PL101803B1 - A process of producing new 2-bromo-6-beta-fluoropregnadiene-1,4-diones-3,20 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-bromo-6p-!fluoropregnadien-l,4-dio- nów-3,20 wykazujacych aktywnosc przeciwzapal¬ na.

Znanych jest wiele steroidów wykazujacych ak¬ tywnosc przeciwzapalna przy podawaniu zewnetrz¬ nym i/lub wewnetrznym. Niestety wszystkie one maja tendencje do wywolywania niepozadanych efektów ubocznych. Przykladowo moga one naru¬ szac równowage mineralna w organizmie, które- mu sa podawane np. moga zaklócac równowage potasu i/lub sodu, a takze moga wplywac nieko¬ rzystnie na funkcje nadnercza. Z tego powodu zwiazki te nalezy stosowac z wielka ostroznoscia.

Celem wynalazku bylo otrzymanie nowych ste¬ roidów o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej, korzystnie wyzszej od aktywnosci wiekszosci zna¬ nych steroidów, które nie wywolywalyby w ogó¬ le lub wywolywaly bardzo niewielkie efekty ubocz¬ ne, jesli wyrazone w wielkosciach bezwzglednych, korzystnie jako stosunek terapeutyczny tj. stosu¬ nek dawki koniecznej do uzyskania zadanej aktyw¬ nosci przeciwzapalnej do minimalnej dawkd wy¬ wolujacej niepozadane efekty uboczne.

Stwierdzono, ze 2-bromo-j6P-ffluoropregnadien-1,4- -dionyH3;20 posiadaja wysoka aktywnosc przeciw¬ zapalna a równoczesnie nie wykazuja lub wykazu¬ ja zmniejszone efekty uboczne w porównaniu do znanych zwiazków steroidowych. Nowe korzystne zwiazku wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 15, w którym X ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, Y oznacza atom fluoru, Rt i R2 oznaczaja grupy wodorotlenowe lub grupy 0-acylowe, R8 oznacza atom wodoru, lub grupe 0- -acylowa lub Rx i R2 badz R2 i R8 w pozycjach 16 i 17 lub 17 i 21 tworza wspólnie uklad cyklicz- * nego ketalu, cyklicznego acetalu lub cyklicznego ostoestru alkilowego, lub isa farmaceutycznie do¬ puszczalnymi solami lub estrami zwtiazków o wzo- rze 15, w których przynajmniej jedna z grup acy- lowych w .podstawnikach Rlf R2 i/lub R8 jest rodnikiem kwasu nieorganicznego lub kwasu po- likarboksylowego. Korzystnym jest aby sole by¬ ly rozpuszczalne w wodzie, przy czym najkorzy- stniejsze sa sole metalu alkalicznego, np. sole so¬ dowe lub potasowe, oraz aby estry zawieraly gru¬ py: alifatyczne, arylowe, aryloaMfatyczne lub cy- kloalifatyczne. Grupa ^ moze równiez oznaczac ortoester alkilowy.

Typowymi grupami alifatycznymi odpowiednimi jako grupy estryfikujace w acylowej grupie dwu- karboksylowej sa grupy: alkilowa, korzystnie za¬ wierajaca do 7 atomów wegla, lub grqpa alkeny- lowa. Szczególnie zalecanymi sa grupy alkilowe zawierajace do 4 atomów wegla, a zwlaszcza gru¬ pa metylowa, etylowa i propylowa. Typowymi grupami cykloalifatycznymi sa grupy cyikloalkilo- we zawierajace 5 do 8 atomów wegla, np. cyklo- pentylowa, lub cykloheksylowa. Typowymi grupa- mi aryloalifatycznymi sa grupy fenyloalkilowe, ta- 101 8033 101 803 4 kie, w których grupa alkilowa jest jak opisano powyzej, np. grupa benzylowa. Typowymi grupa¬ mi arylowymi sa grupy zawierajace pierscien fe- nylowy, np. niepodstawiony rodnik fenydowy.

Gdy podstawnik Rl9 R2 lub Rt oznacza grupe 0-acylowa, moze ona byc utworzona przez rodnik kwasu nieorganicznego np. kwasu siarkowego lub fosforowego, albo kwasu organicznego np. kwasu sulfonowego lub kwasu karboksylowego, w tym alicyklicznych, aromatycznych, aryloalifatycznych i heterocyklicznych kwasów karboksylowych nie wy¬ laczajac takich kwasów jak kwasy tiokarboksylo- we i ahiinokarboksylowe. Korzystnymi kwasami sa: kwas mrówkowy, octowy, chlorooctowy, trój- fluorooctowy, propionowy, maslowy, walerianowy, trójmetylooctowy, dwuetylooctowy, kapronowy, krotonowy, enantowy, kaprylowy, palimitynowy, n- -undecylowy, n-undecylenowy, szczawiowy, bur¬ sztynowy, glutarowy, pimelinowy, winowy, male¬ inowy, mlekowy, karbaminowy, glicyna, kwasy alkoksykarbolcsylowe, kwas szesciowodorobenzoeso- wy, kwasy cyklopentylopropionowe, kwas cyklohek- sylooctowy, kwasy cykloheksylomaslowe, kwas ben¬ zoesowy, ftalowy, fenylooctowy, kwasy fenylopro- pionowe, kwas furanokarboksylowy-2, kwas niko¬ tynowy i izonikotynowy. Korzystnymi kwasami sul¬ fonowymi sa kwas metanosulfonowy i toluenosul- fonowy.

Szczególnie korzystnymi grupami acylowymi sa grupy pochodne \wasu octowego, trójmetyloocto- wego, propionowego, p-fenylopropionowego, a-feny- lopropionowego, walerianowego i z kwasów dwu- karboksylowych np. kwasu bursztynowego.

Zwykle korzystne jest aby podstawnik Rt ozna¬ czal grupe 0-acylowa taka jak wyzej opisano, a najkorzystniej powyzej opisane 0-acylowe grupy karboksylowe, poniewaz 21-estry posiadaja szcze¬ gólnie dobra aktywnosc biologiczna.

Wszystkie odpowiednie cykliczne acetale lub cy¬ kliczne ketale moga byc podstawione w polozeniach 16, 17 lub 17, 21 a zwlaszcza izopropylidenodwu- oksy-pochodne lub 17, 21-metylenodwuoksy-pocho- * dne. W pozycjach tych mozna podstawiac cykliczne grupy orto-estrowe np. 17, 21-ortooctan metylu; 17, 21-ortopropionian etylu, 17, 21-ortobenzoesan metylu i 17, 21-ortowalerianian metylu.

Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia te, w których R, oznacza atom wodoru lub grupe wodorotleno¬ wa.

Znane sa sposoby otrzymywania pregnadieno-1,4- -dionów-3,20. Znany jest równiez sposób otrzymy¬ wania nielicznych 2-bromosteroidów. W literaturze spotyka sie wzmianki o sposobach otrzymywania 6-0-fluoro steroidów, jednak ogólnie uwazano do¬ tychczas, ze 6-P-ffluoro steroidy sa mniej korzystne pod wzgledem farmaceutycznym niz 6-anfluoro steroidy, oprowadzenie funkcji 2-bromo i 6-0- -fluorowej do ukladu pregnadieno-l,4-dionów-3,20 stanowi nowosc i prowadzi do uzyskania zwiazków o wysokiej aktywnosci przeciwzapalnej wywiera¬ jacych male lub calkiem nieznaczne efekty ubocz¬ ne /jak wskazano poprzednio/.

Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dobra aktywnosc przeciwza¬ palna. Aktywnosc ta wystepuje przy konwencjo¬ nalnych metodach podawania np. podawaniu ze¬ wnetrznym i ukladowym. Niektóre z tych zwiaz¬ ków daja najlepsze rezultaty przy podawaniu ze- wnetrznym a inne przy podawaniu ukladowym, przykladowo przy zalecanym podawaniu doustnym.

