PL101823B1 - A method of producing new derivatives of indoloquinolysidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolochinolizydyny o wzorze ogól¬ nym J, w którym R oznacza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci ich soli lub optycznie czynnych izomerów.

O niektórych 1,1-dwu podstawionyeh indolochinolizydynach, takich jak winkamina i jej pochodne, wiado¬ mo, ze wykazuja cenne dzialanie terapeutyczne. Wytwarzanie tych znanych indolochinolizydyn zostalo opisane przez E.Wenkerta i wsp. w J.Amer.Chem.Soc., 87,1580 (1956) oraz przez Szantaya i wsp. w Tetrahedron Letters 191 (1973). 1,1-dwupodstawione indolochinolizydyny, zawierajace w pozycji 1 grupe alkilowa lub aminoalkiiowa, nie zostaly natomiast dotychczas opisane.

R we wzorze 1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, korzystnie nizsza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, taka np. jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Ill-rz.-bu¬ tyIowa, n-amylowa, izoamylowa i heksylowa. Szczególnie korzystnymi sa zwiazki o wzorze ogólnym l, w którym R oznacza grupe etylowa.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub ich soli i optycznie czynnych izomerów polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe alkilowa redukuje sie.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i zwiazki wyjsciowe do syntezy zwiazku o wzorze 2 sa nowe.

Zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupe alkilowa, lub jego sól, poddaje sie reakcji z akrylonitrylem, otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe alkilowa, B oznacza czasteczke wody lub oznaczony symbolem X~ anion pochodzacy z kwasu, przy czym jezeli B oznacza anion X* to A oznacza atom wodoru, natomiast jesli B oznacza czasteczke wody, A oznacza pare elektronowa, poddaje sie czesciowej redukcji i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2.

Zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe alkilowa,Boznacza czasteczke wody lub ozna¬ czony symbolem X" anion pochodzacy z kwasu, przy czym jesli B oznacza anion X"" to A oznacza atom wodoru, natomiast jesli B oznacza czasteczke wody to A oznacza pare elektronowa, poddaje sie czesciowej redukcji i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa, lub jego sól2 101 823 Racemiczny zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, lub jego sól, ewentualnie rozdziela sie lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, lub jego sól, poddaje sie racemizacji lub, jesli jest to potrzebne* racemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa przeksztalca sie w sól lub sól racemicznego lub optycznie czynnego zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, przeksztalca sie w wolna zasade.

Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 4 zostal opisany przez E.Wenkerta i wsp. w J.Am.Chern.Soc, 87,1580 (1965). W metodzie tej ester,malonowy przeksztalca sie w ester dwuetylowy kwasu etylo-7-bromopropylomalonowego, który z kolei hydrolizuje sie i dekarboksyluje, ogrzewajac z bromowodorem, po czym otrzymany produkt estryfikuje sie dwuazometanem. Uzyskuje sie ester metylowy kwasu 2-etylo-5- bromowalerianowego, który kondensuje sie ztryptamina i otrzymany l-/indolilo-3-etylo/- 3-etylopiperydon-2 poddaje sie reakcji z trójchlorkiem fosforu. W razie potrzeby otrzymana sól przeksztalca sie w wolna zasade.

W innym sposobie wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 wytwarza sie poddajac a-alkilo-6-hydroksybutanokar- bonylotryptamid reakcji z tlenochlorkiem fosforu, a nastepnie w razie potrzeby przeksztalcajac otrzymana sól w wolna zasade.

Zwiazki o wzorze ogólnym 4, stosuje sie korzystnie w postaci soli. Szczególnie korzystnymi sa addycyjne sole kwasowe, takie jak nadhalogeniany, np. nadchloran lub nadbromian. Powyzsze addycyjne sole kwasowe przeksztalca sie w wolne zasady przed poddaniem reakcji z akrylonitrylem, korzystnie dzialaniem zasady w mie¬ szaninie reakcyjnej. W tym celu stosuje sie korzystnie rozcienczony roztwór wodny zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy. Zasade mozna stosowac w 20—40% nadmiarze teoretycznym. Wolne zasady o wzorze ogólnym 4 uwalnia sie korzystnie w obojetnym, nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcoweglowodór, np. chloroform, cztero¬ chlorek wegla, chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan, trójchloroetylen i podobne. Proces prowadzi sie korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, szczególnie azotu lub argonu, stosujac mieszanie ze wzgledu na uklad heterofazo- wy. Reakcja zachodzi w ciagu 5—20 minut. Temperature reakcji mozna zmieniac w dosc szerokich granicach, korzystna jest jednak temperatura pokojowa. Po otrzymaniu wolnej zasady, faze organiczna oddziela sie i suszy.

Do wysuszonej warstwy organicznej dodaje sie akrylonitryl, korzystnie w nadmiarze. Stosunek molowy akryloni¬ trylu i zwiazku wyjsciowego o wzorze 4 moze sie zmieniac -w zakresie np. od 2:1 do 8:1, korzystnie wynosi 5:1.

Temperatura i czas trwania reakcji nie sa krytyczne ale korzystnymjest prowadzic proces w temperaturze poko¬ jowej. Jesli mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej, czas reakcji wynosi na ogól 1—4 dni. Korzys¬ tnym jest stosowanie swiezo destylowanego akrylonitrylu. Otrzymana mieszanine reakcyjna przerabia sie stosujac znane sposoby, np. odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem.

