619激发动物，用试验化合物给药后五分钟激发，然后每相继十分激发一次，直到U46619的高血压作用不再被抑制。
用标准的体内试验方法〔试验(e)〕可以说明试验化合物抑制TXA2合酶的性能，如Howarth等人叙述的〔生物化学会刊，1982，10期239-240)，用人体血小板微粒体的TXA2合酶制备及用定量的薄层辐射色谱法来评价〔1-14C〕花生四烯酸转化成TXA2代谢产物凝血噁烷B2(TXB2)的情况。
说明试验化合物的TXA2合酶抑制性质也可用标准的方法〔试验(f)〕，包括从服用了试验化合物的实验室动物(一般用小鼠，也用豚鼠，兔子和狗)身上取其血样，一般口服用药。血样用抗凝剂处理后在37℃用胶原蛋白(大约100微米)首次培养，然后用环氧酶抑制剂消炎痛(大约10-3M)与之混和，离心分离，用标准放射免疫试验技术测定TXA2代谢物TXB2的量。此后将服用过试验化合物的动物血浆中TXB2的量和服用过空白对照剂的对照组的血浆中TXB2的量进行比较，则可评定TXA2合酶抑制性能。
一般说来，在上面所述的一个或多个试验中R1和R4为羟基的大多数化学式I化合物显示的作用范围如下：试验(a)：PA2＞5.5试验(b)：KB＜1.5×10-6M试验(c)：用药10mg/Kg 1小时后，剂量比＞5试验(d)：口服用药50mg/Kg或少于此量后，U46619
诱发高血压的有效抑制作用至少1小时试验(e)：IC50＜1.0×10-6M试验(f)：用药100mg/Kg或少于此量后，产生TXB2
的有效抑制作用1小时
在体内试验(c)，(d)和(f)中有作用的化学式I的一般化合物，以最小有效剂量的数倍用药，没有观察到明显中毒或其它副作用。
一般讲，R4不是羟基的化学式I化合物在进行上述体内实验时，表现较低的活性，但R4是羟基的化学式I化合物在体内试验中表现了类似的活性。
后文实施例1中所述的化合物具有TXA2拮抗性和TXA2合酶抑制性，如试验(b)中显示KB为3.0×10-7M，及试验(e)中显示IC50为4.0×10-8M。
正像前面所表明的，由于它们的TXA2拮抗性和TXA2合酶抑制性相结合的优点，化学式I化合物在热血动物中可用来治疗或防止疾病或病态，热血动物与TXA2(或前列腺素H2，D2和/或F2α)有关。为此目的，化学式I化合物的一般给药形式可为口服，直肠给药，静脉滴注，皮下、肌内或吸入式给药，因此剂量范围的例子为0.01-15mg/Kg体重，最多可达每日四次，药量可根据用药方式，病情严重程度和患者的个头及年令而改变。
化学式I化合物一般用作药物组合物，包括化学式I化合物或上面定义的其药学上可接受的盐，同时还有药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的另一特点是提供这种组合物而且可以有各种药剂形式。例如，口服药可为片剂，胶囊，溶液或悬浮液，直肠药为栓剂；静脉或肌肉注射药为无菌溶液或悬浮液；吸入药为烟雾剂或喷雾剂溶液或悬浮液；以及粉剂形式；及与之共同使用的药学上可接受的隋性固体稀释剂诸如乳糖，用于吸药。
使用本领域熟知的药学可接受的稀释剂和载体按常规方法可得到药学组合物。口服用片剂和胶囊易于形成肠衣，例如用邻苯二甲酸乙酸纤维素，使化学式I的活性组分与胃酸的接触最小。
本发明的药物组合物也可含有一种或多种试剂，该试剂已知对需要治疗的疾病或病态是有价值的；例如公知的血小板抗凝剂，降血脂剂(hypolipidemicagent)，抗高血压剂，血栓溶解剂(如链激酶)，β肾上腺素阻塞剂或血管扩张剂等皆可存在于本发明药物组合物中，用来处理心脏或血管的疾病或病态。与之类似，作为实施例，抗组胺，类固醇(如氯地米松二丙酸酯，色甘酸钠，磷酸二酯酶抑制剂或β肾上腺素兴奋剂存在于本发明组合物中也有用，用来处理肺的疾病或病态。除了化学式I化合物外，公知的TXA2拮抗剂，如EPA201354叙述的优选化合物，或公知的TXA2合酶抑制剂诸如咪乙氧苯酸或furegrelate〔U63557〕也可存在，或其药学上可接受的盐，存在于本发明的组合物中，以便改进TXA2拮抗和TXA2合酶抑制作用的整体平衡，以得到前面所说的任何疾病或病态所需要的治疗作用。
除了它们在医药治疗用途外，在评定TXA2对实验室动物的作用的试验体系的发展和统一标准化时作为药理工具，作为新的治疗剂研究的一部分也是有用的，实验室动物举例如猫，狗，兔子，猴子，小鼠和老鼠。由于化学式I化合物的TXA2拮抗和合酶抑制性能，在热血动物(或其中一部分)经受人工体外血液循环时，例如在肢体或器官移植时，有助于维持血液和血管的生存能力。对此，化学式I化合物也是有用的。为此目的使用化学式I化合物或其药学可接受的盐时，保持浓度范围不变，例如在血液中每升血液用药0.1-10mg。
本发明用下列非限制性实施例来说明，其中除另有指明外，实施例14叙述了制备化学式V的起始材料：(I)，用真空旋转蒸发来进行浓缩和蒸发；(II)，在室温操作，也就是说温度范围是18-26℃；(III)，在Fluka Kieselgel 60(商品号60738)上进行闪式柱色谱技术，该设备可由Fluka AG，Buchs，Switzerland CH-9470得到。(IV)，给出的产量仅用于说明，并不是艰苦发展得到的最大值；(V)，质子核磁共振谱的常规测定在90或200MHz，在CDCl3中用四甲硅烷(TMS)作内标样，表达为化学位移(δ值)，记作相对于TMS每百万分之几的分数，使用主要峰的常规缩略符号：S，单峰；m，多峰；t，三峰；br，宽峰；d，双峰；(VI)，所有最终产物被分离成外消旋体，且有令人满意的微量分析结果。实施例1
将对甲苯磺酸(0.325g)加到4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(A)(0.469g)在乙腈(7ml)的溶液中，搅拌混合物0.5小时。将2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛(0.894g)在乙腈(5ml)的溶液和混合物在氩气氛下加热回流18小时。随后使混合物冷却。用2M氢氧化钠水溶液碱化所得溶液，然后将其在水和乙酸乙酯之间分布。水相用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)混和的有机萃取液并浓缩得到一种油，用闪式柱色谱技术将其纯化，先用二氯甲烷然后用甲醇/二氯甲烷(1∶10体积/体积)洗脱，得4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(0.345g)，为一种油，静置固化；NMR：1.35(3H，s)，1.38(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.25-2.55(5H，m)，3.75(3H，s)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.75-7.0(4H，m)，7.35-7.75(2H，m)和8.5-8.6(2H，m)。
起始材料A的制备如下：(I)，将2-(烟酰)乙酸甲酯(17.9g，按E.Wenkert等人叙述的方法制备，有机化学杂志，1983，48期，5006)在氩气氛下加到金属钠(2.3g)在甲醇(200ml)的溶液中于25℃搅拌所得混合物30分钟。然后加入溴化丙烯(12.0g)并继续搅拌过夜。再加入溴化丙烯(大约2g)，搅拌混合物48小时后浓缩。剩下的油在水和乙醚之间分布，水层用乙醚萃取三次。混合的萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用闪式柱色谱法纯化，用石油醚(b.p.60～80℃)和乙酸乙酯(1∶1，体积比)洗脱，得到2-烟酰基-4-戊烯酸甲酯(B)的一种浅黄色油(13.8g)；NMR：2.6-2.9(2H，m)，3.7(3H，s)，4.4(1H，m)，4.9-5.2(2H，m)，5.5-6.0(1H，m)，7.2-7.5(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.7-8.8(1H，m)和9.1-9.2(1H，m)。(II)，B(8.8g)在干燥THF(40ml)中的溶液在氩气氛下加到氢化锂铝(1.8g)在干THF(80ml)的溶液中，其加入的速度应使温度不超过10℃。两小时后将混合物于水中冷却。然后加入乙酸乙酯(20ml)以破坏过量的试剂，随后加饱和氯化铵水溶液(50ml)。以过滤除掉沉淀物并用乙酸乙酯洗涤，分离水相，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。混合的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。以闪式柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯和甲醇(95∶5体积比)洗脱混合物，得2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(C)(5.3g)，是一种油(非对映体混合物)；NMR：1.8-2.2(3H，m)，3.6-4.1(4H，m)，4.7-5.2(3H，m)，5.6-5.9(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)和8.4-8.6(2H，m)。(III)将C(5.2g)，对甲苯磺酸(5.2g)和2，2-二甲氧基丙烷(50ml)的混合物于室温搅拌过夜。用加入三乙胺的方式调节PH到8～10，将溶液减压浓缩。用闪柱色谱法纯化剩余物，再用石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯(60∶40体积比)的混合物洗脱，得5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(D)(4，5-顺和反异构体混合物)油(4.6g)；NMR：1.4-1.6(6H，m)，1.6-2.5(3H，m)，3.65-4.25(2H，m)，4.5-5.7(4H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)和8.45-8.65(2H，m)。(IV)，于-70℃将氧气中的臭氧吹泡通过D(3.4g)在乙酸乙酯(130ml)的溶液，直至溶液完全呈持久的蓝色。然后用氩气吹泡穿入溶液排出多余的臭氧，再加入三苯基膦(6.0g)的乙酸乙酯(50ml)溶液，随后加热混合物至室温并搅拌过夜。浓缩溶液并加入乙醚(50ml)来沉淀三苯基膦的氧化物。过滤混合物，浓缩滤液，将所得物用闪式柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(b.p.40-60℃)混合液(60∶40体积比)洗脱，先得到2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基-乙醛(E)油(0.8g)；NMR：1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.25(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.35(1H，m)，8.45-8.60(2H，m)，和9.6(1H，s)；以及随后得相应的4，5-反式异构体油(0.7g)；NMR：1.47(3H，s)，1.57(3H，s)，2.0-2.6(3H，m)，3.75-4.05(2H，m)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，7.25-7.40(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.50-8.65(2H，m)和9.5(1H，br，s)。(V)，氩气氛下将E(0.20g)在干四氢呋喃(THF)(7ml)中的溶液加入搅拌的冰冷却的ylid溶液，该溶液由(3-羧丙基)三苯基膦鎓溴化物(0.91g)和干THF(30ml)中的叔丁醇钾(0.48g)制备得到。将其混合物搅拌2小时后用冰冷却水(50ml)处理。浓缩溶液后再加水(25ml)。加入少量草酸晶体调节PH到7，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取溶液。此后用草酸酸化水相使PH为4后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用饱和盐水(50ml)洗涤混合的萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。以闪式柱色谱术纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5体积比)洗脱，得4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(A)油(0.19g)；NMR：1.55(3H；s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，3.85(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.15(1H，dm，J＝12Hz)，5.15-5.50(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1(1H，br，s)和8.45-8.60(2H，m)。