Najkorzystniejsze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja tak wysoka aktyw¬ nosc, ze mozna je stosowac w dawkach znaczntie mniejszych niz dawki stosowane w przypadku znanych steroidów posiadajacych aktywnosc prze¬ ciwzapalna. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku nawet przy zastosowaniu dawek konwencjonalnych zasadniczo nie wykazuja efek- tów ubocznych /lub wykazuja bardzo male efek¬ ty Uboczne w porównaniu ze znanymi przeciwza¬ palnymi steroidami/.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac przy róznych stanach zapal- nych np. stanach zapalnych skóry, oczu i uszu za¬ równo u ludzi jak i u zwierzat domowych jak równiez przy kontaktowym zapaleniu skóry i in¬ nych reakcjach alergicznych. Zwiazki te posiadaja równiez cenne wlasciwosci przeciw reumajyczno- -artretyczne.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w mieszankach terapeutycz¬ nych zawierajacych ponadto uznane w farmacji cie¬ kle lulb stale nosniki. W mieszankach mozna za- stosowac kazde dopuszczalne i efektywne stezenia powyzszych zwiazków. Mieszanki mozna przygo¬ towywac w dowolny sposób uzalezniony od wy¬ branego sposobu podawania, moga to byc przy po¬ dawaniu doustynm pigulki, tabletki, kapsulki, roz- 33- twory, syropy lub eliksiry, postacie ciekle nada¬ jace sie do wstrzykiwania; mieszanki naturalnych i syntetycznych hormonów kortykosterydowych; oraz przy podawaniu zewnetrznym — kremy, masci i plyny. 40 Do mieszanek mozna dodawac antybiotyki, srodkii bakteriobójcze i inne skladniki, dajace ko¬ rzystne kombinacje ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku.

Miejscowa aktywnosc przeciwzapalna oszacowa- 45 no za pomoca testu na szczurach, u których wy¬ wolywano zapalenie skóry dzialaniem waty 'ba¬ welnianej; badany zwiazek podawano bezposred¬ nio w tabletce.

Wszystkie nowe zwiazki wytwarzane, sposobem 50 wedlug wynalazku wykazuja znaczna aktywnosc przeciwzapalna nie wywolujac niepozadanych efek¬ tów ubocznych na graslice lub przyrost ciezaru cia¬ la nawet przy bardzo duzych stezeniach /40 mi- krogramów/tabletke/. 51 Najbardziej aktywne zwiazki inhibituja zapa¬ lenie skóry spowodowane kontaktem z wata ba¬ welniana przy dawkach tak niskich jak 0,002—0,1 mikrograma/tafbletke podczas gdy 16,17-acetonid nuocinolonu daje taki sam efekt przy dawce 0,5— w -~2 mikrogramy/tafbletke. Inne zwiazki wytwarza¬ ne 'sposobem wedlug wynalazku sa aktywne przy dawkach od 0,1 do 2 mikragramow/ltabletke pod¬ czas gdy 17-walerianian betametazonu wykazuje aktywnosc przy dawkach 5—20 mikrogramów/tab- '« letke, a jeszcze inne sa aktywne przy dawkach101803 wyzszych niz 2 mikrogramy/tabletke. Octan hydro- kortizonu wykazuje te saona aktywnosc przy daw¬ ce okolo <1(00—200 mikrogramów/tabletke.

Ukladowa aktywnosc przeciwzapalna mozna oszacowac tym samym testem na szczurach poda¬ jac zwiazki doustnie przez 8 dni. Najbardziej akty¬ wne zwiazki wykazuja aktywnosc przy dawkach wahajacych sie od 0,01 do 0,1 mg/kg masy cia¬ la. W tych samych warunkach eksperymentalnych matametazon /alkohol lub fosiforan/ wykazuje ak¬ tywnosc przy dawkach okolo 0,05—0,1 mg/kg ma¬ sy ciala a octan hydrokortizonu i metyloprednizo- len sa aktywne przy dawkach od 10 do 60 mag/kg masy ciala. Wiekszosc zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku nie wykazuje w tym tes¬ cie inhibitujacego dzialania na ciezar nadnerczy i grasdcy lub ciala zmniejszajacego aktywnosc po¬ nizej wywolywanego przez znane juz najbardziej aktywne steroidy.

Fonizej opisano sposób przeprowadzania reakcji przedstawionych na schemacie 1, prowadzacych do wytworzenia zwiazku o wzorze 115. Poczatkowo, znany zwiazek lla,T7a^dwuhydroksy-21-acetoksy- pregnan-4-dion^3,20 /!/ lufo"jego znane 16a lub 1*6(3 metylowe analogi przeprowadza sie w. 3-keta- le /2/. Polecanym odczynnikiem wytwarzajacym ketal jest glikol etylenowy w obecnoscii kwasu p-toluenosulfónowego lub chlorowodorku pirydy¬ ny. Powstawaniu ketalu towarzyszy migracja po¬ dwójnego wiazania z polofeenia 4,5 w polaze¬ nie 5,6.

W wyniku epoksydacji podwójnego wftazania 5/6 w zwiazku /2/ z pomoca nadkwasu /kwasu nad- benzoesowego lub kwasu mononadftalowego lufo innych znanych czynników epoksydujacych/ otrzy¬ muje sie odpowiedni 5a,6|3-epoksyd /3/. Otrzyma¬ na mieszanine obu a i p epoksydów mozna roz¬ dzielic przez krystalizacje. W nastepnym etapie a-epoksyd /3i/ poddaje sie reakcji otwarcia pier¬ scienia epoksydowego za pomoca fluorowodoru i w ten sposób z Tla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksy- -3,3-dwuoksyetyleno-6a,6a-ep6ksypregnanonu-20 /3/ otrzymuje sie 6p4fluoro-5a,lla,17a-trójhydroksy-2ll- -acetóksypregnadion^3,20 /4/.

Buforowe bromowanie zwiazku /4/ prowadzi do 2a-ibromo-6p-fluoroJ5a,lla,17a-trójhydroksy-21-ace- toksypregnadionu-Q,20 /5/. Dodanie do zwiazku /5/ chlorku metanosulffionylowego prowadzi do powsta¬ nia 2a-bromo-6|3-fluoro-5a,17 -metynosulfonyloksy-21-acetoksypregnadionu-3,20 /6/. W reakcji mezylanu /6/ z bezwodndkiem octo¬ wym i kwasem nadchlorowym powstaje 2a-bromo- -60-fluorom,17ia,21-trójacetoksy-Tla-metanosulf6- nyloksy-pregna-dion-3,20 /7/, który przeksztalca sie w reakcji bromowania w kwasie octowym za¬ wierajacym jako zasade octan potasu lub sodu w 2,2-dwubromo^-ifluor<>-17a-2il-dwuace!toksy-41a- -metanosu/lfonyloksyjpregnen-4-dion-5^0 /7a/.

Odrywanie bromowodoru ze zwiazku /7a/ i prze¬ ksztalcenie go w odpowiedni trien /8/: 2Jbromo-6|3- -fluoro-17«i^l-dwuacetoksypr6gnatrieno-4 ,4,0/11/- -dion-3,20 .przebiega skutecznie pod wplywem mie¬ szaniny róznych halogenków metali, a zwlaszcza pod wplywem bromku i chlorku litu w goracym dwumetylofiormamidzie. Zamiast dwumetyJoiforma- 40 50 55 00 midu mozna stosowac inne rozpuszczalniki typu amidowego jak np. dwumetyloacetamid i Nnfor- mylopiperydyne. Pewna modyfikacje moze stano¬ wic uzycie nadmiaru weglanu litu w dwumetylo- formamidzie.

Szczególnie waznym etapem w tym schemacie jest wytwarzanie zwiazku o wzorze /5/. Kolejna cecha charakterystyczna wynalazku jest bromo¬ wanie zwiazków o wzorze /4/ jak równiez 11 i/lub 17 estrów oraz/lub 21-hydroksy pochodnych, które prowadzi do powstania odpowiednich 2a-bromo zwiazków. Wprowadzenie w tym etapie syntezy 2a- -bromo zwiazków ustala konfiguracje grupy 60- -fluorowej, która jest zachowana w czasteczce ste¬ roidu podczas nastepnych reakcji.

Zwiazki o wzorze /5/ jak równiez 11 i/lub 17 estry i/lub BlU-hyidroksy analogi sa nowymi zwiaz¬ kami jak równiez wszystkie zwiazki o wzorach od /2/ do /«/.

W reakcji zwiazku /8/ z kwasem podbromawym powstaje odpowiedni 9 akcje z kwasem podbromawym prowadzi sie, roz¬ puszczajac zwiazek o wzorze 8 w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, trzecio¬ rzedowy alkohol butylowy, dioksan, ^czterowodoro- furan, trzeciorzedowy alkohol amylowy i tym po¬ dobne i poddajac go reakcji w temperaturze po¬ kojowej ze zwiazkami latwo uwalniajacymi kwas podbromawy takimi jak N-bromoa -bromoimidem kwasu bursztynowego, 1,3-dwubro- mo-5,5-dwumetylohydantoina, w obecnosci takich kwasów jak kwas nadchlorowy, rozcienczony kwas siarkowy. Zwykle bromowanie prowadzi sie w temperaturze pokojowej od 15 do 30°C. Czas re¬ akcji waha sie od 5 minut do jednej godziny.