Jesli w powyzszym procesie otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3b, w którym R oznacza grupe alkilowa, mozna go przeksztalcac w addycyjna sól kwasowa o wzorze ogólnym 3a, w którym R i X" maja znaczenie podane uprzednio. Do tego celu stosuje sie kwasy nieorganiczne, np. chlorowodór, bromowodór lub kwas fosforowy, organiczne kwasy karboksylowe, takie jak octowy, propionowy, glikolowy, maleinowy, burszty¬ nowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, benzoesowy i podobne, albo kwasy alkilosulfonowe, np. metanosulfono- wy, lub arylosulfpnowe, np. p-toluenosulfonowy.

' Proces otrzymywania soli prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, w szczególnosci w alko¬ holu alifatycznym, takim jak metanol. Wyjsciowa zasade o wzorze ogólnym 3b rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku i dodaje kwasu do odczynu slabokwasnego (pH okolo 6). Wytracony zwiazek o wzorze ogólnym 3a izoluje sie z rnieszaniny reakcyjnej.

Addycyjne sole kwasowe o wzorze ogólnym 3a mozna, jesli zachodzi potrzeba, przeksztalcac w reakcji z zasada w wolne zasady o wzorze ogólnym 3b. Do tego celu stosuje sie korzystnie wodny roztwór zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu. Zgodnie z korzystnym sposobem, sól o wzbrze ogólnym 3a zawiesza sie w wodzie, dodaje obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorowcowodoru, np. chlorku metylenu i dziala zasada podczas stalego chlodzenia i mieszania w atmosferze gazu obojetnego. Wolna zasade wydziela sie na ogól w postaci oleju po zatezeniu roztworu orga¬ nicznego.

Stwierdzono, ze struktura otrzymanej zasady odpowiada wzorowi ogólnemu 3c, w którym R ma znaczenie podane powyzej. Oleisty produkt latwo daje sie krystalizowac, np. z alkoholu alifatycznego, takiego jak metanol otrzymuje sie krystaliczny zwiazek o wzorze ogólnym 3b.

Zwiazki o wzorze ogólnym 3 zawieraja asymetryczny atom wegla. W opisanym powyzej procesie otrzymuje sie je w postaci racemicznej. Racematy mozna, jesli zachodzi potrzeba, rozdzielac stosujac znane sposoby, np. tworzenie diastereometrycznych soli. Optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 3 i ich wytwarzanie wchodza takze w zakres wynalazku.101 823 3 Zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna w razie potrzeby poddawac dalszemu oczyszczaniu, np. za pomoca krystalizacji. Do krystalizacji stosuje sie takie rozpuszczalniki, jak alkohole alifatyczne, np. metanol lub etanol, ketony, np. aceton, estry alifatyczne, np. octan etylu, acetonitryl, lub mieszaniny powyzszych rozpuszczalników, np. mieszanine octanu etylu i eteru etylowego. Jednakze nie jest bezwzglednie koniecznym oczyszczanie zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 3, gdyz mozna stosowac równiez surowe zwiazki w nastepnym etapie redukcji.

W nastepnym etapie zwiazki o wzorze 3 poddaje sie czesciowej redukcji. Do tego celu mozna stosowac dowolny srodek zdolny do zredukowania endocyklicznego wiazania podwójnego bez równoczesnej redukcji grupy cyjanowej. Proces redukcji prowadzi sie korzystnie za pomoca chemicznego czynnika redukujacego lub katalitycznego uwodornienia. Do redukcji chemicznej stosuje sie korzystnie kompleksowe wodorki metali, w szczególnosci borowodorki, takie jak borowodorek litowy lub sodowy, albo kwas mrówkowy.

Z wodorków kompleksów metali, ze wzgledu na selektywnosc dzialania, korzystnymi sa borowodorki.

Jesli jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek, proces prowadzi sie w rozpuszczalniku lub w zawiesi¬ nie, w srodowisku obojetnym w warunkach reakcji. Mozna stosowac alkohol alifatyczny, taki jak metanol, lub wodny roztwór alkoholu, np. metanolu. Stosuje sie nadmiar borowodorku, korzystnie dodajac 3-10 moli, w szczególnosci okolo 6 moli, na mol substancji wyjsciowej. Czas i temperatura reakcji nie sa krytyczne i zaleza przede wszystkim od reaktywnosci substancji wyjsciowej. Na ogól proces prowadzi sie mieszajac mieszanine reakcyjna w temperaturze okolo 0°C, w ciagu od okolo 30 minut do okolo 3 godzin.

Zgodnie z korzystnym sposobem zwiazek o wzorze ogólnym 3a lub 3b, w którym R i X~ maja znaczenie podane powyzej, zawiesza sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie alkoholu alifatycznym, zawiesine ochla¬ dza sie do temperatury okolo 0°C i dodaje malymi porcjami borowodorek, korzystnie borowodorek sodowy.

Mieszanine reakcyjna przerabia sie stosujac znane sposoby. Przykladowo, mieszanine zakwasza sie, zateza, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje, ekstrahuje i odparowuje ekstrakt do sucha.

Jak juz wspomniano uprzednio, jako chemiczny srodek redukujacy mozna stosowac kwas mrówkowy.

Kwas mrówkowy, o czystosci korzystnie 98-100, dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej w nadmiarze, korzystnie w ilosci 2—4 moli, zwlaszcza 3 moli na mol zwiazku wyjsciowego. Nadmiar kwasu mrówkowego sluzy jednocze¬ snie jako rozpuszczalnik. Proces prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze lazni 80-120°C, zwlaszcza 95-100°C. Czas reakcji wynosi na ogól 10-30 godzin. Korzystnym jest ogrzewanie mieszaniny wciagu okolo 20 godzin, w atmosferze gazu obojetnego, takiego jak azot lub argon. Mieszanine reakcyjna przerabia sie nastepnie stosujac znane sposoby, np. rozciencza sie woda, alkalizuje, ekstrahuje alkalicz¬ ny roztwór i izoluje produkt z ekstraktu.

Jesli do redukcji stosuje sie wodór, korzystnymi katalizatorami sa metale nalezace do podgrup ukladu okresowego, takie jak pallad, platyna, nikiel, zelazo, miedz, kobalt, chrom, cynk, molibden, wolfram lub tlenki albo siarczki powyzszychmetali. ' Stosowane podczas reakcji katalizatory mozna sporzadzac np. za pomoca redukcji wodorem ich trwalych tlenków, bezposrednio w naczyniu reakcyjnym. Taki sposób stosuje sie jeslijako katalizator uwodornienia uzywa sie doskonale rozdrobniona platyne lub pallad. Katalizator mozna takze przygotowywac za pomoca kwasnego lub alkalicznego lugowania metalu ze stopów dwuskladnikowych, takichjak nikiel Raneya. Uwodornienie katali¬ tyczne mozna tez prowadzic w obecnosci katalizatora osadzonego na nosniku, w wyniku czego uzyskuje sie znaczne zmniejszenie ilosci drogich metali szlachetnych, stosowanych do redukcji. Jako nosniki mozna stosowac wegiel, zwlaszcza aktywny, tlenek krzemu, tlenek glinu oraz siarczany i weglany metali ziem alkalicznych.

Jesli proces redukcji prowadzi sie z zastosowaniem aktywowanego katalitycznie wodoru, korzystnym kata¬ lizatorem jest pallad, zwlaszcza pallad na weglu aktywnym lub nikiel Raneya.

Proces redukcji katalitycznej prowadzi sie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak woda, alkohole, octan etylu, kwas octowy lodowaty i inne, lub w mieszaninie powyzszych rozpuszczalników.

Najbardziej korzystnymi rozpuszczalnikami sa alkohole alifatyczne, takie np. jak metanol. Jesli jako katalizator stosuje sie tlenek platyny, proces korzystnie prowadzi sie w srodowisku obojetnym lub slabo kwasnym, nato¬ miast w przypadku stosowania niklu Raneya w srodowisku obojetnym lub slabo alkalicznym.

Temperatura, cisnienie i czas prowadzenia reakcji moga sie zmieniac w szerokich granicach, w zaleznosci od rodzaju zwiazku wyjsciowego. Jednakze korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym, az do zaprzestania pochlaniania wodoru, co nastepuje na ogól po uplywie 10 minut do 5 godzin. Mieszanine reakcyjna przerabia sie dalej znanymi sposobami, np. saczy i odparowuje przesacz do sucha.

Uwodornianie katalityczne prowadzi sie korzystnie w nastepujacy sposób. Katalizator, korzystnie pallad osadzony na weglu aktywnym, przemywa sie mieszanina wody i stosowanego w procesie rozpuszczalnika, korzys¬ tnie metanolu i tak przemyty katalizator uwodornia wstepnie. Nastepnie do tak przygotowanego katalizatora4 101 823 dodaje sie roztwór substancji wyjsciowej o wzorze ogólnym 3a lub 3b w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzyma¬ na mieszanine uwodornia sie, korzystnie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym az do zaprzestania pochlanianiawodoru. r Produkt na ogól izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci krystalicznej. Jesli uzyska sie produkt bezpo¬ staciowy lub oleisty, mozna go latwo krystalizowac z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohfcl alifa¬ tyczny, np. metanol.

Wolne zasady o wzorze ogólnym 2, otrzymywane w etapie czesciowej redukcji, mozna przeksztalcac w ad¬ dycyjne sole kwasowe. Do tego celu stosuje sie dopuszczalne w farmacji kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak chlorowcowodory, np. chlorowodór lub bromowódór, kwas fosforowy, organiczne kwasy karboksylo¬ we, np. octowy, propionowy, glikolowy, maleinowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, benzoesowy i podobne; kwasy alkilosulfonowe, np, metanosulfonowy lub arylosulfonowe, np. p-toluenosulfonowy. Z kolei addycyjne sole kwasowe mozna w reakcji z zasadami przeksztalcac w zwiazki o wzorze ogólnym 2 w postaci wolnych zasad.

Proces otrzymywania soli prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, w szczególnosci w alko¬ holu alifatycznym, takim jak metanol. Zasade o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku i roztwór lagodnie zakwasza, do wartosci pH okolo 6, stosujac odpowiedni kwas, który korzystnie jest dodawac w malych porcjach. Wydzielona sól izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej.

Zwiazki o wzorze ogólnym 2 zawieraja asymetryczny atom wegla i moga wystepowac w postaci optycznie czynnych izomerów. Prowadzac synteze sposobem wyzej opisanym otrzymuje sie racemiczny zwiazek o wzorze 2. Racemat mozna rozdzielac na poszczególne optycznie czynne izomery za pomoca znanych metod.

Osmiowodoroindolochinolizyny o wzorze ogólnym 2 poddaje sie redukcji stosujac dowolny srodek reduku¬ jacy, zdolny do przeksztalcania grupy cyjanowej w pierwszorzedowa grupe aminowa. Do redukcji stosuje sie korzystnie chemiczny srodek redukujacy lub uwodornienie katalityczne.

Jako katalizatory stosuje sie takie same substancje i systemy, jakie zostaly uprzednio opisane dla redukcji katalitycznej zwiazków o wzorze ogólnym 3. Najbardziej korzystnymi sa substancje zawierajace nikiel, w szcze¬ gólnosci nikiel Raneya. Proces redukcji prowadzi sie w obojetnym srodowisku, lub, co jest bardziej korzystne, w slabo alkalicznym srodowisku, w celu unikniecia niepozadanych reakcji ubocznych.

Jako chemiczne srodki redukujace mozna stosowac kompleksowe wodorki metali, opisane poprzednio dla redukcji zwiazków o wzorze 3. Najbardziej przydatnymi sa borowodorki, zwlaszcza borowodorek sodowy. Re¬ dukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub w zawiesinie, w srodowisku obojetnym w warunkach reakcji, takich jak woda, alkohol alifatyczny, np. metanol, lub w ich mieszaninie. Temperatura reakcji nie jest krytyczna, na ogól prowadzi sie proces w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny. Czas reakcji zalezy od substancji wyjsciowej, srodka redukujacego i temperatury i wynosi 1—10 godzin.

Redukcje korzystnie prowadzi sie w sposób nastepujacy. Zwiazek o wzorze 2 rozpuszcza sie w odpowie¬ dnim rozpuszczalniku, dodaje katalizator uwodornienia a nastepnie chemiczny srodek redukujacy, stosujac nieco podwyzszona temperature. Czynnik redukujacy wprowadza sie korzystnie w postaci zawiesiny w rozcienczonym roztworze zasady nieorganicznej. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez krótki okres czasu w temperaturze wrzenia, celem uzyskania calkowitej redukcji, dodaje dodatkowa ilosc katalizatora i srodka redukujacego i konty¬ nuuje sie ogrzewanie w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna przerabia sie dalej stosujac znane sposoby, np. saczenie i odparowanie przesaczu do sucha. Jesli produkt otrzymuje sie w postaci oleju, mozna go latwo krystalizowac z odpowiedniego rozpuszczalnika.

ZvHazki o wzorach ogólnych 3 i 2, bedace pólproduktami w sposobie wedlug wynalazku, mozna przed uzyciem w nastepnym etapie syntezy izolowac i oczyszczac. Mozna równiez prowadzic nastepny etap procesu w mieszaninie reakcyjnej, bez izolacji zwiazków posrednich.

Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcac w dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, w reakcji z kwasami nieorganicznymi, takimi jak np. chlorowodór, kwas fosforowy, lub kwasami karboksylowymi, takimi jak octowy, propionowy, glikolowy, maleinowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, benzoesowy, lub kwasami alkilosulfonowymi, takimi jak metanosulfonowy, albo kwasami arylosulfonowymi, takimi jak p-tolueno¬ sulfonowy. Z kolei addycyjne sole kwasowe mozna poddawac reakcji z zasada i otrzymywac zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad.

Proces otrzymywania soli prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, w szczególnosci w alko¬ holu alifatycznym, takiiji jak metanol. Zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady rozpuszcza sie w rozpuszczal¬ niku i lagodnie zakwasza do wartosci pH okolo 6, za pomoca odpowiedniego kwasu, który korzystnie jest dodawac malymi porcjami. Powstala sól wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej dodajac niemieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, taki jak eter etylowy.101 823 5 Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich sole mozna dodatkowo oczyszczac, np. za pomoca krystali¬ zacji, która prowadzi sie w mieszaninie alkoholu alifatycznego, np. metanolu i eteru organicznego, np. eteru etylowego. ~ Zwiazki o wzorze 1 i ich sole zawieraja asymetryczny atom wegla i moga wystepowac w postaci optycznie czynnych izomerów. Mieszanine racemiczna mozna rozdzielac znanymi sposobami na indywidualne optycznie czynne izomery.

Sposób wedlug wynalazku pozwala na wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 z wysoka wydajnoscia i postaci latwej do identyfikacji. Dane analityczne otrzymywanych zwiazków dobrze zgadzaja sie zdanymi teoretycznymi. Ich strukture potwierdzono za pomoca spektroskopii w podczerwieni i spektroskopii NMR.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe wykazuja cenne wla¬ sciwosci biologiczne. Jak stwierdzono w testach prowadzonych na narkotyzowanych psach, wykazuja one zna¬ czne dzialanie rozszerzajace naczynia krwionosne. Zwiekszaja one w pierwszym rzedzie przeplyw krwi w kon¬ czynach lub moga powodowac znaczny i trwaly spadek cisnienia krwi.

Testy przeprowadzano na psach narkotyzowanych za pomoca chloralozy i uretanu. Przeplyw krwi w kon¬ czynach mierzono w arterii udowej, natomiast przeplyw krwi w mózgu w wewnetrznej arterii szyjnej. Opór krazeniowy obliczano na podstawie danych dotyczacych cisnienia i przeplywu krwi.

Badane zwiazki podawano dozylnie w ilosci 1 mg/kg. Obserwowane zmiany wyrazano w procentach sto¬ sunku do prób kontrolnych. W kazdym tescie stosowano 6 zwierzat. Dane w tablicy sa danymi srednimi obliczo¬ nymi dla takiej grupy.

Dla porównania podano takze dane odnoszace sie do dzialania estru etylowego kwasu apowinkaminowego, najbardziej aktywnego zwiazku o pokrewnej strukturze, przedstawionego w wegierskim opisie patentowym nr 163434 oraz zwiazków wyjsciowych nowych.

Tablica Substancja 1 A B C D 1 + 58 +301,5 + 53,8 ' + 76,8 2 -35 -60,3 -38,4 -49,9 3 - + 16 ¦f 1,0 +56,2 +44,9 4 -20 - 5,3 -44,4 -30,2 -28 -22,6 -^3,5 -11,1 6 + 14 1 + 6,3 +43,5 +33,5 1 - cisnienie krwi w konczynach 2 - opór krazeniowy krwi w naczynkach w konczynach 3 - przeplyw krwi w mózgu 4 - opór krazeniowy krwi w naczynkach w mózgu ' 5 - cisnieniekrwi * 6 - czestotliwosc skurczów serca A- ester etylowy kwasu apowinkaminowego (odnosnik) B - zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe etylowa C i D - zwiazki wyjsciowe % . ¦ Jak wynika z danych przedstawionych w powyzszej tablicy, nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa okolo pieciokrotnie bardziej aktywne od porównywanego zwiazku A oraz zwiazków wyjsciowych w odniesieniu do zwiekszania przeplywu krwi w konczynach, natomiast wykazuja 1,5-2 razy wieksza aktyw¬ nosc w odniesieniu do zmniejszania cisnienia krwi.

Skuteczna dawka nowych zwiazków przy podawaniu dozylnym wynosi od okolo 0,1 do okolo 2 mg/kg ciala. Nalezy jednak wziac pod uwage, iz dawkowanie zawsze zalezy od stanu leczonego, stad niekiedy mozna stosowac dawki nizsze lub wyzsze od podanych powyzej.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich dopuszczalne w farmacji sole mozna przeksztalcac w kompozycje farmaceutyczne, odpowiednie do podawania doustnego lub pozajelitowego. Kompozycje takie zawieraja nowe zwiazki same lub w polaczeniu z innymi czynnymi biologicznie substancjami. W celu sporzadzenia kompozycji farmaceutycznej zwiazek aktywny (lub zwiazki) miesza sie z typowymi obojetnymi, nietoksycznymi, dopuszczal¬ nymi w farmacji nosnikami i/lub rozcienczalnikami, do których nalezy np. woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, glikole polialkilenowe, wazelina i inne. Ilosc stalego6 101 823 nosnika moze sie zmieniac w szerokich granicach, np. od 25 do 1000 mg na jednostke. W sklad kompozycji moga ewentualnie wchodzic typowe farmaceutyczne srodki pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, sole dla zapewnienia wlasciwego cisnienia osmotycznego, bufory, substancje zapachowe i podobne. Z kompozycji farma¬ ceutycznych sporzadza sie odpowiednie formy leku, np. tabletki, powlekane tabletki, kapsulki i inne postaci stale, lub roztwory, zawiesiny, emulsje i podobne postaci ciekle. Kompozycje mozna wyjalawiac i poddawac innym niezbednym zabiegom.

Przyklad I. 1-etylo-1 - /3-aminopropylo-1,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoróindolo[2,3-a ] chinolizyna Do roztworu 2,0 g (6,20 mmoli) /1-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinolizynylo-l/-propio- nitrylu w 100 ml metanolu, dodaje sie 2g niklu Raneya, starannie przemytego uprzednio woda i metanolem.

Calosc miesza sie i ogrzewa do temperatury 48~50°G, po czym dodaje zawiesine 2,0 g (53 milimoli) borowodor¬ ku sodowego w 8 ml 8n wodorotlenku sodowego. W poczatkach reakcji obserwuje sie intensywne wydzielanie gazu. Calosc miesza sie wciagu 30 minut a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia wciagu 3 godzin, po czym ochladza sie do temperatury okolo 50°C i dodaje sie 2 g (53 milimole) niklu Raneya (przemytego jak poprzednio) oraz 8 ml 8n roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakonczeniu wydzielania sie gazu mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia wciagu dalszych 3 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, odsacza katalizator i przemywa go woda i metanolem. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci metanolu i zakwasza lagodnie metanolowym roztworem chloro¬ wodoru. Roztwór rozciencza sie eterem etylowym i odsacza wytracony chlorowodorek. Otrzymuje sie 2,20 g surowej soli, która rekrystalizuje sie z mieszaniny metanolu i wody. Otrzymuje sie 1,85 g (77,8%) chlorowodorku 1-etylo-l- /3-aminopropylo/ -1,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny o temperaturze topnie¬ nia 248-251°C.

Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C20H29N3 • 2HC1 i ciezaru czasteczkowego 384,38 : C - 62,48%, H- 8,12%, N- 10,93%, znaleziono: C - 62,22%, H - 7,80%, N - 10,71%.

Widmo w podczerwieni w KBr: 3305—3410 cm"1 (grupa NU w ugrupowaniu indolu).

