CS209435B2

CS209435B2 - Method of making the new n-(phenyl-hydroxyalkyl)aminoalkylheterocycles

Info

Publication number: CS209435B2
Application number: CS771476A
Authority: CS
Inventors: Anton Mentrup; Kurt Schromm; Ernst O Renth; Richard Reichl; Werner Traunecker; Wolfgang Hoefke
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-03-09
Filing date: 1977-03-04
Publication date: 1981-12-31
Also published as: ES466603A1; PH16149A; NO770804L; ES466599A1; FR2343731B1; SE7702609L; ES466598A1; BG28051A4; RO70569A; IE45300L; CH630365A5; CH630358A5; ES466601A1; DD130037A5; NO147950B; PH17635A; FR2372810B1; JPS6172A; RO79706A; CH630361A5

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových aminoalkylheterocyklů obecného vzorce I a- C_H (I)

ve ' kterém

Q představuje zbytek obecného vzorce Ha nebo lib

L >° (libí

Rž představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu a

A znamená skupinu =NH, =NCH5, —OCHž—, jejíž atom .kyslíku je navázán na benzenový kruh, —O— nebo —CHž—CHž—, n je celé číslo o hodnotě 2 až 6,

Rs představuje atom vodíku, skupinu RžO—, R9NH—, R9NCH3—, hydroxymethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu —CONH2, —CONHCH3 nebo atom halogenu a

Re znamená atom vodíku nebo skupinu ReO—, nebo

Rs a Re společně tvoří seskupení —CH=CH—CH=CH—, —O—CH2—O—, —OCHž—CO—NH—, —CH2—CH2—CO—NH— nebo —O—CO—NH—,

R7 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo . atom chloru, přičemž v případě, že R7 představuje atom chloru, neznamená Rs skupinu R9NH— nebo R9NCH3—,

Re znamená atom vodíku, acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a

R9 představuje atom vodíku, formylovou, acetylovou, methylsulfonylovou, karbamoylovou nebo dimethylsulfamoylovou skupinu, a jejich . solí.

kde

Ri znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo aminoskupinu,

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, te se amin obecného vzorce III

Q—C_nH_2n—NH₂ , (III) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá za podmínek reduktivní amlnace reagovat s ketoaldehydem nebo poloacetalem obecného vzorce nebo ^R5

R д^-^С0'^М°^Н-^0К«, π 6 kde Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou skupinu ethylovou a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

Jako redukční činidla se v daném případě používají komplexní hydridy, s výhodou natriumborohydrid, nebo vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, s výhodou platiny, paládia nebo niklu.

Výchozí látky pro práci způsobem podle

5,36 g 3,4-dichlořfenylglyoxal-hydrátu a

4,5 g l-[3-aminopropyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-čhinolohu se ve 200 ml ethanolu 1 hodinu zahřívá na 50 °C a ke směsi se pak za chlazení na 0 až 5 °C přidá 5 g natriumborohydridu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs okyselí kyseCHj

О

g l-(3,4-dibenzyloxylenyl)-l-oxo-2-hydroxy-2-ethoxyethanu (teplota tání 114 “Cj a 5,6 g l-(3,3-dimethyl-3-amlnopropyl)-2-benzimidazolinonu se ve 225 ml ethanolu 3 hodiny zahřívá a ke směsi se pak přidá při teplotě 0 až 5 ^eC' 8 g natriumborohydridu. Výsledný roztok se nechá 12 hodin reagovat při teplotě místnosti, načež se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Izoluji se vynálezu je možno připravit o sobě známým způsobem.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou cennými léčivy a meziprodukty. Výhodný je zejména cévy rozšiřující účinek těchto sloučenin, který umožňuje jejich použití jako antihypertonik, broncholytik a činidel napomáhajících průtoku krve cévami, a dále účinek na centrální nervový systém, zejména účinek antidepresivní.

Sloučeniny s tímto typem účinnosti jsou již popsány, a to například v belgickém patentním spisu č. 611502 (Orciprenalin) nebo v americkém patentním spisu č. 3 056 836 (Isoxsuprin). Známé sloučeniny však nemají zcela uspokojivý vztah mezi jednotlivými účinky, jež vykazují. Zčásti je jejich účinnost v porovnání s nežádoucími vedlejšími účinky příliš nízká, zčásti pak neodpovídá doba nebo výše jejich účinku terapeutickým potřebám.

Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují dlouhým trváním účinku, dobrou selektivitou pokud jde o broncholýzu v porovnání s nežádoucími účinky na srdce, a výhodnějším špektrem účinku.

К terapeutické aplikaci se účinné látky podle vynálezu zpracovávají na vhodné lékové formy, například na tablety, dražé, kapsle, injekční roztoky, čípky a inhalační preparáty.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, Jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl linou chlorovodíkovou, ethanol se oddestiluje a báze se uvolní. Získá se 5,5 g shora popsané báze o teplotě tání 95 °C, která po překročení vypočteného množství etherického chlorovodíku poskytne hydrochlorid tající při 185 °C.

12,7 g shora uvedené báze o teplotě tání 130 °C, která se přídavkem kyseliny maleinové v acetonitrllu převede na maleát tající při 197 °C.

Analogickým postupem jako v předchozích příkladech se získají sloučeniny shrnuté do tabulky I. Výtěžky jsou v této tabulce udávány v % teorie.

TABULKA I

A. i -L ο-φ-ο	0-0-0 1	«Λ X	1	<o X
l i 'Z	x Z ’n	o-	Οι X	O
‘«M	X
O	O 1		i-
1	X X		o
x x	0-0		I
0-0			X	X

cú

со оо

СП

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo_______ báze (°C) soli (°C)

CD

CXJ

CD

CD CD

í Ϊ Z

O Ю

CM

СП

CD CM

čenina vzorec výtěžek teplota tání sul teplota tání íslo báze (°C) soli (°C)

СЧ

ь. OD li

Ά·°

oo co

OD

o i* o <n

U°

O

CM

iučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C) ю t-H OJ

CO OO tx co o

сл

•O 'CÚ

СЛ 'CÚ ad e

oo ao

CM	CO	CM	O
CO	CD	00	00

vH CO

OJ CM to .! xr

CM CM in

CM co CM sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C) co CM

CO O)

Tj •fd
'ca	t-l O	A i 'S
Φ	ΛΛ	.S S
	o	ca ^N
cd a	o ř-(	й Й (ϋ φ
	Ό b
	Λ

C5 cd

E

CO b

rH	O	oo	co
00	bs	b	b

'cd

C

CM co

z

b	o	CD
CM	CM	CM

O

CO

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C)

co	00	00	CO	O
o	rd	oo	σ>	00
o	CM	r-J	τΗ	rd

			Ή
4-*	4-»	4->	o	4-» <0 •rH
.Ξ	XÚ Φ	χΰ φ	2
			ω	O
	2	cd	o
	8	S		ω
		>>

CD	rd
00	Xft
rd	Ή

r—I	Ο	CD	CO
00		CO	00

co

SO^CH.

OJ oo Ф

- CO χ 00 in co oo

о ь.

со т—I гЧ

О гН см

СП см а

ел <d а) cd

ТЗ •r4 Ри О 2 о о Рч Ό >.

Л .!-< Ρι О л и о Р-1 £ >>

Л ча аз *2 ’Й □ 2 и © z а

аз

О

Я—<

сл

0Q

CD

CO

CD

о.

О' ts .

co

00	o	O	rH
00	co		9ř<

ιη счГ LO

CD LO

CO

	5	2
	*£
η ** .5 о	о	о
Ξ	2
д У	CD	ω
	О	о
cd ω	Р-н	P-f
	•е >>	тД ř*'
	ХЗ	Хч

on co

CD ω

Рн

>

o ЮonLO oo co co

LO oo oo

LO*

CD

CM чф00 чф

<Ф	LO	СО	ь>
		Чф

^{m U} .Λ

X . t X O-U-U

I X

hydrochlorid 233

X*⁴V X i

Sl· sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C)

209431

289435 sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo_________, báze (°C) soli (°C)

ID

CD O

ID CD

CD

Od

CD

209438 sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C)

co co CM CM cd

CM CM

г-1 >N cd

CM г—I

OO ts

O) co co

co co

N

o· o

rH	CO	CD	co

co co

	ID	CD
co	CD	CO	CD

CO д ~ χα ΓΓ p o o ca '

4-* о Д хз β

N о f-4 о о CM

Λ оД ω о

ω о t-l хз >>

φ

o ? ¹o-o i^No i

X δ-ύ-δ

XX 0-0 i“ o i

X «Л X <p υ-ύ~υ ϊ i ca a '3 o ω ω >cj

ZJ Х-Э o f—< ω

CD

O	rH	CM	CO
	. ts		ts

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo_________________báze (°C) soli (°C)

Os sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C)

CD '

O

....... hydrochlorid 181

Л о й в Ctí

I съ

σ) οο • xti СО •о о CN

<*tí ω £

4'Ctí -Й ω Jd :.Й ω

μ-j lítí ’W S3 я ον

CN

OO CD

CD O

TABULKA II

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo_____________________________________________________________. báze (°C) soli (°C)

O	tx	o	ID
00	in	00	tx
r*4	T—<	r4	CM

cd s

ТГ	LD	CM	O
CD	00	CD

TÍ1

CD tx y—i r-t

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo______________________. . _ _............ ? ____________________________________báze (°C) soli (°C)

co CM b to tH CM

5	Ί3

-JS		4-*
o	o	«0

Ξ	Λ	.Д
CJ	O	S
лэ	O
f-<	Ul	“S
	Ό	ω
>S	>ч
Λ	£1

4C

rH w tx τΗ'

*Φ	cn	«5	CM
Cd	CD	©	©

U

X

o eft·· ^O „ ΗΊ X' I X o-o-o

X

X^NίΓ°' X o-o-o

X x * o «.·* i X X 0-0 A, Z jo) Χ'γ o

X x⁴o «П' '— *

X I ' X 0-0-0 I

X

4-»· X® Я-

rH'

CD © rH CM

CM

CM cn

CM sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C) on CD

CD

Mi

CM

CD. 03.

2 55 •S 2	§ .5 s
s s	§ s
« φ	co q
	CX'^Q

Tj

	4->
o	4d
2	Й •яЧ
o	G)
O	M
P-i T3	S C/5
>»

CM rH CM oo

O	M<	O
CD	00	CD

CM	CD	• CD
CD	CD	00

I

i* <u

ID CD

CM CM CM

	00	CD
CM	CM	CM

'a~ ⁴⁰ r? ~p cd о Д о ^ot & co o

CM

Ьч to

CM O CM

СЛ \RÍ

P cd ω

φ -Q ,g>

n	Ό	Ό
•^4
t-í	0-4	t- .	4-J
o	O	O	•od
			fH
3	£5	j:
o	O	o	o
o	o	o	- J4
u	t4	u	s
Ό	Ό	Ό '-	w
>.	. >»	íx
Λ	/ . Λ	Λ

o

CM

O o CM oo

O •od Ф •s a x

ω ω >» Μ

O i- ^oo? o 0-0-0

O	z-4
X*	3 ⁽
и	X o

•p 9 . Xi _X

U-U-U i X z ^ΊΛ1 X O r» i X u-o

О «η

¹ x°	-4o-	‘ a, o-o	•rt <o X « X
•O-U i z 1 .		1 ' X z i_N	o-o-u I X z
s¹		i O \|	i⁴
i X <J-O	X o	X ' X o-o	o X X <->-o

<d ΰ ’3,o ® ω >o .rM

Ό O ω

to CO co co oo - co

CD oo

201434

CM Г» in

CM w-H

cO e

of

CD

CM C3 ω co

o	rH	CM
	·Φ	rr

2
‘C	4-J	4-<
o		'cd	O
2	£	£	£
ω	ω	ω	CJ
o			o
S-i		XI	C-h
Ί3	СЛ	ω
>		>>
Λ			Λ

’C	TJ td	2 ‘Й
o	o	o

XJ	XJ
ω	Q	ω
o	o	o
F-i	td	Ul
TJ	TJ	TJ
b	b	ь
XJ	Xí	Xí

209433 sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C)

2104)434

ч-> 40	4-J 'со	40 (-4
ф	Φ	»4
xd s	3 s .	U 3
		tfí

τ—1	CM	00		on
co	co	co	co	co

и

2D943S

со

XJ •rH t-4 O

>4 Λ το το со оо >Ν cd о

oo oo co o co το ίο co

1S í’£< 2 ’Q <O ;ř-i XJ :>>

'03 s

o

• o	2
	’Й o
	'2
£ .	•O
S ~	rO
	if-4
ω a s	Ό

Φ ř-l «0 a • r-<

>CJ o o

ω ^ri KJ

CT> co

το	co	CD	CO	CD
	00			1*4

co co

	00	o	o	T—<
CO	co	co

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání

«o

CM

’Й o >4 £3

co in

co co

CM

00		1Л	co
				řx

209438 'cd Г?

.4-» O

O cd

Ο

C0 03

Λ o íd

τ'p o o© (Л

CJ ο Ρ Ό >» Λ

*0	TJ
	cd

Λ	44
Ν	Ν
Ο	Ο
Ρ	Ρ
—
Ο	Ο
04
04	03
Λ	Λ
τθ
Ρ ο	» -Μ α 'cd
43	. λ α
Φ	43 ο
ο	-Μ <Μ S -d s d
Ρ
Ό	Β «
>
Λ

hydrochlorid >230 (rozklad)

ΙΩ

5ο ιη

C0

C0 хй


	ΧΩ	аз
<ю	аз	βρ

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C1 soli (°C)

yH CD co co

O 00

00

Přík lad 5 ^CH5

ОН

Κ 9,1 g m-benzyloxy-tó-bromacetofenonu v 75 ml ethanolu se při teplotě —5 ^CC přidá

1,2 g natriumborohydridu, roztok se půj hodiny míchá, pak se k němu přidá trochu bromovodíkové kyseliny, ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme ethylacetátem. Roztok se vytřepe roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou a po vysušení se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme 45 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 6,57 g l-(4-amino-4,4-dimethy.l.butyl)-2-benzimidazolidinonu a 6,65 g ^; . uhličitanu sodného a . směs se 6 hodin míchá při teplotě 105 °C. Po zpracování se izoluje ve výtěžku 58 % titulní produkt ve foríně sukcinátu o teplotě tání 94 °C. )

Analogickým postupem jako v příkladu .5 se připraví rovněž sloučeniny shrnuté do následující tabulky III:

СО со

со

209435
	о	О)	in i СМ
	т—1	со	ю
	СМ	см	т—1
		2
	+-»	*и о	§ 35 .5 о
	CD	Ξ
	Г-М cd	ω о	f с
	е	и Ό ь	Ctí ф а-°
00		Х5	i
со			i
оо	см	оо	со -.
ю	со	СО	b

TABULKA III

0)

U

см

26943S sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C) s

r-f

В o a n S c eu Q)

Ю ID

CM 00

CM tH

*

CO	Ί!
	05		CO

cn

Příklad 6 acetonu a . po následující kysele ketalyzované hydrolýze získá 32 g sloučeniny vzorce

Η сн_£со-сн₃

О

CH i ⁵N-CH_ZCHNH_Z

Z 69,6 g sloučeniny vzorce

H_tC=C-CH_b a 55,6 g chloracetonu se za přídavku uhličitanu draselného a jodidu draselného v

Příklad 7

OH

H g 3,4-dlbenzyloxy--wbromacetofenonu a 24 g l-(3-benzylamlnopropyl ]-2-benzimidazolinonu se spolu s 22 g uhličitanu sod tající při 182 °C.

Pro reduktivní aminaci se k 19 g této látky ve 300 ml methanolu přidá 25 . ml amoniaku a směs se v přítomnosti · Raney-niklu jako katalyzátoru hydrogenuje při teplotě 50 až 60 °C a za přetlaku 5 at. Izolací se získá 15,6 g titulní sloučeniny ve formě hydrochloridu o teplotě tání 267 až 270 °C.

ného ve 300 ml acetonitrilu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Ve výtěžku 44 g se Izoluje sloučenina· vzorce

H ve formě dloxalátu o teplotě tání 168 cc. Působením vodného amoniaku se získá báze o teplotě tání 112 °C.

K 36 g báze ve 350 ml ethanolu se přidá nejprve 29 ml 2 N louhu · sodného a pak během 90 minut po částech 6 g natríumborohydridu. Získá se sloučenina · vzorce

ve formě báze o teplotě tání 93 °C.

Roztok 15 g báze ve . 150 ml methanolu se v přítomnosti 3 g paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě 60 °C za přetlaku 5 at až do spotřebování 3 ekvivalentů vodíku. Po odstranění katalyzátoru se k roztoku přidají 2 g kyseliny jantarové rozpuštěné za horka ve 20 ml · methanolu. Shora uvedená sloučenina vykrystaluje ve výtěžku 77 % teorie jako sukcinát o teplotě tání 204 °C.

Analogickým způsobem se připraví rovněž sloučeniny · shrnuté do následující tabulky

IV:

TABULKA IV

Příklad 8

Roztok 7 g sloučeniny vzorce с₆н₅см_ло

CHCHý NH- C- CH? CH?N

OH ¹ ' ^CH* O

H

ve 200 ml ’ methanolu se v přítomnosti 1 g paládia na uhlí hydrogenuje za normálních podmínek až do pohlcení 2 ekvivalentů vodíku. Ve výtěžku 94 o/_o teorie se izoluje sho ra uvedená sloučenina jako maleát s 1 mol krystalové vody o teplotě tání . 180 °C.

Analogickým postupem se získají rovněž sloučeniny - shrnuté do následující tabulky V:

TABULKA V

TJ1 О - СМ	о гх гЧ
	2
4-»	См
о	8
^:йй сл	•S >s ХЗ

о о о СП

«о

2»ms hydrochlorid 158

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (^CC) soli (°C)

Τ' ' ·£ u-o-o \|	VÍ* Ъ* ΐ 1 i и-o-o
X	1 X
X	X
i	x*
(J i	(J
X X	i X
U-Q	U~O

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C) co cm. r-f

LO rrT CM ’Φ т-Ч ОМ

LO CM CM xd

Ξ и řití d от

CO . CD

'cd

-r-i o d от o

o o

Ό £3

CM Cd	o Cd
O
ц^хх	Ι««\| *
•4? О X^м	< ο δ^Ν
Aj .**- «Λ .. .·	* γ
Ί X / Ο-Ό	ο-α-υ

i

Z &

AJ i Ϊ u-o хтф §

ó

T3 £3

O CD

OCD

X z -l·*

X Cj

X X u-o

X l U-O-U

I

X z •n

X o u-o

X uI

X z 'N x (J x X δ

0-5 ..... Η

X

CO

CD

O CM 'i

2<8«4'8«

τ·Η

О)

СР

со о см см

ftl

СО

СП О)

0) '

СО а

CM CM

CO		in
CM	CM	CM

'íx >

cd Д oj o OJ o OD

CD OJ

чб já s

φ cn řx

OJ t—l OJ

148 p-amino- 191 benzoót

СО oo oo

OJ	OJ	m
03	□3	03

tx OJ

OJ o OJ

o co

«α ω

Ο

>> χί см О) ο οο χα .5 ω Μ

V)

со •rM f-l О 2 о (-1

XI о>

со		05	О
со	00	00	05

СМ	СО		¥*>
СО	СО	СО	СО

00	O	CM
CD	00	1Л
rH	CM	CM

oo ιη со

CM •Μ <0 ω

4-» 4ú	ri	ri
CD	Ти	ri
75	o	o
g	ri	ri
	CJ	CJ
>4	o	o
		Ui
Φ	ri	ri
СЛ Λ4	ri	>4 ri

'cd .Ξ о ω

CD

оо

М<

О

CD

	00	CD	O
00	00	CO

208436

CM

«а V)

>Ν ><D

Q

0Э см т-Ч см 'cd й и X й ел

ΙΓ) со оо гЧ

СМ

о СП гЧ

о

κβ fi ω

o oo

см		гЧ
со	оо	со

CM oo

ar u-u-u

O CO

XO o

S β Φ

O Д s

Τ _

X i X

CO CO nd ’5H o Λ O O t-i· T5 >» Λ

TJ ’C O ^Ξo O S-i TJ >> Λ

co	CC	CM	CM	rH
CO	CC	rH	00	CM
rH	rH	CM	rH	CM

0-0-0 i X z · X^No

I X X o-o

I

X X 0-0

CD 'Φ

Ti

Tj o

^Ξ ω o . t-<

Ό >> Λ

TJ *ÍH O Λ u o f-<

TJ

Λ

CO

XT¹

O) o ID

113 hydrochlorid. 80 až 82 . HzO in

sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze (°C) soli (°C) co

o	CM	CO
CM	G)	o
г-1	rH	CM

co b co rH CM

UD b

co LO

1		v		z
X¹		i⁴
		o		o
i⁴		i*⁴		á^N
<n O X Λ	x¹		X*¹	1
ο-γ-	и	U-CJ-	O	u-u- i

co

CD xtl l>

cq

CD

oo co

I * I o-ó-o

X X

0-0 o 1	-L *U 0-0 i o
X t 1	X^ю	i <1

0-0-0

0-0-o u-o-O * o

bx OO

LD LD

OD	O	1—1
LD	OO	OO

2МШ ¢0 sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání

Číslo _? báze (°C) soli (°C) 'cú φ

TJ ’R O

XI ω

O R

TJ >> Λ

Ό O rS co 4tí CM

Λ

Ό o 5 CM

CM N л £

TJ

R o r—< xs

CJ O R Tí

X5

R

ti V)

CM

Λ

2П3435 sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze [^CC] soli (^aC)

T3						Ό
cd		cd		cd		cd
	O		O	ř—<	O	r—4
2	CO	2	CM		Mí	Λ
N	CM	N	CM	N	CM	N
O		O		O		O
	A	f-4	A	Ui	A
'--------!		v—>		'—>

OO	o	oo
	00

CM

oo CD CD

CD O

CD sloučenina vzorec výtěžek teplota tání sůl teplota tání číslo báze [^CC] soli (°C)

Λ

CD

CO

OJ

Příklad 9

a 2 g acetanhydridu ve 40 ml dimethylformamidu se 1 hodinu zahřívá na vroucí vodní lázni. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se amoniakem uvolní báze, která se vyjme ethylacetátem. Roztok se vysuší, ethylacetát se oddestiluje a k bázi se v acetonitrilu přidá vypočtené množství kyseliny

NHCONH_t \O)~ СН-СН^ЫН-С-(CH_ZOH сн_а maleinové. Ve formě maleátu se získá shora uvedená sloučenina ve výtěžku 3,5 g. Produkt taje po překrystalování z methanolu při 202 °C.

Příklad 10

K roztoku 6,1 g sloučeniny vzorce

ve směsi 20 ml vody a 7,5 ml ledové . kyseliny octové se při teplotě 35 °C přidá roztok 1,41 g kyanatanu draselného v 7,5 ml vody. Směs se nechá přes noc stát, pak se báze uvolní amoniakem, izoluje se trojnásobným vytřepáním isobutanolem a v ethanolu se převede na maleát. Z výše uvedené slouče niny se získá 6 g žádaného maleátu, tajícího po překrystalování z vody při 202 °C.

Příklad 11

Směs 5 g sloučeniny vzorce

COOCH

100 ml methanolu a 100 ml koncentrovaného roztoku amoniaku se mírně zahřívá až do vzniku roztoku, z něhož po delším stání vykrystaluje 4,3 g shora uvedené báze o teplotě tání 198 °C. Tuto bázi je možno v ethanolu převést na hydrochlorid tající při 235° Celsia.

Analogickým způsobem se získají sloučeniny shrnuté do· následující tabulky VI:

Sloučenina č. Vzorec Výtěžek Teplota tání Sůl Teplota tání báze (°C) soli (°C)

LO CD

Mi oo

1>

o CM

TJ

N O í-<

O r—< Jh

CJ o F-<

>> Λ

Ό

Ή o

Λ o o F-l >> Λ

	ID
CD	CO	o
00	CO	l>-

LD CD

2094 3 5

Příklad · :12

K roztoku 0,42 molu sodíku ve 200 ml absolutního ethanolu se přidá 69,6 g sloučeniny vzorce

(chc^sch_l a pak 0,44 molu 3-(dibenzylaminojpropylchloridu ve 300 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se z ní oddělí vysrážený chlorid sodný a za míchání a chlazení se k ní přidá 45 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 3 hodinách se přidá 700 ml vody, alkohol se oddestiluje a po přidání amoniaku se Izoluje sloučenina vzorce

H tající po krystalizaci z acetonitrilu při 146° Celsia.

g této sloučeniny se ve směsi 400 ml methanolu a '200 ml vody v přítomnosti 16 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě 60 °C za přetlaku 5 at až do pohlcení 1 ekvivalentu vodíku. Žádaný produkt o teplotě tání 60 °C se izoluje ve výtěžku 88 % teorie.

Příklad 13

-4+CHrCHM

H

Roztok 53,4 g sloučeniny vzorce

-N-CH^Chl-N H-CH1A0

H ve 420 ml . methanolu a 80 ml vody se v přítomnosti 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě 60 °C za přetlaku 5 at až do pohlcení 1 ekvivalentu vodíku. Žádaný pro14 dukt ’ se izoluje, ve' výtěžku 91 % 'teorie jako hydrochlorid o· teplotě 'tání 315 °C.

Příklad 14

K roztoku 31,1 g sloučeniny vzorce

ve 150 ml hexamethylfosfortriamídu se pod dusíkem přidá 10,1 g natriumhydridu a 45 g N-(3-chlorpropyl)ftalimidu, a směs se 5 hodin míchá při teplotě 100 °C.

Izoluje se surová sloučenina vzorce

která se v 1 litru ethanolu 90 minut vaří pod zpětným chladičem s 13 g 85% hydrazinhydrátu. K směsi se pak přidá 21 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody, a výsledná směs se zahřívá ještě 20 minut. Vyloučený hydrazid kyseliny ftalové se odsaje a žádaná sloučenina se izoluje jako hydrochlorid tající po krystalizaci z ethanolu při 195 °C.

K roztoku 9,2 g sloučeniny vzorce ve 40 ml absolutního hexamethylfosfortriamidu se pod dusíkem přidá nejprve 3,3 g 55% natriumhydridu a po uvolnění vypočteného množství vodíku roztok 3-benzalaminopropylchloridu (teplota varu 140 °C)

Ιβ ve 13 ml hexamethylíosfortriamidu. fo >pětihodinovém míchání >při teplotě 100% -se výsledný roztok vylije na led, vzniklá sloučenina vzorce

&

se izoluje vytřepáním etherem «a bez se hydrolyzuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Žádaný produkt se Izoluje ve výtěžku 67 o/_o teorie jako hydrochlorid o teplotě tání 152 až 135 °C.

Analogickým způsobem jako v příkladech 12 až 15 se připraví sloučeniny shrnuté do následující tabulky VII:

TABULKA VII

od co >r-l C o

co o φ N Qu'Cd

o ω o N >

>Ó cd ω >ω

O ω

O

CM o in '£ o ω o ř-i TJ in in

TjT co

	CD γ—1 CM	O) r>CM
	>N	>S)
LO t—1	cd	cd

	t—1	l>
	CM	CM

	2	2
	’Γι	N
4—·	O	O
>cd CD	2	2
	ω	CJ
2	o	o
Ё	P-i	S-i
H-(	T5	Ό
		>>

	CM	LO	O
LD	co	Ю	CD

CM co

LD

Sloučenina č. Vzorec Výtěžek Teplota tání Sůl Teplota tání báze (°C) soli (°CJ

CD	oo
CO	co	LO
CM	CM
>N	>N	CD
Ctí	ctí	rH
	CD
CO	CD
CM	CM
TJ	TJ
		1
CH	CH	O
O	O		o
		2	N
2	2	CJ	ж
CJ	ω	o
o	o	CH
	Í4	4tí
TJ	TJ		•нН É4
	>>
rd

CD

CD OO Ю

O ID Tí<

CM CM

00	Ю	Ttl	CM	CD	LD
CD	tx	t>4	CD	oo	CD

ю см см оо см о >см >Ν cd bCD CM

CD ^еЙ СЛ

'cd o	чз
N	C-i
й	O	+-»
CD	1—<	'Ctí
X5	гЙ	a)
O g ’S	o o Сч 73	Ί5 6
c cd	>4

-ь» о ω

co o

CD

O

N >

cd Й •fM

KJ Й o

'«•n e

СЛ

ID

CO

CM?

тН, © D)?

CDr CD 00«

20S435'

VIZ г

K;-roztQku;174 g sloučeniny vzorce (teplota.tání 76 ve 450 ml hexamethyl-. fosfortriamidu.. Roztokuse; 5 hodin<míehá přjr teplotě 100 °C, pak se vylije na led a směs se vytřepe etherem. Etherický roztok se odpaří, Odparek se. rozpustí ve 3 litrech ethanolu а к roztoku se přidá 300 ml 5 N kyseliny sírové. Následující den se ve výtěžku 61 % izoluje sloučenina vzorce

Η o teplotě tání 198 ^CC.

58,75 g této sloučeniny se rozpustí v 1700 ml methanolu a po přidání Raney-niklu se hydrogenuje při teplotě 40 až 60 °C za přetlaku 5 at. Ve výtěžku 92 % teorie se izoluje žádaný produkt o teplotě tání 135 °C. Hydrochlorid tohoto produktu taje při 306 ⁰Celsia.

v 700 ml absolutního hexamethylfosfortriamidu se přidá nejprve 48 g natriumhydridu ve formě 55% suspenze a po ukončení vývoje vodíku pak roztok 341 g sloučeniny vzorce

Claims

Způsob výroby nových N-(fenyl-hydroxyalkyljaminoalkylheterocyklů obecného vzorce I a- c_h h_í - ν н - ci-if сн он (I) ve kterém

Q představuje zbytek obecného vzorce Ila nebo lib kde

Ri znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo aminoskupinu,

R2 představuje atom vodíku nebo methoxyskuplnu a

A znamená skupinu =NH, =ЫСНз, —ОСНг—, jejíž atom kyslíku je navázán na benzenový kruh, —O— nebo —CH2—CH2—, n je celé číslo o hodnotě 2 až 6,

Rs představuje atom vodíku, skupinu

ReO—, RgNH—, R9NCH3—, hydroxymethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu —CONH2, —CONHCH3 nebo atom halogenu,

Re znamená atom vodíku nebo skupinu ReO—, nebo

Rs a R6 společně tvoří seskupení —CH=CH—CH=CH—, —-О—CH2—O—, —CH2—CO—NH—, —CH2—CH2—CO—NH nebo —O—CO—NH—,

R7 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo atom chloru, přičemž v případě, že Rz představuje atom chloru, neznamená Rs skupinu R9NH— nebo R9NCH3—,

Rs znamená atom vodíku, nižší acylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a

R9 představuje atom vodíku, formylovou, acetylovou, methylsulfonylovou, karbamoylovou nebo dimethylsulfamoylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce III

Q—C_nH_2n—NH₂ , (III) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá za podmínek reduktivní aminace reagovat s ketoaldehydem nebo poloacetalem obecného vzorce kde Rio znamená atom vodíku nebo, 'alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s . výhodou skupinu ethylovou a zbývající ' obecné symboly mají shora uvedený význam.