[go: up one dir, main page]

PL132131B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one Download PDF

Info

Publication number
PL132131B1
PL132131B1 PL1980232293A PL23229380A PL132131B1 PL 132131 B1 PL132131 B1 PL 132131B1 PL 1980232293 A PL1980232293 A PL 1980232293A PL 23229380 A PL23229380 A PL 23229380A PL 132131 B1 PL132131 B1 PL 132131B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkoxy group
oxadiazolin
alkyl
Prior art date
Application number
PL1980232293A
Other languages
English (en)
Other versions
PL232293A1 (pl
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of PL232293A1 publication Critical patent/PL232293A1/xx
Publication of PL132131B1 publication Critical patent/PL132131B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 12 31 132131 Opis patentowy przedrukowano ze wzgledu na zauwazone bledy Int. C1.C07D 413/06// A61K 31/415 czytelnia! U--' Twórcawynalazku Uprawniony z patentu^ Chinoin Gyógyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,2,4-oksadiazolin-5-onu Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- oksadiazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupe fenylowa, która jest ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alki¬ lowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo grupa nitrowa, R2 oznacza ewentualnie pojedyncze lub kilkakrotnie podstawiona przez atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo przez grupe nitrowa grupe fenylowa lub podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe naftylowa, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo atom wodoru, R4oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, przez grupe benzyloksylowa albo cyjanowa grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, przez atom chlorowca albo przez grupe nitrowa grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo atom chlorowca grupe alkilofenylowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz soli czwartorzedowych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 znajduja zastosowanie jako pólprodukty oraz srodki lecznicze.Okreslenie „grupa alkilowa", jako taka jak tez w zestawieniach, na przyklad w grupie alkoksy- lowej, oznacza proste lub rozgalezione, alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmakologi¬ cznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami albo w sole czwartorzedowe, albo z soli uwalnia sie zwiazek o wzorze ogólnym 1.Reakcje sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 2 i 3 prowadzi sie przewa¬ znie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w ot cnosci zasady, zwlaszcza wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego albo alkoholanu metalu alkalicznego. Temperatura reakcji utrzymuje sie w granicach 0-120°C, zalezne od stosowanego rozpuszczalnika. Przewaznie stosuje sie ogrzewanie. Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa zwiazkami nowymi. Mozna je wytwarzac w znany sposób, przez reakcje 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny z epichlorohydryna.2 132 131 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przyklad przez odparowanie albo krystalizacje.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, przez reakcje z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami przeprowadza sie w odpowiednie sole addycyjne z kwasami albo soli utworzonych z kwasami uwalnia sie zwiazki o wzorze 1. Przez reakcje z halogenkami albo siarczanami alkilowymi ewen¬ tualnie wytwarza sie czwartorzedowe sole.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja silne dzialanie rozszerzajace obwodowe nacz\nia i wplywaja bardzo korzystnie na krazenie w koncz)naeh. Po/a tym dzialaja one na c/\nnosc serca i wykazuja bardzo silne d/ialanie przeciwartymiczne i przeciw dusznic\.Dotychczas z literatury znane byly tylko takie pochodne l,2,4-oksadiazolin-5-onu, które podstawione sa zasadowym lancuchem bocznym i nie zawieraja podstawnika hydroksylowego.Znane zwiazki wykazuja dzialanie rozszerzajace tetnice wiencowa, francuskie opisy patentowe nr6988M i 6365M.Dzialanie zwiazku wytworzonego w przykladzie II na uklad krazenia badano na uspionych (Nembutall 25 mg/kg, dozylnie) psach o ciezarze 10-20 kg. Zwierzetom otworzono klatki pier¬ siowe i w czasie badania zastosowano przejsciowo sztuczne oddychanie. Minutowa pojemnosc serca mierzono za pomoca elektromagnetycznego urzadzenia do pomiaru przeplywu krwi (Nyco- tron 376), przy czym glowice pomiarowa kladziono na aorcie i tetnicy szyjnej oraz tetnicy udowej.Wyniki badan przedstawione sa w tabeli I.T a b e 1 a I Dawka dozylna (mg/kg) 1,0 2,0 4,0 n liczba zwierzat 4 3 3 Odchylenie kraze¬ nia obwodowego od wartosci pod¬ stawowej (%) (ml/min) + 78 + 84 + 90 Czas dzialania (min) 9 14 14 Przy stosowaniu podanych w tablicy I dawek zwiazek zmniejsza obwodowa opornosc o 40,63 wzglednie 69%.Przy dawce 1 mg/kg podanej dozylnie zwiazek zmniejsza u uspionych psów cisnienie krwi o 19%, a podany dozylnie szczurom wykazuje dzialanie przeciw dusznicy o takiej samej wielkosci jak papaweryna w modelowej dusznicy wywolanej Glanduitryna, Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966). Przy dawce 1 mg/kg podanej dozylnie uspionym psom zwiazek zwieksza minutowa poje¬ mnosc serca o 10%, przeplyw wiencowy o 39% i zmniejsza opornosc wiencowa o 28%.Przeciwarytmiczne dzialanie chlorowodorku 3-fenylo-4-[3-/l-/3,4-dwumetoksybenzylo/- 5,7-dwumetoksy- l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksadiazo- lin-5-onu oznaczono na podstawie dzialania muskulu przedsionka i komory serca na elektryczno-wlókienkowy próg. Badania prowadzone na uspionych kotach.Otrzymane wyniski przedstawione sa w tabeli II.T a b e 1 a II Lidocaina Chinidyna Zwiazek z przykladu VII Przedsionek elektryczno-wló¬ kienkowy próg ED25 (mg/kg) 3,10 2,60 2,60 Komora serca ED25 (mg/kg) 5,10 2,60 3,00132131 3 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w farmacji w postaci substancji czynnej jak równiez w postaci preparatów zawierajacych stale albo ciekle, nieorganiczne lub organiczne nosniki. Preparaty przygotowuje sie w sposób stosowany przy wytwarzaniu srodków leczniczych.Preparaty moga wystepowac w postaci tabletek, drazetek, roztworów, emulsji itd.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze zmieniac sie w szerokich granicach i wynosi 0,005-90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze zmieniac sie w szerokich granicach, zaleznie od wielu, ciezaru, stanu chorobowego, poza tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdorazowej substancji czynnej. Dzienna dawka wynosi na ogól 1-500 mg/kg. Dane te maja charakter orienta¬ cyjny; dawka moze byc wieksza lub mniejsza od tego zakresu, odpowiednio do wymagan poszcze¬ gólnego przypadku oraz od przepisu lekarza.Ponizsze przyklady objasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Do roztworu 4,6g epichlorohydryny w 5,0ml metanolu, przy mieszaniu i chlodzeniu w temperaturze 0-10°C wkrapla sie w ciagu 2 godzin 6,65 g 1,2,3,4- czterowodoroizochinoliny, po czym calosc miesza sie przez godzine. Nastepnie w ciagu pól godziny dodaje roztwór ll,8g 3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-A2 -l,2,4-oksadiazolin-5-onu w 37ml 5% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Oleisty produkt ekstrahuje sie chloroformem, faze chloroformowa przemywa woda, suszy siarcza¬ nem sodowym i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w izopropanolu i otrzymany roztwór zakwasza roztworem chlorowodoru w absolutnym etanolu. Tak otrzymuje sie 4,6 g chlorowodorku 3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-/3-/I,2,3,4- czterowodoro-2-izochinolilo/- 2-hydroksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu, o temperaturze topnienia 210-212°C.Przyklad II. Do roztworu l,9g epichlorohydryny w 5 ml metanolu dodaje sie przy miesza¬ niu i chlodzeniu w temperaturze 0-10°C wciagu 2godzin 2,66g 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, po L/ym calosc miesza sie pi/c/god/ine. Nastepnie, w ciagu pól god.au wkrapla si\- uzIaói 5,3 g 3-/2,2-dwufenyloetylo/- A2-1.2.4-oksadiazolin-5-onu w 15 ml 5% roztworu sodowego. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej,a potem produkt ekstrahuje benzenem. Faze benzenowa przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml izopropanolu i otrzymany roztwór zakwasza roztworem chlorowodoru w absolutnym etanolu. Tak otrzymuje sie 3,9 g chlorowo¬ dorku 3-/2,2-dwufenyloetylo/-4-/3-/l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/- 2-hydroksypropyIo/- A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu, o temperaturze topnienia 159-161°C.W sposób analogiczny do opisanego wyzej wytwarza sie nastepujace zwiazki.Przyklad III. Chlorowodorek 3-fenylo-4-/3-/l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hy- droksypropylo/- A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 210-212°C.Analiza: dla C20H22CIN3O3 obliczono: C 61,93% H 5,72% N 10,83% znaleziono: C 61,62% H 5,50% N 11,06% Przyklad IV. 3-fenylo-4-/3-/6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/- 2- hydroksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-on o temperaturze topnienia 159-161°C.Przyklad V. 3-fenylo-4-/3-/l-metylo-6,7-dwumetoksy- l,2,3,4-czterowodoro-2-izochino- lilo/ -2-hydroksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-on. Produkt ten, przy uzyciu kwa.su maleino¬ wego przeprowadza sie w butanolu nasyconym woda w odpowiednia sól, która wydziela sie w postaci krystalicznej jako pólwodny wodoromaleinian o temperaturze topnienia 156°C.Analiza dla C27H31N3O9 • 0,5 H20 Obliczono: C 58,90% H 5,86% N 7,63% znaleziono: C 59,00% H 6,09% N 7,28% Przyklad VI. Jednowodzian chlorowodoru 3-fenylo-4-/3-/1-cyjanometylo-6,7-dwumeto- ksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/ -2-hydroksypropylo/ -A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 193-197°C, po przekrystalizowaniu z 80% etanolu.4 132131 Analiza dla C24H27N4O5CI H20 obliczono: C 57,08% H 5,79% N 11,10% Cl 7,02% znaleziono: C 57,33% H 5,32% N 11,10% Cl 7,23% Przyklad VII. Chlorowodorek 3-fenylo-4-[3-/l-/3.4-dwumetoksybenzylo/ -6,7-dwume- toksy-l,2,3.4-czterowodoro-2-izochino!iIo/ -2-hydroksypropylo] -A2-1,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 218-220°C, po przekrystalizowaniu z 96% etanolu.Analiza dla C31H36CIN3O7 obliczono: C 62,25% H 6,07% N 7,03% Cl 5,93% znaleziono: C 61,98% H 6,30% N 6,77% Cl 5,83% Przyklad VIII, Chlorowodorek 3-/4-chlorofenylo/-4-/3-/l,2,3,4-czterowodoro-2-izochi- nolilo/-2-hydroksypropyIo/ -A2-l,2,4-oksadiazoIin-5-onu o temperaturze topnienia 2I9-22PC, po przekrystalizowaniu z izopropanolu.Analiza dla C20H21CI2N3O3 obliczono: C 56,88% H 5,10% N 9,95% Cl 16,79% znaleziono: C 56,65% H 4,86% N 10,20% Cl 16,68%.Przyklad IX. Chlorowodorek 3-benzylo-4-/3-/l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2- hydroksypropy!o/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 194-197°C, po przekry¬ stalizowaniu z 96% etanolu.Analiza dla C21H24CIN3O3 obliczono: C 62,76% H 6,02% N 10,46% Cl 8,82% znaleziono: C 63,18% H 6,13% N 10,18% Cl 8,75%.Przyklad X. Dwuwodzian chlorowodorku 3-/3,4-dwumetoksybenzylo /-4-AV/l-cvjano- metylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo/-A2-l,2,4-ok- diazoli-5-onu o temperaturze topnienia 169-172°C, po przekrystalizowaniu z 80% etanolu.Analiza dla C27H37CIN4O9 obliczono: C 54,31% H 6,25%? N 9,38% Cl 5,94% znaleziono: C 54,66% H 6,26% N 9,28% Cl 6,05%.Przyklad XI. Chlorowodorek 3-/2,2-dwufenyloetylo/-4-/3-/l-metylo-6;7-dwumetoksy- l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/ -2-hydroksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o tempe¬ raturze topnienia 228-230°C, po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Analiza dla C3iH3«ClN305 obliczono: C 65,77% H 6,41% N 7,42% Cl 6,26% znaleziono: C 66,11% H 6,37% N 7,29% Cl 6,28%, Przyklad XII. 3-/2,2-dwufenyloetylo/-4-/ 3-/l-cyjanometylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- czterowodoro-2-izochinolilo /-2-hydroksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-on o temperaturze topnienia 218-220°C, po przekrystalizowaniu z acetonitrylu.Analiza dla C32H34N4O5 obliczono: C 69,29% H 6,18% N 10,10% znaleziono: C 69,46% H 6,21% N 10,10%.Przyklad XIII. 3-fenylo-4- [3-/1-/3,4-dwumetoksybenzylo/-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4- czterowodoro-2-izochinolilo/ -2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-on, który przeprowa¬ dza sie w maleinian o temperaturze topnienia 136-140°C, po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu.Analiza dla C33H39N3O11 obliczono: C 62,03% H 5,80% N 6,20% znaleziono: C 62,27% H 5,97% N 5,96%.Przyklad XIV. Chlorowodorek 3-/2-chlorofenylo/-4-/3-/l,2,3,4-czterowodoro-2-izochi- nolilo/-2-hydroksypropylo/ -A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 216-218°C, po przekrystalizowaniu z 80% alkoholu.132131 5 Analiza dla C20H21N3O3CI2 obliczono: C 56,88% H 5,01% N 9,95% Cl 16,79% znaleziono: C 56,61% H 4,98% N 9,85% Cl 16,83%.Przyklad XV. Chlorowodorek 3-/2-chlorofenylo/-4-/3-/6,7 wodoro-2-izochinolilo/ -2-hydroksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnie¬ nia 235-237°C, po przekrystalizowaniu z 80% alkoholu.Analiza dla C22H25N3O5CI2 obliczono: C 54,78% H 5,22% N 8,71% CI 14,70% znaleziono: C 54,54% H 5,20% N 8,65% Cl 14,46% Przyklad XVI. 3-/2-chlorofenylo/-4- [3-/l-/3,4-dwumetoksybenzylo/-6,7-dwumetoksy- l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo] -A2-l,2,4-oksadiazolin-5-on w postaci zasady, która przeprowadza sie w chlorowodorek o temperaturze topnienia 160-163°C, po przek¬ rystalizowaniu z 80% alkoholu.Analiza dla C31H35N3O7CI2 obliczono: C 58,86% H 5,58% N 6,64% Cl 11,21% znaleziono: C 58,33% H 5,82% N 6,57% Cl 11,24% Przyklad XVII. 3-/4-chlorofenylo/-4- [3-/l-/3.4-dwumety!obcnzylo/-6.7-dwumetoksy- l,2,3,4-cvicrc)wodoro-2-izochiiH)lilo/-2-hydroksypropylo-A2-l,2a4-oksadiazolin-5-on w postaci zasady. Temperatura topnienia I46°C, po prztekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Analiza dla C31H34N3O7CI, ciezar czasteczkowy 596,1 obliczono: C 62,46% H 5,75% N 7,05% Cl 5,95% znaleziono: C 62,41% H 5,64% N 6,88% Cl 5,99%.Przyklad XVIII. Chlorowodorek 3-/4-metylofenylo/-4-/-3-/l,2,3,4-czterowodoro-2-izo- chinolilo/-2-hydroksypropylo/-A2-1,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 208-210°C, po przekrystalizowaniu z 96% alkoholu.Analiza dla C21H24N3O3CI, ciezar czasteczkowy 401,9 obliczono: C 62,76% H 6,02% N 10,46% Cl 8,82% znaleziono: C 62,46% H 5,91% N 10,49% Cl 8,78%.Przyklad XIX. Chlorowodorek 3-benzylo-4-/3-/6,7-dwumetoksy-1,2,3,4-czterowodoro- 2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo/-A2-1,2,4-oksadiazolin-5-onuo temperaturze topnienia 190°C, po przekrystalizowaniu z alkoholu.Analiza dla C23H28N3O5CI obliczono: C 59,80% H 6,11% N 10,46% Cl 7,67% znaleziono: C 59,50% H 6,06% N 8,73% Cl 7,31% Przyklad XX. Chlorowodorek 3-benzylo-4- [3-/l-/3,4-dwumetoksybenzylo/6,7- dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksadiazolin-5- onu o temperaturze topnienia 215°C, po przekrystalizowaniu z metanolu.Analiza dla C32H38N3O7CI, ciezar czesteczkowy 612,1 obliczono: C 62,79% H 6,26% N 6,86% Cl 5,79% znaleziono: C 63,01% H 5,51% N 7,06% Cl 5,97% Przyklad XXI. Chlorowodorek 3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4/3-/6,7-dwumetoksy- l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/ -2-hydroksypropylo/-A2-l,2,4oksadiazolin-5-onu o tempe¬ raturze topnienia 172°C, po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu.Analiza dla C25H32N3O7CI obliczono: C 57,52% H 6,18% N 8,05% Cl 6,79% znaleziono: C 57,68% H 6,08% N 8,02% Cl 6,76% Przyklad XXII. Chlorowodorek 3-/3j4-dwumetoksybenzylo/-4- [3-/1-/3,4-dwumetoksy- benzylo/ -6,7- dwumetoksy-1,2,3,4-czterowodoro- 2-izochinolilo/ - 2-hydroksypropylo]-A2-1,2,4- oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 205°C, po przekrystalizowaniu z metanolu.6 132131 Analiza dla C34H42N3O9CI, ciezar czasteczkowy 672,2 obliczono: C 60,75% H 6,30% N 6,25% Cl 5,28% znaleziono: C 60,78% H 6,38% N 6,22% Cl 5,15% PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oksadiazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1. w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupe fenylowa, która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa o 1-4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo grupa nitrowa, R2 oznacza ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona przez atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo przez grupe nitrowa grupe fenylowa lub podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla grupe naftylowa, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, przezgrupe benzyloksy- lowa lub cyjanowa grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, atom chlorowca albo przez grupe nitrowa grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla albo przez atom chlorowca grupe alkilofenylowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1, oraz ich soli addycyjnych z kwasami lub soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym i ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub w sole czwartorze¬ dowe, albo uwalnia sie je z soli.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku organi¬ cznego albo wodno-organicznego rozpuszczalnika. RHH^-(ni-^cv<*-owOdr * o RL N C=0 OH Ó WZOA 1 R1 -(CH) -(CHj -C-NH l2m ^ II I R * N 00 0 WZÓR 2 "y,^J~K ,3 3 X-CH -CH-CH_ 2 I 2 N OH WZ0R 3 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. PL PL PL PL
PL1980232293A 1979-10-11 1980-10-10 Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one PL132131B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL232293A1 PL232293A1 (pl) 1982-04-26
PL132131B1 true PL132131B1 (en) 1985-02-28

Family

ID=10994764

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980227209A PL131375B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
PL1980232292A PL131451B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
PL1980232293A PL132131B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980227209A PL131375B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
PL1980232292A PL131451B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (pl)
JP (1) JPS5661375A (pl)
AT (1) AT375369B (pl)
BE (1) BE885633A (pl)
CA (1) CA1154019A (pl)
CH (1) CH649547A5 (pl)
CS (1) CS241032B2 (pl)
DD (1) DD153550A5 (pl)
DE (1) DE3037432A1 (pl)
DK (1) DK149854C (pl)
ES (1) ES8106725A1 (pl)
FI (2) FI71932C (pl)
FR (1) FR2467203A1 (pl)
GB (1) GB2059967B (pl)
HU (1) HU179951B (pl)
IL (1) IL61175A (pl)
IT (1) IT1129305B (pl)
NL (1) NL8005586A (pl)
NO (1) NO154795C (pl)
PL (3) PL131375B1 (pl)
SE (1) SE452158B (pl)
SU (1) SU1087519A1 (pl)
YU (1) YU41738B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
US6887872B2 (en) * 2000-03-20 2005-05-03 N-Gene Research Laboratiories Inc. Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US9365555B2 (en) * 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
LT2935222T (lt) 2012-12-21 2018-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 slopikliai ir jų panaudojimas
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2894126A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
JP2017530940A (ja) 2014-08-04 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (pl) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI71318C (fi) 1986-12-19
NO154795B (no) 1986-09-15
GB2059967A (en) 1981-04-29
FI71318B (fi) 1986-09-09
DK149854C (da) 1987-04-21
SE452158B (sv) 1987-11-16
YU259480A (en) 1984-02-29
PL131375B1 (en) 1984-11-30
IL61175A0 (en) 1980-11-30
FI803219L (fi) 1981-04-12
PL131451B1 (en) 1984-11-30
NO154795C (no) 1986-12-29
NO803044L (no) 1981-04-13
US4365064A (en) 1982-12-21
BE885633A (fr) 1981-02-02
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
IL61175A (en) 1984-08-31
FR2467203B1 (pl) 1985-03-22
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
FI803220L (fi) 1981-04-12
PL232292A1 (pl) 1982-04-26
HU179951B (en) 1983-01-28
GB2059967B (en) 1983-06-02
DD153550A5 (de) 1982-01-13
CA1154019A (en) 1983-09-20
FI71932C (fi) 1987-03-09
PL232293A1 (pl) 1982-04-26
SE8007025L (sv) 1981-04-12
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
IT1129305B (it) 1986-06-04
ES495819A0 (es) 1981-09-16
CH649547A5 (de) 1985-05-31
CS673780A2 (en) 1985-06-13
DK429780A (da) 1981-04-12
JPS5661375A (en) 1981-05-26
YU41738B (en) 1987-12-31
NL8005586A (nl) 1981-04-14
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
CS241032B2 (en) 1986-03-13
FI71932B (fi) 1986-11-28
ATA501380A (de) 1983-12-15
AT375369B (de) 1984-07-25
PL227209A1 (pl) 1981-12-11
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
DK149854B (da) 1986-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5292736A (en) Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
KR900005518B1 (ko) 퓨로-(3,4-c)-피리딘 유도체의 제조방법
JPS60112793A (ja) ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物
US4117151A (en) Therapeutic sulfonamides
US4735950A (en) Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
PL132131B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one
ES2257027T3 (es) Derivados de dibenzo(a,g) quinolizinio y sus sales.
US3907826A (en) Novel benzo(b)thiophene derivatives and processes for their preparation
PL107628B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych o-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu
NO149311B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive propanolindolderivater
US3959272A (en) Aminoalkyl esters of 2-anilino-nicotinic acids
WO2003106446A1 (en) Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
Baggaley et al. Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen
SE410460B (sv) Forfarande for framstellning av imidazoforeningar
US5021445A (en) Compounds useful for the treatment of hypoglycemia
Ghelardoni et al. Quaternary salts of substituted 2-aminoethyl N-benzoylaminobenzoate. New class of smooth muscle relaxant agents
US5124325A (en) Therapeutic agents of metabolic bone disease
PL115380B1 (en) Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole
Grisar et al. Benzhydryl and fluorenyl lactamimides with hypoglycemic, diuretic, blood platelet aggregation inhibitory, and antiinflammatory activities
PT101041B (pt) Derivados de imidazolilmetil-indole que tem actividade antagonista dos adrenoceptores alfa 2, processo para a sua preparacao e sua utilizacao
US5310750A (en) Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists
GB2148292A (en) 4-chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
JPS63227570A (ja) イソキノリン誘導体
US4308270A (en) 1,2,4-Oxadiazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them