Przyklad II. l-etylo-l-/3-aminopropylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b*osmiowodoroindololo[2,3-a] chinolizyny Do roztworu 3,10 g (10,1 milimola) l-etylo-2-cyjanoetylo-l ,2,3,4,6,7,12,12b- osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny w 250 ml metanolu, ogrzanego do temperatury 48-50°C, dodaje sie 2 g niklu Raneya, przemytego uprzednio woda destylowana i metanolem. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 0,50 g (16,3 milimola) borowo¬ dorku sodowego i 2 ml 8n wodorotlenku sodowego. Rozpoczyna sie wydzielanie gazu, trwajace w ciagu okolo 30 minut po dodaniu ostatniej porcji borowodorku. Dodaje sie wtedy nastepne 2 g niklu Raneya, przemytego jak uprzednio i zawiesine 0,50 g (16,3 milimola) borowodorku sodowego w 2 ml 8n roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Po zaprzestaniu wydzielania sie gazu mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin.

Katalizator odsacza sie, przemywa metanolem a polaczone przesacze odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany surowy oleisty produkt przerabia sie w sposób podany w przykladzie I. Otrzymuje sie 3,20 g (83,5%) 1-etylo-l- /3-arhinopropylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b- osmiowodoroindolo [2,3-a]chinolizyny, w postaci bialej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 249-251°C, identycznej z produktem z przykladu I.

Przyklad III. 1-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinolizynylo-1/- propionitryl (o strukturze betainowej) Do roztworu 10,0 g (18,5 milimola) nadchloranu l-etylo-2,3,4,6,7,l2-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinoli- zyniowego w 100 ml chlorku metylenu dodaje sie, podczas mieszania w atmosferze argonu, 75 ml wody destylo¬ wanej i 20 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut, oddziela faze organicz¬ na i suszy ja nad bezwodnym weglanem potasowym. Po odsaczeniu srodka suszacego dodaje sie do przesaczu ml (142 milimola) swiezo przedestylowanego akrylonitrylu. Przez mieszanine przepuszcza sie argon i pozosta¬ wia w ciagu dwóch dni w temperaturze pokojowej. Mieszanina w tym czasie znacznie ciemnieje. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, w atmosferze argonu, w temperaturze lazni co najwyzej 40-50°C.

Pozostalosc w postaci ciemnoczerwonego oleju uciera sie z 5 ml metanolu i odsacza powstaly pomaranczowo- -czerwony, krystaliczny produkt, w ilosci 8,10 g. Surowy produkt krystalizuje sie z 15 objetosci metanolu i otrzymuje 7,30 g (79,4%) krystalicznego /1-etylo-l ,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinolizynylo- l/-pro- pionitrylu o temperaturze topnienia 122-123°C.

Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C20H2 3N3 i ciezaru czasteczkowego 323,42: C- 74,27%, H - 7,79%, N- 12,99%, znaleziono: C - 74,05%, H ~ 7,87%, N - 12,92%.

Widmo w podczerwieni w KBr: 2280 cm-1 (-CN 1662) oraz 1608 cnTl(=C=N+=).

Widmo w nadfiolecie w metanolu: Xmax 242 m/i (log e = 4,0026), 254 m/x (log € = 3,9777) oraz 362 m^ (log e= 4,3944).101823 7 .. - Przyklad- IV.

Nadchloran 1-etylo /2-cyjanoetylo/ -l,2,3^6,7-szesciowodoro-12H-indolo [2,3-a] chinolizyny Roztwór 1 g /l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinolizynylo-l - /-propionitrylu w 20 ml go¬ racego metanolu zakwasza sie do wartosci pH 6 za pomoca 70% kwasu nadchlorowego. Wydzielone zólte krysztaly odsacza sie i otrzymuje 1,05 g nadchloranu 1-etylo-l-/2-cyjanoetylo/- l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H- indolo[2,3-a] chinolizyny o temperaturze topnienia 209-211°C. Po rekrystalizacji z metanolu temperatura top¬ nienia wynosi 211-212°C.

Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C20H34N3C104 i ciezaru czasteczkowego 405,86: C - 59,18%, H - 5,96%, N - 10,35%; znaleziono: C - 59,23%, H - 6,02%, N- 10,49%.

Widmo w podczerwieni wKBr: 3290 cm"1 (indanylowa grupa -NH), 2360 cm"1 (-CN) i 1620 cm"1 (-ONH-: Przyklad V. l-n-butylo-l-/2-cyjanoetylo/-l,2,3;4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo [2,3-a] chinolizyny nadchloran Do zawiesiny 5,0 g (13,3 milimola) nadchloranu l-n-butylo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoroindolo [2,3-a] chino¬ lizyny w 50 ml chlorku metylenu i dodaniu 50 ml destylowanej wody oraz 10 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, podczas mieszania w atmosferze argonu. Calosc miesza sie wciagu 10 minut, po czym oddziela warstwe organiczna i suszy ja nad bezwodnym weglanem potasowym. Po odsaczeniu srodka suszacego do przesz czu dodaje sie 5,0 ml (71 milimoli) swiezo destylowanego akrylonitrylu, przepuszcza argon i pozostawia w dagU 3 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozóstaloiC w postaci czerwonego oleju rozpuszcza w 5 ml metanolu. Roztwór zakwasza sie do wartosci pH 6 za porrtoca 70% kwasu nadchlorowego i inicjuje krystalizacje za pomoca pocierania scianek kolby. Odstawia sie do chlodni do krystalizacji a nastepnie odsacza wydzielony zólty, krystaliczny produkt, przemywa zimnym metanolemi otrzy¬ muje 4,20 g produktu o temperaturze topnienia 215-220°C. Po rekrystalizacji z pieciu objetosci metanolu otrzy¬ muje sie nadchloran l-n-butylo-/2-cyjanoetyld/- 1,2,3,4,6,7-szesciowodoro- 12H-indolo [2,3-a] chinolizyny, w po¬ staci zóltych igiel o temperaturze topnienia 224—226°C. Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C22H28N3CIO4 i ciezaru czasteczkowego 433,91: C - 60,87%, H - 6,50%, N - 9,68%; znaleziono: C - 60,60%, H- 6,29%, N- 9,82%.

Widmo w podczerwieni wKBr: 3328 cnT1, (indanylowa grupa -NH), 2304 cm"1. (-CN), 1625 i 1605 cm"1(=C=N+=). ' ' . • P r z y k l a d VI.

Nadchloran 1-n-butylo-l ,2,3,4,6,7-szesciowódoro-12H-indolo [2,3-a] chinolizyny (zwiazek wyjsciowy).

Roztwór 42,65 g (135 milimoli) a-n-butylo-ó-hydroksybutanokarbonylo- tryptamidu w 250 mlrswiezo de¬ stylowanego tlenochlorku fosforu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 8 godzin, po czym mieszanine odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci ciemnobrazowego oleju rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu, dodaje do roztworu 300 ml destylowanej wody i mieszanine alkalizuje do wartosci pH 14 za.pomoca 40% roztworu wodorotlenku sodowego, prowadzac powyzsze operacje podczas chlodzenia mieszaniny lodem. Mieszanine wytrzasa sie dobrze i oddziela faze organiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie 2 Xl00 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci metanolu i zakwasza do wartosci pH 6 za pomoca 70% kwasu nadchlorowego. Natychmiast zaczyna wypadac zólty krysta¬ liczny osad. Mieszanine chlodzi sie w chlodni i odsacza krystaliczny produkt. Otrzymuje sie 29,90 g (61,7%) surowego produktu o temperaturze topnienia 198-200°C, który po rekrystalizacji z etanolu topi sie w tempera¬ turze 201-202° C.

Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci9H2sN2C104 i ciezaru czasteczkowego 380,86: C - 59,91%, H - 6,61 %, H- 7,39%; znaleziono: C -.60,26%, H - 6,67%, N - 7,03%.

Widmo w podczerwieni w KBr: 3240 cm"l (indolowa grupa -NH), 1629 cm"1 (=C=N*=).

Widmo w nadfiolecie w metanolu: Xmax = 359 m/i (log e = 4,3598).

Przyklad VII. / 1-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinolizynylo- l/-propionitryl (o strukturze betainowej).

Do zawiesiny 1,0 g nadchloranu l-etylo-l-/2-cyjanoetylo/-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- 12H-indolo [2,3-a] chinolizyny w 100 ml destylowanej wody dodaje sie 40 ml chlorku metylenu i doprowadza pH mieszaniny do wartosci 11 za pomoca 40% roztworu wodorotlenku sodowego, mieszajac, chlodzac woda i prowadzac operacje w atmosferze azotu. Po kilku minutach mieszania oddziela sie czerwona warstwe organiczna a wodna ekstrahuje ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,75 g czerwonej oleistej pozstalosci, która uciera sie z 1 ml metanolu8 101 823 i saczy. Otrzymuje sie 0,72 g /l-ctylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinolizynylo-l/-propionitrylu, w postaci pomaranczowo-czerwonych krysztalów o temperaturze topnienia ]22-123cC.

Przyklad VIII. la-etylo-10- /2-cyjanoetylo/-l ,2,3,4,6,7,12,12b 0-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny a) 1 g 5% palladu na weglu aktywnym przemywa sie dobrze woda i metanolem a nastepnie wstepnie aktywuje wodorem w malej ilosci metanolu. Gdy wodór zaprzestanie byc pochlaniany dodaje sie roztwór 1,3 g (4,64 milimola) /l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- 12H-indqló [2,3-a] chinolizynylo-l/-propionitrylu w 150 ml metanolu i mieszanine uwodarnia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym. Mieszanina pochlania wyliczone 110 ml wodoru w ciagu 15 minut. Katalizator odsacza sie, przemywa metanolem i przesacze odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 13,5 g osadu, który rekrystalizuje sie z 20 objetosci metanolu. Otrzymuje sie 1,20g (84,8%) krystalicznej a-etylo-l|3-/2-cyjanoetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b 0-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny o temperaturze topnienia 228-229°C.

Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C2oH25N3 i ciezaru czasteczkowego 307,42: C-78,13%, H - 8,20%, N - 13,67%; znaleziono: C - 78,36%, H - 8,39%, N - 13,38%.

Widmo w podczerwieni w KBr: 3370 cm"1 (indolowa grupa -NH) oraz 2248 cm"l (-CN).

Widmo NMR w deuterochloroformie: r = 2,09 (1H, indolowa grupa -NH), 2,38-2,91 (4H, protony aroma¬ tyczne), 6,58 (1H), 9,13 (3H, grupa -CH3). b)Do ochlodzonej do temperatury 0°C zawiesiny 1,50 g (4,64 milimoli)/1-etylo-1,2,3,4,6,7-szesciowodo- ro-12H-indolo [2,3-a] chinolizynylo-1/- propionitrylu w 100 ml metanolu dodaje sie 1,0g (26,5 milimola) boro¬ wodorku sodowego, w malych porcjach podczas stalego mieszania. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny a naste¬ pnie zakwasza do wartosci pH 3 za pomoca 5n kwasu solnego. Mieszanine zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 10 ml, miesza z woda destylowana i doprowadza, podczas chlodzenia, pH do wartosci —11 za pomoca 40% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie trzema porcjami 20, 10 i 10 ml dwuchloroetanu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu ' i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu i otrzymuje 1,20 g (84,8) g drobnokrystalicznego produktu o temperaturze topnienia*228—229°C, identycznego z produktem otrzy¬ manym wedlug punktu a). c)12,0g (37,2 milimola) /1-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoroindolo [2,3-a] chinolizynylo-1/-propionitrylu rozpuszcza sie w 4,75 ml (5,78 g, 125 milimoli) 98—100% kwasu mrówkowego. Calosc ogrzewa sie w atmosferze argonu w ciagu 20 godzin, w lazni o temperaturze 95-100°C. Roztwór rozciencza sie 30 ml destylowanej wody i doprowadza pH do wartosci 10—11 za pomoca 40% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, stosujac przy tym chlodzenie. Mieszanine ekstrahuje sie trzema porcjami (kolejno 50,30 i 20 ml) dwuchloroetanu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozo¬ stalosc krystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 9,05 g (79,2%) krystalicznej la-etylo-lj9-/2-cyjanoetylo/- -1,2,3,4,6,7,12,12b |3-osmiowodoroindolo [2,3-a] chinolizyny o temperaturze topnienia 227-229°C, identycznej z produktem otrzymywanym wedlug punktu a).

Przyklad IX. la-n-butylo-1 |3-/2-cyjanoetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b^-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyna a) 0,8 g 5% palladu na weglu aktywnym przemywa sie destylowana woda i metanolem a nastepnie aktywu¬ je wodorem w okolo 20 ml metanolu. Gdy wodór przestanie byc pochlaniany dodaje sie roztwór 0,75 g (1,73 milimola) nadchloranu 1-n-buiylo-l-/ 2-cyjanoetylo/- l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo [2,3-a] chinolizyny w 600 ml metanolu i mieszanine uwodornia w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym. Miesza¬ nina pochlania wyliczona ilosc wodoru w ciagu okolo 2 godzin. Gdy zakonczy sie pochlanianie wodoru, katali¬ zator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana sól rekrystalizuje sie z 2 ml metanolu. Otrzymuje sie 6,60 g (79,6%) nadchloranu la-n-butylo-1 0-/2-cyjanoetylo/-l,2,3,4,6,7,12,12b/3-osmio- wodoroindolo [2,3-a] chinolizyny o temperaturze topnienia 227-229°C (z rozkladem). b) Do ochlodzonej do temperatury 0°C zawiesiny 2,15 g (5,97 milimola) nadchloranu l-n-butylo-l-/2-cyja- noetylo/-1,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H- indolo [2,3-a] chinolizyny w 750 ml metanolu dodaje sie malymi por¬ cjami 1,50 g (39,6 milimola) borowodorku sodowego. Po zakonczeniu dodawania borowodorku calosc miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny, po czym zakwasza do wartosci pH 3 za pomoca 5n kwasu solnego. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 10 ml i rozciencza nastepnie 200 ml destylowanej wody a nastepnie alkalizuje do wartosci pH 10-11 za pomoca 40% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego (pod¬ czas chlodzenia lodem). Roztwór wodny ekstrahuje sie trzema porcjami (30 i 20 ml) dwuchloroetanu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z dwóch objetosci etanolu. Otrzymuje sie 0,95 g (57,1%) la-n-butylo-10-/2-cyjano- etylo/- 1,2,3,4,6,7,12,12b /3-osmiowodoroindolo[2,3-a] chinolizyny w postaci krystalicznej substancji o tempera¬ turze topnienia 188-189°C.101 823 9 Analiza elementarna; oblic/.ono dla wzoru C22H29N3 i ciezaru czasteczkowego 335,48; C 78,76, H ~ 8,71%% N - 12,53%; znaleziono: C -¦ 78,98%, H - 8,72%, N - i2,34%, Widmo w podczerwieni w KBr: 3395 cm"1 (indolowa grupa Nil), 2310 cm"1 (-CN).

Widmo NMR w deuterochloroformie.r - 1,97 (1H, indolowa grupa --NH), 2,42-2,98 (4H, protony aroma¬ tyczne) i 9,12 (3H, grupa ~CH3).

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolochinolizydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci ich soli albo optycznie czynnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe alkilowa albo jego sól redukuje sie a nastepnie ewentu¬ alnie, racemiczny zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego sól, rozdziela sie lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego sól, poddaje sie racemizacji lub, ewentualnie racemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie w sól lub sól racemicznego albo optycznie czynnego zwiazku o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie w wolna zasade.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie stosujac chemiczny srodek redukujacy w obecnosci katalizatora uwodornienia.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie kom¬ pleksowy wodorek metalu, korzystnie borowodorek.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie boro¬ wodorek sodowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator uwodornienia stosuje sie nikiel, korzystnie nikiel Raneya.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces redukcji prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku, korzystnie alkoholu alifatycznym. NH2"CH2"CH2'CH2 Wzór 1 CgO. NC-CH2-CH2 Wzór 2 \Xj>l B A NC-CH2-CH2 R Wzór 3101 823 kANJ\^< *- H NC-CH2-CH2 Wzór 3a 14 NC-CH2-CH2 H-,0 Wzór 3b NC-CH2-CH2S/^ °&) Wzór 3c Wzór U Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl