PL118454B1 - Process for preparing novel amides of cinamic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomy wegla.Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne i nadaja sie do stosowania w lecznictwie.Stwierdzono, ze amidy kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciw- drgawkowe u ssaków, na co wskazuja wyniki ba¬ dan farmakologicznych na myszach po podaniu im tych zwiazków. Badaniami tymi sa: test maksy¬ malnego elektroszoku (MES) na myszach, metoda opisana przez Woodbury'ego i Davenporta w Arch.Int. Pharmacodyn. Ther. 92, 97—107 (1952) oraz test napadu padaczkowego wywolanego metrazolem (MET) na myszach, metoda opisana przez Swi- - nyarda, Browna i Goodmana w J. Pharmacol. Exp.Therap. 106, 319—350 (1952).Wszystkie zwiazki o zdefiniowanym wyzej wzo¬ rze 1 sa zwiazkami nowymi z wyjatkiem zwiazku, w którym X oznacza atom chloru a R oznacza atom wodoru. Zwiazek ten znany jest w litera¬ turze (Chem. Abs., 1970, 72, 21696) jako produkt posredni w syntezie jego pochodnych, przy czym nie podano zadnych danych o jego czynnosci far¬ makologicznej.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1 posia¬ dajace konfiguracje trans, przy czym zwiazek, 10 15 20 25 w którym R oznacza grupe etylowa a X oznacza atom bromu, wykazuje wybitne dzialanie przeciw- drgawkowe w obu wyzej wspomnianych testach' farmakologicznych.Przykladami amidów o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace zwiazki: N-metyloamid kwasu 3-bro- mocynamonowego, N-n-propyloamid kwasu 3-bro- mocynamonowego, N-izopropyloamid kwasu 3-bro- mocynamonowego, N-metyloamid kwasu 3-chloro- cynamonowego, N-etyloamid kwasu 3-chlorocyna- monowegp i N-n-propyloamid kwasu 3-chlorocy- namonowego.Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cy¬ namonowego o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na eliminacji czasteczki chlorowca ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym podstawniki A i B sa takie same i kazdy z nich oznacza atom chlo¬ rowca, a X i R maja znaczenie jak we wzorze 1.Substraty o wzorze 2 zawierajace dwa atomy chlorowca poddaje sie w podwyzszonej tempera¬ turze redukcji, np. cynkiem w alkoholu etylowym, lub substrat o wzorze 2, w którym podstawniki A i B oznaczaja atomy chlorowca o liczbie atomowej do 79 wlacznie, a wiec inne niz atomy jodu prze¬ prowadza sie w zwiazki zawierajace dwa atomy jodu dzialaniem jodku potasowego lub sodowego uwalniajac nastepnie w znany sposób jod czastecz¬ kowy dzialaniem srodka odszczepiajacego czastecz¬ ke jodu, np. tiosiarczanu sodu.Usuwanie jodu jest powszechnie znane i mozna 118 4543 118 454 4 je przeprowadzac np. jak opisano w nastepujacych publikacjach: R. Schoenheimer, J. Biol. Chem., t. 110, str. 461 (1935); J. Heer i K. Miescher, Helv.Chim. Acta., t. 34, str. 359(1951); R.C. Anderson i inni., Chem, and Ind., str. 1035, (1951); D.J.Marshall i R. Gaudry, Canad. J. Chem., t. 38, str. 1495, (1960); P.L. Julian i W.J. Karpel, J. Amer.Chem. Soc, t. 72, str, 362, (1950).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc stoso¬ wane do leczenia lub zapobiegania drgawkom u ssaków np. myszy, psów i kotów, jak równiez u ludzi.W szczególnosci moga byc stosowane w leczeniu duzych i malych napadów padaczkowych, epilepsji psychamotorycznej oraz ogniskowych napadów pa¬ daczkowych w dawkach od 2 do 200 mg/kg wagi ciala dziennie. Optymalna dawka zalezy oczywiscie od rodzaju stosowanego zwiazku, stanu pacjenta^ oraz drogi podawania, jednak zalecana dawka jest 20 do 60 mg/kg, najkorzystniej 30 do 50 mg/kg wagi ciala dziennie. Korzystnie jest podawac dzien¬ na dawke w trzech oddzielnych dawkach. Dogodna do podawania postacia leku sa tabletki zawierajace od 100 do 500 mg czynnego zwiazku o wzorze 1.Przy stosowaniu w lecznictwie zwiazki o wzo¬ rze 1 moga byc podawane w postaci chemicznie czystej, lecz korzystniej jest podawac je wraz z dopuszczalnymi nosnikami jako odpowiednie pre¬ paraty farmaceutyczne. Nosnik musi byc dopusz¬ czalny w znaczeniu ze jest tolerowany przez inne skladniki preparatu i nie dziala na przyjmujacego preparat. Nosnik moze byc staly lub ciekly lub moze byc mieszanina substancji stalych i cieklych.Korzystne jest przygotowanie form preparatu do dawkowania jednostkowego, np. tabletek, kapsulek lub saszetek do podawania doustnego lub czopków do podawania doodbytniczego. Preparaty farmaceu¬ tyczne moga zawierac równiez inne farmaceutycz¬ nie czynne substancje. Moga byc one przygotowy¬ wane ogólnie znanymi w farmacji technikami polegajacymi glównie na zmieszaniu skladników.Jednostkowe formy do podawania doustnego, do¬ odbytniczego lub pozajelitowego zawieraja czynny zwiazek o wzorze 1 korzystnie w ilosci od 100 mg do 500 mg.Preparaty do podawania doustnego przygotowuje - sie w postaci proszków lub granulatów zawieraja¬ cych substancje czynne oraz rozcienczalniki, srodki' rozpraszajace i powierzchniowo czynne. Mozna z nich wytwarzac leki w postaci roztworu w wo¬ dzie lub w syropach; kapsulek lub saszetek, w których substancje znajduja sie w stanie suchym lub w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny; tabletek korzystnie wytwarzanych z granulatu substancji czynnej z rozcienczalnikiem przez zgnia¬ tanie z dodatkiem srodków wiazacych i smarnych albo w postaci zawiesiny w wodzie, syropie,* oleju lub emulsji wodno olejowej, przy czym dodaje sie srodki zapachowe, konserwujace, dyspergujace, za¬ geszczajace i emulgujace. Granulki lub tabletki moga byc powlekane i znakowane.Do podawania pozajelitowego (droga iniekcji, do¬ miesniowej lub dootrzewnowej) zwiazki czynne przygotowuje sie w pojemnikach zawierajacych 65 jednostkowa lub wielokrotna dawke w wodnych lub nie wodnych roztworach iniekcyjnych,, które moga zawierac przeciwutleniacze, bufory, srodki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczalne powo¬ dujace, ze roztwór zwiazku czynnego jest izoto— niczny z krwia; albo w wodnych lub nie wodnych zawiesinach które moga równiez zawierac srodki dyspergujace i zageszczajace. Roztwory i zawiesiny do iniekcji mozna sporzadzac na ^poczekaniu ze sterylnych proszków, granulatów lub tabletek, i które moga zawierac rozcienczalniki oraz srodki rozpraszajace, powierzchniowo czynne, wiazace i smarne.W wyzej wspomnianym tescie farmakologicznym MES N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamono¬ wego wykazuje ED50 przy podaniu per os myszom » szczurom odpowiednio 80 mg/kg i 26 mg/kg.•Dzialanie przeciwdrgawkowe oznaczono na my¬ szach stosujac test maksymalnego elektroszoku (MES) przeprowadzony metoda opisana przez Woodbury'ego i Davenporta, supra, z uzyciem elektrod rogówkowych i stymulatora elektrowstrza¬ sów Wahlauist Electroshock Stimulator E (wypro¬ dukowanego przez firme Wahlauist Instrument Co., Salt L,ake City, Utah).N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego rozproszono w 0,5% wodnym roztworze metyloce- lulozy przez homogenizowanie w mlynku homoge¬ nizujacym, otrzymujac czastki w ponad 51% o wy¬ miarach mniejszych od 5 mikrometrów i w ponad 87% o wymiarach mniejszych od 20 mikrometrów.Przygotowano roztwory o stezeniach 5, 7,5, 10, 15 i 20 mg w 1 ml roztworu metylocelulozy. Myszy rodzaju meskiego, ICR Blue Spruce, wazace srednio po 22 g, podzielono na 6 grup po 10 myszy w kazdej grupie/ Zawiesine N-etyloamidu kwasu trans 3-bromocynamonowego podawano myszom per os na godzine przed testem, droga bezposred¬ niego wprowadzenia strzykawka do zoladka. My¬ szy kontrolne otrzymywaly w tym samym czasie taka sama objetosc 0,57 wodnego roztworu mety¬ locelulozy.Do rogówki myszy doprowadzono prad o nate¬ zeniu 5 mA w czasie 0,2 sekundy i mierzono uplyw czasu od chwili porazenia pradem elektrycznym do chwili reakcji miesnia prostujacego konczyny tyl¬ nej (drgawkowe wyciagniecie konczyny tylnej) co okresla sie jako okres utajenia wyciagniecia kon¬ czyny tylnej.Za ochronione (p) uznawano te zwierzeta, których miesnie tylnych konczyn nie wykazywaly drgawek.Zwiekszenie srednich okresów utajenia powyzszej próby kontrolnej jest wskaznikiem aktywnosci przeciwdrgawkowej preparatu. Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy 1.Wyniki przedstawione w tablicy 1 (% myszy ochronionych) wskazuje, ze N-etyloamid kwasu trans 3-bromocynamonowego jest skuteczny w za¬ pobieganiu drgawkowemu wyciagnieciu tylnej kon¬ czyny myszy po wstrzasie elektrycznym.Kazda grupa zawierala 10 myszy. Do badania kazdej dawki uzywano innej grupy myszy. W ta¬ blicy p oznacza ze myszy zostaly ochronione przed wstrzasem elektrycznym. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55118 454 Tablica 1 Okres utajenia wyciagniecia tylnej konczyny sekundy Dawka mg/kg Myszy w grupie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 % myszy ochronionych srednie utajenie 0 kontrola Grupa 1 1,8 2,0 1,5 1,8 1,2 1,2 1,2 1,8 1,8 1,8 0 1,61 . 50 Grupa 2 P P 1,8 1,8 1,2 1,2 P 1,2 1,2 2,2 30 1,51 75 Grupa 3 P 2,8 3,3 2,1 3,2 P 1,8 2,8 P P 40 2,66 100 Grupa 4 1,2 4,.8 P 2,2 P P 1,8 P P 1,5 50 2,30 150 Grupa 5 P P P P P P P P P P 100 — 200 Grupa 6 P P P P P P P P P P 100 1 — Przyklad I. Wytwarzanie trans N-etyloamidu kwasu 3-bromocynamonowego.Wytwarzanie N-etyloamidu kwasu 2-(3-bromo- fenylo)-l,2-dwubromopropionowego.Do kwasu 2-(3-bromofenylo)-l,2-dwubromopro- pionowego (15 g, 0,039 mola) w benzenie (50 ml) dodaje sie nadmiar chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin. Otrzy¬ mamy klarowny roztwór odparowuje sie uzyskujac chlorek kwasowy z ilosciowa wydajnoscia.Do otrzymanego chlorku kwasowego w acetoni- trylu (100 ml) w temperaturze 10°C dodaje sie ety- loamme (1,5 g, 0,039 mola) w trójetyloaminie (5 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie N-etyloamid kwasu 2^(3-bromofenylo)-l,2-dwu- bromopropionowego o temperaturze topnienia 169,9—170,5°C. Struktura zwiazku zostala potwier¬ dzona widmem NMR.Wytwarzanie trans N-etyloamidu kwasu 3-bro¬ mocynamonowego.Do mieszaniny N-etyloamidu kwasu 2-(3-bromo- fenylo)-l,2-dwubromopropionowego (5 g, 0,012 mola) i -(n — C4H9)3 + P/n — C16H33)Br — (0,61 g, 0,0012 mo¬ la) w toluenie (10 ml) dodaje sie jodek sodu (0,018 g, 0,0012 