Po zakonczendu wlasciwej reakcji nadmiar kwa¬ su podbromawego rozklada sie dodajac siarczyny lub kwasne siarczyny, zwykle stosuje sie siarczyn sodu. Uzyskany zwiazek wyodrebnia sie z miesza¬ niny reakcyjnej przez dodanie nadmiaru wody i nastepnie przez odsaczenie straconego zwiazku badz wyekstrahowanie rozpuszczalnikiem organicznym.

Zwiazek o wzorze 9 przechodzi pod wplywem we¬ glanu potasu w 9P,llp-epoksy zwiazek /10/. Zwia¬ zek ten w wyniku reakcji* z kwasem fluorowodo¬ rowym daje 2-bramo-6p,9a-dwu>fluoroJ110-hydro- ksyrlffa,21,-dwuacetoksypregnadien^l,4-dion-3,20* /Ul, Ri=R*=OCOCHj/. Fluorowodór mozna wytwarzac in situ lecz lepiej jest wprowadzac go w postaci roztworu wodnego. Najpierw steroid rozpuszcza sie w takim rozpuszczalniku organicznym jak cztero- wodorofuran lub chlorek metylenu. Reakcja chlo¬ rowcowania zachodzi w temperaturze pokojowej lecz korzystnie prowadzi sie ja w nizszych tempe¬ raturach np. od 0° do —80° z -ciaglym mieszaniem.

Po zakonczeniu rekacji, mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie do wody i zobojetnia rozcienczona zasa¬ da, jak np. rozcienczonym wodorotlenkiem sodu lub potasu, kwasnym weglanem sodu lub kwas¬ nym weglanem potasu i podobnymi. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie w zwykly sposób np. chlorkiem metylenu, a otrzymany zwia¬ zek uzyskuje sie w postaci czystej po krystalizacji lub chromatografii.101803 7 Na podstawie nastepujacych obserwacji mozna uznac, ze konfiguracja atomu fluoru w polozeniu 6p — w zwiazku 11 /R^Rg^OCOCH,/ jest trwa¬ la.

Produkt otrzymany w wyniku próby izomeryza¬ cji 2-bromo-6p,9a-dwufluoro-lll|3-hydroksy-17ay21- -dwuacetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,2i0 /li, Rx= =R2=OOOCH3/ za pomoca suchego chlorowodoru w chloroformie w temperaturze 0°C przez 2 go¬ dziny ma niezmieniona w stosunku do surowego produktu krzywa dyspersji skrecalnosci optycz¬ nej.

Krystalizacja prowadzi do uzyskania czystego zwiazku identycznego wedlug wszystkich kryteriów z wyjsciowym zwiazkiem ll/R1=R2=OCOCH^.

Jesli zwiazek /li/ [w którym R1=R2=OCOCH8 a R8=H] podda sie reakcji z octanem potasu w goracym dwumetyloformamidzie powstaje 2-bro- mo-iep^a-dwuchloro-Iip-hydroksy-^l-acetoksypre- gnatrien-l,4,16-dion-3,2'0 /lla, R1=OCOCH8/. Zwia¬ zek /lla/ utlenia sie nastepnie np. nadmangania¬ nem potasu do 2^bromo-6(3,9a-dwufluoro-ll|3,16a,17a -trójhydroksy-21-acetoksypregnadien-l,4-dionu-3,2i0 /12, R^OCOCH,/, który podczas hydrolizy prze¬ ksztalca sie w odpowiedni wolny alkohol 12 /Ri= —OH/. Mozna tu . zastosowac kazdy ze znanych czynników utleniajacych podwójne wiazanie w ste¬ roidach pozwalajacy otrzymywac dwuhydroksy- zwiazek, jak np. nadmanganian potasu. Reakcje korzystnie prowadzi sie w kwasnym srodowisku wodno-organicznym w temperaturach od —20° do + 50°C. Reakcje mozna przerwac dodajac zwiazek redukujacy jak np. siarczyn sodu.

. Hydrolize mozna prowadzic w srodowisku kwas¬ nym, np. w obecnosci takich kwasów jak kwas solny, luib w srodowisku zasadowym, np. w obec¬ nosci takich alkaliów jak wodorotlenek lub we¬ glan sodu w wodzie, w rozpuszczalniku organicz¬ nym, lub w roztworze wodno-organicznym, np. w nizszym alkoholu, w temperaturze od 0 do 100°C, najkorzystniej w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna.

Estryfikacja zwiazków o wzorze 12 zachodzi w wyniku reakcji z bezwodnikiem kwasowym w pi¬ rydynie badz innym odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, najlepiej w rozpuszczalniku zasado¬ wym. Reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku organicznym, w temperaturze od 0 do MM)0C, najkorzystniej w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika pod 'chlodnica zwrotna. Reakcja bieg¬ nie najlepiej w pozycji 16 lub 12, grupy hydro¬ ksylowe w polozeniach 11 i 17 pozostaja zwykle niezmienione podczas reakcji. Reakcja w tych po¬ zycjach wymaga uzycia bezwodnika kwasowego ~w obecnosci kwasu mineralnego jako katalizatora.

Ekstryfikacje funkcji hydroksylowej zwiazku 12 w pozycji 21 mozna latwo przeprowadzic za po¬ moca bezwodnika nizszego kwasu tluszczowego, jak np. bezwodnika octowego, lufo korzystnie za po¬ moca chlorku nizszego kwasu alifatycznego, jak np. chlorku acetylu w obecnosci pirydyny która równoczesnie stanowi srodowisko reakcji. 17a-estry otrzymuje sie, przeprowadzajac 17 17ct,21-ortoestry /mieszanine Obu epimerów/ w re¬ akcji z nizszymi ortoestrami alkilowymi w obec- 8 nosci kwasnych katalizatorów i przeprowadzajac nastepnie hydrolize w srodowisku kwasnym otrzy¬ manych 17a,2!l-ortoestrów.

Estryfikacje funkcji hydroksylowej w poloze- niu 21 mozna równiez uzyskac podczas transestry- fikacji odpowiednich 17a-estrów.

Zwiazek o wzorze 1S, w którym R2 i R« w po¬ zycjach 16 i 17 i Rt i Rx w pozycjach 17 i 21 ozna¬ czaja wspólnie cykliczny acetal lub cykliczny ke- tal otrzymuje sie dodajac do zawiesiny lulb roz¬ tworu odpowiedniego diolu w zadanym aldehydzie lub ketonie /lub w rozpuszczalniku organicznym jesli aldehyd lub keton jest zwiazkiem stalym/ kwasny katalizator /np. kwas nadchlorowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas solny/. Po zobojetnie¬ niu kwasu wyodrejbnia sie wytworzony cykliczny acetal lub ketal. Najkorzystniej reakcje prowadzi sie w temperaturze od 15° do 60°C. Reakcja za-r chodzi calkowicie zazwyczaj w ciagu od jednej do osiemnastu godzin. 17,21-cykliczne acetale i keta- le otrzymuje sie w wyniku katalizowanej kwa¬ sami reakcji wymiany odpowiednich dioli z niz¬ szymi acetalami alkilowymi alifatycznych, cyklo- alifatycznych lub aryloalifatycznych aldehydów lub ketonów. Reakcje najlepiej jest prowadzic w roz¬ puszczalniku organicznym w temperaturze od 20 do 100oC, a najkorzystniej w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej, pod chlodnica zwrot¬ na. Wyjsciowe substraty do otrzymywania 16,17- -dwuhydroksyzwiazków: 16, 17 nienasycone zwiaz¬ ki mozna otrzymywac poprzez odwadnianie od¬ powiednich 17-hydroksypochodnych, w których R3 oznacza atom wodoru, tak wiec we wszystkich opisanych powyzej procesach wyjsciowymi zwiaz- kami sa 9,11-nienasycone zwiazki, w których R, oznacza atom wodoru.

W reakcji odpowiednich 17a,21-dioli z 2,2-dwu- metoksypropanem w obecnosci kwasu p-tolueno- suLfonowego powstaja 17,21-acetonidy. W reakcji 40 zwiazków /12./ z acetonem i kwasem nadchloro¬ wym powstaja 16,17-acetonidy /13/.

Reakcje estryfikacji funkcji hydroksylowej w pozycji 16 w zwiazkach /12/ mozna przeprowa¬ dzic za pomoca bezwodników nizszych kwasów 45 tluszczowych w obecnosci pirydyny stanowiacej jednoczesnie srodowisko reakcji.