2-(4甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛制备如下：(VI)，搅拌甲基碘化镁〔由镁刨屑(32.8g，1.35M)和甲基碘(84.1ml，1.35M)制备〕在无水乙醚(750ml)中的溶液，在氩气氛下用二氯代乙酸甲酯(77.18g，0.54M)在无水乙醚(50ml)中的溶液于0℃处理，处理速度要使温升不超过15℃。于25℃搅拌混合物30分钟后冷却至0℃。加水(100ml)，用浓盐酸酸化混合物至PH＝4。分层后水相用乙醚(3×100ml)萃取。干燥(MgSO4)所得混合萃取液并浓缩。余留的油用减压蒸馏，得1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷油(57.81g)；b.p.48-50℃(20mmHg)；NMR：1.45(6H，s)，2.15(1H，brs)和5.65(1H，s)。(VII)，将4-甲氧基酚(21.72g，0.175mol)在氢氧化钠水溶液(5.8M，30ml)中的溶液用溴化十六烷基三甲铵(0.255g，0.7mol)处理，然后用1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷(5.01g，35mol)在乙醚(70ml)中的溶液处理。在氩气氛下搅拌混合物18小时后用乙醚(100ml)稀释，再用氢氧化钠水溶液(2M，4×50ml)萃取，除去未反应的酚，混合的水相萃取液用醚(100ml)萃取，然后用氢氧化钠水溶液(2M，50ml)和水(100ml)洗涤有机相。干燥(MgSO4)混合的有机萃取液，浓缩并用闪式柱色谱术纯化，用乙酸乙酯/己烷(10％，体积比)洗脱，得2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛油(3.61g)；NMR：1.36(6H，s)，3.76(3H，s)，6.7-6.9(4H，m)和9.85(1H，s)。
注意：制备上述起始材料时也可用EPA201351中叙述的制备2-苯氧基-2-甲基丙醛的相似工艺。实施例2
用实施例1所述的类似工艺，不同之处是从2-(4-叔丁基苯氧基)-2-甲基丙醛开始，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-〔4-叔丁苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸油，静置固化，产率24％；NMR：1.3(9H，s)，1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.25-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，5.1-5.5(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)和8.5-8.6(2H，m)。
从4-叔丁苯酚和1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷开始，以相似于实施例1中所述的方式得到的起始醛，为油，其NMR：1.26(9H，s)，1.41(6H，s)，6.7-7.3(4H，m)和9.85(1H，s)。实施例3
将5-氰基噻吩-2-甲醛(-carboxaldehyde)(500mg)和对甲苯磺酸(220mg)加到搅拌的4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(305mg)在乙腈(10ml)中的溶液。搅拌混合物18小时。加入水(20ml)和M氢氧化钠溶液(30ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤混合物。酸化水相(乙酸)到PH为4-5，再用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。余留胶状物用己烷/乙酸乙酯结晶，得4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(5-氰基-2-噻吩基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(148mg)，为无色固体，m.p.129-132℃；NMR：1.68(1H，m)，1.84(1H，m)，2.32(4H，m)，2.54(1H，m)，4.20(2H，m)，5.05-5.95(4H，m)，5.96(1H，s)，7.17(1H，d)，7.36(1H，m)，7.53(1H，d)，7.72(1H，d)和8.57(2H，brs)；m/e383(M-H)。
用三氧化铬氧化5-氰基-2-甲噻吩可制备起始醛5-氰基噻吩-2-甲醛，一种无色固体(产率60％)，m.p.91-93℃；IR：2210(CN)和1670(CHO)cm-1；m/e137(M+)。(有机合成，论文集，II卷，441，1943)实施例4-11
用实施例3所述的类似工艺，不同的是由化学式R1CHO的最好有取代基杂环醛开始，得到下列化学式XIII的酸，产率24-42％：
注意：化学式R1CHO的起始醛可市场购置，但也可用这里陈述的类似的标准工艺制备。
实施例12
| 实施例 | R1 | m.p.(℃) | 部分NMR数据 |
| 4567891011 | 4-溴-2-噻吩基5-溴-2-噻吩基4-氯-2-噻吩基2-噻吩基5-氯-2-噻吩基2-呋喃基5-臭-2-呋喃基3-噻吩基 | 72-74143-145112-116149-151153-155139-141157-158146-148 | 5.92(1H，s)，7.12(1H，s)，7.23(1H，m)。5.88(1H，s)，6.95(2H，m)。5.91(1H，s)，7.10(2H，m)。5.97(1H，s)，7.02(1H，m)，7.18(1H，m)。5.85(1H，s)，6.80(1H，d)，6.93(1H，d)。5.80(1H，s)，6.38(1H，m)，6.53(1H，m)，7.53(1H，m)。5.75(1H，s)，6.33(1H，d)，6.55(1H，d)。5.80(1H，s)，7.30(3H，m)。 |
将2M氢氧化钠溶液(2.0ml)加到搅拌的4(Z)-6-〔2，2-双(三氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸甲酯(G)(420mg)在甲醇(10ml)中的溶液中。2小时后加水(40ml)。用乙酸酸化溶液后用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用饱和盐水(20ml)洗涤混合的萃取液，然后干燥(MgSO4)。蒸发去除溶剂得到一种油，将油用闪式柱色谱术纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶0.1体积比)洗脱，得到白色固体。这是从乙酸乙酯/己烷中再结晶而得的结晶体4(Z)-6-〔2，2-双(三氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(246mg)；m.p.119-120℃；NMR：1.67(1H，m)，1.94(1H，m)，2.29(4H，m)，2.51(1H，m)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，4.45(1H，dm，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.50(1H，m)，5.62(1H，d，J＝1.5Hz)，7.40(1H，m)，7.74(1H，dm，J＝7Hz)和8.60(2H，m)；微量分析实测值：C，49.4；H，4.2；N，3.2％；C17H17NO4F5计算值：C，49.4；H，4.2；N，3.4％；m/e414(M＋H)+。
必要的起始物G制备如下：(I)1M盐酸(10ml)加到4(Z)-6-〔2，2-二甲基〕-4-(3-吡啶基-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(1.42g)在四氢呋喃(THF)(15ml)中形成的溶液中，混合物搅拌2小时。加入水(40ml)，用2M的氢氧化钠溶液调整PH到12。混合物用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤，用乙酸酸化到PH5，再用固体氯化钠加到饱和。混合物水溶液再用乙酸乙酯(12×50ml)萃取，混合的萃取液用MgSO4干燥。蒸发去除溶剂，得到4(Z)-赤式-8-羟基-7-羟甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸(H)，为棕色油(1.114g)，可不经过进一步提纯而使用。出于表征鉴定的目的，样品用闪式柱色谱法提纯以甲醇/二氯甲烷(1∶5体积/体积)洗脱而得，NMR：1.91(3H，m)，2.23(5H，m)，3.59(2H，m)，5.02(1H，m)，5.35(3H，m)，7.30(1H，m)，7.76(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝4且1Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)。(II)对甲苯磺酸单水合物(1.06g)加到H(1.114g)在甲醇(25ml)中形成的溶液中，混合物搅拌3小时。加入三乙胺(0.83ml)，混合物浓缩成一个小体积。加入饱和盐水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。混合的有机萃取液用饱和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发去除溶剂。得到的油用MPLC提纯，用甲醇/二氯甲烷(1∶12体积/体积)洗脱，得到4(Z)-赤式-8-羟基-7-羟甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(I)，为油(1.044g)；NMR(250MHz，CDCl3)；1.82(2H，m)，2.16(1H，m)，2.44(4H，m)，2.91(2H，b)，3.67(3H，s)，3.81(2H，d，J＝3Hz)，5.20(1H，d，J＝2Hz)，5.30(2H，m)，7.33(1H，m)，7.79(1H，m)，8.51(1H，m)和8.61(1H，m)。(III)I(995mg)和三乙胺(0.59ml)在二氯甲烷(20ml)中形成的溶液搅拌10分钟，加入甲磺酰氯(0.32ml)在二氯甲烷(2.0ml)中形成的溶液。混合物再搅拌1小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释。得到的混合物用水(2×15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发去除溶剂，得到油，该油用MPLC提纯，用甲醇/二氯甲烷(1∶32体积/体积)洗脱，得到4(Z)-赤式-8-羟基-7-(甲磺酰氧基甲基)-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(J)，为无色油(886mg)；NMR(250MHz，CDCl3)：2.24(8H，m)，3.01(3H，s)，3.68(3H，s)，4.10(1H，m)，4.31(1H，m)，5.02(1H，d，J＝2H)，5.38(2H，m)，7.34(1H，m)，7.77(1H，d J＝7Hz)和8.57(2H，m)。(IV)将无水碳酸钾(2.78g)和六氟丙酮倍半水合物(4.53g)加入到J(500mg)在干四氢呋喃(10ml)中形成的溶液中。混合物在60℃搅拌18小时，冷却，加水(50ml)。得到的溶液用乙醚(4×20ml)萃取，混合的有机萃取液用饱和盐水(20ml)洗涤，再用MgSO4干燥，蒸发去除溶剂，得到的残余液用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(40∶60体积/体积)洗脱，得到4(Z)-6-〔2，2-二(三氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸甲酯(G)，为浅黄色油(425mg)；NMR：1.61(1H，m)，1.91(1H，m)，2.27(4H，m)，2.54(1H，m)，3.65(3H，s)，4.23(1H，bd，J＝11Hz)，4.44(1H，dm J＝11Hz)，5.16(1H，m)，5.46(1H，m)，5.62(1H，d J＝1.5Hz)，7.38(1H，m)，7.70(1H，dm，J＝7Hz)和8.58(2H，m)；m/e 428(M＋H)+。实施例13
除了由4(Z)-6-〔2，4，5-顺式)-2-五氟乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯起始外，用与在实施例12中叙述的相似的工艺。蒸发酸化的反应混合物的萃取液，得到无色油，该油与己烷研制固化。得到的固体由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-五氟乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(61％)；熔点121-124℃；NMR(250MHz，CDCl3)：1.68(1H，m)，1.85(1H，m)，2.30(4H，m)，2.51(1H，m)，4.03(1H，d，J＝11Hz)，4.31(1H，d，J＝11Hz)，5.21(3H，m)，5.46(1H，m)，6.35(1H，b)，7.39(1H，m)，7.72(1H，m)和8.58(2H，bs)；微量分析实测值，C，51.4；H，4.5；N，3.3％；C17H18NO4F5计算值；C，51.6；H，4.6；N，3.5％；m/e 396(M＋H)+。
除了用五氟丙醛而不是用六氟丙酮倍半水合物外，用与实施例12中所用的相似的方法制备起始甲基酯。4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-五氟乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯为黄色油(59％)；NMR：1.61(1H，m)，1.81(1H，m)，2.30(4H，m)，2.53(1H，m)，3.66(3H，s)，4.02(1H，dm，J＝11Hz)，4.29(1H，dd，J＝11，1.5Hz)，5.21(3H，m)，5.45(1H，m)，7.34(1H，m)，7.68(1H，dm，J＝7Hz)，8.56(2H，m)；m/e410(M＋H)+。实施例14
将2M氢氧化钠溶液(3.0ml)加入到搅拌的4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸甲酯(218mg)在甲醇(10ml)中形成的溶液中。5小时后加入水(20ml)，溶液用乙酸酸化，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。混合的有机萃取液用饱和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发去除溶剂，得到一种油，用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶0.1体积比)洗脱，得到4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸，为浅黄色油(145mg)；NMR：0.86(3H，t J＝7Hz)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.66(4H，m)，1.95(2H，m)，2.30(4H，m)，2.52(1H，m)，3.84(1H，d，J＝11Hz)，4.15(1H，d，J＝11Hz)，5.23(2H，m)，5.40(1H，m)，6.32(1H，br)，7.35(1H，m)，7.75(1H，dm，J＝7Hz)，8.55(2H，m)；m/e 334(M＋H)+。在4℃放置几星期，油缓慢结晶。固体用己烷研碎，得到晶体材料，其熔点为72-77℃；微量分析实测值：C，68.2；H，8.4；N，4.2％；C19H27O4计算值：C，68.4；H，8.2；N，4.26％。
必要的起始甲基酯制备如下：(I)一种4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(5.0g)在甲醇(50ml)中形成的溶液用对甲苯磺酸单水合物(3.74g)处理。混合物搅拌4小时再加入5％(重量/体积)碳酸氢钠溶液(75ml)中。混合物用乙酸酸化，用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。混合萃取液用水(10ml)洗涤再用MgSO4干燥，蒸发去除溶剂。残余油用闪式柱色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇(92∶8体积/体积)洗脱，得到4(Z)-Z-赤式-8-羟基-7-羟甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯，为油(4.20g)且NMR谱与在实施例12(II)中得到的二醇很相似。(II)由(I)(400g)得到的二醇，对甲苯磺酸单水合物(293mg)，二乙基酮(290毫升)和原甲酸三甲酯(383毫升)在乙腈(10ml)中形成的溶液搅拌4小时。加入5％(重量/体积)碳酸氢钠溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。混合萃取液用饱和盐水(15ml)洗涤再用MgSO4干燥。蒸发去除溶剂，残余油用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(55∶45体积/体积)洗脱，得到4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸甲酯，为浅黄色油(218mg)；NMR(250MHz，CDCl3)：0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.49(1H，m)，1.61(1H，m)，1.75(2H，m)，1.97(2H，m)，2.30(4H，m)，2.55(1H，m)，3.65(3H，s)，3.81(1H，d，J＝11Hz)，4.13(1H，d，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.28(1H，d，J＝2Hz)，5.38(1H，m)，7.31(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7Hz)和8.54(2H，m)；m/e348(M＋H)+。实施例15
除了从4(Z)-6-〔2，2-二异丙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸甲酯起始外，用与实施例14相似的方法，得到4(Z)-6-〔2，2-二异丙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸；为浅黄色油，产率82％；NMR：1.04(12H，m)，1.59(2H，m)，2.13(1H，m)，2.28(4H，m)，2.50(1H，m)，2.96(1H，m)，3.82(1H，d，J＝11Hz)，4.18(1H，d，J＝11Hz)，5.25(2H，m)，5.42(1H，m)，7.33(1H，m)，7.74(1H，dm，J＝7Hz)，8.64(2H，m)；m/e362(M＋H)+。在4℃放置几星期，油缓慢结晶。用己烷研碎固体，得到熔点为74-82℃的晶体材料，微量分析实测值：C，69.1；H，8.8；N，3.9％；C21H31NO40.25H2O计算值：C，68.9；H，8.6；N，3.8％。
除了用2，4-二甲基-3-戊酮代替二乙基酮外，用与实施例14(II)相似的方法制备起始酯。得到4(Z)-6-〔2，2-二异丙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸甲酯，为浅黄色油(44％)；NMR：(250MHz，CDCl3)：1.07(12H，m)，1.57(2H，m)，2.13(1H，m)，2.30(4H，m)，2.53(1H，m)，2.96(1H，m)，3.64(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝11，1.5Hz)，4.14(1H，dm，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.28(1H，d，J＝1.5Hz)，5.35(1H，m)，7.30(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7Hz)和8.55(2H，m)；m/e376(M＋H)+。实施例16
除了用2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛作为醛外，用与在实施例1中叙述的相似的工艺，得到4-(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，为油，产率20％；NMR：1.45(6H，s)，1.8-2.45(7H，m)，3.2(3H，s)，3.95-4.1(2H，m)，4.9(1H，s)，5.15-5.45(3H，m)，7.2-7.85(6H，m)，8.45-8.5(2H，m)。
必要的醛用与实施例19中叙述的相似的工艺，由4-(甲基硫代)酚转化成2-甲基-2-(4-(甲基硫代)苯氧基)丙酸乙酯(油，产率20％；NMR：1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.6(6H，s)，2.45(3H，s)，4.25(2H，q J＝7Hz)，6.75-7.2(4H，m)〕起始得到。该酯在室温下用间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液氧化，常规过程完成后，得到2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙酸乙酯〔油，缓慢固化：产率92％；NMR：1.25(3H，qJ＝7Hz)，1.65(6H，s)，3.0(3H，s)，4.25(2H，q J＝7Hz)，6.9-6.95(2H，m)，7.8-7.85(2H，m)〕，再用DIBAL还原，得到2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)-丙醛，为固体(产率66％)；NMR：1.5(6H，s)，3.05(3H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，9.8(1H，s)。实施例17-19
除了用适当的醛，用与实施例1所叙述的相似的工艺得到：(实施例17)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-〔2-甲氧苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，为油，放置固化，得到产率为40％的固体；NMR：1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.55-1.80(2H，m)，2.20-2.55(5H，m)，3.78(3H，s)，3.95-4.25(2H，m)，4.80(1H，s)，5.10-5.50(4H，m)，6.80-7.10(4H，m)，7.40-7.75(2H，m)，8.45-8.60(2H，m)，由2-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)丙醛起始；(实施例18)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-〔2-甲基苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，为油，放置固化，得到产率15％的固体；NMR：1.40(3H，s)，1.45(3H，s)，1.50-1.80(2H，m)，2.25(3H，s)，2.15-2.60(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.85(1H，s)，5.10-5.50(4H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.30-7.75(2H，m)，8.50-8.60(2H，m)，由2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙醛起始；(实施例19)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-〔2-硝基-4-甲基苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，为油，放置固化，得到产率28％；NMR：1.45(6H，s)，1.50-1.80(2H，m)，2.35(3H，s)，2.15-2.50(5H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.80(1H，s)，5.05-5.50(3H，m)，7.10-7.70(5H，m)，8.45-8.60(2H，m)。从2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)丙醛。
必要的起始物醛得到如下：(17)2-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)丙醛：得到的是油，NMB：1.35(6H，s)，3.75(3H，s)，6.80-7.25(4H，m)，除了由2-甲氧基酚和1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷起始外，使用与实施例1所述的相似工艺。(18)2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙醛：得到的是油，NMR：1.45(6H，s)，2.25(3H，s)和6.60-7.20(4H，m)，除了由2-甲基酚和1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷起始外，使用与在实施例1叙述的相似工艺。(19)2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)丙醛：(I)2-硝基-4-甲基酚(11.48g)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(50ml)溶液冷却到5℃，将氢化钠(55％重量/重量分散在矿物油中，3.27g)分成几次对其进行处理。混合物在室温搅拌2小时，再冷却到5℃并用2-溴-2-甲基丙酸乙酯(13.15g)处理。加热混合物到大约100℃维持18小时，冷却到室温并将混合物倒入氢氧化钠水溶液(1M)和乙酸乙酯的混合物中。分离有机溶液并用1M氢氧化钠溶液洗涤二次，再用MgSO4干燥并浓缩。得到的油用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯和己烷的混合物(由5∶95体积/体积增加到10∶90体积比)洗脱，得2-甲基-2-(2-硝基-4-甲苯氧基)-丙酸乙酯油(4.48g)；NMR：1.25(3H，t)，1.60(6H，s)，2.35(3H，s)，4.25(2H，q)，和6.8-7.6(3H，m)。(II)将2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)-丙酸乙酯(4.47g)在甲苯(50ml)中的溶液冷却到-78℃并滴入二异丁基铝的氢化物(DIBAL，11.3ml，在甲苯中为1.5M的溶液)。搅拌混合物2小时，再加入DIBAL直到反应完成，(ca.4.4ml)，用薄层色谱(tlc)检测。通过加氯化铵水溶液和乙醚使反应骤冷。所得混合物通过硅藻土过滤澄清。分离有机相，干燥(MgSO4)，浓缩得一种油。用闪式柱色谱术纯化，以乙酸乙酯和己烷(10∶90→15∶85体积比)洗脱，得2-甲基-2-(2-硝基-4-甲苯氧基)丙醛油(1.89g)；NMR：1.45(6H，s)，2.35(3H，s)，6.8-7.6(3H，m)，和9.85(1H，s)。实施例20
将4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-〔2-甲氧基苯氧基〕-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(0.331g)在DMPU(6ml)中的溶液于5℃时依次用氢化钠(216mg，50％重量比，分散在矿物油中)和乙硫醇(0.3ml)处理，再将混合物于130～135℃加热3小时。将混合物冷却到室温并倒入到乙酸乙酯和1M的氢氧化钠水溶液混合物中。分离有机相并用氢氧化钠水溶液萃取两次。混合的萃取水溶液用二氯甲烷洗涤后用乙酸酸化至PH＝5～6。混合物用二氯甲烷萃取三次，再将混合的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩得一种油。通过闪式柱色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷混合液(3∶97～10∶90体积比)洗脱，得4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-〔2-羟基苯氧基〕-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸油，放置固化得固体(0.253g)；NMR：1.35(3H，s)，1.45(3H，s)，1.55-1.80(2H，m)，2.20-2.55(5H，m)，4.00-4.35(2H，m)，4.80(1H，s)，5.15-5.55(3H，m)，6.70-7.05(4H，m)，7.40-7.75(2H，m)，和8.50-8.65(2H，m)。实施例21
用相似于实施例1所述工艺，以2-甲氧基肉桂醛作醛组分，得4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(2E-〔2-甲氧苯基〕乙烯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸油，放置固化得产率为18％的固体；NMR：1.60-1.80(2H，m)，2.15-2.65(5H，m)，3.85(3H，s)，4.00-4.30(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，6.30-6.40(1H，m)，6.85-7.85(7H，m)，和8.50-8.65(2H，m)。实施例22
如上述任一实施例所述酸催化的醛/酮互变反应，也可用4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(如实施例14所述)来反应而不是用2，2-二甲基衍生物(实施例1第(V)部分所述的化合物〔A〕)。一般可得产率大体相同的化学式I化合物。实施例23
在氩气氛中，将2-萘醛(0.468g)和对甲苯磺酸(0.22g)加到4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(如实施例1所述的化合物A)(0.305g)在乙情(10ml)的溶液中，回流加热混合物18小时后使其冷却。加入乙酸乙酯，再用2M的氢氧化钠水溶液(60ml)萃取。以乙酸酸化碱性萃取液至PH为4，再用乙酸乙酯(90ml)萃取。干燥(MgSO4)混合的有机萃取液，浓缩得一种油，以闪式柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶10～1∶5体积比)洗脱，得4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-萘基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸固体(0.224g)；m.p.138-142℃；NMR：1.74(2H，m)，2.28(4H，m)，2.64(1H，m)，4.18-4.34(2H，m)，5.27(3H，m)，5.43(1H，m)，5.88(1H，s)，7.33-7.68(4H，m)，7.85-8.02(5H，m)和8.52-8.63(2H，m)；m/e 404(M＋H)+；微量分析实测值：C，73.5；H，6.3；N，3.3％；C25H25NO4，0.25H2O；计算值：C，73.6；H，6.3；N，3.4％。实施例24
除了从3-苄氧基苯甲醛开始外，用与实施例23中叙述的相似的工艺，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(3-苄氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸无色固体，熔点125-128℃，产率43％；NMR：1.75(2H，m)，2.28(4H，m)，2.55(1H，m)，4.12-4.28(2H，m)，4.85(1H，m)，5.12(2H，s)，5.27(2H，m)，6.98-7.75(11H，m)和8.58(2H，m)；m/e 459(M＋H)+；微量分析，实测值C，72.8；H，6.4；N，2.9％；C28H29NO5计算值：C，73.2；H，6.4；N，3.0％。实施例25-45
除了从适当的式R1·CHO的醛和二噁烷己烯酸A起始外，用实施例1描述的相似工艺得到化学式XIII的化合物：(实施例25)：R1＝3-(4-氰苄氧基)苯基；离析成固体，熔点149-150℃，部分NMR：5.70(1H，s)，6.95(1H，m)，7.28(4H，m)，7.55(2H，d)，7.65(2H，d)，7.73(1H，d)，8.53(1H，m)，8.62(1H，s)；(实施例26)：R1＝1-萘基；离析成固体，熔点171-172℃；部分NMR：6.3(1H，s)，7.32(1H，m)，7.52(3H，m)，7.85(4H，m)，8.22(1H，s)，8.52(11，d)，8.63(1H，s)，(实施例27)：R1＝4-(4-氰苄氧基)苯基；离析成固体，熔点162-164℃；部分NMR：5.69(1H，s)，6.97(2H，d)，7.36(1H，m)，7.52(4H，m)，7.70(3H，m)，8.53(2H，m)；(实施例28)：R1＝2-苄氧苯基；离析成固体，熔点142-144℃，部分NMR：6.15(1H，s)，6.93(1H，d)，7.05(1H，t)，7.31(7H，m)，7.78(2H，s)，8.51(1H，d)，8.58(1H，s)；(实施例29)：R1＝4-苄氧苯基；离析成固体，熔点200-204℃；部分NMR：5.72(1H，s)，7.02(2H，d)，7.18(1H，m)，7.40(7H，m)，7.72(1H，s)，8.48(1H，d)，8.53(1H，s)；(实施例30)：R1＝4-(3-吡啶基甲氧基)苯基；离析成固体，熔点174-177℃；部分NMR：5.62(1H，s)，6.93(2H，d)，7.25(2H，d)，7.43(2H，d)，7.69(2H，s)，8.50(4H，m)；(实施例31)：R1＝4-苯氧苯基；离析成固体，熔点142-144℃；部分NMR：5.72(1H，s)，7.07(5H，s)，7.35(3H，s)，7.55(2H，s)，7.78(1H，m)，8.57(2H，m)；(实施例32)：R1＝3-苯氧苯基，离析成固体，熔点130-132℃，部分NMR：5.72(1H，s)，7.07(4H，m)，7.35(6H，s)，7.82(1H，m)，8.55(2H，m)；(实施例33)：R1＝3-(3-吡啶甲氧基)苯基，离析成固体，熔点104-105℃；部分NMR：5.70(1H，s)，6.98(1H，m)，7.18(1H，m)，7.33(4H，m)，7.71(1H，m)，7.88(1H，m)，8.55(3H，m)，8.82(1H，m)；(实施例34)：R1＝2-(4-氰苄氧基)苯基；离析成固体，熔点159-162℃；部分NMR：6.15(1H，s)，6.88(1H，d)，7.09(1H，t)，7.37(2H，m)，7.47(2H，d)，7.58(2H，d)，7.77(2H，m)，8.55(2H，m)；(实施例35)：R1＝2-(3-吡啶甲氧基)苯基；离析成固体，熔点131-135℃；部分NMR：6.15(1H，s)，6.92(1H，d)，7.08(1H，t)，7.30(3H，m)，7.72(3H，m)，8.60(4H，m)；(实施例36)：R1＝4-苄氧基-3-硝基苯基；离析成固体，熔点150-152℃；部分NMR：5.70(1H，s)，7.12(1H，d)，7.38(6H，s)，7.73(2H，m)，8.04(1H，d)，8.57(2H，d)；(实施例37)：R1＝3-(1-萘基甲氧基)苯基；离析成固体，熔点115-117℃；部分NMR：5.70(1H，s)，6.52(1H，m)，7.03(1H，m)，7.18(1H，d)，7.33(3H，m)，7.47(3H，m)，7.60(1H，d)，7.81(3H，m)，8.05(1H，m)，8.55(2H，m)；(实施例38)：R1＝3-(2，5-二甲氧基苄氧基)苯基；离析成固体，熔点53-54℃；部分NMR：5.72(1H，s)，6.82(2H，m)，7.00(1H，m)，7.15(2H，m)，7.31(4H，m)，7.82(1H，m)，8.57(2H，m)；(实施例39)：R1＝2-(4-吡啶甲氧基)苯基；离析成固体，熔点115-117℃；部分NMR：6.14(1H，s)，6.87(1H，d)，7.0(1H，t)，7.12(1H，m)，7.60(7H，m)，8.6(2H，m)。(实施例40)：R1＝2-氯-1-萘基；离析成固体，熔点188-190℃；部分NMR：6.73(1H，s)，7.2(1H，s)，7.46(2H，m)，7.62(1H，m)，7.75(3H，m)，8.53(2H，m)，9.02(1H，d)；(实施例41)：R1＝2-(2-吡啶基甲氧基)苯基；离析成固体，熔点86-88℃；部分NMR：6.18(1H，s)，6.92(1H，d)，7.05(1H，t)，7.18(1H，t)，7.29(2H，m)，7.45(1H，d)，7.57(1H，d)，7.76(2H，dd)，8.55(3H，m)；(实施例42)：R1＝2-(4-硝基苄氧基)苯基；离析成固体，熔点166-168℃；部分NMR：6.14(1H，s)，6.88(1H，d)，7.11(1H，t)，7.32(2H，m)，7.50(2H，d)，7.76(2H，m)，8.16(2H，m)，8.59(2H，m)；(实施例43)：R1＝3-苄氧基-4-甲氧基苯基；离析成固体，熔点128-130℃；部分NMR：5.62(1H，s)，6.90(1H，d)，7.12(2H，m)，7.44(6H，m)，7.68(1H，m)，8.55(2H，m)；(实施例44)：R1＝3-(3-氰苄氧基)-4-甲氧苯基；离析成固体，熔点148-149℃；部分NMR：5.63(1H，s)，6.92(1H，d)，7.13(2H，m)，7.32(1H，m)，7.45(1H，m)，7.58(1H，m)，7.68(2H，m)，7.80(1H，s)，8.55(2H，m)；(实施例45)：R1＝4-苄氧基-3-氰苯基，离析成固体，熔点164-165℃；部分NMR：7.41(7H，m)，7.78(3H，m)，8.48(1H，dd)，8.55(1H，d)。
用与一般的工艺基本相同的工艺，最好用羟基苯甲醛和最好是苄基溴或(溴甲基)吡啶为起始原料得到新的起始物化学式R1·CHO的苯甲醛。在存在过量无水碳酸钾的条件下于甲乙酮中加热该起始物，回流2-18小时直至反应基本完成，用在氧化硅上的薄层色谱分析(TLC)测定。反应产物通过浓缩反应混合物的上层清液和用闪式柱色谱法纯化用己烷/乙酸乙酯(最高到30％体积/体积)为洗脱液的残余物。得到的化学式R1·CHO的苯甲醛类立即使用并具有以下性质：(1)3-(4-氰苄氧基)苯甲醛；熔点96-97℃，部分NMR：5.18(2H，s)，7.24(1H，m)，7.50(5H，m)，7.68(2H，d)，9.98(1H，s)。(2)4-(4-氰苄氧基)苯甲醛；熔点105-106℃；部分NMR：5.23(2H，s)，7.06(2H，d)，7.54(2H，d)，7.69(2H，d)，7.86(2H，d)，9.90(1H，s)。(3)2-苄氧基苯甲醛；熔点42-44℃；部分NMR：5.20(2H，s)，7.03(2H，s)，7.44(6H，m)，7.86(1H，m)，10.58(1H，s)。(4)4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛；熔点75-77℃；部分NMR：5.16(2H，s)，7.02(2H，m)，7.30(1H，m)，7.76(3H，m)，8.63(2H，m)，9.95(1H，s)。(5)3-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛；熔点48-50℃；部分NMR：5.09(2H，s)，7.47(5H，m)，7.70(1H，m)，8.47(2H，m)，9.90(1H，s)。(6)2-(4-氰苄氧基)苯甲醛；熔点102-103℃；部分NMR：5.28(2H，s)，7.01(2H，m)，7.55(3H，m)，7.70(2H，m)，7.88(1H，m)，10.55(1H，s)。(7)2-(3-吡啶甲氧基)苯甲醛；熔点58-59℃。(8)4-苄氧基-3-硝基苯甲醛；熔点86-88℃；部分NMR：5.34-(2H，s)，7.24(2H，m)，7.42(4H，m)，8.03(1H，dd)，8.37(1H，d)，9.93(1H，s)。(9)3-(1-萘基甲氧基)苯甲醛；熔点63-64℃；部分NMR：5.55(2H，s)，7.27(1H，m)，7.52(7H，m)，7.87(2H，m)，8.03(1H，m)，9.98(1H，s)。(10)3-(2，5-二甲氧基苄氧基)苯甲醛；得到油液；部分NMR：5.28(2H，s)，6.83(2H，d)，7.05(1H，m)，7.26(1H，m)，7.45(3H，m)，9.97(1H，s)。(11)2-(4-吡啶基甲氧基)苯甲醛；熔点137-140℃；部分NMR：5.33(2H，s)，7.20(2H，m)，7.52(2H，d)，7.71(2H，m)，8.58(2H，d)，10.48(1H，s)。(12)2-〔2-(吡啶基甲氧基)〕苯甲醛；熔点67-68℃；部分NMR：5.32(2H，s)，7.06(2H，m)，7.25(1H，m)，7.53(2H，m)，7.75(1H，m)，7.84(1H，dd)，8.61(1H，d)，10.62(1H，s)。(13)2-(4-硝基苄氧基)苯甲醛；熔点110-111℃；部分NMR：5.31(2H，s)，7.0(1H，d)，7.1(1H，t)，7.59(3H，m)，7.88(1H，dd)，8.28(2H，m)，10.36(1H，s)。(14)3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛，得到油液；部分NMR：5.19(2H，s)，6.99(1H，m)，7.38(7H，m)，9.82(1H，s)。(15)3-(3-氰苄氧基)-4-甲氧基苯甲醛；熔点113-114℃；部分NMR：5.20(2H，s)，7.02(1H，d)，7.42(1H，d)，7.49(2H，m)，7.65(2H，m)，7.80(1H，m)，9.83(1H，s)。(16)4-苄氧基-3-氰苯甲醛；熔点117-118℃；部分NMR：5.32(2H，s)，7.14(1H，d)，7.42(5H，m)，8.03(1H，dd)，8.11(1H，d)，9.88(1H，s)。实施例46-47
除了由4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸和2-甲基-2-(2-硝基-4-甲基苯氧基)-丙醛和2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛起始外，用与在实施例1中叙述的类似工艺，分别得到：(实施例46)：4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-甲基-1-(2-硝基-4-甲基苯氧基)乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸固体，产率25％，
25〔α〕D-117.6°(EtOH，c0.635)；和NMR：1.45(6H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.2-2.4(8H，m)，3.9-4.2(2H，m)，4.8(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，7.15-7.6(5H，m)，8.4-8.55(2H，m)；和(实施例47)：4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸固体，产率28％，用25〔α〕-122.9°(EtOH，C0.59)；NMR：1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.75(3H，s)，3.9-4.2(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.75-7.7(6H，m)，8.5-8.6(2H，m)。
按下述工艺制备旋光起始物2，2-二甲基-1，3-二噁烷己烯酸衍生物：(I)将1.53M的丁基锂在己烷(23.9ml)中的溶液加到4S-(-)-异丙基-2-噁唑烷酮(4.68g)在干四氢呋喃(75ml)中的溶液内，在氩气氛中冷却到-78℃。将混合物升温至-50℃搅拌30分钟。冷却混合物到-78℃并滴加4-戊烯酰氯(4.33g)在干四氢呋喃(10ml)中形成的溶液，滴加完毕后，在-78℃搅拌混合物30分钟再升温到-20℃。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物，以MgSO4干燥混合的有机相并浓缩。留余物以闪式柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱(20∶80体积比)，得(4S)-4-异丙基-3-(4-戊烯酰基)噁唑烷-2-酮(A)(6.34g)油状物；NMR：0.85-0.95(6H，m)，2.3-2.5(3H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.15-4.5(3H，m)，4.95-5.15(2H，m)，5.75-6.0(1H，m)。(II)将三氟甲基苯磺酰二丁基硼在二氯甲烷(32.7ml)中形成1M的溶液加到A(6.28g)的干二氯甲烷(110ml)溶液中，在氩气氛中冷却到5℃，再加入二异丙基乙胺(6.25ml)。于5℃搅拌混合物30分钟后冷却到-78℃。滴加3-吡啶甲醛(3-Pyridinecarboxaldehyde)(3.1ml)。于-78℃搅拌混合物30分钟，再用30分钟升温至-50℃。取走冷却浴槽，于室温下搅拌反应混合物2小时。混合物再冷却到5℃并加入过氧化氢(11.5ml，30％重量/体积水溶液)。混合物搅拌30分钟再倒入水中(50ml)并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。混合的萃取液用MgSO4干燥并蒸发。残余物用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1体积/体积，逐渐增加到100％乙酸乙酯)洗脱，得到(4S)-(3-〔(2S)-2-〔(1S-1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊-4-烯酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(B)固体，熔点112-113℃(由甲苯重结晶后)；25〔α〕D＝+136.0(EtOH，C0.311)；NMR：0.85(6H，dd，J＝7Hz)，2.15-2.7(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.55(2H，m)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.9(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.5-8.65(2H，m)。(III)将在甲醇(3.65ml)中的甲醇钠(30％重量/重量)溶液加入到含B(5.76g)的甲醇(40ml)的溶液中，冷却到5℃。混合物搅拌15分钟再加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)和醚(50ml)。加入足量的水以溶解任何沉淀的无机物，混合物用醚(3×50ml)萃取。混合的萃取液用MgSO4干燥并蒸发。残余物用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到(2S)-2-〔(1S)-1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊-4-烯酸酯(C)(3.245g)油；NMR：2.3-2.6(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.6(3H，s)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.85(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.45-8.6(2H，m)。(IV)将在四氢呋喃(10ml)中含C(3.88g)的溶液滴加到冷却的在四氢呋喃(50ml)中含767mg氢化锂铝悬浊液中，滴加速度使温度保持在10℃以下。滴加完毕，混合物在5℃搅拌4小时。加入20ml乙酸乙酯，再加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)和水(10ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。混合的萃取液用MgSO4干燥并蒸发。残余物用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，逐渐增加到甲醇/乙酸乙酯(1∶9体积/体积)，得到(1S，2R)-2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(D)(2.69g)油，NMR：1.65-1.8(1H，m)，1.95-2.15(2H，m)，3.15-3.45(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，4.75-5.0(3H，m)，5.25(1H，d，J＝7Hz)，5.6-5.85(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.4-8.5(2H，m)。(V)将对甲苯磺酸单水合物(2.91g)加入到在2，2-二甲氧基丙烷(15ml中)含有(2.68g)D的溶液中，混合物搅拌18小时。加入三乙胺(10ml)，混合物分布在乙醚(50ml)和水(20ml)之间。用MgSO4干燥有机层并蒸发。残余物用闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1体积/体积)洗脱，得到(4S，5R)-5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(E)(2.39g)油；NMR：1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，1.6-1.75(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，3.85-4.2(2H，m)，4.9-5.0(2H，m)，5.27(1H，d，J＝3Hz)，5.45-5.7(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.5-8.6(2H，m)。(VI)臭氧通过在甲醇(30ml)中含烯丙基化合物(E)(530mg)的溶液，冷却到-78℃，直至蓝色出现。在加入二甲硫(1.6ml)之前用氩气清洗。混合物在室温下搅拌18小时，在真空中浓缩并分布在乙醚(50ml)和水(20ml)之间。用MgSO4干燥有机层并蒸发。用闪式柱色谱法提纯残余物，用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95体积/体积)洗脱，得到2-〔4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛(F)的油；NMR：1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，2.15-2.4(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.8-3.85(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，5.28(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.7(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)，9.6(1H，s)。〔注：用加入(R)-(-)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇的质子NMR，观察区域为2.7-2.9(δ)，显示出中心在2.77、2.71、2.82和285的4个双重峰(1H，CH-CHO)〕，估价光学纯度为＞99％。(VII)醛(F)被转变成4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，具有25〔α〕D为-113.3°(EtOH C0.465)，其NMR谱基本和与在实施例1中叙述的消旋物质一样，用与实施例1第(V)部分描述的相似的工艺。(实施例48)：
将对甲苯磺酸单水合物(409mg)加入到一搅拌的在乙腈(5ml)中含有4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(570mg)和2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛(568mg)的溶液中，将混合物在80℃搅拌18小时。加入水(40ml)和2M的氢氧化钠溶液(4ml)，混合物用乙醚(2×20ml)清洗。水相用乙酸酸化并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。萃取液用饱和盐水(2×15ml)清洗，用MgSO4干燥并蒸发。残余胶状物，用MPLC提纯，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶1体积/体积)洗脱，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸半水合物(249mg)，如白色泡沫；NMR：1.48(3H，s)，1.50(3H，s)，1.57(1H，m)，1.72(1H，m)，2.09(0.75H，s)，2.27(4H，m)，2.30(3H，s)，2.43(1H，m)，4.02(1H，dmJ＝11Hz)，4.19(1H，dd，J＝11，1.5Hz)，4.98(1H，s)，5.18(1H，dJ＝2Hz)，5.25(1H，m)，5.41(1H，m)，5.77(1H，b)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，7.28(3H，m)，7.57(1H，dm J＝8Hz)，8.45(1H，bs)，8.51(1H，bd J＝4Hz)；微量分析实测值：C，68.0；H，6.5；N，6.0％；
计算值：C，68.0；H，6.7；N，6.1％；m/e 451(M＋H)+。
按下述工艺得到必要的起始醛：(I)将无水碳酸钾(14.0g)加到搅拌的含有2-溴-4-甲基酚(19.0g)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(27.7g)的2-丁酮(80ml)溶液中，回流加热混合物3小时，冷却到室温并加入到水中(400ml)。混合物用乙醚(1×300ml，2×150ml)萃取，混合的萃取液用1M的氢氧化钠溶液(2×100ml)、水(2×100ml)和饱和盐水(1×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发去除溶剂。将残余油减压蒸馏，得到2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(A)(18.7g)油液；沸点在0.5mmHg下为116-118℃；NMR：1.28(3H，t J＝7Hz)，1.60(6H，s)，2.26(3H，s)，4.26(2H，q J＝7Hz)，6.78(1H，d J＝8Hz)，6.96(1H，dd J＝8，1.5Hz)，7.35(1H，d J＝1.5Hz)；m/e318(M＋NH4)+。(II)将氰化亚铜3.76g加到搅拌的在二甲基甲酰胺(20ml)中含有A(10.45g)的溶液中，在回流温度(浴槽温180℃)加热4.5小时。残余物冷却后加入到搅拌的氯化铁/12M盐酸/水(14g∶3.5ml∶55ml)的溶液中继续搅拌30分钟。该溶液用二氯甲烷(1×100ml，2×50ml)萃取，混合的萃取液用水(3×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，在真空中去除溶剂。残余物用MPLC提纯，用10％(体积/体积)乙酸乙酯在己烷的溶液洗脱，得到2-(2-氰-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(B)(7.01g)的无色油，在4℃放置慢慢结晶，熔点54-56℃，NMR：1.24(3H，t J＝7Hz)，1.65(6H，s)，2.91(3H，s)，4.23(2H，q J＝7Hz)，6.74(1H，d J＝9Hz)，7.21(1H，m)，7.35(1H，d J＝2Hz)；m/e265(M＋NH4)+。(III)将搅拌的在于甲苯(40ml)中含B(2.47g)的溶液在氩气气氛中冷却到-70℃并滴加1.5M在甲苯(7.3ml)中含氢化二异丁基铝溶液。在-70℃继续搅拌30分钟再加入在甲苯中含有10％体积/体积甲醇的溶液(2ml)，混合物升温到室温。将溶液加入剧烈搅拌的冰水混合物(50ml)中，搅拌2小时并通过硅藻土过滤。分离有机相，用乙醚(2×75ml)萃取水相。混合的有机相用饱和盐水(2×40ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残余物用MPLC提纯，用在己烷中含乙酸乙酯10％体积/体积的溶液洗脱，得到缓慢结晶的油。用己烷研制并过滤，得到2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛(600mg)；熔点60-64℃；NMR：1.50(6H，s)，2.31(3H，s)，6.74(1H，d J＝9Hz)，7.26(1H，m)，7.39(1H，d J＝2Hz)，9.83(1H，s)；m/e 221(M＋NH4)+。实施例49
除了由2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛起始而不是由2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛起始外，以及加热反应48小时而不是18小时，用与实施例48相类似的方法，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二嗯烷-5-基〕己烯酸半水合物(17％)，为白色泡沫；NMR：1.49(3H，s)，1.52(3H，s)，1.59(1H，m)，1.73(1H，m)，2.28(4H，m)，2.36(3H，s)，2.43(1H，m)，4.03(1H，dm J＝11Hz)，4.20(1H，dd J＝11，1Hz)，4.97(1H，s)，5.17(1H，d J＝2Hz)，5.23(1H，m)，5.41(1H，m)，6.92(1H，dd J＝7.1Hz)，7.02(1H，s)，7.30(1H，m)，7.36(1H，d J＝7Hz)，7.57(1H，m)，8.49(2H，m)；微量分析实测值：C，68．1；H，6.5；N，5.9％；
计算值：C，68.0；H，6.7；N，6.1％；m/e 451(M＋H)+。
按下述工艺制备必要的醛：(I)除了由2-氯-5-甲基酚而不是由2-溴-4-甲基酚起始且回流加热18小时而不是3小时外，用与实施例48(I)相似的方法可得到2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(72％)，为无色油；沸点在0.5mmHg下为109-110℃；NMR：1.28(3H，t J=7Hz)，1.60(6H，s)，2.26(3H，s)，4.26(2H，q J＝7Hz)，6.72(2H，m)，7.21(1H，d J＝7Hz)；m/e 274(M＋NH4)+。(II)除了从2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯而不是从2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯起始，用DMPU作为溶剂代替二甲基甲酰胺并在200℃加热18小时外，用与实施例48(II)相似的方法在二氯甲烷萃取液蒸发后得到一种液体。将其溶在乙醚(200ml)中，用水(3×50ml)洗涤溶液以去除DMPU，再用MgSO4干燥并蒸发。残余液用MPLC提纯，用在己烷中含有10％体积/体积乙酸乙酯的溶液洗脱，得到2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(38％)，为无色油；NMR(250MHz，CDCl3)：1.24(3H，t J＝7Hz)，1.67(6H，s)，2.33(3H，s)，4.24(2H，q J＝7Hz)，6.60(1H，s)，6.84(1H，dm，J＝8Hz)，7.44(1H，d J＝8Hz)；m/e 265(M＋NH4)+。(III)除了由2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯而不是2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯起始外，用与实施例48(III)相似的方法得到2-(2-氰基-5-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛(28％)，为结晶固体；熔点57-59℃；NMR(250MHz，CDCl3)：1.53(6H，s)，2.34(3H，s)，6.62(1H，s)，6.91(1H，d J＝8Hz)，7.47(1H，d J＝8Hz)，9.34(1H，s)；m/e 221(M＋NH4)+。实施例50
除了从2-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛而不是从2-(2-氰基-4-甲基苯氧基)-2-甲基丙醛起始外，用与实施例48中叙述的相似的工艺得到4-(Z)-6〔(2，4，5-顺式)-2-(1-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，产率10％；熔点130-140℃；NMR：1.46(3H，s)，1.48(3H，s)，1.58(1H，m)，1.72(1H，m)，2.26(4H，m)，2.42(1H，m)，3.76(3H，m)，4.03(1H，dm J＝11Hz)，4.20(1H，dd J＝11，1.5Hz)，4.97(1H，s)，5.17(1H，d J＝2Hz)，5.24(1H，m)，5.40(1H，m)，6.93(1H，dJ＝2.5Hz)，7.02(1H，dd J＝8，2.5)，7.12(1H，d J＝8Hz)，7.30(1H，m)，7.57(1H，m)，8.50(2H，m)；微量分析实测值：C，66.5；H，6.2；N，5.8％；C26H30N2O6计算值：C，66.9；H，6.5；N，6.0％；m/e 467(M＋H)+。
按下述方法制备起始醛：(I)将2M的氢氧化钠溶液缓慢加入搅拌的2-羟基-5-甲氧苯甲醛(9.4g)和盐酸胲(5.37g)在甲醇(100ml)中形成的溶液中直至PH为7为止。继续搅拌20分钟再将混合物加入水(600ml)中。冷却至大约4℃保持2小时，过滤收集白色固体，用水洗并干燥，得到2-羟基-5-甲氧基苯甲醛肟(A)(9.84g)，为白色晶体；熔点119-120℃；NMR：3.77(3H，s)，6.70(1H，dJ＝2Hz)，6.90(2H，m)，7.47(1H，s)，8.19(1H，s)，9.39(1H，b)；m/e 168(M＋H)+。(II)在乙酐(50ml)中含A(9.84g)的溶液回流加热6小时。混合物在室温下静置一夜加入剧烈搅拌的冰-水混合物(400ml)中。一小时后，过滤收集所得固体。将2M氢氧化钠溶液(150ml)加入到搅拌的、这种固体在甲醇(50ml)中形成的溶液中，继续搅拌1小时。用乙醚(50ml)洗涤所得到的澄清的溶液，用2M盐酸酸化该溶液至PH4并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。混合的萃取液用水(20ml)、再用饱和盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发去除溶剂，得到2-氰基-4-甲氧基酚(B)(783g)，为白色固体，熔点128-138℃；NMR(250MHz，CDCl3/DMSOd6)：3.66(3H，s)，6.86(3H，m)；m/e 167(M＋NH4)+。(III)将无水碳酸钾(1.38g)加入搅拌的在四氢呋喃(20ml)中含B(745mg)和2-溴-2-甲基丙醛(755mg)的溶液中。混合物回流加热1小时，在室温下放置一夜。加入水(20ml)，混合物用乙醚(2×20ml)萃取。混合的萃取液用水(2×10ml)、再用饱和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，残余油用中压色谱法(MPLC)提纯，用在己烷中含25％体积/体积乙酸乙酯的溶液洗脱，得到2-(2-氰基-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙醛(677mg)，为无色油；NMR：1.47(6H，s)，3.80(3H，s)，6.83(1H，d J＝9Hz)，7.03(2H，m)，9.86(1H，s)；m/e 237(M＋NH4)+。实施例51：
除了从4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-苯基二氟甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯外，用与实施例12中叙述的相似工艺蒸发酸化反应混合物的萃取液，得到浅黄色油，用己烷研碎后固化。由乙酸乙酯/己烷再结晶，得到4(Z)-6〔(2，4，5-顺式)-2-苯基二氟甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(58％)；熔点146-148℃；NMR：1.34(1H，m)，1.64(1H，m)，1.99(3H，m)，2.23(2H，m)，3.96(1H，bd J＝11Hz)，4.13(1H，bd J＝11Hz)，5.09(3H，m)，5.35(1H，m)，7.13(1H，m)，7.46(3H，m)，7.60(3H，m)，8.51(2H，m)；微区分析发现：C，65.4；H，5.8；N，3.5％；C22H23NF2O4要求：C，65.5；H，5.7；N，3.5％；m/e 404(M＋H)+。
起始酯制备如下：(I)α，α-二氟苯基乙酸乙酯(1.0g)(根据Middleton和Bingham方法制备，J.Org.Chem.，1980，45，2883)在干甲苯(15ml)中搅拌的溶液，在氩气气氛中冷却至-70℃并用15分钟滴加1.5M在甲苯(3.5ml)含二异丁基氢化铝的溶液。在-70℃再继续搅拌1小时，加入甲醇(1ml)。溶液升温到室温并加入剧烈搅拌的冰-水混合物。继续搅拌2小时，混合物通过硅藻土过滤并进行相分离。水相用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，混合有机相用饱和盐水(2×20ml)洗涤再用MgSO4干燥并蒸发，得到油。经MPLC，用在己烷中含20％体积/体积乙酸乙酯的溶液洗脱，得到760mg无色油(A)。NMR表明是α，α-二氟苯基乙醛和相应水合物及其半缩醛的混合物。(II)除了用醛混合物A而不是用六氟丙酮倍半水合物并在用色谱提纯时用在己烷中含60％体积/体积乙酸乙酯做洗脱液外，用与实施例12(IV)相似的方法得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(苯基二氟甲基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯，为蜡状固体(31％)；NMR：1.30(1H，m)，1.54(1H，m)，1.98(3H，m)，2.20(2H，m)，3.57(3H，s)，3.97(1H，dm J＝11Hz)，4.14(1H，d J＝11Hz)，5.08(3H，m)，5.31(1H，m)，7.33(1H，m)，7.47(3H，m)，7.61(3H，m)，8.49(1H，d J＝1Hz)，8.54(1H，dd J＝4，1Hz)；m/e 418(M＋H)+。实施例52
除了用2-甲基-2-(2-甲磺酰苯氧基)丙醛作为醛外，用类似于实施例1中叙述的工艺，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(2-甲磺酰苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油，产率29％；NMR：1.6(6H，s)，1.7-2.6(7H，m)，3.2(3H，s)，4.0-4.25(2H，m)，5.1(1H，s)，5.2-5.5(3H，m)，7.1-8.0(6H，m)，8.5-8.6(2H，m)。
由2-(甲基硫)酚制备必要的醛可用与在实施例16中叙述的由2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛制备的方法相类似的方法制备。得到的2-甲基-2-(2-甲磺酰苯氧基)丙醛是固体，产率51％(从羧酸酯得到)；NMR：1.55(6H，s)，3.25(3H，s)，6.85-7.55(3H，m)，8.0-8.5(1H，m)，9.85(1H，s)，伴随下列中间产物的分离：(a)2-甲基-2-(2-(甲基硫)苯氧基)丙酸乙酯：油液(由酚计算产率38％)；NMR：1.25(3H，t J＝7Hz)，1.6(6H，s)，2.4(3H，s)，4.25(2H，q J＝7Hz)，6.7-7.2(4H，m)；(b)2-甲基-2-(2-甲磺酰苯氧基)丙酸乙酯：油液(由(a)计算产率89％〕；NMR：1.25(3H，t J＝7Hz)，1.7(6H，s)，3.25(3H，s)，4.3(2H，q J＝7Hz)，6.9-7.55(3H，m)，7.95-8.05(1H，m)。实施例53-54
用与实施例1所述的相同的工艺，
但分别用2-甲基-2-(2-甲基硫苯氧基)丙醛和2-甲基-2-(4-甲硫苯氧基)丙醛，得到：(实施例53)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(2-甲基硫苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固体，产率45％；NMR：1.45(3H，s)，1.5(3H，s)，1.55(2H，m)，2.2-2.5(8H，m)，4.0-4.25(2H，m)，5.0(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.0-7.7(6H，m)，8.5-8.6(2H，m)；和(实施例54)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(4-甲基硫苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固体，产率26％；NMR：1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.6-1.8(2H，m)，2.2-2.5(8H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)，8.5-8.6(2H，m)。
用类似于实施例16中叙述的关于2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛的方法得到起始物醛：(a)2-甲基-2-(2-甲基硫苯氧基)丙醛，离析成油；NMR：1.45(6H，s)，2.4(3H，s)，6.7-7.2(4H，m)，9.9(1H，s)；产率53％，由还原2-甲基-2-(2-甲硫苯氧基)丙酸乙酯得到；和(b)2-甲基-2-(4-甲基硫苯氧基)丙醛，离析成油；NMR：1.4(6H，s)，2.45(3H，s)，6.75-7.25(4H，m)，9.85(1H，s)。实施例55
除了由2-硫代苯氧基苯甲醛作为醛制备，用与在实施例1中所述的相似工艺得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-4-(3-吡啶基)-2-(2-硫代苯氧基苯基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固体，产率26％；NMR：1.7-1.9(2H，m)，2.2-2.5(5H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，6.15(1H，m)，7.1-7.9(11H，m)，8.45-8.6(2H，m)。
2-硫代苯氧基苯甲醛用已知方法由2-氟苯甲醛和苯硫酚制备。实施例56-57
除了分别用2-甲基-2-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)丙醛和2-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)丙醛外，用与在实施例1中叙述的相似的方法得到：(实施例56)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基)-1-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固体，产率10％；NMR：1.35(6H，s)，1.45-1.7(2H，m)，2.1-2.4(5H，m)，3.75(3H，s)，3.85-4.1(2H，m)，4.75(1H，s)，5.0-5.4(3H，m)，6.9-7.55(5H，m)，8.4-8.5(2H，m)；和(实施例57)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(2-甲基-6-硝基苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)己烯酸，固体，产率7％；NMR：1.25(3H，s)，1.3(3H，s)，1.45-1.65(2H，m)，2.05-2.4(8H，m)，3.8-4.05(2H，m)，4.7(1H，s)，5.0-5.5(3H，m)，6.95-7.5(5H，m)，8.35-8.5(2H，m)。
起始醛用与在实施例16中叙述的关于2-甲基-2-(4-甲磺酰苯氧基)丙醛相似的方法制备：(a)2-甲基-2-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)丙醛，离析成橙黄色油；NMR：1.45(6H，s)，3.8(3H，s)，6.9-7.3(3H，m)，9.85(1H，s)；产率为41％，由2-甲基-2-(2-硝基-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯进行还原来得到，该酯本身为油；NMR：1.3(3H，t J＝7Hz)，1.6(6H，s)，3.8(3H，s)，4.25(2H，q J＝7Hz)，7.0-7.3(3H，m)；由4-甲氧基-2-硝基苯酚的烷基化得到，产率为8％；(b)2-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)丙醛，离析成黄色油；NMR：1.35(6H，s)，2.3(3H，s)，7.1-7.6(3H，m)，9.85(1H，s)；由还原2-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯氧基)丙酸乙酯得到，产率为65％，该酯本身为油；NMR：1.35(3H，t J＝7Hz)，1.5(6H，s)，2.3(3H，s)，4.25(2H，q J＝7Hz)，7.05-7.55(3H，m)；由2-甲基-6-硝基酚的烷基化得到，产率为8％。实施例58
除了用2-苯甲酰苯甲醛作为醛外，用与在实施例1中叙述的相似的工艺得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-苯甲酰苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，固体，产率64％；NMR：1.15-1.45(2H，m)，1.85-2.25(5H，m)，3.6-3.9(2H，m)，4.7-5.3(3H，m)，5.55(1H，m)，6.8-7.65(11H，m)，8.05-8.2(2H，m)。
得到的2-苯甲酰苯甲醛，固体，产率82％；NMR：7.4-8.1(9H，m)，10.05(1H，s)，通过用草酰氯/二甲亚砜在-50℃到室温氧化2-(α-羟苯甲基)苯甲醇得到，该醇是用氢化锂铝还原2-苯甲酰苯甲酸得到，固体，产率26％；NMR：2.95(1H，br s)，4.45-4.65(2H，m)，6.05(1H，s)，7.2-7.4(9H，m)。实施例59-60
除了起始物用适当的化学式R1·CHO的苯甲醛外，用类似于实施例23中叙述的工艺得到下列化合物：(实施例59)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(苯硫基乙基)-4(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，为无色固体，熔点118-120℃；NMR：1.32(6H，s)，1.65(2H，m)，2.31(5H，m)，3.90(1H，d)，4.18(1H，d)，4.55(1H，s)，5.00(1H，d)，5.22(1H，m)，5.40(1H，m)，5.70(1H，m)，7.28(4H，m)，7.53(2H，m)，7.62(1H，d)，8.50(2H，m)；m/e 428(M＋H)+；产率63％，由2-甲基-2-(苯硫基)丙醛；且(实施例60)：4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(4-氟苯硫基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，无色固体，熔点109-111℃；NMR：1.33(6H，s)，1.64(2H，m)，2.34(5H，m)，3.90(1H，m)，4.18(1H，m)，4.56(1H，s)，5.02(1H，d)，5.31(2H，m)，6.94(2H，m)，7.35(1H，m)，7.55(3H，m)，8.52(2H，m)；m/e 444(M－H)+；由2-甲基-2-(4-氟苯琉基)丙醛起始，产率61％。
用类似于实施例1(VII)部分中叙述的类似的工艺得到的起始物醛有以下性质：(a)2-甲基-2-(苯硫基)丙醛：产率40％，油，NMR：1.25(6H，s)，7.25(5H，m)，9.28(1H，s)；m/e 194(M＋NH4)+；由苯硫醇和1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷起始；和(b)2-甲基-2-(4-氟苯硫基)丙醛，产率14％，油，NMR：1.31(6H，s)，6.99(2H，m)，7.36(2H，m)，9.28(1H，s)；m/e 216(M＋NH4)+；由4-氟苯硫醇和1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷起始。实施例61
在前述实施例23-60的任一实施例中叙述的酸催化醛/酮互换反应也可用4(Z)-6-〔2，2-二乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(实施例14所述)而不是用2，2-二甲基衍生物(在实施例1(V)部分中叙述的化合物(A)〕完成。一般可以得到产率大体相同的式I化合物。实施例62
适于将本发明的化合物用于治疗和预防之用的药用剂量形式的例子包括下述片剂，胶囊剂，针剂和气雾剂成份，它们可用在医药工艺上熟知的一般工艺得到并适用于人类的医疗和预防：(a)片剂I mg/片化合物Z* 1.0乳糖Ph.Eur. 93.25Croscarmellose sodium 4.0玉米淀粉膏(5％重量/体积用水调制的膏) 0.75硬脂酸镁 1.0(b)片剂II mg/片化合物Z* 50乳糖Ph.Eur. 223.75Croscarmellose sodium 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％重量/体积用水调制的膏) 2.25硬脂酸镁 3.0(c)片剂III mg/片化合物Z* 100乳糖Ph.Eur. 182.75Croscarmellose sodium 12.0玉米淀粉膏(5％重量/体积用水调制) 2.25硬脂酸镁 3.0(d)胶囊 mg/胶囊化合物Z* 10乳糖 488.5硬脂酸镁 1.5(e)针剂I(50mg/ml)化合物Z*(游离酸形式) 5.0％重量/体积1M氢氧化钠溶液 15.0％体积/体积0.1M盐酸(以调到PH7.6)聚乙二醇400 4.5％重量/体积注射用水 到100％(f)针剂II(10mg/ml)化合物Z*(游离酸形式) 1.0％重量/体积磷酸钠EP 3.6％重量/体积0.1M氢氧化钠溶液 15.0％体积/体积注射用水 到100％(g)针剂III(1mg/ml，缓冲到PH6)化合物Z*(游离酸形式) 0.1％重量/体积磷酸钠Bp 2.26％重量/体积柠檬酸 0.38％重量/体积聚乙二醇400 3.5％重量/体积注射用水 到100％(h)气雾剂I mg/ml化合物Z* 10.0脱水山梨醇三油酸酯 13.5三氯氟甲烷 910.0二氯二氟甲烷 490.0(i)气雾剂II mg/ml化合物Z* 0.2脱水山梨醇三油酸酯 0.27三氯氟甲烷 70.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0(j)气雾剂III mg/ml化合物Z* 2.5脱水山梨醇三油酸酯 3.38三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(k)气雾剂N mg/ml化合物Z* 2.5大豆卵磷脂 2.7三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6注* 活性配合剂化合物Z是化学式I的化合物或其盐，例如在前述任一个实施例中所述的式I的化合物，特别是在实施例18、19、20、46或48中所述的式I的化合物。
片剂组合物(a)-(c)可用一般方法包覆肠溶衣，例如，用乙酸-邻苯二甲酸纤维素包覆。气雾组合物(h)-(k)可与标准的、计量药量气雾剂配剂一起使用，悬浮剂三油酸脱水山梨醇酯和大豆卵膦脂可被替换，例如用单油酸脱水山梨醇酯，倍半油酸脱水山梨醇酯，聚山梨酸酯80，油酸聚甘酯或油酸替代。
化学式(详述)
方案1
试剂：(I)NaOEt，EtOH，溴化丙烯(II)LiAlH4 or LiBH4，THF(III)TsOH，R1R2.CO or R1R2.C(OMe)2(IV)Zn(BH4)2，Et2O(V)O2，CH2Cl2，然后Ph2P；或OSO4，NaIO4，t-BuOH，H2O(VI)NaH，DMSO，BrCH2CH(OMe)2(VII)H+，H2O注：R＝(1-4C)烷基，如甲基(Me)或乙基(Et)；
Ts＝对甲苯磺酰基
方案2试剂：(I)B2H6然后H2O2(II)氯铬酸吡啶鎓，CH2Cl2 or DCCI，DNSO，吡啶，TFA(III)NaBH4，EtOH；(IV)TsCl，吡啶；然后NaI/丙酮，40-60℃(V)1，3-二噻烷，LiN(i-Pr)2，THF at-78℃(VI)硝酸铵铈(IV)，0℃试剂：(I)戊烯酰氯/BuLi/THF/-78℃(II)Bu2B.SO2CF3/(i-Pr)2NEt/吡啶甲醛/CH2Cl2；H2O2/PH7(III)NaOR/ROH〔R＝(1-4C)alkyl such as Me〕(IV)LiAlH4/THF (V)R1R2.CO/对甲苯磺酸(P-Ts.OH)(VI)O3/CH2Cl2，then Me2S or Ph3P
方案4
esterification orsulphonamidation as required试剂：(I)NaOEt，EtOH，Br(CH2)n·C≡C.A1.CO2R(II)NaBH4；然后R1R2CO，TsOH(III)NaOR/ROH〔R＝(1-4C)烷基，如甲基〕
Claims (3)
1.一种制备式I的1，3-二噁烷链烯酸衍生物的方法，
其中：n是整数1；x是氢；y是顺式-亚乙烯基；A1是亚乙基；而且(a)R2是氢，R1是萘基，它可带有1或2个卤代基，或苯硫(1-6C)烷基，它可带有1或2个取代基选自卤代基，(1-4C)烷基，和(1-4C)烷氧基，或R1为带有(1-4C)烷氧基的苯(2-6C)亚链烯基，或R1是式R3A2-的基，其中：R3是苯基，它带有取代基Rx和Ry，其中Rx选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷硫基，(1-4C)烷磺酰基，和Ry选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤代基，硝基和氰基；A2是(1-6C)亚烷基或氧(1-6C)亚烷基，其中任一个直到三个碳原子可全部或部分被氟化，或A2是直接连接R3的键；或R1是噻吩基或呋喃基，可带有的取代基分别选自卤代基，和氰基；或R1是式Q2·A3·Q1-的基，其中：Q1和Q2是芳基部分，二者之一是苯基部分而另一个可是苯基，吡啶或萘基部分，可带有的取代基选自氰基，硝基和(1-4C)烷氧基和A3是氧基，硫基，羰基，或氧亚甲基；(b)R1是五氟乙基和R2是氢，或R1和R2两个皆为三氟甲基；或者(c)R1和R2是两个独立的烷基，其中R1和R2一起含有5-9个碳原子，R4是羟基；其特征在于：(a)式IV的二醇衍生物，
其中T1和T2是氢，该衍生物与化学式R1·CHO的醛衍生物反应，或与其半缩醛或水合物反应；(b)式V的1，3-二噁烷，
其中的Ra和Rb二者之一是氢，甲基或乙基，而另一个是甲基或乙基，该化合物在酸存在下与式R1·CHO的过量的醛反应；(c)为制备式I的化合物，其中R1是五氟乙基，将化学式IV的化合物，
其中的T1和T2之一是氢而另一个是烷磺酰基，与式R1·CHO的醛或其水合物，或半缩醛在酸催化剂存在下反应，随后通过碱催化使无环中间体成环而得；(d)为得到y是亚乙烯基及R4是羟基的式I化合物，将式VI的醛与一种化学式R3P＝CH·A1·CO2 -M+的维悌希试剂反应，其中的R是苯基，M+是锂、钠或钾阳离子；(f)为制备R1中含一羟基的式I化合物，可将式I化合物的相应被保护的衍生物中的羟基脱保护；(g)分解式VIII的一种酯，
其中R9是(1-4C)烷基，
此后，当需要式I化合物的旋光形式时，可用旋光起始材料通过上述的一种方法得到。
2.根据权利要求1的方法，其中原料中的R1和R2选自下列的结合形式：(a)R1和R2二者皆是三氟甲基；(b)R1是噻吩基或呋喃基，可含有卤素或氰基取代基，和R2是氢；(c)R1是苯氧(1-4C)烷基，其苯基部分含有取代基Rx和Ry，其中Rx选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，Ry选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素和硝基，和R2是氢；(d)R1是苯硫(1-4C)烷基，苯基部分可带有1或2个独立的取代基选自(1-4C)烷基，(1-4)烷氧基和卤素，R2是氢；(e)R1是萘基，可带1或2个取代基选自卤素，且R2是氢；以及(f)R1是苄氧基苯基，(吡啶基甲氧基)苯基，(萘基甲氧基)苯基，苯氧苯基和(苯氧甲基)苯基。
3.根据权利要求1的方法，其中制备的化合物是选自：4(Z)-6-[(2，4，5)-顺式)-2-(1-[2-甲基苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(1-[2-硝基-4-甲基苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(1-[2-羟基苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(1-[2-氰基-4-甲基苯氧基]-1-甲基乙基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(1-[2-氰基-4-甲氧基苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2S，4S，5R)-2-[1-甲基-1-(2-硝基-4-甲基苯氧基)乙基]-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；或其生理学上可接受的能够生物降解的酯。
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| US4554011A (en) * | 1984-08-24 | 1985-11-19 | Chevron Research Company | Herbicidal 2S-(2β,4β,5β)-5-Arylmethoxy-4-substituted 2-alkyl-1,3-dioxane derivatives |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1041942A (zh) | 1990-05-09 |
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