mola) i tiosiarczan sodu (7,64 g, 0,48 mola) w wodzie (10 ml) i mieszanine ogrzewa do temperatury 90°C w ciagu 16 godzin.Po odparowaniu i wydzieleniu uzyskuje sie trans N-etyloamid kwasu 3-bromocynamonowego (2,0 g) o temperaturze topnienia 87—88,6°C.Przyklad II. Do N-etyloamidu kwasu 2-(3- bromofenylo)-l,2-dwubromopropionowego (5 g, 0,012 mola) otrzymanego jak opisano w przykladzie I, w 10 ml etanolu, dodaje sie porcjami 1 g pylu cynkowego i calosc utrzymuje w ciagu 15 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna saczy sie i odparowuje.Otrzymuje sie N-etyloamid kwasu 3-bromocyna- 30 35 40 45 50 55 65 monowego, którego próbka po przekrystalizowaniu z wodnego etanolu topnieje w temperaturze 87— 89°C.Zastrzezenia, patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza chloru wówczas R oznacza rodnik alkilowy, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie a podstawniki A i B sa takie same i kazdy z nich oznacza atom chlorowca, cza- cteczke chlorowca AB usuwa sie w podwyzszonej temperaturze przez redukcje, korzystnie cynkiem w etanolu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, R oznacza rodnik etylowy, a A i B maja znaczenie podane w za¬ strzezeniu 1. 3. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chloru wówczas R oznacza rodnik alkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, a podstawniki A i B sa takie same i kazdy z nich oznacza atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 79 wlacznie, poddaje sie w podwyzszonej temperaturze reakcji z reagen¬ tem jodujacym, korzystnie jodkiem potasu, i z otrzymanego zwiazku o wzorze 2, w którym pod¬ stawniki A i B oznaczaja kazdy atom jodu a X i R118 454 maja wyzej podane znaczenie usuwa sie jod cza¬ steczkowy w znany sposób dzialaniem srodka od- szczepiajacego czasteczke jodu, korzystnie tiosiar¬ czanu sodu./ VCH=CH-Cf*° X \ NHR mor 1 ^-CH-CH-CONHR /AB r Nzor 2 Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (3)

1.Zastrzezenia, patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, przy czym gdy X oznacza chloru wówczas R oznacza rodnik alkilowy, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie a podstawniki A i B sa takie same i kazdy z nich oznacza atom chlorowca, cza- cteczke chlorowca AB usuwa sie w podwyzszonej temperaturze przez redukcje, korzystnie cynkiem w etanolu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom bromu, R oznacza rodnik etylowy, a A i B maja znaczenie podane w za¬ strzezeniu 1.

3. Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu cynamonowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu a R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, przy czym gdy X oznacza atom chloru wówczas R oznacza rodnik alkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, a podstawniki A i B sa takie same i kazdy z nich oznacza atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 79 wlacznie, poddaje sie w podwyzszonej temperaturze reakcji z reagen¬ tem jodujacym, korzystnie jodkiem potasu, i z otrzymanego zwiazku o wzorze 2, w którym pod¬ stawniki A i B oznaczaja kazdy atom jodu a X i R118 454 maja wyzej podane znaczenie usuwa sie jod cza¬ steczkowy w znany sposób dzialaniem srodka od- szczepiajacego czasteczke jodu, korzystnie tiosiar¬ czanu sodu. / VCH=CH-Cf*° X \ NHR mor 1 ^-CH-CH-CONHR /AB r Nzor 2 Druk WZKart. 1-5312 Cena 100 zl PL PL PL