PL111240B1 - Method of manufacturing novel aminoalkylheterocyclic compounds - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków amiinoalkiloheterocyklicznych o wzorze 1 ewentualnie w postaci racematów lub op¬ tycznie czynnych antypodów oraz soli. Nowe zwiaz¬ ki znajduja zastosowanie jako leki lub produkty posrednie do wytwarzania leków.We wzorze 1 i w nastepnych Q oznacza grupe o wzorze 2a lub o wzorze 2b, w których to wzorach Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trójfluorometylowa lub razem równiez grupe mety- lenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, przy czym równiez RA moze oznaczac grupe aminowa, A oznacza dwuwartosciowa grupe NR3 (przy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa), OCH2 (przy czym tlen zwiazany jest z pierscieniem benzeno¬ wym), -O- lub -CH2-CH2-, n oznacza liczbe calkowi¬ ta 2—6 i R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R4 oznacza wodór, R5, R6 i R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluorometylowa, alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, CONHR3, CONHOH, COOR3, RsO, przy czym R8 oznacza atom wodoru, grupe acylowa, alkilowa, aralkilowa, ponad to symbole R5, R6 i R7 oznaczaja grupe metylosulfo- nylometylowa, poza tym grupe NR3R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5 do R7 nie oznaczaja chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem równiez oznaczaja dwuwartosciowe reszty o wzorach -OCH2O-, -0-CH2CH2-0-, -CH= CH—CH= 10 15 20 25 30 =CH-, -OCH2-CONH, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O- -CO-NH-, R9 oznacza wodór, nizsza grupe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosul- famylowa lub alkoksykarbonylowa.Wymienione wyzej w definicji nowych zwiazków grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, alkoksy- lowe i alkenyloksylowe zawieraja do 4 atomów we¬ gla. R8 jako grupa acylowa moze zawierac do 20 ato¬ mów wegla i zatem oprócz nizszych grup acylowych, takich jak grupa formylowa, acetylowa, propiony- lowa moze równiez oznaczac grupy takie jak piwa- lilowa, laurylowa, palmitylowa, lub stearylowa.Estry dlugolancuchowych kwasów moga byc ewen¬ tualnie wykorzystane do osiagniecia przedluzonego dzialania. Grupa -CnH2n — moze byc o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzo¬ rze 1 sa te, w których Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach Rj oznacza wodór, grupe metoksylowa lub aminowa, R2 oznacza wodór lub grupe metoksylowa, n oznacza liczbe calkowita 3—6, R oznacza grupe o wzorze 7, w którym R5 oz¬ nacza wodór, RsO, R9NH, grupe hydroksymetylowa, CN, CONHR3 lub chlorowiec, R6 oznacza wodór, gru¬ pe hydroksylowa, chlorowiec, R7 oznacza wodór, chlor, grupe metylowa lub metoksylowa, z tym, ze R5 nie oznacza grupy R9NH, gdy R6 i/lub R7 ozna¬ czaja atomy chlorowca, Ra oznacza wodór, grupe benzylowa, metylowa, acylowa i R9 oznacza wodór, 111 240111 240 grupe formyIowa, acetylowa, metylosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosulfamylowa.Szczególnie interesujacymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R oznacza grupe o wzorze 3, R± i R2 oznaczaja atomy wodoru lub grupe metoksylo- wa, Rj oznacza równiez grupe aminowa, R3 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, R6 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, hydroksymetylowa, cyjanowa, CONHR3, RsO, chlor, R5 i R6 razem oznaczaja -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO- -NH-, -O-CONH-, R7 oznacza wodór, grupe mety¬ lowa, metoksylowa, hydroksylowa lub chlor, R8 oz¬ nacza wodór, grupe acylowa lub benzylowa, przy czym grupa acylowa w R8 stanowi glównie nizsza nasycona reszte kwasu karboksylowego.Grupe -CnH2n- we wzorze 1 stanowi korzystnie grupa -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2, grupa o wzorze 8, a przede wszystkim grupa o wzorze 9, przy czym trzeciorzedowy atom wegla zwiazany jest z azotem etanoloaminy.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje aminy o wzorze 4, w którym Q ma wy¬ zej podane znaczenie, z ketoaldehydem o wzorze 5 lub pólacetalem o wzorze 6, w których to wzorach R5 — R7 maja wyzej podane znaczenie, a Ri0 ozna¬ cza wodór lub grupe alkilowa, w warunkach reduk¬ cyjnego aminowania. Jako srodek redukujacy sto¬ suje sie kompleksowe wodorki, zwlaszcza borowo¬ dorek sodowy, lub wodór w obecnosci katalizatorów uwodnienia, zwlaszcza platyny, palladu lub niklu.O ile wyzej opisanymi sposobami otrzymuje sie racematy, mozna je nastepnie w znany sposób roz¬ dzielic na optyczne antypody. Z otrzymanych tymi sposobami soli mozna otrzymac w znany sposób wolne zasady o wzorze 1, a z otrzymanych zasad mozna uzyskac sole addycyjne z kwasami.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie znanymi jako takie meto¬ dami.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki stanowia wartosciowe srodki lecznicze i produkty posrednie do wytwarzania w szczególnosci leków.Nalezy podkreslic, ze zwiazki te^ posiadaja dziala¬ nie rozszerzajace naczynia, które pozwala na stoso¬ wanie ich jako srodków obnizajacych cisnienie krwi, broncholityczne i przyspieszajace przekrwienie, oraz dzialanie 'na centralny uklad nerwowy, w szcze¬ gólnosci dzialanie przeciwdepresyjne.Okazalo sie, ze w otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazkach, podstawniki w grupie o wzorze 3 wplywaja równiez na najbardziej poza¬ dany kierunek dzialania tych zwiazków.Jezeli R5, R6 i R7 sa grupami lipofilowymi lub gru¬ pie o wzorze 3 nadaja lipofilowy charakter (np. R5, R6, R7 oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe alkoksy- lowa aminowa, alkilowa, trójfluorometylowa, lub R7 oznacza wodór, R5 i R6 razem oznaczaja grupe etylenodwuoksylowa lub przede wszystkim metyleno- dwuoksylowa), wówczas zwiazki te posiadaja prze¬ de wszystkim dzialanie przeciwdepresyjne.Jezeli R5, R6, R7 oznaczaja grupe OR8, NH-acylo- wa, aminowa, hydroksymetylowa (Ra oznacza wo¬ dór, grupe acylowa, aralkilowa) lub R5 i R6 oznacza¬ ja jedna z grup -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CONH-, -O-CO-NH-, a jednoczesnie R7 oznacza grupe hy¬ droksylowa, nowe zwiazki wykazuja na ogól dziala¬ nie rozszerzajace naczynia, przy czym na pierwszy plan wysuwa sie np. dzialanie broncholityczne, roz¬ szerzajace naczynia obwodowe. 5 Jezeli, np. R5 oznacza grupe OR8 (przy czym R8 oznacza wodór, grupe acylowa, aralkilowa), R6 oz¬ nacza CONHR3, R7 oznacza w szczególnosci wodór, na ogól zaznacza sie dzialanie przeciwdzialajace wy¬ sokiemu cisnieniu. 10 Do stosowania otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazki, jako substancje czynne przerabia sie ze zwykle stosowanymi w farmacji galenowymi srodkami pomocniczymi, na przyjete formy uzytko¬ we, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, tynktury, 15 roztwory injekcyjne, czopki, preparaty do inhalacji.Dawka jednostkowa wynosi 1—500 mg, zwlaszcza 2—200 mg, w zaleznosci od postaci stosowania i wa¬ gi ciala traktowanej osoby. Wyzsze dawkowanie za¬ chodzi przede wszystkim w formach o przedluzonym 20 dzialaniu.Dobre farmakologiczne dzialanie zwiazków otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku, np. naste¬ pujace dane, otrzymano w badaniach przeprowadzo¬ nych ze zwiazkami o wzorze 10, ill i 12. 25 W rozszerzeniu naczyn obwodowych na psie zwia¬ zek o wzorze 11 wykazal 22 razy dluzszy okres pól- trwania i 18 razy silniejsze dzialanie od produktu handlowego Inoxsuprin, przy czym po dawce po¬ danej dozylnie mierzono przeplyw w lewej tylnej 30 konczynie. Zwiazek o wzorze 10 powodowal u ge¬ netycznie hipertonicznych szczurów, stosujac daw¬ ke 30 mg/kg i.p. obnizenie cisnienia krwi 85 mg Hg.Stosujac zwiazek o wzorze 12 swinkom morskim do¬ zylnie oznaczono broncholityczne ED50 jako 0,09 \al 35 /kg, podczas gdy odpowiednia wartosc ED50 dla sil¬ nie dzialajacego produktu handlowego o nazwie Iso- proterenol wynosi 3,0 [Ag/kg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. 40 Przyklad I. Zwiazek o wzorze 13 5,36 g wodzianu 3,4-dwuchlorofenyloglioksalu i 4,5 g l-(3-aminopropylo)-l,2,3,4-tetrahydrochinolo- nu-(2) ogrzewa sie w 200 ml etanolu przez 1 godzine do temperatury 50°C i nastepnie oziebiajac do tem- 45 peratury 0—5°C zadaje sie 5 g borowodorku sodo¬ wego. Po 2 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej zakwasza sie kwasem solnym, oddestylo- wuje etanol i uwalnia zasade. Otrzymuje sie 5,5 g wyzej wymienionej zasady (o temperaturze topnie- 50 nia: 95°C), z której po zadaniu obliczona iloscia ete¬ rowego roztworu kwasu solnego otrzymuje sie chlo¬ rowodorek, o temperaturze topnienia: 185°C.Przyklad II. Zwiazek o wzorze 14 11 g l-(3,4-dwubenzyloksyfenylo)-l-ketO'-2-hy- 55 droksy-2-etoksyetanu (temperatura topnienia: 114°C) i 5,6 g l-(3,3-dwumetylo-3-amino-proipyIoi)-benzimi- dazolinonu-(2) ogrzewa sie w 225 ml etanolu przez 3 godziny i nastepnie w temperaturze 0—5°C zada¬ je 8 g borowodorku sodu. Roztwór utrzymuje sie 60 przez 12 godzin w temperaturze pokojowej i po za¬ kwaszeniu kwasem solnym poddaje obróbce. Wy¬ odrebnia sie 12,7 g wyzej wymienionej zasady (tem¬ peratura topnienia: 130°C), która przez dodanie kwa¬ su maleinowego w acetonitrylu przeprowadza sie 65 w maleinian (temperatura topnienia: 197°C).111 240 5 6 Analogicznie do opisanych przykladów otrzymuje tej tabeli i dalszych podane sa w % w odniesieniu sie zwiazki wymienione w tabeli I. Wydajnosc w do wydajnosci teoretycznej.Tabela I Nr 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Wzór 2 . wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 i wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 wzór 52 wzór 53 wzór 54 wzór 55 wzór 56 wzór 57 wzór 58 wzór 59 wzór 60 wzór 61 wzór 62 wzór 63 wzór 64 wzór 65 wzór 66 wzór 67 Wydajnosc 3 82 66 81 78 79 88 60 75 78 74 88 84 66 66 88 66 69,5 72 87 80 68 82 93 82 80 61 81 70 78 73 62 81 75 69 83 67 84 69 79 70 68 50 53 38 86 - 88,5 95,5 84,5 86 83 77 64 75 Temperatura topnienia zasady (°C) 4 115 151 93 170 bezpostaciowa 135 126 1134 93 68 178 139 141 163 116 122 107 Sól 5 maleinian maleinian bursztynian p-aminobenzoesan metanosulfonian chlorowodorek chlorowodorek maleinian bursztynian siarczan chlorowodorek siarczan p-aminobenzoesan siarczan chlorowodorek siarczan maleinian maleinian chlorowodorek p-aminobenzoesan , maleinian bursztynian bursztynian maleinian maleinian chlorowodorek bursztynian maleinian chlorowodorek chlorowodorek maleinian chlorowodorek p-aminobenzoesan p-aminobenzoesan chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek maleinian Temperatura soli (°C) 6 134 217 94 166 185 194 215 209 168 250 252 225 123 215 183 137 123 193 118 161 198 206 218 168 196 180 170 170 116 210 239 152,5 159 148 183 197 142 176 233 218111 240 1 54 '55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 2 wzór 68 wzór 69 wzór 70 wzór 71 wzór 72 wzór 73 wzór 74 wzór 75 wzór 76 wzór 77 . wzór 78 wzór 79 wzór 80 wzór 81 wzór 82 wzór 83 wzór 84 wzór 85 wzór 86 wzór 87 wzór 88 wzór 89 wzór 90 wzór 91 wzór 92 wzór 93 wzór 94 wzór 95 3 70,3 70,3 62 89 87 83 88 79 68 86 78 71 73 . 79 73 69 71 73 67 80 74 77 84 73 79 71 81 76 1 4 L22 108 1127 137 183 116 112—H4i 84 168 69 i 5 chlorowodorek chlorowodorek siarczan chlorowodorek maleinian chlorowodorek metanosulfonian chlorowodorek siarczan mrówczan chlorowodorek X H2O chlorowodorek maleinian chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek siarczan chlorowodorek chlorowodorek siarczan siarczan maleinian chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek siarczan 6 - 196 181 259 172 242 220 170 198 248 143 227—228 197 88 187 rozklad200°C 167 212 (rozklad) 191 187 205 194 217 (rozklad) 182 194 199 189 202 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, Rx i R2 które mo¬ ga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trój- fluorometylowa lub razem oznaczaja równiez grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, A oznacza dwuwartosciowa grupe NR8, przy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa, grupe OCH2 (przy czym tlen zwiazany jest z pierscieniem ben¬ zenowym), lub grupe -CH2-CH2-, n oznacza liczbe calkowita 2—6, R oznacza gtrupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluorometylowa, alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR3, CONHOH, COORg, RaO, grupe metylosulfonylomety- lowa, poza tym grupe NR3R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga oz¬ naczac równiez jedna z dwuwartosciowych grup -OCH2O, -O-CH2CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, Rs oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralki- lowa i R9 oznacza wodór, nizsza grupe acylowa, me- tanosulfonylowa, karbamylpwa, dwumetylosulfamo- ilowa lub alkoksykarbonyIowa, ewentualnie w pos¬ taci racematów lub optycznie czynnych antypodów i ich soli, znamienny tym, ze amine o wzorze 4, w 35 40 45 50 55 65 którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w warunkach redukcyjnego ami- nowania reakcji z ketoaldehydem o wzorze 5, w którym R5 — R7 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie rozszczepia sie na op¬ tycznie czynne antypody, najpierw otrzymana za¬ sade ewentualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzymana sól przeprowadza w zasade lub s.61 in¬ nego kwasu. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe q wzorze 2a lub 2b, R± i R2, które moga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trójfluorometylowa lub razem oznaczaja równiez grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksy¬ lowa, A oznacza dwuwartosciowa grupe NR3 (przy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa), grupe OCH2 (przy czym tlen zwiazany jest z pierscieniem benzenowym), lub grupe -CH2-CH2-, n oznacza licz¬ be calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc takie same i oz¬ naczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydro¬ ksymetylowa, trójfluorometylowa, alkilowa, alko¬ ksylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR8, CONHOH, COOR3, RsO, grupe metylosulfonylome- tylowa, poza tym grupe NR8R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga równiez oznaczac jedna z dwuwartosciowych grup111 240 9 10 -OCH20-, -O-CH2CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, R8 oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralki- lowa i R9 oznacza wodór, nizsza grupe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosulfo- moilowa lub alkoksykairbonylowa, ewentualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypo¬ dów i ich soli, znamienny tym, ze amine o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pólacetalem o.wzo¬ rze 6, w którym R5 — R7 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Rio oznacza wodór lub grupe alkilowa, w wa¬ runkach redukcyjnego aminowania i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci ra- cematu ewentualnie rozszczepia sie na optycznie czynne antypody, najpierw otrzymana zasade ewen¬ tualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzymana sól przeprowadza w zasade lub sól innego kwasu. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, Ri i R2 które mo¬ ga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trój- fluorometylowa lub razem oznaczaja równiez grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, Rt oznacza takze grupe aminowa, A oznacza tlen, n oznacza liczbe calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetyIowa, trójfluoromety- lowa/ alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR3, CONHOH, COOR,, RsO, grupe me- tylosulfonylometylowa, poza tym grupe NR3R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga oznaczac równiez jedna z dwuwartos- ciowych grup -OCH2O-, -O-CH2CH2-O-, -CH= =CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, R8 oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralkilowa i R9 oznacza wodór, nizsza gru¬ pe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosulfamoilowa lub alkoksykarbonyIowa, ewentualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypodów i ich soli, znamienny tym, ze amine o wzorze 4, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w warun¬ kach redukcyjnego aminowania reakcji z ketoalde- hydem o wzorze 5, w którym R5—R7 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie 5 rozszczepia sie na optycznie czynne antypody, naj¬ pierw otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzymana sól przeprowadza w za¬ sade lub sól innego' kwasu. 4. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- w alkiloheterocyklicznych q wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, RA i R2 które mo^ ga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trój- fluorometylowa, lub razem oznaczaja równiez grupe 15 metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, Rj oznacza takze grupe aminowa, A oznacza tlen, n oznacza liczbe calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlo- 20 rowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluorometylo- wa, alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanoiwa, gru¬ pe CONHR3, CONHOH, COOR3, RsO, grupe mety- losulfonylornetylowa, poza tym grupe NR8R9, O' ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza 25 chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga oznaczac równiez jedna z dwuwartos- ciowych grup -OCH20-, -O-CH2CH2-O-, -CH=CH- -CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, R8 oznacza wodór, grupe acylowa, al- 30 kilowa, aralkilowa i R9 oznacza wodór, nizsza gru¬ pe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwu¬ metylosulfamoilowa lub alkoksykarbonylowa, ewen¬ tualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypodów i ich soli, znamienne tym, ze amine 35 o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pólacetalem o wzorze 6, w którym R5—R7 maja wyzej podane znaczenie, a R10 oznacza wodór lub grupe alkilowa w warunkach redukcyjnego aminowania i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w pos¬ taci racematu ewentualnie rozszczepia sie na optycz¬ nie Czynne antypody, najpierw otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzy- 45 mana sól przeprowadza w zasade lub sól innego kwasu. 40111 240 Q-C hL -NH-R n 2n WZÓR 1 R, R A J=0 WZÓR 2 a Ri R- 'N I WZÓR 2b Rz, OH r i •CH-CH Rc Re Rr WZÓR 3 Q-CnH2n-NH2 WZÓR Z, Rr Re CO - CHO R- WZÓR 5 R R< R -CO-CHOH-OR 10 WZÓR 6111 240 R CH2- CHOH 5.R, R„ WZÓR 7 CHo I -CH-C- 2 I CH3 WZÓR 8 CH, ^:h2-ch2-c - CH0 WZÓR 9 CH, I ~ GONHCH O. NI - €H2- CH2- C- NH- CH2~ CHOH-O-0H O I CH3 WZÓR 10 CH3 NHSO CH O N-CK- CH - C- NH- CH - CHOH- ^-r/ 2 2 i 2 \^y \\ -CK, O 3 WZÓR 11 CH, I ¦».' rf^r— N-O-L- CK-C- NH-CK-CHOH OH H CH3 WZÓR. 12111 240 O CL N- CH^CH^ CH2- NH-CH2- CH— OH WZÓR 13 CHq I J N- O^-CH^ C-NH -CHjCH ^Q^OCH-tCcHc ^\\\ CH3 n2u6n5 0H OCH-CJ-L 2 6 5 WZÓR 14 CH, c^c^-o^Pkh-ch^nh-c-ch^ch^n—f* oh CHo rr^N^^ WZÓR 15 CK HO - OH CH3 WZÓR 16 O ,^nV.H /S02CH3 HN CHn CgH^H^-O^y^CH-CH^NH- C- CK,-C^-N—^ OH CK tf^N^ ^ H OH WZÓR 17 W^\ CH3 CgH^O UH Lh3 ° H WZÓR 18111 240 C6H5CH20 CH3 -(:h-ch2-nh-c-(ch2)3-n—jQj OH CH3 o |j| WZÓR 19 CL CH3 0^ Cl-^-CH-CH^-NH-C-CH^-CH^-N O OH CH3 WZÓR 20 CgH^O * ° H WZÓR 21 & T-^nsg® CH — CK,— NH-CH.-CH2-N O H WZÓR 22 CgH^-O CH3 0^ <0 WZÓR 23 CeH5CH20 CH3 CH3 (^H^O-O-CH-CH^NH-C-tCH^-N-^i nu m n^NV OH CH3 O^N' CH3 WZÓR 24111 240 WH2°wCH3 fH3 °V ^H^OH^CH-CH^NH-C-fCH^-rOo OH CH3 0 WZÓR 25 K ^ OH • CH. Ó^tf^ ^ H WZGR. 26 OH Cl^ O^N^^ CH3 WZÓR 27 CgH^^O CH3 m:CHfNHt,m^^o OH Oh O' ""3 WZÓR 28 WH20 - -3 - tH C6H5CH20 CH3 ^CH-C^-NH-C-iCH^-^ OH C^ CT^^^ CH3 WZÓR 29 COOCH3 CH3 HO-^-CH-CH^-NH-C- KHfc^N-© OH OH3 WZÓR 30111 240 C5H5CH2-0 CH3 ^CH-C^NH-C-ICH^N^) CgH^O 0H CH3 WZÓR 31 OH CH3 WZÓR 32 NHS02CH3 CH3 OH CH3 c( WZÓR 33 NHS02CH3 Ch3 ci SH5CH2-0"O^^-CH2 NH"f (C^2 NSNHQ 0H CH3 Cl WZÓR 34 CgH^-O ch3 o O^CH-CH^NH-C-fCH^-N^ O OH CH3 WZÓR 35 C6H5CH2"°\ CH3 I? ^ ^CH-C^-NH-f^-N^N-O OH CK \ WZÓR 36 ^3111 240 %H5C»0< 7 OH CoHrCH^O CH-CKrNH-{CH ) — CH3 WZÓR 37 0 (#%CH2P "O-CH- C^- NH-(CH2)-N 0 WfHfO °H WZÓR 38 SH5CH2°\ °^ -CH- CHf NH-fCH^tf OH (^H5CH20 WZÓR 39 HCH-CH2-h OH WZÓR 40 0. o.CBH5CH2OSO-CH-CH-NH-(CH )- \^7 , 2 ^ 2'3 N * i WH2° OH WZÓR 41 CH, CgH^O^-CH-C^-NH-C-CH2- N-0 HN 0H XS02CH3 CH3 Oh WZÓR 42111 240 CHo i ° ^C^O-O^H-C^-NH-C-ICH^-O! HN 0H CH3 ° i \ CHo S02CH3 3 WZÓR 43 ^ V.CgH^O^py-CH-CH^NH-C^CH^-K10 HN 0H CH3- O XS02CH3 WZÓR 44 CH NS02CH3 WZÓR 45 CHo l ° ^5CH20^CH u/ OH CHo 0"J^"^ H3C 5 H WZÓR 46 CH3 C6H5CH20- c{ OH CH3 O^fj^ WZÓR 47 CHo I J H0- WZÓR 48111 240 0 CBH5CH20-O^H-CH2"NH~(CH2)3~ N' HN^ 0H CLHH S02CH3 - CL WZÓR 49 Cl-U I ^OO^CH-C^-NH-C - (CH ) - H -f* 'S02CH3 WZÓR 50 CgHrCH,0 '$-' r CHCHO 6 5 2 COOCH.\ CH3 Ov - CH-CH^-NH-C-fCH^-N / OH CHo a CH3 (O) WZÓR 51 CH, O I 3 H0^O^ CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N OH CH, WZÓR 52 CH.O c6h5ch2o-Ok:h-ch-nh-c-(chj - n, HN OH S02CH3 i 2-" y ^22 CH^ WZÓR 53 CL CH, QCH-CH2-NH-C-(CH2)2-Nn^] CH0 O^N' 3 H WZÓR 54111 240 CL CH3 OH CH3 d^W^^ WZÓR 55 Cl CH3 ^y l 2 i 22 OH CH3 W20R 56 OH CH3 WZÓR 57 N02 Ch- O^CH-CH^NH-C 'CH?J2 N OH CH, " ^N H WZÓR 58 WH2°wCH3 CH3 WW^" CH2"NH- C-,C%-1nO OH CK O^N-^^ ^ H WZÓR 59 CgH5CH20 CH3 <0- CH - CH2- NH-CH-CH-CH-N^N - C^H5CH20^ OH CH3 WZÓR 60111 240 6 5 2 \ CH- CO OH CH.WZÓR 61 CHo I 5 NS02CH3 CH, CO ^H^O-^^-CH-C^-NH-C-CHj-CH2-N N- OH CH, WZÓR 62 CHo N-S02CH3 50, CgHc-Oy 0-^-CH- CH2-NH-(CH2)3- N_N^Q I OH WZÓR 6? C0H 3' 7 NS02CH3 CH, CO C6Hb"CH2"0"OKH"CH2"W-C-tCH^j^H OH CHa WZÓR 64111 240 c6h5ch2-o^Qk:h -ch2- nh- c-ich^- hQi"O OH CHo WZÓR 65 r° CH3 i? °^KH- CH2-NH-C-CH2- CH2- ^N - .0 1 .OH ^CH- OH 0 -^ M_ ^ 1 CH3 WZÓR 66 OL 1 -15 -OL-NH-C-CI Z i CH3 WZÓR 67 OL 1 J ru _ru_r_ML CT^N* f~J}- N^N-O^-CH^C-NH-CHjCH "-0-O2 i CH3-S02 WZÓR 68 0 CH3 U 3 c^ l"J LH3 °H ^JH ^5 3 So I L CH3 WZÓR 69111 240 O CH3 C^°"0^ ^CH2(^"NH~C^CH-O~0"CH2 CH3 0H NH ^H5 NH SO- I L CK WZÓR 70 CHo I ó N- CH - CH- C- NH- OL- CH 2 2] 2 \ CH3 WZÓR 71 CHo iH^O (T^\—N-CH-CK-C-NH-CK- CH fr~X\ N-Lnrtn-L-iMn-Ln.- in —r7~SY^~^i UUi-w 2 2j... 2 i. XO •N- -n H ° CK OH WZÓR 12 CH, 2 1 OH rf^5^— N- CK-CK-C-NH- CH,- CH ^9 ch3 CH3 WZÓR 73 CK Ov N -CK-CH- C- NH - CH- CH ^2 2, 2 , O CH3 WZÓR 74 CH0 OH ^-N-CH^-C-NH-CH^CH -£Vp ^^N^O CHo OH ^VvC CH3 ^0-CH2 WZÓR 75111 240 O Cl-L I 3 O N-CH,-ChL-C-NH-ChL-CH 2 2| 2 | O CH3 OH WZÓR 76 O 0XH2 CH, I ó N- CH-CH-C- NH- CH- CH 2 2 | 2 | CH3 OH WZÓR 77 CH3 O' O -CH- ^r— N-CH2-CH2-C- NH- CH2-CH^O"°^^ H O CH3 OH C5N WZÓR 78 CK, 1 ó rf^\—N-ChL-ChL-C-NH-ChU-CH ^O^O-CHoCeHc- CGv^ oh^ H ° CH3 UH CHo0H 0H CH2OH WZÓR 79 -N-CH--CH.-C- NH - O-L-CH -ó^tff^ ~X 2 2 1 2 i OO 0-^0 CH. OH \-^-^ WZÓR 80 CH, I—N-CH2 CH2 C- NH-CH2 CH"O-0 " CH2CgH 5 O "O CH. 0H| OCH^H, CH3 n2"6n5 WZÓR 81111 240 CH, 0-N-C^CH-C-NH-CH2-£ -Q^ 0 CH3 WZÓR 82 CHo OH (f^i—N-CHrO-bC-NH- CH- CH^f^YoCH-CJ-L yi^x2 2i 2iHM 265 H O CH3 Uh ONH O WZÓR 83 H O of~NH 0 WZÓR 84 O N-CH,-CH,-C- NH- CH - CH -\O)0CH2C6H5 Hi CHo 0 NH 0 3 ^ O WZÓR 85 O CH, N-CH2CH2-C-NH-CH2-CH -^"OC^CgH- O LH3 ^-jf O WZÓR 86111 240 CH- (^r-N-CH5CK-C-NH-CH-CH^n^OCH2C6H5 CH3 O NH O WZÓR 87 O CH3 -ch2-ch2-c-nh - ch2- ch -c^-och^cj^ Ch3 oh Qh O WZÓR 88 ChU i ó .—. r^—N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH -O-0CH2C6H5 H O CH NH O WZÓR 89 CH, ,^V-N-CHo-CHo-c-NH-CK-CH-cT^OO-LCcHc \^N^0 CH3 OH/ ^H O WZÓR 90 N-CHjCHjCH-NH-CH2 CH^QhOCH2C6H5 / OH, O NH O WZÓR 91111 240 O CH3 ON-CHjCHjC-NH- CH2- CH -^3-0CH2CgH5 ^ CH. i OH WZÓR 92 O-U ^—N-CHrCHrC- NH - CH- CH - UCO 2i 2 ÓH^^ 265 ^^^ O CH0 un Q NH •N H O NH O WZÓR 93 CH3 rQ-N-CH2-CH2-C-NH - CH2- CHhQ^O ^^0 CH, OH J-CO WZÓR 94 CH, I 3 ^. N-CH2-CHfC-NH-CH-CHHQ^0 ^\ CH3 OH ^\ WZÓR 95 LDA. Zakl. 2. Zam. 843/81. Nakl. 100 egz.Cena zl 45 PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, Rx i R2 które mo¬ ga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trój- fluorometylowa lub razem oznaczaja równiez grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, A oznacza dwuwartosciowa grupe NR8, przy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa, grupe OCH2 (przy czym tlen zwiazany jest z pierscieniem ben¬ zenowym), lub grupe -CH2-CH2-, n oznacza liczbe calkowita 2—6, R oznacza gtrupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluorometylowa, alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR3, CONHOH, COORg, RaO, grupe metylosulfonylomety- lowa, poza tym grupe NR3R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga oz¬ naczac równiez jedna z dwuwartosciowych grup -OCH2O, -O-CH2CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, Rs oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralki- lowa i R9 oznacza wodór, nizsza grupe acylowa, me- tanosulfonylowa, karbamylpwa, dwumetylosulfamo- ilowa lub alkoksykarbonyIowa, ewentualnie w pos¬ taci racematów lub optycznie czynnych antypodów i ich soli, znamienny tym, ze amine o wzorze 4, w 35 40 45 50 55 65 którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w warunkach redukcyjnego ami- nowania reakcji z ketoaldehydem o wzorze 5, w którym R5 — R7 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie rozszczepia sie na op¬ tycznie czynne antypody, najpierw otrzymana za¬ sade ewentualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzymana sól przeprowadza w zasade lub s.61 in¬ nego kwasu. 2. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe q wzorze 2a lub 2b, R± i R2, które moga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trójfluorometylowa lub razem oznaczaja równiez grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksy¬ lowa, A oznacza dwuwartosciowa grupe NR3 (przy czym R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa), grupe OCH2 (przy czym tlen zwiazany jest z pierscieniem benzenowym), lub grupe -CH2-CH2-, n oznacza licz¬ be calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc takie same i oz¬ naczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydro¬ ksymetylowa, trójfluorometylowa, alkilowa, alko¬ ksylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR8, CONHOH, COOR3, RsO, grupe metylosulfonylome- tylowa, poza tym grupe NR8R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga równiez oznaczac jedna z dwuwartosciowych grup111 240 9 10 -OCH20-, -O-CH2CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, R8 oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralki- lowa i R9 oznacza wodór, nizsza grupe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosulfo- moilowa lub alkoksykairbonylowa, ewentualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypo¬ dów i ich soli, znamienny tym, ze amine o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pólacetalem o.wzo¬ rze 6, w którym R5 — R7 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Rio oznacza wodór lub grupe alkilowa, w wa¬ runkach redukcyjnego aminowania i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci ra- cematu ewentualnie rozszczepia sie na optycznie czynne antypody, najpierw otrzymana zasade ewen¬ tualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzymana sól przeprowadza w zasade lub sól innego kwasu. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- alkiloheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, Ri i R2 które mo¬ ga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trój- fluorometylowa lub razem oznaczaja równiez grupe metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, Rt oznacza takze grupe aminowa, A oznacza tlen, n oznacza liczbe calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksymetyIowa, trójfluoromety- lowa/ alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe CONHR3, CONHOH, COOR,, RsO, grupe me- tylosulfonylometylowa, poza tym grupe NR3R9, o ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga oznaczac równiez jedna z dwuwartos- ciowych grup -OCH2O-, -O-CH2CH2-O-, -CH= =CH-CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, R8 oznacza wodór, grupe acylowa, alkilowa, aralkilowa i R9 oznacza wodór, nizsza gru¬ pe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwumetylosulfamoilowa lub alkoksykarbonyIowa, ewentualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypodów i ich soli, znamienny tym, ze amine o wzorze 4, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w warun¬ kach redukcyjnego aminowania reakcji z ketoalde- hydem o wzorze 5, w którym R5—R7 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w postaci racematu ewentualnie 5 rozszczepia sie na optycznie czynne antypody, naj¬ pierw otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzymana sól przeprowadza w za¬ sade lub sól innego' kwasu. 4. Sposób wytwarzania nowych zwiazków amino- w alkiloheterocyklicznych q wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2a lub 2b, RA i R2 które mo^ ga byc równiez jednakowe i oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, trój- fluorometylowa, lub razem oznaczaja równiez grupe 15 metylenodwuoksylowa lub etylenodwuoksylowa, Rj oznacza takze grupe aminowa, A oznacza tlen, n oznacza liczbe calkowita 2—6, R oznacza grupe o wzorze 3, R4 oznacza wodór, R5, R6, R7 moga byc równiez takie same i oznaczaja atomy wodoru, chlo- 20 rowca, grupe hydroksymetylowa, trójfluorometylo- wa, alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanoiwa, gru¬ pe CONHR3, CONHOH, COOR3, RsO, grupe mety- losulfonylornetylowa, poza tym grupe NR8R9, O' ile jeden lub dwa z podstawników R5—R7 nie oznacza 25 chlorowca lub grupy trójfluorometylowej, R5 i R6 razem moga oznaczac równiez jedna z dwuwartos- ciowych grup -OCH20-, -O-CH2CH2-O-, -CH=CH- -CH=CH-, -OCH2-CONH-, -CH2-CH2-CO-NH- lub -O-CO-NH-, R8 oznacza wodór, grupe acylowa, al- 30 kilowa, aralkilowa i R9 oznacza wodór, nizsza gru¬ pe acylowa, metanosulfonylowa, karbamylowa, dwu¬ metylosulfamoilowa lub alkoksykarbonylowa, ewen¬ tualnie w postaci racematów lub optycznie czynnych antypodów i ich soli, znamienne tym, ze amine 35 o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pólacetalem o wzorze 6, w którym R5—R7 maja wyzej podane znaczenie, a R10 oznacza wodór lub grupe alkilowa w warunkach redukcyjnego aminowania i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, o ile wystepuje w pos¬ taci racematu ewentualnie rozszczepia sie na optycz¬ nie Czynne antypody, najpierw otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól, a najpierw otrzy- 45 mana sól przeprowadza w zasade lub sól innego kwasu. 40111 240 Q-C hL -NH-R n 2n WZÓR 1 R, R A J=0 WZÓR 2 a Ri R- 'N I WZÓR 2b Rz, OH r i •CH-CH Rc Re Rr WZÓR 3 Q-CnH2n-NH2 WZÓR Z, Rr Re CO - CHO R- WZÓR 5 R R< R -CO-CHOH-OR 10 WZÓR 6111 240 R CH2- CHOH 5.R, R„ WZÓR 7 CHo I -CH-C- 2 I CH3 WZÓR 8 CH, ^:h2-ch2-c - CH0 WZÓR 9 CH, I ~ GONHCH O. NI - €H2- CH2- C- NH- CH2~ CHOH-O-0H O I CH3 WZÓR 10 CH3 NHSO CH O N-CK- CH - C- NH- CH - CHOH- ^-r/ 2 2 i 2 \^y \\ -CK, O 3 WZÓR 11 CH, I ¦».' rf^r— N-O-L- CK-C- NH-CK-CHOH OH H CH3 WZÓR. 12111 240 O CL N- CH^CH^ CH2- NH-CH2- CH— OH WZÓR 13 CHq I J N- O^-CH^ C-NH -CHjCH ^Q^OCH-tCcHc ^\\\ CH3 n2u6n5 0H OCH-CJ-L 2 6 5 WZÓR 14 CH, c^c^-o^Pkh-ch^nh-c-ch^ch^n—f* oh CHo rr^N^^ WZÓR 15 CK HO - OH CH3 WZÓR 16 O ,^nV. H /S02CH3 HN CHn CgH^H^-O^y^CH-CH^NH- C- CK,-C^-N—^ OH CK tf^N^ ^ H OH WZÓR 17 W^\ CH3 CgH^O UH Lh3 ° H WZÓR 18111 240 C6H5CH20 CH3 -(:h-ch2-nh-c-(ch2)3-n—jQj OH CH3 o |j| WZÓR 19 CL CH3 0^ Cl-^-CH-CH^-NH-C-CH^-CH^-N O OH CH3 WZÓR 20 CgH^O * ° H WZÓR 21 & T-^nsg® CH — CK,— NH-CH.-CH2-N O H WZÓR 22 CgH^-O CH3 0^ <0 WZÓR 23 CeH5CH20 CH3 CH3 (^H^O-O-CH-CH^NH-C-tCH^-N-^i nu m n^NV OH CH3 O^N' CH3 WZÓR 24111 240 WH2°wCH3 fH3 °V ^H^OH^CH-CH^NH-C-fCH^-rOo OH CH3 0 WZÓR 25 K ^ OH • CH. Ó^tf^ ^ H WZGR. 26 OH Cl^ O^N^^ CH3 WZÓR 27 CgH^^O CH3 m:CHfNHt,m^^o OH Oh O' ""3 WZÓR 28 WH20 - -3 - tH C6H5CH20 CH3 ^CH-C^-NH-C-iCH^-^ OH C^ CT^^^ CH3 WZÓR 29 COOCH3 CH3 HO-^-CH-CH^-NH-C- KHfc^N-© OH OH3 WZÓR 30111 240 C5H5CH2-0 CH3 ^CH-C^NH-C-ICH^N^) CgH^O 0H CH3 WZÓR 31 OH CH3 WZÓR 32 NHS02CH3 CH3 OH CH3 c( WZÓR 33 NHS02CH3 Ch3 ci SH5CH2-0"O^^-CH2 NH"f (C^2 NSNHQ 0H CH3 Cl WZÓR 34 CgH^-O ch3 o O^CH-CH^NH-C-fCH^-N^ O OH CH3 WZÓR 35 C6H5CH2"°\ CH3 I? ^ ^CH-C^-NH-f^-N^N-O OH CK \ WZÓR 36 ^3111 240 %H5C»0< 7 OH CoHrCH^O CH-CKrNH-{CH ) — CH3 WZÓR 37 0 (#%CH2P "O-CH- C^- NH-(CH2)-N 0 WfHfO °H WZÓR 38 SH5CH2°\ °^ -CH- CHf NH-fCH^tf OH (^H5CH20 WZÓR 39 HCH-CH2-h OH WZÓR 40 0. o. CBH5CH2OSO-CH-CH-NH-(CH )- \^7 , 2 ^ 2'3 N * i WH2° OH WZÓR 41 CH, CgH^O^-CH-C^-NH-C-CH2- N-0 HN 0H XS02CH3 CH3 Oh WZÓR 42111 240 CHo i ° ^C^O-O^H-C^-NH-C-ICH^-O! HN 0H CH3 ° i \ CHo S02CH3 3 WZÓR 43 ^ V. CgH^O^py-CH-CH^NH-C^CH^-K10 HN 0H CH3- O XS02CH3 WZÓR 44 CH NS02CH3 WZÓR 45 CHo l ° ^5CH20^CH u/ OH CHo 0"J^"^ H3C 5 H WZÓR 46 CH3 C6H5CH20- c{ OH CH3 O^fj^ WZÓR 47 CHo I J H0- WZÓR 48111 240 0 CBH5CH20-O^H-CH2"NH~(CH2)3~ N' HN^ 0H CLHH S02CH3 - CL WZÓR 49 Cl-U I ^OO^CH-C^-NH-C - (CH ) - H -f* 'S02CH3 WZÓR 50 CgHrCH,0 '$-' r CHCHO 6 5 2 COOCH. \ CH3 Ov - CH-CH^-NH-C-fCH^-N / OH CHo a CH3 (O) WZÓR 51 CH, O I 3 H0^O^ CH-CH2-NH-C-(CH2)2-N OH CH, WZÓR 52 CH. O c6h5ch2o-Ok:h-ch-nh-c-(chj - n, HN OH S02CH3 i 2-" y ^22 CH^ WZÓR 53 CL CH, QCH-CH2-NH-C-(CH2)2-Nn^] CH0 O^N' 3 H WZÓR 54111 240 CL CH3 OH CH3 d^W^^ WZÓR 55 Cl CH3 ^y l 2 i 22 OH CH3 W20R 56 OH CH3 WZÓR 57 N02 Ch- O^CH-CH^NH-C 'CH?J2 N OH CH, " ^N H WZÓR 58 WH2°wCH3 CH3 WW^" CH2"NH- C-,C%-1nO OH CK O^N-^^ ^ H WZÓR 59 CgH5CH20 CH3 <0- CH - CH2- NH-CH-CH-CH-N^N - C^H5CH20^ OH CH3 WZÓR 60111 240 6 5 2 \ CH- CO OH CH. WZÓR 61 CHo I 5 NS02CH3 CH, CO ^H^O-^^-CH-C^-NH-C-CHj-CH2-N N- OH CH, WZÓR 62 CHo N-S02CH3 50, CgHc-Oy 0-^-CH- CH2-NH-(CH2)3- N_N^Q I OH WZÓR 6? C0H 3' 7 NS02CH3 CH, CO C6Hb"CH2"0"OKH"CH2"W-C-tCH^j^H OH CHa WZÓR 64111 240 c6h5ch2-o^Qk:h -ch2- nh- c-ich^- hQi"O OH CHo WZÓR 65 r° CH3 i? °^KH- CH2-NH-C-CH2- CH2- ^N - .0 1 . OH ^CH- OH 0 -^ M_ ^ 1 CH3 WZÓR 66 OL 1 -15 -OL-NH-C-CI Z i CH3 WZÓR 67 OL 1 J ru _ru_r_ML CT^N* f~J}- N^N-O^-CH^C-NH-CHjCH "-0-O2 i CH3-S02 WZÓR 68 0 CH3 U 3 c^ l"J LH3 °H ^JH ^5 3 So I L CH3 WZÓR 69111 240 O CH3 C^°"0^ ^CH2(^"NH~C^CH-O~0"CH2 CH3 0H NH ^H5 NH SO- I L CK WZÓR 70 CHo I ó N- CH - CH- C- NH- OL- CH 2 2] 2 \ CH3 WZÓR 71 CHo iH^O (T^\—N-CH-CK-C-NH-CK- CH fr~X\ N-Lnrtn-L-iMn-Ln.- in —r7~SY^~^i UUi-w 2 2j... 2 i. XO •N- -n H ° CK OH WZÓR 12 CH, 2 1 OH rf^5^— N- CK-CK-C-NH- CH,- CH ^9 ch3 CH3 WZÓR 73 CK Ov N -CK-CH- C- NH - CH- CH ^2 2, 2 , O CH3 WZÓR 74 CH0 OH ^-N-CH^-C-NH-CH^CH -£Vp ^^N^O CHo OH ^VvC CH3 ^0-CH2 WZÓR 75111 240 O Cl-L I 3 O N-CH,-ChL-C-NH-ChL-CH 2 2| 2 | O CH3 OH WZÓR 76 O 0XH2 CH, I ó N- CH-CH-C- NH- CH- CH 2 2 | 2 | CH3 OH WZÓR 77 CH3 O' O -CH- ^r— N-CH2-CH2-C- NH- CH2-CH^O"°^^ H O CH3 OH C5N WZÓR 78 CK, 1 ó rf^\—N-ChL-ChL-C-NH-ChU-CH ^O^O-CHoCeHc- CGv^ oh^ H ° CH3 UH CHo0H 0H CH2OH WZÓR 79 -N-CH--CH.-C- NH - O-L-CH -ó^tff^ ~X 2 2 1 2 i OO 0-^0 CH. OH \-^-^ WZÓR 80 CH, I—N-CH2 CH2 C- NH-CH2 CH"O-0 " CH2CgH 5 O "O CH. 0H| OCH^H, CH3 n2"6n5 WZÓR 81111 240 CH, 0-N-C^CH-C-NH-CH2-£ -Q^ 0 CH3 WZÓR 82 CHo OH (f^i—N-CHrO-bC-NH- CH- CH^f^YoCH-CJ-L yi^x2 2i 2iHM 265 H O CH3 Uh ONH O WZÓR 83 H O of~NH 0 WZÓR 84 O N-CH,-CH,-C- NH- CH - CH -\O)0CH2C6H5 Hi CHo 0 NH 0 3 ^ O WZÓR 85 O CH, N-CH2CH2-C-NH-CH2-CH -^"OC^CgH- O LH3 ^-jf O WZÓR 86111 240 CH- (^r-N-CH5CK-C-NH-CH-CH^n^OCH2C6H5 CH3 O NH O WZÓR 87 O CH3 -ch2-ch2-c-nh - ch2- ch -c^-och^cj^ Ch3 oh Qh O WZÓR 88 ChU i ó .—. r^—N-CH2-CH2-C-NH-CH2-CH -O-0CH2C6H5 H O CH NH O WZÓR 89 CH, ,^V-N-CHo-CHo-c-NH-CK-CH-cT^OO-LCcHc \^N^0 CH3 OH/ ^H O WZÓR 90 N-CHjCHjCH-NH-CH2 CH^QhOCH2C6H5 / OH, O NH O WZÓR 91111 240 O CH3 ON-CHjCHjC-NH- CH2- CH -^3-0CH2CgH5 ^ CH. i OH WZÓR 92 O-U ^—N-CHrCHrC- NH - CH- CH - UCO 2i 2 ÓH^^ 265 ^^^ O CH0 un Q NH •N H O NH O WZÓR 93 CH3 rQ-N-CH2-CH2-C-NH - CH2- CHhQ^O ^^0 CH, OH J-CO WZÓR 94 CH, I 3 ^. N-CH2-CHfC-NH-CH-CHHQ^0 ^\ CH3 OH ^\ WZÓR 95 LDA. Zakl.

2. Zam. 843/81. Nakl. 100 egz. Cena zl 45 PL PL PL PL PL PL