Nizej podano korzystne zwiazki o wzorze 15, otrzymane sposobem wedlug wynalazku: 2-foromo-6|3,9a-dwuifluoro-110-hydroksy-17a,2il-izo- 50 propylidenodwuoksypregnadien-l,4-dion-3,20, /llb/ 2Jbromo-6|3,9a-dwufluoro-illlp,l^a,17a-trójhydro- ksy-!21 -acetoksypregnadien-1,4-dion^3,20, /12/ 2-bromo-6P,9a-dwuifluoroJllp,16a,17a,21-czterohy- droksypregnadien-l,4-dion-3,20, /12a/ 55 2JbromoH6|3,9a-dwu)fluoro-ll|3,17a-dwu(hydroksy- -16a,21-dwuacetoksypregnadien-l,4-dion-3^0, /13/ a^bromo-6P^a-dwuifluoro-liP-hydroksy-il6a,17a- -izopropyMdenodwuok5y-21-acetoksypregnadien-l,4- ^dion-3,20, /14/ «> (2^bTom6-6(3,9a-dwu!fluoro*llp^l-dwuhydroksy- -16a,17a-izopropylideriodwuoksypregnadien-1,4-dion- -3,20. /14a/ Zwiazkami szczególnie odpowiednimi do poda¬ wania ukladowego, jak równiez zewnetrznego i 85 ukladowego sa zwiazki 14.101803 9 Przyklad I. Mieszanine 8 g lla,17 droksy-21-acetoksypregnen-4-dionu^3,20 /l/, 2O0 ml benzenu, 80 mi glikolu etylenowego oraz 4,8 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie do wrzenia z mieszaniem pod ch'odnica zwrotna przez 8 go¬ dzin w naczyniu zaopatrzonym w odbieralnik wo¬ dy. Po zakonczeniu reakcji dodano do mieszaniny 200 ml 5tyoi wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu. Mieszanine zatezano az do pojawienia sie krysztalów a nastepnie wylano do zimnej wody.

Uzyskany osad odsaczono, przemyto woda do sro¬ dowiska obojetnego i wysuszono. Po krystalizacji z chloroformu i eteru etylowego otrzymano 6 g lla,17a-dwuhydroksy-3,3-etylenodwuoksy-21-aceto- ksypregnen-5-onu-20 ,/2/.

IR/KBr/ 31566, 3540, 3450 /szerokie pasmo/, 1755, 1780, 1220 cm-1.

Analiza: dla C25H8607 obliczono /procent/: C — 66,94; H —8,09; znaleziono /procent/: C — 61fil; H —8,15.

Przyklad II. Do roztworu 6 g lla,17 hydróksy-3,3-etylenodwuoksy-21 -acetoksypregnen-5- -onu-20 /2/ w 200 ml chloroformu dodano w tem¬ peraturze —30°C w ciagu 1,5 godziny roztwór 8 g kwasu nadmonoftalowego w 60 ml eteru. Miesza¬ nine utrzymywano w temperaturze —30°C przez 3 godziny po czym faze organiczna przemywano °/o wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu az do usuniecia kwasu. Po przemyciu woda, wy¬ suszeniu i odparowaniu pozostalosc krystaliziowa- no z metanolu otrzymujac 4,5 g lla,17a-dwuihydro- ksy-3,3-etylenodwuoksy-5a,6a-epoksy-21-acetoksy- pregnanonu-20 /31/.

IR/KBr/ 35®5, 3540, 3485 /szerokie pasmo/, 1760, 1732, 1230 cm-1.

Analiza: dla C25H36Oe obliczono /procent/: C — 64,63; H —7,81; znaleziono /procent/: C —64,78; H —7,82.

Przyklad III. Do 45 ml oziebionego do tem¬ peratury —65°C 70°/c roztworu wodnego kwasu fluorowodorowego dodano w ciagu Ifi godziny mieszajac, 4,5 g 3,3-etylenodwuoksy-5a,6 -lla,17a-dwuhydroksy-21-acetoksypregnanonu-20. Po zakonczeniu dodawania roztwór mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze —60°C a nastepnie wy¬ lano do 650 ml wody. Staly produkt rozpuszczono w 400 ml octanu etylu i przemywano wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu do usuniecia kwasu, nastepnie woda do odczynu obojetnego i na koniec suszono siarczanem sodu. Temperatura topnienia surowego produktu otrzymanego po od¬ parowaniu rozpuszczalnika wynosila 198—201°C.

Po jednej krystalizacji z acetonu i eteru naftowe¬ go uzyskano 3 g 6|3-fluoro-5a,ria,17a-trójhydroksy- -21-acetoksypregnadionu-3,20 74/ o temperaturze topnienia 205^207°C; [a]D+36° /c 1,0 dioksan/; ^max/metanol/ 290 m|i /e lOty.

IR/KBr/ 3640, 3440 /szerokie pasmo/, 1746, 1730, 1705, 1230 cm-1.

Analiza: dla C2z^ssF07 obliczono /procent/: C — 62,71; H —7,55; F — 4,31; znaleziono/procent/: C — 62,83; H —7,512; F —4,46.

Po oczyszczeniu surowego produktu za pomoca chromatografii kolumnowej na Flocisilu /nazwa handlowa preparatu/ /stosunek 1:50/ przy uzyciu jako eluentu mieszaniny chloroform-metanol /&?:!/ wlasnosci 6|3Kfluoro^a,'lla,17a-trójhydroksy-21-ace- toksypregnadionu-3,20 /4/ byly nastepujace: tem¬ peratura topnienia 2213—224°C; Xmax/metanol/ 290 mi* /e 97/; [a]D2°+61° /c 1,0 chloroform/.

Przyklad IV. Do mieszaniny 2 g octanu sodu, 10 g 6(3Hfluoro-5a,lla,17a-tr6jhydroksy-21- -acetoksypregnadionu-3,20 /4/ rozpuszczonej w 100 ml dioksanu wkroplono mieszajac w temperaturze 25-^30°C roztwór 4 g bromu w 50 ml dioksanu w ciagu 2—3 minut. Po dodaniu bromu mieszanine wylano do 1500 ml zimnego 5% wodnego roztwo¬ ru chlorku sodu. Po 1 godzinnym mieszaniu od¬ saczono 8,5 g bialego krystalicznego produktu, przemyto go woda i wysuszono. Po krystalizacji z mieszaniny aceton-metanol-chloroform /l:10:20/ otrzymano okolo 6 g 2a-bromo-6|3-fluoro-5a,lla,17a- -trójhy temperaturze topnienia 139—140° /rozkladi/; [ =+490 /c 10 dioksan/; Xma3c/metanol/ 288 m^ /£ 124/.

IR/KBr/ 3530, 3430, 3250 /szerokie pasmo/, 1760, 1720, 1220 cm-1.

Analiza: dla C^U^BtFOj obliczono /procent/: C —53,18; H —6,20; Br—15,38; F —3,65; znale¬ ziono /procent/: C —52,93; H — 6,36; Br—15,59; F —3,44.

Przyklad V. Do mieszanego roztworu 10 g 2a-bromo-6(3-fluoro-5a,lla,17a-trójhydróksy-2il-ace- toksypregnadionu-3,20 /5/, w 50 ml pirydyny wkro¬ plono w ciagu 15 minut w temperaturze —5°C 8 g chlorku metanosulfonylu. Po zakonczeniu wkrap- lania mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w temperaturze okolo 0°C po czym mieszanine wylano do 400 ml zimnej wody i 200 ml dwuchlo¬ roetanu. Po zakwaszeniu 4 n roztworem kwasu siarkowego do pH—3,5 mieszanine mieszano przez 1,5 godziny. Po odsaczeniu produktu przemyto go woda i wysuszono, otrzymujac 9 g 2a4>romo-5a- 40 -hydroksy-6j3-fluoro-lla-metanosulfonyloksy-21-ace- toksypregnadionu-3,20 /6/. Po krystalizacji z ben¬ zenu bialy produkt posiadal: temperature topnie¬ nia 122—123° /rozklad/; [0]^ = +47° /c 1,0 dio¬ ksan/; Xmax/etanol/ 2)88 mu ,/e 119/. 45 IR/KBr/: 31560, 31520 /szerokie pasmo/, 1730 /sze¬ rokie pasmo/, 1330, 1230, 1170 cm-1.

Analiza: dla C24H84BrFO^S obliczono /procent/: C — 48,24; H —5,73; Br—13,37; F —3,17; S —5,36; znaleziono /procent/: C—48,44; H — 5,60; Br — 50 13,52; F —3,06; S —6,45.

Przyklad VI. Do roztworu 75 ml bezwod¬ nika octowego i 0,5 ml 70% kwasu nadchlorowego w 450 ml octanu etylu dodano 10 g 2a-bromo- -5a-hydrotosy-6|J-fluoro-lla-metanosulfonyloksy-21- -acetoksypregnadionu^3,20 /6/. Mieszanine utrzymy¬ wano w temperaturze 30°C przez 0,5 godziny i na¬ stepnie przemywano 5% wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu. Po wysuszeniu siarczanem so¬ du octan etylu odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 2a-ibromo-6P-1luoro-5 nosulfonyloksypregnadion-3,20 /7/. Temperatura topnienia 131^13E°C /rozklad/: [a]D--tll,7° /c 1 |5 chloroform!/; Xm /metanol/ 285 mji /e 104/,101 803 12 XR/KBr/: 17410 /szerokie pasmo/, 1370, 1230 /sze¬ rokie pasmo/, 1170 cm-1.

^ NMR /CDC18-TMS/ w Hz przy 60 mHz: 355, 307 /dublet trypletów, 1 C--H/; 304—290(/A, 2 C-2 H i (Ml H/; 300, 234, 278, 262 /dublet dubletów 2, -CH^OAc/; 2B4, 210 /d C-4 H/; 134 /S, 3 OS02CH8/; 1'24/S, 6, 2 OAc/; /S, 3, OAc/; 94,90 /d, 3, 19 CHa ^ rozszczepiona przez 6(3-F/; 48 /S, 3, 18CH8/.

Analiza: dla C2gH88BrF011S obliczono /procent/: C —49,34; H —5,«2; Br —11,72; F —2,79; S — 4,70; znaleziono /procent/: C — 49,13; H — 5,43; Br — 12,03; F —2,65; S —4,715.

Przyklad VII. 6,8 g 2a-bromo-6P-fluoro- -5ct,17a-2!l-trójacetoksy-1la-metanosulfonyloksypre- gnadionu-3,!&0 /7/ rozpuszczono w 330 ml bezwod¬ nego kwasu octowego w temperaturze 90°C /laz¬ nia parowa/. Do roztworu dodano w temperaturze 90°C roztwór 15,3 g octanu sodu /wysuszonego w 100°C/ w 60 ml kwasu octowego, a nastepnie je¬ dnorazowo roztwór 1,75 g bromu w 25 ml kwasu octowego. Ogrzewanie w temperaturze 90°C kon¬ tynuowano do zaniku barwy -bromu /w sumie oko¬ lo 3 minut/, mieszanine gwaltownie oziebiono do temiperatury pokojowej i wylano do zimnej wody.

Odsaczono powstaly osad, przemyto go dokladnie woda i wysuszono do stalej wagi. Otrzymano okolo 6,5 g 2^-dwuibromo-6P-fluoro^lla-metano- sulfonyloksy-l17a-21-dwuacetoksypregnen-4-dionu- -3,20 /7ai/.

Po krystalizacji z metanolu otrzymano bialy zwiazek staly o temperaturze topnienia 140—142° /rozkladj/; Xmax/metanol/ 242—3 mu /e 10 000/.

IR/KBn/: 1745, 1730, 1697, 1625, 1340, 1230, 1170 cm-1; [a]D = —18° /c 1, chloroform/.

NMR /CDC1«-TMS!/; w Hz przy 60 mHz: 362, 368 /d, 1. C-4 H/; 328, 278 ,/dublet trypletów, 1, C-6 H/; 320^2^0 /m, 1 C-ll HJ; 302, 286, 280, 264 /dublet dubleUw 2, -CH2OAC/; 223, 212, 204, 188 /dublet dubletów, 2, Ol Ha i H|3/, 190 /S, 3, -OSO/:H«/; 130 /S, 3, OAc/; 128 /S, 3, OAc/; 108, 104 /d, 3, 19CH8 rozszczepiona przez 6(3-F/; 52 /S, 3, 13 CH»/.

Analiza: dla CttHwBT^FOgS obliczono /procent/: C —44,58; H —4,74; Br —22,32; F —2,71; S —4,58; znaleziono /procent/: C — 44,03; H —4,81; Br — 212,69; F — 2,84; S —4,38.

Przyklad VIII. 7 g 2,2-dwubromo-6|3-fluoro- -11a-metanosulfonyloksy-17a,21-dwuacetoksypreg- nen-4-dionu-3,20 /7a/ dodano jednorazowo w tem¬ peraturze 100°C, mieszajac do mieszaniny 70 ml dwumetylo-tfotmamidu, 14 g weglanu litu i 7 g. bromku litu. Mieszanine utrzymywano w tempe¬ raturze wrzenia w 130°C przez 0,5 godziny w at¬ mosferze azotu, po czym oziebiono ja i wylano do zimnej wody. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 4,8 g 2-toromo-^6|3^fluoro-17a^l-dwuaoetoksypreg- natrieno-,l,4-9/ll/-dionuH3,20 /a/. Temperatura top¬ nienia 270—1°C /rozklad/; [o]D 88,5° /c=l, Atoroiformy; Xmax/metanol/ 246-7 m\i /e 127150/.

IR/KBr/: 1740 /szerokie pasmo/, 1675, 1645, 1600, 1230 cm-1.

NMR /CDCVTMS/, w Hz przy 60 MHz: 4612 /S, 1, CM H/: 376, 37fc /dublet, 1, C-4 H/; 342-332 /ta, 1, (Ml H/; 334, 286 /dublet trypletów, 1, O-O 40 45 50 55 00 l?/; 302, 284, 2i80, 262 /dublet dubletów, 2, CH2OAc/ 130 /S, 3, OAc/; 123 /S, 3, OAc/; 94, 92 /d, 3, 19 CH* rozszczepiony przez 60-F/; 45 /S, 3, 18 CH,/.

Analiza: dla CagHjjgBrFOe dbliczono /procent/: C —87,37; H —5,39; Br —15,27; F —3,63; znale¬ ziono /procent/: C — 57,53; H — 5,61; Br —15,03; F —3,71.

Przyklad IX. Do zawiesiny 10 g 2-bromo- -60-fluoro-17a,21-dwuacetoksypregnatrieno-1,4-9/11/ -dionu-3,20 /8/ w 200 ml czterowodorofuranu ii g 70tyo> kwasu nadchlorowego w 10 ml wody doda¬ no mieszajac w ciemnosci w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 0^5 godziny 7,1 g 1,3-dwubromo- -5,5-dwumetylohydantoiny. W czasie dodawania zawiesina zaczyna przechodzic do roztworu a po czasie 45 minut jest calkowicie rozpuszczona. Po dodatkowych dwóch godzinach dodaje sie miesza¬ jac 10% wodny roztwór siarczanu sodowego az do zaprzestania pojawiania sie niebieskiej barwy papierka jodo-skrobiowego po czym rozwtór wy¬ lewa sie wolno do 1000 ml zimnej wody. Produkt /9/ odsacza sie i stosuje sie wilgotny bezposred¬ nio w nastepnej reakcji.

Krystalizacja z mieszaniny aceton-heksan daje analitycznie czysta próbke: 2,9a-dwubromo-6|3-fluo- ro-llj8-hydroksy-17a,21-dwuacetoksypregnadieno-l,4- -dionu^3,20. Po wysuszeniu w temperaturze po¬ kojowej, temperatura topnienia 2O8^10°C /roz¬ klad/: [a^^-18^0 /C = l, chloroform/; *max/me- tanol/ 248 m\i ,/e 10 250/.

IR/KBr/: 3520, 1756, 1740, 1710, 1675, 1640, 1605, 1230 cm-1. l Analiza: dla C25H29Br2F07 obliczono /procent/: C—48,41; H —4,71; Br —215,76; F —3,06; znale¬ ziono /procent/: C — 48,74; H —4,65; Br — 25,60; F —3,31.

Przyklad X. Do roztworu wilgotnego pro¬ duktu /9/ otrzymanego w przykladzie 9 z 10 g zwiazku /8/ 2,9a-dwubromo^63-fluoro-,lJlp-hydro- ksy-17a,21-dwuacetoksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 200 ml acetonu dodano mieszajac w temperaturze °C w ciagu 20 minut 40 ml 14M wodnego roz¬ tworu weglanu potasu i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny. Do mieszanego roztworu doda¬ no zimna wode az do wystapienia szybkiej kry¬ stalizacji. Produkt reakcji: 2-bromoH6|3-fluoro- -9j3,l'l|3-epokSyJ17ay2il-dwuacetoksypregnadieno-l,4- -dion-3^20 /10/ posiadal po odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu temperature topnienia 241—2°C /rozklad/, wzrastajaca po krystalizacji z miesza¬ niny benzen-cykloheksan do 248—9°C. [a]D = -88,4° /C=0,5 chlorotformi/.

HtyKBr/: 1766, 1740 /szerokie pasmo/, 1670, 1640, 1600, 1230 /szerokie pasmo/ cm-1.

Analiza: dla CtsHjgBrFOy obliczono /procent/: C — 56,67; H —5,23; Br —14,31; F — 3,52; znale¬ ziono /procent/: C — 53,80; H —5,15; Br —14,72; F —3,53.

Przyklad XI. W naczyniu polietylenowym zaopatrzonym w mieszadlo magnetyczne oziejbiono do temtperatury —lO^C 100 ml 70M wodnego roz¬ tworu kwasu fluorowodorowego. Do roztworu do¬ dano w ciagu 16 minut mieszajac 10 g 2-bromo- -6P-fluoro^np-epoksy-17a,2d-dwuacetoksypregna-101 803 13 14 dieno-l,4-dionu-3,20 /10/. Po 0,5 godzinie miesza¬ nine reakcyjna zadano woda i amoniakiem. Wy¬ tracony produkt Odsaczono, przemyto wode i su¬ szono do stalej wagi otrzymujac 9,5 g 2^bromo- -6P,9a-dwuifluoro-llg-hydroksy-17a,2ll- pregnadieno-l,4-dionu-3,20 /li/ /R1=R2=OCOCH^/.

Po krystalizacji z benzenu otrzymano czysty pro¬ dukt, jednorodny chromatograficznie /TLC na sili- ka zelu; 6:8:2 CHCl8-aceton-cykloheksan/. Tem¬ peratura topnienia 290—2° /rozklad/: [a]D = —36°C /c—1,0 chloroform/; Xmax/metanol/ 24/6 mjA /e 12 500/.

IR/KBr/: 31520, 1758, 1733, 17,05, 1680, 1650, 1610, 1235 cm-1. iNMR /dwumetylosulfotlenek -de-TMS/ w Hz przy 60 mHz: 471 /S, 1, C-l H/; 393, 389 /d, 1, C-4 H/; 350, 300 /dulblet trypletów, 1, C-6 H/; 341, 335 /d, 1. C-ll OH/; 289 /S, 2, CH2OAo/; 270—240 /m, 1, C-ll H/; 127 /S, 3, OAc/; 122 /S, 3, ÓAc/; 99, 96 /d, 3, 19 CH*/ rozszczepiony przez 60-F/; 56 /S, 3, 18 CH,/.

Widmo masowe /70 e.V. tenaperatura zródla jo¬ nów —210°C, bezposrednie wprowadzanie próbki/ jony przy m/c 558/560 /M+, G^HuBrFjOt/ 54G/542, 5130/540, 51»/820, 4018/500, 483/4B5, 478/480, 458/490, 397/390, 3Ttf/m, 36^/361, 357/360, 8&(*/341, 317/310, 318/317, 29-9/301, 27l8, 217/2119, 2112/214, 109/201, 165, 147, 130, 121, 109, 101, 91, 70, 73 /glówny pik/, 69, 60, 55.

Analiza: dla CtsH.29BTF£)1 olbliczono /procent/: C—53,67; H—5,22; F —6/79; Br —14,28; znalezio¬ no /procent/: C—53,27; H — 5,20; F —6,80; Br — 14,32.

Przyklad XH. Mieszanine 7 g 2-bromo-6P,9a- -dwufluoro-1l|3-nydroksy-17a,21 ^dwuacetoksypreg- nadien-l,4-dianu^3,a0 /li/ /R±=Rs=OCOCHa/, 70 ml dwumetyloformamiriu i 3,5 g bezwodnego octa¬ nu potasu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze 120°C przez 0,5 godziny w atmosfe¬ rze azotu. Nastepnie mieszanine .oziebiono i wy¬ lano do zimnej wody. Osad odsaczono, przemyto woda, wysuszono. Po krystalizacji aceton-heksan otrzymano 5 g 24>romo-6|3,9a-dwuifluoro-lip-hydro- ksy-21-acetoksypregnatrieno-1,4-16-dionu-3,20 /l la/ /Ri=OCOCH^. Temperatura topnienia 257—8°C /rozklad/; [a]D = +B4° /c=l,0 chloroform/.

IR/KBr/: 35B0, 1730, 1680, 1640, 1600, 1588, 1220 cm-1; Xmax/metanol/ 242—3 m\i /e 21 500/.

Analiza: dla CatHggBrF/^g obliczono /procent/: C — 55,32; H —5,04; Br—16,00; F — 7,01; znale¬ ziono /procent/: C —55^1; H —4,89; Br—16,85; F — 7,49.

Przyklad XIII. Do roztworu 5 g 2Hbromo- ^^a-dwufluoro-lip-hydroksyH21-acetoksypregna- trieno-l,4,16-dionu-3^0 /lla/ /R^OCOOH,/ w ace¬ tonie /150 ml/ i kwasie mrówkowym /1/7 mV do¬ dano w temperaturze —5°C, jednorazowo, roztwór nadmanganianu potasu /3,5 g/ w acetonie /76 mV i wodzie /2(5 ml/, Mieszanie w temperaturze —5°C kontynuowano przez 5 minut, a nastepnie do mie¬ szaniny dodano 50 ml lflPU wodnego roztworu Na*SO|. Mieszanine przesaczono przez Cehte /na¬ zwa handlowa/, jasno zólty przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie wylano do & 40 45 50 55 60 zimnej wody. Staly produkt odsaczono. Po kry¬ stalizacji z mieszaniny aceton-heksan uzyskano 4,5 g 2Jbromo-6P,9a-dwuifluoro-lll|3,16a,17a-trójhy- droksy-21-acetoksypregnadien-l,4-dion-3,20 /12 /R^OCOCHs/. Temperatura topnienia 205—227°C Aozkla nol/245^-6 m|i/s IB 000/.

IR/KBr/: 3440 /szerokie pasmo/, 1745, 1732, 1672, 1645, 1605, 1280 cm'1.

NMIfc /dwumetylosulfotlenek-de-TMS/ w Hz przy 60 MHz: 472 /S, T, C-l H/ 392, 308 /d, 1, CA H/; 343, 298 /dublet tryptetów, 1, C-G H/, 337, 332 /d, 1. C-ll OH/; 328, 323 /d, 1, C-16 OH/, 312, 296, 292, 2176 /dublet dubletów, 2, CH^OAc/; 290 /S, 1, C-li7 OH/; 290-^280 /m-1, C^16 H/; 265—240 /m, 1, C-ll H/; 126 /S, 3, OAc/; 93—95 /d, 3, 19 CH, rozszczepiona przez 60-F/; 52 /S, 3, 18 CH,/.

Analiza: dla CgsHtfBrF^Oj obliczono /procent/: C—51,79; H—5,10; F —7,12; Br —14,98; znale¬ ziono /jprocent/: C —52,06; H —5,02; F —7,25; Br — 16,18.

Przyklad XIV. Zawiesine 10 g 2nbromo- -6P,9a-dwuifluoro-ltip-hydroksy-17a,21-dwuacetOksy- pregnadieno-l,4-dionu-3,20 /li/ /R^R^OCOCH,/ w 200 ml l*/» metanolowego roztworu wodorotlen¬ ku potasowego mieszano przez 3 godziny w tem¬ peraturze 0°C w atmosfetze azotu. Po dodaniu zimnej wody, odparowaniu metanolu pod zmniej¬ szonym cisnieniem, zakwaszeniu kwasem octowym i odsaczeniu otrzymano 7 g 2^bromo-6p,9a-dwu- £luoro-lip,17a,21-tr6jhydrolKypregnadieno-!l,4-dio- nu-3,20 /Ha/ /li, Ri:=Rt=OH/. Temperatura top- . nienia 228—327°C /rozklacty, po krystalizacji z dwuchloroetanu 228—230°C; [a]D = -5,6° /c-l, dioksan/; >.mjlx/metanol/ 2l46#nn /c 11700/.

IR/KBr/: 3430 /szerokie pasmo/, 1715, 1670, 1645, 1600 cm-1.

NMR /dwumetylosuliotlenek-dg-TMS/ w Hz przy 60 MHz: 470 /S, 1, C-l H/; afift, 338 ,/d, 1, C-4 H/; 348, 298 /dulblet trypletów, 1, C-6 H/; 327, 3122 /d, 1, C-ll OH/ 316 /S, 1, C^17 OH/; 200, 276, 270, 266, 261, 2157, 250, 246 /oktet przechodzacy po zdeu- terowaniu w kwartet 2, COCHtOH/; 99, 96 /*, 3, 19 CH8 rozszczepiony przez 60-F/; 43 /S, 3, 18 CH*/.

Widmo masowe /70 c.V., temiperatura zródla jo¬ nów —210°C, bezposrednie wprowadzanie próbki /jony przy m/c 474|/4JT6/M+, dHaBrF^/ 466/456, 4441/446, 427/4129, 414/416, 304/306, 379/381, 350/361, 317/319, 315/3117, 219/2121, 217/2119 /glówny pik/, 212/214, 1991/201, 139, 109, 95, 67, 55.

Analiza: dla CnH»BrF/35 olbliczono /procenty' C —513,06; H — 5,30; Br —16,81; F —7,00; znale¬ ziono /procent/: C—53,15; H — 5,30; Br —16,78; F — 8,05.

Postepujac jak oipisano wyzej, 24>romo-6|5,9«-dwu- fluoro-,lip,16ia,17a-tr6jhydro!csy^2ll-a(^toksypregna^ dieno-l,4-dion^3,£0 /ia/ /R^OCOCH*/ przeprowa¬ dzono w 2^ronio^p,0a-dwxltfluoro-rip,16ia,17a^l- -czterohydr R!=op/. Temperatura topnienia 208—-10°C /roz¬ klad/.

IR/KBr/: 3400 /szerokie pasmo/, 1719, 1670, 1649, 1605 cm-1; (aJn«-30° ,/c~!,0 dioksan/; ^/me¬ tanol/ 246—7 mli /€ 114O0/.101 803 Analiza: dla C2lH*BrF20# obliczono /Iprocent,/: C — 51,30; H — 5,13; Br — 16,26; F — 7,37; znale¬ ziono /procent/: C —51,51; H —5,10; Br —16,15; F —7,81.

Przyklad XV. Roztwór 5 g 2-bromo-6|3,9 -dwufluoro-1l|S,17a,21-trójhydroksypregnadieno^l,4- -dionu-3,20 /Ua/./ll, Ri-R^OH/ w 10 ml dwu- metyloformamddu i 37 ml 2,2-dwunietoksypropanu zawierajacy 0,025 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano 6 godzin w temperaturze T15°C. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wylano do 10'/o wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i chlo¬ roformu* Warstwe chloroformowa przemyto woda, suszono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z octanu otrzymujac 4 g 2-bromo-6|?,9ajdwufluoro- -110-hydroksy-17a,21-izopropylidenodwuoksypregna- dieno-l,4-dion-3^i0 /lito/. Temperatura topnienia 280—1°C /rozklad/; [qi]D=-l0 /c-1,0 chloroform/; Xmax/metanoV 245^-6 m\i/ e 12100/. ' IR/KBr/: 3440 /szerokie pasmo/, 17210, 1670, 1646, 1600 cm"1.

Analiza: dla C^HjgBrF^Os obliczono /procent/: C —55,93; H — 5,67; Br —15,50; F^7,37; znale¬ ziono i/procenty: C —56,07; H —5,72; Br —15,37; F — 7,50.

Przyklad XVI. Do zawiesiny 10 g 2Jbromo- -6P,9a-dwufluoro^ll|5,16a,17a-tr6jhydroksy-2ll^aceto- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 /17/ /Ri=OCOCHy/ w 400 ml acetonu dodano mieszajac w tempera¬ turze 15°C 2,5 ml 70^/q kwasu nadchlorowego. Roz¬ twór mieszano w temperaturze 15°C przez 50 mi¬ nut po czym dodano do niego 5 g weglanu sodu.

Po 10 minutach mieszania roztwór przesaczono; przesacz acetonowy %>dparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C.

Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny octan ety- lu-eter naftowy otrzymujac 6 g czystego 2-Jbromo- -ep^-dwufluoro-lip-hydroksy-^ajna-izopropylide- denodwuoksy-2ll-acetoksypregnadienoJl,4-dionuH3,20 /14/ /Ri^OCOCH* R4=R5=CH*/.

IR/KBr/: 3660, 3480, 3430, TJ55, 1730, 1070, 1645, 1600, 12B6 cm"1; [ak^+80 /c=l,0 chloroform/; XmaxAnetanol|/ 246 m|i /« 11560/.

Analiza: dla CaH^BrFiOy obliczono /procent1/: C^«4,46; H —5,45; Br —13,93; F — 6,62; znale¬ ziono /procent/: C — 54,65; H^5,57; Br —13,85; F —6,47, Przyklad XVII. Do mieszaniny 10 g 2-»bromo- -ep^a-dwufluoro-lip^lOajna-trójhydroksy^l-aceto- kfiypwgnadienoJl^-dionu-S,^ flty /R^OCOCH*/ i 50 ml pirydyny wkroplono 6 ml bezwodnika octo¬ wego. Mieszanine utrzymywano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej po czym mieszajac ener¬ gicznie wylano ja do 500 ml zimnej wody. Po okolo 0,5 godziny odsaczono osad, przemyto go dokladnie zimna woda i wysuszono do stalej wa¬ gi. Otrzymano okolo 9,5 g 24womo-J6P,9a-dwufluo- ro-T10,I7a-dwuhydixta^ -ll4-diomiH3(!») /13/ /Ri-R^OCOCHg/. Po krystalizacji z mieszaniny metanol-woda tempera¬ tura topnienia wynosila 23|8-M>PC /rozklad/; la}p= «-49,4° /c^l/) chkwortorm/; ^if/m&anol/ 2A& rap /e 11000/. .

JR/KBn/: 3070, 3CO0 /szerokie pasmo/, 1760, 1785 16 /szerokie pasmo/, 1670, 1645, 1605, 1240 /szerokie pasmo/ cm™1.

Analiza: dla C^HaBrF^Os obliczono /procent/: C — 52,18; H —5,08; Br —13,89; F —6,60; znale- ziono ,/procent/: C —52,07; H —5,10; Br —14,07; F —6,70. \

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe io 1. Sposób wytwarzania nowych 2-toromo-6P-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 15, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y ozna¬ cza atohi fluoru, B,t oznacza grupe acyloksylowa o mniej nilz 10 atomach wegla, R2 oznacza gru- 15 pe wodorotlenowa a R« oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R, ozna¬ cza atom wodoru przeksztalca sie w 3nketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epoksyduje sie 20 podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6|3-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwar¬ cia pierscienia epoksydowego za pomoca fluoro¬ wodoru, wytworzony Gflnfluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, 25 który reaguje sie z chlorkiem metanosulfonylo- wytm, na powstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 'bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie ibro- 30 mowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9 i zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie podda¬ je sie reakcji z fluorowodorem, otrzymujac zwia- 35 zek o wzorze 11, w którym B,± i R2 oznaczaja gru¬ pe acetyloksylowa a tfl* ma wyzej podane znacze¬ nie, który hydrolizuje sie do wolnego alkoholu o wzorze 11, w którym Rt i R^ oznaczaja grupe wo¬ dorotlenowa, otrzymany alkohol poddaje sie re- 40 akcji z halogenkiem kwasowym luib bezwodnikiem kwasowym w pirydynie lub innym rozpuszczalni¬ ku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku za¬ sadowym.

2. Sposób wytwarzania nowych 2-bromo-6|3-fluo- 45 ropregnadien-l,4-dionów-3^0 o ogólnym wzorze 15, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y ozna¬ cza atom fluoru, Rx i R* oznaczaja grupe acylo¬ ksylowa o mniej niz 10 atomach wegla a B? ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, znamienny tym, ze zwia- M zek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R8 oznacza atom wodoru prze- ksztalca sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w po¬ lozeniu 51/6, otrzymany 5a,6P-epoksyd o wzorze 3 55 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy¬ dowego za pomoca fluorowodoru, wytworzony 60- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarza¬ jac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfonylowym, na powstaly me- M zylan o wzorze 6 dziala sie (bezwodnikiem octo¬ wym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 (bromuje sie do zwiazku 6 wzorze 7a, od którego odrywa sie broraowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem ** podbromowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9 i101 803 17 zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzo¬ rze 10, który nastepnie -poddaje sie reakcji z fluo¬ rowodorem otrzymujac zwiazek o wzorze 11, w którym Rt i R, oznaczaja grupe acetyloksylowa a R8 oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 11 poddaje sie reakcji odszczepienia wody z wytwo¬ rzeniem trienu o wzorze 11a, który utlenia sie do pochodnej trójhydroksylowej o wzorze 12, zwia¬ zek o wzorze 12 hydrolizuje sie do'wolnego al¬ koholu o wzorze 12, w którym Rx oznacza grupe hydroksylowa, który nastepnie poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasowym lub bezwodnikiem, kwa¬ sowym w pirydynie lub innym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku zasa¬ dowym.

3. Sposób wytwarzania nowych 17,21-ortoestrów 2jbromo-6P-fluoropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogól¬ nym wzorze 16, w którym X oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, Y oznacza atom fluoru, R"" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawierajaca 1—10 atomów wegla, R" ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa a R* oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe ace- tylowa a Rt oznacza atom wodoru przeksztalca sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epo¬ ksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu '5/6, otrzymany 5a,60-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za po¬ moca fluorowodoru, wytworzony 6|3^fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlorkiem metano- sulfonylowym, na powstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nad¬ chlorowym, powstaly zwiazek o wzorze 7 bromu¬ je sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odry¬ wa sie bromowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podbromowym, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 9 i zwiazek ten prze¬ ksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który na¬ stepnie poddaje sie reakcji z fluorowodorem otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 11, w którym Rt i ^ oznaczaja grupe acetyloksylowa a R« oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydro¬ lizie do wolnego alkoholu o wzorze 11, w którym Rx i R2 oznaczaja grupe wodorotlenowa i nastep¬ nie otrzymany wolny alkohol poddaje sie reakcji , z ortoestrem o ogólnym wzorze R""-C/QR7t, w którym R"" i R' maja wyzej podane znaczenie.

4. Sposób wytwarzania nowych 2^bromo-6P-fluo- ropregnadien-l,4-dionów-3,20 o ogólnym wzorze 15, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y ozna¬ cza atom fluoru, B.± oznacza grupe wodorotlenowa, Rj oznacza grupe acyloksylowa o mniej niz 10 ato¬ mach wegla, Rj oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa a R« oznacza atom wodoru przeksztalca sie w 3-ketal o wzorze 2, w otrzymanym ketalu epoksyduje sie podwójne wia¬ zanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5a,6(5-epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscie¬ nia epoksydowego za pomoca fluorowodoru, wy¬ tworzony 6|3-fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, który reagu- , je sie z chlorkiem metanosuifonylowym, na po- 18 wstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwia¬ zek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzo¬ rze 7a, od którego odrywa sie bromowodór, otrzy-

5. Many trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwa¬ sem podbromowym, otrzymujac zwiazek o wd- rze 9 i zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11-epo¬ ksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie re¬ akcji z fluorowodorem otrzymujac zwiazek o 10 wzorze Tl, w którym Rj i R2 oznaczaja grupe ace¬ tyloksylowa a Rj oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie do wolnego al¬ koholu o wzorze 11, w którym Ri i Ra oznacza¬ ja grupe wodorotlenowa a nastepnie wolny alko- 15 hol poddaje sie reakcji z ortoestrem o ogólnym wzorze R""VCOR'/«, w którym R"" oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajaca 1—10 atomów wegla a R' oznacza grupe metylowa lub etylowa, po czym wytworzo- 20 ny 17^21-ortoester o ogólnym wzorze 16, w któ-» rym R3, R"" i R' maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie hydrolizie za pomoca kwasu mineralnego, korzystnie, chlorowodorowego lub kwasu organicz¬ nego, korzystnie szczawiowego. 25 5. Sposób wytwarzania nowych 24>romo-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionóWH3,20 o ogólnym wzorze 15, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y ozna¬ cza atom fluoru, Ri i R2 oznaczaja grupe acyloksy¬ lowa o mniej niz 10 atomach wegla, z tym, ze 30 R2 jest rózne od Rj a Rt oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acetykfwa, a R* ozna¬ cza atom wodoru przeksztalca sie w 3nketal o wzo¬ rze 2, w otrzymanym ketalu epoksyduje sie pod- 35 wójne wiazanie w polozeniu 9/6, otrzymany 5a,6j3- -epoksyd o wzorze 3 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksydowego za pomoca fluorowodo¬ ru, wytworzony 6^-fluorozwiazek o wzorze 4 bro¬ muje sie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, który 40 reaguje sie z chlorkiem metanosuifonylowym, na powstaly mezylan o wzorze 6 dziala sie bezwod¬ nikiem octowym i kwasem nadchlorowym, powsta¬ ly zwiazek o wzorze 7 bromuje sie do zwiazku o wzorze 7a, od którego odrywa sie bromowodór, 45 otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcja z kwasem podbromowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9 i zwiazek ten przeksztalca sie w 9,11- -epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z fluorowodorem otrzymujac zwiazek o 5i wzorze 11, w którym R^ i R2 oznaczaja grupe ace¬ tyloksylowa a R8 oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie do wolnego alkoholu o wzorze 11, w którym Ri i R2 sozna- czaja grupe wodorotlenowa, wolny alkohol pod- 55 daje sie reakcji z ortoestrem o wzorze Rf-G/OR,'/* w którym R"" oznacza grupe alkilowa o lancu¬ chu prostym^lub rozgalezionym zawierajaca 1—10 atomów wegla a R' oznacza grupe metylowa lub etylowa, wytworzony 17,21-ortoester o ogólnym w wzorze 16, w którym R», R"" i R' maja wyzej podane znaczenie hydrolizuje sie do zwiazku o wzo¬ rze 15, w którym Rj oznacza grupe wodorotleno¬ wa a R2, R8, X l Y maja wyzej podane znacze¬ nie i który nastepnie poddaje sie reakcji z halo- •5 genkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwdsowym101 803 19 ty pirydynie lulb innym rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie w rozpuszczalniku zasadowym.

6. Sposób wytwarzania nowych 24>romo-6|3-fluo- ropregnadien-l,4^dionów-3,2K) o ogólnym wzorze 14, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y ozna¬ cza atom fluoru, R4 oznacza grupe acyloksylowa o mniej niz 10 atomach wegla lulb grupe wodoro¬ tlenowa, R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, jedno¬ pierscieniowa grupe cyklloalkilowa, jednopierscie- niowa arylowa, jednopierscieniowa aryloalkilowa z nizszym alkilem, jednopierscieniowa grupe he- terocyklicznoalkilowa z nizszym alkilem a R5 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, jedno¬ pierscieniowa cykloalkilowa, jednopierscieniowa arylowa, jednopierscieniowa aryloalkilowa z niz¬ szym alkilem, jednopierscieniowa heterocykliczna lub jednopierscieniowa heterocykliczno-alkilowa z nizszym alkilem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze IB, w którym Rt ma wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 0=C/R4'/R5, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.

7. Sposób wytwarzania nowych a-ibromo-6|3-fluo- ropregnadien-l,4-dionów^3,2i0 o ogólnym wzorze 17, w którym X oznacza grupe wodorotlenowa, Y oznacza atom fluoru, Z oznacza atom wodoru, lub nizsza grupe alkilowa, W oznacza nizsza grupe alkilowa, fenylowa lub nizsza grupe fenyloalkilo- 20 wa a R3 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ac ozna¬ cza grupe acetylowa, a R3 oznacza atom wodoru przeksztalca sie^ w 3-ketal o wzorze 2, w otrzyma- S nym ketalu epoksyduje sie podwójne wiazanie w polozeniu 5/6, otrzymany 5 poddaje sie reakcji otwarcia pierscienia epoksy¬ dowego za pomoca fluorowodoru, wytworzony 6p- -fluorozwiazek o wzorze 4 bromuje sie, wytwa- 10 rzajac zwiazek o wzorze 5, który reaguje sie z chlorkiem metanosulfonylowym, na powstaly me- zylan o wzorze 6 dziala sie bezwodnikiem octo¬ wym i kwasem nadchlorowym, powstaly zwiazek o wzorze '7 bromuje sie do zwiazku 7a, od które- 18 go odrywa sie bromowodór, otrzymany trien o wzorze 8 poddaje sie reakcji z kwasem podtoro- mowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 9 i zwia¬ zek ten przeksztalca sie w 9,11-epoksyd o wzorze 10, który nastepnie poddaje sie reakcji z fluoro- 20 wodorem otrzymujac zwiazek o wzorze 11, w któ¬ rym RL i R2 oznaczaja grupe acetyloksylowa a R3 oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 11 pod¬ daje sie hydrolizie do wolnego alkoholu o wzorze 11, w którym Rj i R2 oznaczaja grupe wodorotle- 23 nowa, który nastepnie poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze R=G/Z/W, w którym Z i W maja wyzej podane znaczenie a R oznacza atom tlenu lub nizsza grupe dwualkóksylowa. CHOAc .OH >R,H0 CHOAc h/zór 1 Wzór 3 CH20Ac CHOAc CHz0Ac COoh Wga* R* YTYRz Mór 4- F WzórS -.-, Nzcr6 CKOAc CHOAc CHOAc! CV^UV^i°0A F Mór8 F Mór 7a ^Op Wzór 7 Schemo/ f101 803 CH20Ac CH20Ac CH20Ac \ CHR, CH,R, CH2R, h/zor 13 I C.d. Schematu f A/zer /4101 803 F hlzor 13 CH2Ri D HO ..Oghi, c.c/. Schematu 1 wzór 16 CH20 ¦" Wzór 15 wzór 17 Bltk 168/79 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl