CS197245B2 - Method of producing novel 2-brom-6-beta,9alpha-difluor-pregna-1,4-diene-3,20 diones or 17,21-esters,17-21-alkylorthoesters or 17,21-cyclic acetals or ketals thereof - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 197245 (11) (B2) (22) Přihlášeno 24 02 75(21) (PV 1199-75) (51) Int. Cl.3 C 07 J 5/00 // A 61 K 31/57 (32) (31) (33) Právo přednosti od 27 02 74(8928/74) Velká Británie (40) Zveřejněno 31 07 79 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 05 83 (72)

Autor vynálezu RIVA MARIO, MONZA (Milán) a TOSCANO LUCIANO, MILÁN(Itálie) (73)

Majitel patentu PIERREL S.p.A., MILÁN (Itálie) (54) Způsob výroby nových 2-brom-6/3,9a-dífluor-pregna-l,4-dien- -3,20-dionů nebo jejich 17,21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů 1

Vynález se týká způsobu výroby nových 2--brom-6jS,9a-difluor-pregna-l,4-dien-3,20-di-onů nebo jejich 17,21-esterů, 17,21-alkyl-orthoesterů nebo 17,21-cyklických acetalůnebo ketalů, které mají významnou protizá-nětlivou účinnost.

Je známo mnoho steroidů, které při míst-ní a/nebo systemické aplikaci vykazují pro-tizánětlivou účinnost, a některé z nich majídokonce velmi dobrou protizánětlivou účin-nost. Všechny však naneštěstí vyvolávají ne-žádoucí vedlejší účinky. Mohou například unemocného, kterému byly podány, porušitrovnováhu minerálních látek, například sní-žit hladinu draslíku a/nebo sodíku, a mo-hou nepříznivě působit na funkci ledvin. Jetedy třeba podávat je opatrně. Úkolem vynálezu bylo připravit nové ste-roidy, které by měly významnou protizánět-livou účinnost, tj. vyšší než je účinnost vět-šiny známých steroidů, a které by měly vel-mi malé nebo žádné vedlejší účinky při vy-jádření v absolutních hodnotách, zvláště pakpři vyjádření ve formě tiherapeutického in-dexu, tj. poměru účinné dávky, která jest po-třebná k dosažení žádaného protizánětlivé-ho účinku, k minimální dávce, která vyvolánežádoucí vedlejší účinky.

Bylo zjištěno, že 2-brom-6j3,9a-difluor-preg- na-l,4-dien-3,20-diony mají vysokou protizá- 1 nětlivou účinnost a nemají žádné, nebo jenminimální nežádoucí vedlejší účinky zná-mých steroidních sloučenin.

Předmětem vynálezu jest způsob výrobyuvedených nových 2-brom-6/3,9a-difluor--pregna-l,4-dien-3,20-dionů nebo jejich 17,-21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů, obecnéhovzorce A

CH.OGL

I

v němž Q buď znamenají jednotlivě atom vodíku,nebo acylový zbytek se 2 až 12 atomy uhlí-ku, nebo obě skupiny OQ tvoří spolu cyk-lický ketal se 2 až 12 atomy uhlíku, acetalse 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkylorthoes-ter se 2 až 12 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo skupinu a- 197245 197245 -OQ, v níž Q má shora uvedený význam, afarmaceuticky vhodných solí nebo esterůsloučenin obecného vzorce A, v nichž Q zna-mená zbytek karboxylové kyseliny se 2 až 12atomy uhlíku nebo organické kyseliny.

Jako farmaceuticky vhodné soli přicházejív úvahu především ve vodě rozpustné soli,výhodně soli s alkalickým kovem, napříkladse sodíkem nebo draslíkem. Výhodné esteryJsou estery obsahující alifatickou, arylovou,arylalifatickou nebo cykloalifatickou skupi-nu.

Typickými zástupci alifatických skupin po-užitelných podle vynálezu k esterifikaci di-karboxylové acylové skupiny jsou alkyly,zvláště alkyly obsahující 1 až 7 atomů uhlí-ku, a alkenyly. Zvláště výhodné jsou alkylo-vé skupiny obsahující maximálně 4 atomyuhlíku, obzvláště methyl, ethyl a propyl.Vhodné cykloalifatické skupiny jsou podlevynálezu cykloalkylové skupiny obsahující5 až 8 atomů uhlíku, například cyklopentyla cyklohexyl. Typické arylalifatické skupinyjsou fenylalkylové skupiny, jejichž alkylováčást má shora uvedený význam, napříkladbenzyl. Typické arylové skupiny obsahují fe-nyl, například nesubstituovaný fenyl.

Je-li Q ve shora uvedeném obecném vzor-ci A acyl, představuje OQ esterový zbytek,ve kterém Q může být zbytkem anorganickékyseliny, například kyseliny sírové nebo fos-forečné, nebo zbytkem organické kyseliny,například kyseliny sulfonové nebo karboxy-lové, včetně alifatických, alicyklických, a-romatických, arylalifatických a heterocyk-lických karboxylových kyselin a včetně tihio-karboxylových kyselin a aminokarboxylovýchkyselin. Jako vhodných karboxylových kyse-lin lze například použít kyseliny mravenčí,kyseliny octové, kyseliny chloroctové, kyse-liny trifluoroctové, kyseliny propionové, ky-seliny máselné, kyseliny valerové, kyselinytrimethyloctové, kyseliny diethyloctové, ky-seliny kapronové, kyseliny krotonové, kyse-liny enanthové, kyseliny kaprylové, kyselinykaprinové, kyseliny palmitové, kyseliny un-dekanové, kyseliny undecylenové, kyselinyšťavelové, kyseliny jantarové, kyseliny glu-tarové, kyseliny pimelové, kyseliny vinné,kyseliny maleinové, kyseliny mléčné, kyseli-ny karbamové, glycinu, alkoxykarboxylo-vých kyselin, kyseliny hexahydrobenzoové,kyselin cyklopentylpropionových, kyselinycyklohexyloctové, kyselin cykloihexylmásel-ných, kyseliny benzoové, kyseliny ftalové,kyseliny fenyloctové, kyselin fenylpropiono-vých, kyseliny furan-2-karboxylové, kyselinynikotinové a kyseliny isonikotinové. Výhod-nými sulfonovými kyselinami jsou kyselinamethansulfonová a kyselina toluensulfonová.

Obzvláště výhodnými acylovými zbytkyjsou zbytky odvozené od kyseliny octové, ky-seliny trimethyloctové, kyseliny propinové,kyseliny (3-fenylpropionové, kyseliny a-fenyl-propionové, kyseliny valerové a od dikarbo-xylových kyselin, například od kyseliny jan-tarové, Často je výhodné, když v poloze 21 je sku-pinou Q shora uvedená acylová skupina,zvláště shora uvedená výhodná karboxylovákyselina, neboť 21-estery mají obzvláště dob-rou biologickou účinnost. V polohách 16,17 nebo 17,21 steroidu o-becného vzorce A může být vytvořen jakýko-liv běžný cyklický ketal nebo cyklický ace-tal, výhodně acetonid nebo 17,21-me tíhy len-dioxyderivát. Vhodnými cyklickými ortho-estery, které mohou být vytvořeny v těchtopolohách, jsou například 17,21-methylortho-acetát, 17,21-ethylorthopropionát, 17,21-me-thylorthobenzoát a 17,21-methylorthovalerát. Výhodnou skupinu sloučenin podle vyná-lezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce A,ve kterém R značí atom vodíku nebo skupi-nu a-OQ.

Obecný způsob výroby pregna-l,4-dien-3,-20-dionů jest dobře známý. Rovněž známýje způsob výroby některých 2-bromsteroidůa způsobu výroby 6-a-fluorsteroidů. V litera-tuře je popsáno i několik způsobů přípravy6-,3-fluorsteroidů, ale zdá se, že se obecněpředpokládá, že z farmaceutického hlediskajsou 6-/3-fluorsteroidy méně účinné než 6-a--fluorsteroidy. Kombinace 2-brom- a Q-β--fluorsubstituentu v pregna-l,4-dien-3,20-dio-nech je nová a vede k látkám s významnouprotizánětlivou účinností, které mají, jak by-lo již uvedeno výše, malé nebo zanedbatelnévedlejší účinky.

Nové steroidy obecného vzorce A mají vý-znamnou protizánětlivou účinnost. Tato ú-činnost se projevuje při běžném způsobu ap-likace, například při lokální nebo systemic-ké aplikaci. Některé sloučeniny dávají lepšívýsledky při lokální aplikaci a jiné při sy-stemickš aplikaci, zejména jsou-li apliková-ny orálně. Vzhledem k velmi vysoké účin-nosti výhodných sloučenin podle vynálezulze je používat v nižších dávkách, než je ob-vyklé u známých protizánětlivě účinných ste-roidů; avšak i při obvyklém dávkování ma-jí sloučeniny podle vynálezu mnohem nižší,a obvykle nemají žádné, vedlejší účinky vesrovnání se známými protizánětlivě účinný-mi steroidy.

Nových steroidů podle vynálezu lze použítk léčení nejrůznějších zánětlivých onemoc-nění, například k léčení zánětlivých stavůkůže, očí a uší u lidí a domácích zvířat, kekontaktnímu léčení dermatitid a jiných a-lergických reakcí, a mají rovněž významnouúčinnost proti revmatické artritidě.

Therapeutické přípravky podle vynálezuobsahují jako účinnou látku steroid obecné-ho vzorce A a farmaceuticky vhodný kapal-ný nebo pevný nosič. V uvedených příprav-cích lze použít jakékoliv terapeuticky vhod-né a účinné koncentrace sloučeniny podlevynálezu. Podle zvoleného způsobu podávánílze vyrobit jakoukoliv vhodnou formu pří-pravku. Pro orální aplikaci jsou vihdnými for-mami therapeutických přípravků napříkladpilulky, tablety, tobolky, roztoky, sirupy ne-bo elixíry, pro injekční aplikaci kapalné for- 197245 5 my analogická známým injekčním příprav-kům z přirozených a syntetických kortiko-steroidních hormonů, a pro lokální aplikacinapříklad masti, krémy a lotiony. Léčivé přípravky mohou rovněž obsaho-vat společně působící antibiotika, germicidya další látky, které tvoří výhodné kombina-ce se sloučeninami podle vynálezu.

Lokální protizánětlivá činnost sloučeninpodle vynálezu byla testována na krysách sgranulomem vyvolaným papírovou peletkou,přičemž byly testované sloučeniny podává-ny přímo v peletce. Všechny nové steroidy obecného vzorce Avykázaly význačnou protizánětlivou účin-nost bez nežádoucích vedlejších účinků nabrzlík a na přírůstky tělesné hmotnosti, a toi ve velmi vysokých koncentracích (40 mik-rogramů/peletka).

Nejúčinnější sloučeniny obecného vzorceA inhibují granulom vyvolaný papírovou pe-letkou již v dávce 0,002 až 0,1 mikrogramůZ/peletku, zatímco Fluocinolon-16,17-acetonidvyvolává tentýž účinek až v dávce 0,5 až 2mikrogramy/peletku. Jiné sloučeniny podlevynálezu jsou účinné v dávkách v rozmezíod 0,1 do 2 mikrogramů/peletku, zatímco Be-tamethazon-17-valerát jest účinný až v dáv-ce 5 až 20 mikrogramů/peletku. Některé dal-ší sloučeniny podle vynálezu jsou účinné vdávkách vyšších než 2 mikrogramy/peletku;I-Iydrokortison-acetát vykazuje tutéž aktivi-tu v dávce asi 100 až 200 mikrogramů/pelet-ku.

Systemický protizánětlivý účinek byl hod-nocen na krysách s granulomem vyvolanýmpapírovou, peletkou, přičemž testované slou-čeniny byly podávány orálně po dobu 8 dnů.Nejúčinnější sloučeniny obecného vzorce Abyly účinné v dávkách v rozmezí od 0,01 do0,1 mg/kg tělesné hmotnosti krysy. Za stej-ných experimentálních podmínek vykázal Be-tamethazon (alkohol nebo fosfát] účinnostv dávkách asi 0,05 až 0,1 mg/kg, zatímcoHydrokortison-acetát a Methylprednisolonbyly účinné až v dávkách v rozmezí od 10do 50 mg/kg. Většina sloučenin podle vyná-lezu neměla v tomto testu inhibiční účinekna hmotnost ledvin a jejich thymolytická ú-činnost, respektive jejich účinek na snižo-vání tělesné hmotnosti byly nižší než uvede-né účinky nejúčinnějších již zámých steroi-dů.

Podstata výroby nových 2-brom-6(3,9a-di-fluorpregna-l,4-dien-3,20-dionu nebo jeho 17,-21-estorů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů způsobempodle vynálezu je v tom, že se 2-brom-6/J--f luor-17,21-dihydroxy-pregna-l,4,9 (11) --trien-3,20-dion-17,21-diester, 17,21-alkylor-thoester nebo 17,21-cyklický acetal nebo ke-tal obecného vzorce B

S CMOGL· I *

v němž

Q a R mají shora uvedený význam, uvedev reakci s kyselinou bromnou za vzniku 2,9--dibrom-6jS-fluor-ll^,17,21-trihydroxy-preg-na-l,4-dlen-3,20-dion-17,21-diesteru, 17,21--alkylorthoesteru nebo 17,21-cyklického ace-talu nebo ketalu obecného vzorce C CHJJQ,

I Z

v němž

Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina obecného vzorce C, v němž Qznačí zbytek karboxylové kyseliny se 2 až12 atomy uhlíku nebo zbytek anorganickékyseliny, popřípadě převede na farmaceutic-ky vhodné soli nebo estery, na sloučeninuvzorce C se potom působí roztokem uhličita-nu alkalického kovu za vzniku 9,11-epoxidu2-brom-6/?-fluor-9/3,ll/S-oxid-17,21-dihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dionu a jeho 17,21-di-esteru, 17,21-alkylorthoesteru nebo 17,21--cyklického acetalu nebo ketalu, obecnéhovzorce D

v němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina obecného vzorce D nechá rea-govat s fluorovodíkem za vzniku 2-brom-6/3,-9«-difluOr-rií>,17,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,2O-dionu a jeho 17,21-diesteru, 17,21- 197245

-alkylorthoesteru nebo 17,21-cyklického ace-talu nebo ketalu, obecného vzorce F

v němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina vzorce F, v níž Q značí zby-tek karboxylové kyseliny se 2 až 12 atomy uhlíku nebo zbytek anorganické kyseliny,popřípadě převede na farmaceuticky vhodnésoli nebo estery.

Shora uvedenou 16,17-nenasycenou slou-čeninu, potřebnou jako výchozí látku propřípravu 16,17-dihydroxysloučeniny, lze vy-robit dehydratací příslušné 17-hydroxyslou-čeniny níže uvedeného obecného vzorce XI,ve kterém R3 značí atom vodíku, takže veš-keré shora uvedené způsoby 1 až 7 lze pro-vést za použití 9,11-nenasycené sloučeninyobecného vzorce VIII (viz níže), ve kterémR3 značí atom vodíku nebo methyl, jako vý-chozí látky. Na schématu 1 jsou uvedeny re-akce vhodné pro výrobu sloučenin obecné-ho vzorce VIII za použití známé výchozísloučeniny obecného vzorce I.

Schéma 1

V dalším je blíže popsán vhodný způsobprovádění jednotlivých reakčních stupňůznázorněných na schématu 1. Známá výchozílátka, ll«,17a,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20--dion-21-acetát (Ij, nebo jeho známý 16«- ne-bo 16/2-analog, se nejprve převede na 3-ke-tal (II j. jako ketalisačního činidla se výhod-ně použije ethylenglykolu v přítomnosti ky-seliny p-toluensulfonové nebo hydrochlori-du pyridinu. Tvorba ketalu jest doprovázenaposunem dvojné vazby z polohy 4,5 do po-lohy 5,6.

Epoxidací 5(6 j-dvojné vazby sloučeniny IIper kyselinou (kyselinou perbenzoovou, ky-selinou monoperítalovou nebo jiným zná-mým epoxidačním činidlem) se získá pří-slušný 5a,6/J-epoxid (III). Při uvedené epoxi-daci vznikne směs «- a jff-epoxidu, kterou lzerozdělit krystalisací. Pro další reakční stu-peň se použije α-epoxidu III; v tomto stup-ni se lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-20-on-21-acetát (III) ne-chá reagovat s kyselinou fluorovodíkovou,přičemž se epoxidový kruh otevře za vzni- 197245 10 ku odpovídající 6/M:luor-5a,lla,17a,21-te- trahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetátu (IV). Následuje pufrovaná bromace sloučeniny IVkterá se zastaví na 2a-brom-6(3'-fluor-5a)llia,-17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21--acetátu (V).

Adicí methansulfonylchloridu na sloučeni-nu V vznikne 2a-brom-6/f-fluor-5a,llřz,17«,-21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesy-lát-21-acetát (VI). Působením acetanhydridu a kyseliny chlo-risté na mesylát VI se získá 2a-brom-6/?--fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-ll-mesylát-5,17,21-triacetát (VII),který se bromací v kyselině octové v přítom-nosti octanu draselného nebo sodného jakobase převede na 2,2-dibrom-6(3-fluor-lla,17'o:-21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-me-sylát-17,21-diacetát (VII bis). Působením některých halogenidů kovů,zvláště chloridu a bromidu lithného v dime-thylformamidu za zahřívání se sloučeninaVII dehydrobromuje na odpovídající trienVIII, 2-brom-6/l-fluor-17a,21-dihydroxy--pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21-diace- tát. Místo dimethylformamidu se může po-užít jiných rozpouštědel amidické povahy,například dimethylacetamidu nebo N-for-mylpiperidinu. Modifikovaný způsob spočíváv použití přebytečného uhličitanu lithného vdimethylformamidu.

Zvláště důležitým stupněm v uvedenémreakčním schématu je příprava sloučeninyvzorce V. Příslušné 2a-sloučeniny se podlevynálezu připraví bromací sloučenin obec-ného vzorce IV, jakož i bromací odpovídají-cích 11 a/nebo 17-esterů a/nebo 21-hydroxy-derivátů. Zdá se, že se zavedením bromu do2a-polohy v tomto stupni fixuje 6/3-fluorsku-pina, takže je během následujících reakcína molekule steroidu stálá.

Sloučeniny obecného vzorce V, a rovněž11 a/nebo 17-estery a/nebo 21-hydroxyderi-váty jsou nové sloučeniny; novými sloučeni-nami jsou rovněž všechny sloučeniny obec-ných vzorců II až VIII včetně.

Vhodné způsoby provádění shora uvede-ných postupů 1 až 7 podle vynálezu jsou zná-zorněny v reakčním schématu 2. 197245

Schéma 2 CH.OAo CH.OAc, CH.OAa l ** i *- |- *·

CO CO CO

197245 11

Reakcí sloučeniny VIII s kyselinou brom-nou se připraví příslušná 9a-bromsloučeni-na IX. Nechá-li se tato 9a-bromsloučeninareagovat s uhličitanem draselným v acetonu,vznikne 9/J,ll/3-oxtdosloučenina X. Reakcí po-sléze uvedené sloučeniny s kyselinou fluoro-vodíkovou se získá 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetát (XI, Ri = Rz OCOCH3), kterýse hydrolysou převede na odpovídající vol-ný alkohol Xla (XI, Rt = R2 = OH). Podobnýmzpůsobem, reakcí sloučeniny X s kyselinouchlorovodíkovou, se připraví ll-hydr,oxy-9a--chloranalog. Uvedená reakce s kyselinouchlorovodíkovou je zvláště vhodná, značí-liR3 methyl.

Stabilní konfigurace atomu fluoru v polo-ze 6/Ϊ sloučeniny XI (Ri = R2=OCOCH3) vy-plývá z následujících pozorování. Při pokusech o isomerisaci 2-brom-6(3,9a--fluor-lliw,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetátu (XI, Rl = R2 =— OCOCH3) bezvodým chlorovodíkem v chlo-roformu při 0 °'C po dobu 2 hodin se neměni-la křivka optické rotační disperse surovéhoproduktu. Po překrystalisování tohoto pro-duktu se získala čistá látka, která byla vevšech ohledech identická s výchozím vzor-kem XI (Rt = R2=OCOCH3).

Reakcí sloučeniny X s kyselinou chloro-vodíkovou se získá 2-brom-6j?-fluor-9a-chlor--11(3,17a,21-trihydr oxy-pregna-1,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetát (XIII).

Nechá-li se trien VIII reagovat s N-chlor-sukcinimidem, získá se 2-brom-6(3'-fluor-9a,-ll/3-dichlor-17ia,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dionu-17,21-diacetát (XII, Ri == R2 = OCOCH3), který hydrolysou poskytnepříslušný volný alkohol Xlla (XII, Ri = R2 —= OH).

Podobně reakcí trienu VIII s N-bromsukci-nimidem vznikne odpovídající 9a,llj3-dibrom-sloučenina XII, zvláště když R3 představujemethyl.

Nechá-li se sloučenina XI (ve které Ri == Rz=OCOCH3 a R3=H) reagovat s octanemdraselným v horkém dimethylformamidu, zís-ká se 2-brom-6j3,,9a-difluor-ll(3,21-dihydro-xy-pregna-l,4,16-trien-21-acetát (XI, bis,Ri = OCOCH3). Oxidací sloučeniny XI bis(Ri = O'COCH3) manganistanem draselnýmvznikne 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,16a,17a,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--acetát (XVII, Ri = OCOCH3), který hydroly-sou poskytne odpovídající volný alkoholXVIIa (XVII, Rt=OH).

Esterifikace hydroxylové funkce v poloze21 se účelně provádí anihydridem nižší mast-né kyseliny, například acetanhydridem, nebovýhodně chloridem nižší alifatické kyseliny,například acetylchloridem, v přítomnosti py-ridinu, který současně slouží jako rozpouš-tědlo; 17ia-Estery s připraví reakcí odpovída-jících 17a,21-diolů s nižšími alifatickými or-thoestery v přítomnosti kyselého katalyzáto-ru a následující kyselou hydrolysou vzniklé- 12 ho 17a,21-orthoesteru (směs dvou epimer-ních orthoesterů).

Esíerifikací hydroxylové funkce v poloze21 lze rovněž provést přeesterifikací přísluš-ných 17a-esterů.

Reakcí 17a,21-diolů s 2,2-dimethoxypropa-nem v přítomnosti kyseliny p-toluensulfono-vé se získají 17,21-acetonidy.

Reakcí sloučeniny XVII s acetonem a kyseli-nou perchloroctovou vznikají 16,17-acetoni-dy XIX.

Esterifikace hydroxylové skupiny v poloze16 sloučeniny XVII se provádí anhydridemnižší mastné kyseliny v přítomnosti pyridi-nu, který slouží současně jako rozpouštědlo. Níže se uvádí zvláště výhodné sloučeninypodle vynálezu a pro přehlednost na tomtomístě a v příkladech provedení za každousloučeninou číslo, které odpovídá číslu obec-ného vzorce ve schématech 1 a 2. Vzhledemk velkému počtu popisných údajů potřeb-ných pro sloučeniny obecného vzorce XI sepoužívá dvou systémů nomenklatury. Slouče-niny, ve kterých R3 značí atom vodíku nebohydroxylovou skupinu jsou číslovány shodněs číslováním vzorců uvedených ve schéma-tech 1 a 2. Sloučeniny, ve kterých R3 značía- nebo /3-methyl mají odlišný způsob číslo-vání, ve kterém číslo 10 odpovídá obecnémuvzorci IX, číslo 11 odpovídá vzorci X a číslo12 vzorcům XI, XII a XIII. Výhodné sloučeniny podle vynálezu: 2,9-dibrom-61d-fluor-ll/?,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (IX), 2-brom-613,9a-difluor-lli3,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (XI), 2-brom-6J3,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihyd-r oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Xla), 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihyd-r oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion--17,21-acetonid (Xlb), 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,r7a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-acetát [XIc), 2-brom-6(3,9a-difluor-ll^,17K,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-propionát (Xldt), 2-brom-6j3,9a-difluor-ll(3l,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-valerát (Xle), 2-brom-6/3,9a-difluor-lll3',17a,21-trihyd- roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion- . -21-pivalát (Xlf), 2-brom-6j3,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihyd- 1 97 245 13 roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-terc.butylacetát (Xlg), 2-brom-6já,9«-difluor-ll/S,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-enanthát (Xlh), 2-brom-61d,9a-difluor-ll/í,l7a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-benzoát {Xlij, 2-brom-6íí, 9a-difluor-ll/í, 17·α, 21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-valerát (XII), 2-brom-6/3,9a-difluor-ll/Ž,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-díon--17-valerát-21-acetát (Xlm), 2-brom-6^,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4'dien-3,20-dion--17-acetát (Xln), 2-brom-6/3,9a-dif luor-ll^,17a, 21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-acetát-21-valerát (XIo), 2-brom-6j3,9a-difluor-llj3,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-propionát (XIp), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll/3',17«,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17-benzoát (Xlq), 2-brom-6^-fluor-9a,ll^-dichlor-17a,21- -dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-17,21-diacetát (XIII) 2-brom-6/y-fluor-9a,llj3-dichlor-17a,21- -dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion (Xlla), 2-brom-6(í-fluor-9a,ll^-dichlor-17«,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-acetát (XHb), 2-brom-6^Huor-9a,ll«-dichlor-17«,21--dih’ydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-acetát (XIIc), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll/3,16a,17a,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-acetát (XVII), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll/?,16a,17a,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion (XVIIa), 14 2-brom-6/í,9a-difluor-ll/S,l&amp;a,r7a,21- -tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-16,17-acetonid (XlXa), 2-brom-6/?-fluor-9a-chlor-lljS,17flf,21- -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-17,21-diacetát (XIII), 16a-methyl-2,9a-dibrom-6/?-fluor- -ll(3,17a,21-trithydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (10a), 16j3-meťhyl-2,9w-dibrom-6/í-fluor- -ll(3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (10b), 16a-methyl-2-brom-B(S,9a-difluor- -ll(5,17itf,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12a), 16^-methyl-2-brom-6/3‘,9a-dlfluor- -ll1S,17a,21-trilhydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12b), 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-9a-chlor- -ll|S,17a,21-tritiydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21'dlacetát (12c), 16/?-methyl-2-brom-6j3-fluior-9a-chlor- -ll(3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12d), 16a-methyl-2-brom-6(?-fluor-9a,16f3--dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12e), 16(S-methyl-2-brom-6J3-fluor-9a‘,ll/S-di- cfolor-17a,21-diJhydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-17,21-diacetát (12f), 16a-methyl-2-brom-6/3,9a,-difluor- -ll/?,17i«,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (12g), 16jS-methyl-2-brom-6/S,9a-difluor- -ll<3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (124i), lBa-meťhyl^-brom-OjS-fluor-gce.ll/J-di- chlor-17«,21-dihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (121), 16ifl-methyl-2-broin-8/3-fluor-9a',llJS-di· chlor-17«,21-dihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion (12)), 16a-methyl-2-brom-6/í,9a-difluor- -ll(3,17w,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dlen-3,20-dion-21-acetát (12k), 16^-methyl-2-brom-6/?,9a-difluor- -ll|3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-21-acetát (121), 16a-methyl-2-brom-6j3,9«-difluor--ll/3,17of,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20'-dion-21-propionát {12m), 2-brom-6(J,9a-difluor-ll/J,16«,17«,21--tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--díon-16,21-diacetát (XVIII), 2-brom-6/?,9a-difluor-ll1«,16a,17a,21- -tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dion-16,17-acetonid-21-acetát (XIX) 197245 15 16/2-methyI-2-brom-60,9«-difIuor--llj3,17te,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-propionát (12n), 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-di-chlor-17o!',21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetát (12o), lb^-methyl^-brom-b^-fluor-bajl^-di-chlor-17«,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetát (12p), 16a-methyl-2-brom-6jS,9a-difluor--ll/íí,17ia,2l-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-valerát (12 q), 16a-methyl-2-brom-6|3,9a-difluor--ll/3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12r), 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--llí3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-valerát (12s), 16/3-metihyl-2-brom-6j3,9a-difluor--Ilj3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (121), 16tf-methyl-2-brom-6(3-fluor-9a,ll/2-di-chlor-17cř,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12u), íe/S-methyl-Z-brom-B/S-fluor-Ůcqll/í-di-chlor-17«,21-djhydfoxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12v), 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17:a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-acetonid (12w), 16/3-methyl-2-brom-60,9a-difluor--ll(3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-acetonid (12z), 16a-methyl-2-brom-b(3,9a-difluor--ll/3,17w,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-valerát (12aa), 16^methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll|3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-valerát (12ab), 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--ll/3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-pivalát (12ac), 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll(3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-pivalát (12ad), 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--ll/3',17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-benzoát (12ae j, 16/3-methyl-2-brom-6(3,9a-difluor- -ll1S‘,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4- -dien-3,20-dion-21-benzoát (12af), 16 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--llj3,17a,21-triihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-propionát (12ag) a 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--llj3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-benzoát (12ah).

Pro lokální aplikaci jsou zvláště vhodnésloučeniny obecných vzorců XI a Xld, Xle,Xlf, Xli, Xlm, XIp a Xlq a sloučeniny 12k, 12i a12o. Pro systemickou aplikaci, a rovněž prosystemickou i lokální aplikaci, se zvláštěhodí sloučeniny obecných vzorců Xla, XIc,Xle, XIX, 12g a 12k; pro systemickou aplikacije rovněž velmi vhodná sloučenina obecnéhovzorce Xln. Obzvláště výhodná sloučeninypodle vynálezu jsou sloučeniny obecnéhovzorce XI a Xla.

Způsob podle vynálezu jest blíže objasněnv dále uvedených příkladech provedení. Vpříkladech uváděná obchodní označení zna-čí produkty tohoto složení: CELÍTE je produkt na bázi rozsivkové ze-miny (křemeliny), FLORISIL je výrobek na bázi křemičitanůhorečnatých (100 : 200 ok), POLYSORBÁT 60 je polyoxyethylen-20-sor-bitan-monostearát, POLYSORBÁT 8.0 a TWEEN 80 značí poly-oxyethylen-20-sorbltan-monooleát, CARBOPOL 934 značí ve vodě rozpustnoupryskyřici tvořenou karboxyvinylovými poly-mery, se střední číselnou molekulovou hmot-ností 2 až 3 . 106, EMULGIN C-700 je cetostearylalkohol kon-denzovaný s 10 ml ethylenoxidu. Příklad 1

Směs 8 g lla,17a,21-trihydroxy-preg-4-en--3,20-dion-21-acetátu (I), 200 ml benzenu, 80mililitrů ethylenglykolu a 4,8 g hydrochlori-du pyridinu se zahřívá za míchání 8 hodink varu za oddestilovávání a oddělování vzni-kající vody v odlučovači. Po skončení reakcese přidá 200 ml 5% vodného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a směs se zahustí ažse začnou objevovat krystalky a pak se na-lije do studené vody. Vyloučená sraženinase odfiltruje, promyje vodou do neutrálníreakce a vysuší. Po překrystalisování pro-duktu ze směsi chloroformu s ethyletheremse získá 6 g lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethy-lendioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetátu (II). IČ (KBr) (infračervené spektrum v KBr tab- letě): 3565, 3540, 3450 (široký), 1755, 1730, 1220 cm-1. 17 197245

Analysa: pro C25H36O7 vypočteno: 66,94 % C, 8,09 % H, nalezeno: 67,07 % C, 8,15 % H. Příklad 2 K roztoku 6 g lla,17a,21-trihydroxy-3,3--ethylendioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetátu (II) v chloroformu (200 ml) se při teplotě—30 °C, během 1,5 hodiny, přikape roztokkyseliny monoperftalové (8 g) v etheru (60mililitrů). Reakční směs se udržuje 3 hodinyna teplotě —30 °C a pak se promyje 5% vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhodo ztráty kyselé reakce. Organický podíl sepak promyje vodou, vysuší a rozpouštědlase oddestilují. Odparek poskytne po překry-stalisování z methanolu 4,5 g lla,17of,21-tri-hydroxy-3,3-ethylendioxy-5a,6a-oxido-preg-nan-20-on-21-acetátu (III). IČ (KBr): 3585, 3540, 3485 (široký), 1760, 1732, 1230 cm-1.

Analysa: pro C25H36O8: vypočteno: 64,63 % C, 7,81 % H, nalezeno: 64,78 % C, 7,82 % H. P ř í k 1 a d 3 4,5 g lla,17a,21-trihydroxy-3,3-etihylendi-oxy-5a,6a-ioxido-pregnan-20-on-21-acetátu (III) se za míchání a za chlazení na — 65 °C,během asi 1,5 hodiny, přidá ke 45 ml 70%vodné kyseliny fluorovodíkové. Po přidánílátky se roztok míchá 0,5 hodiny při — 60 °Ca pak se nalije do vody (650 ml). Vyloučenálátka se rozpustí v ethylacetátu (400 ml),roztok se promyje vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného do ztráty kyselé re-akce, pak se promyje vodou do neutrální re-akce a vysuší síranem sodným. Po oddestilo-vání rozpouštědla se získá surový produkto t. t. 198 až 201 °C.

Po jedné krystalisaci ze směsi acetonu spetroletherem se získají 3 g 6j3-fluor-5a,lla,-17a,21-tetrahydroxypregnan-3,20-dion-21-acetátu (IV) o t. t. 205 až 207 °C.

Optická rotace: [w]d = +36° (c = 1,0, dioxan), UF (ultrafialové spektrum): ^max (methanol) = 290 nm (ε 104), IČ (KBr): 3640, 3440 (široký), 1745, 1730, 1705, 1230 cm-1. 18

Analysa: pro C23H33FO7 vypočteno: 62,71 % C, 7,55 % H, 4,31 % F, nalezeno: 62,83 % C, 7,52 % H, 4,45 % F.

Po přečištění surového produktu sloupco-vou chromatografií na silikagelu (FLORI-SIL), při poměru produktu k silikagelu 1: : 50, za použití směsi chloroformu s metha-nolem (99 : 1) jako elučního činidla, se získá6j3-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-preg-nan-3,20-dlon-21-acetát (IV) o t. t. 223 až224 °C. UF: linax (methanol) 290 nm (ε 97),optická rotace: [|αι]02θ = +51° (c = l,0, chloroform).Příklad 4 K roztoku 2 g octanu sodného a 10 g 6jS-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-21-acetátu (IV) ve 100 ml dioxanuse za míchání, při teplotě 25 až 30 °C, během2 až 3 minut, přikape roztok 4 g bromu v 50mililitrech dioxanu. Po přidání veškeréhobromu se reakční směs nalije do 1500 mlchladného 5% vodného roztoku chloridusodného.

Směs se míchá 1 hodinu při teplotě míst-nosti a pak se vyloučený bílý krystalickýprodukt odfiltruje, promyje vodou a vysuší(8,5 g).

Po překrystalisování ze směsi acetonu, me-thanolu a chloroformu (1:10:20) se získáasi 6 g 2«-briom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-tetra-hydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetátu (V) oteplotě tání 139 až 140°C (za rozkladu).

Optická rotace: [kt]d = +49° (c = 1,0, dioxan), UF:

Imax (methanol) = 288 nm (ε124),

Analysa: pro Č23H32BrFO7vypočteno: 53,18 % C, 6,20 % H, 15,38 % Br, 3,65 % F, nalezeno: 52,93 % C, 6,36 % H, 15,59 % Br, 3,44 % F. Příklad 5 K roztoku 10 g 2a-brom-6JS-fluor-5a,lla,- 17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21- -acetátu (V) v 50 ml pyridinu se za míchání, při teplotě —5 °C, během asi 15 minut při- kape 8 g methansulfonylchloridu. Po přikapá- 197243 19 20 ní chloridu se reakční směs míchá 1,5 hodi-ny při teplotě asi 0 °C a pak se nalije do smě-si 400 ml studené vody a 200 ml dichloretha-nu. Směs se okyselí 4 N kyselinou sírovouna pH 3,5 a míchá se 1 hodinu. Produkt seodfiltruje, promyje vodou a vysuší; získá se9 g 2a-brom~6/i-fluor-5a,lla,17«,21-tetrahyd-roxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-21-acetá-tu (VI).

Po překrystalisování z benzenu se získábezbarvá látka o teplotě tání 122 až 123 °C(za rozkladu).

Optická rotace: [«] o = -[-47° (c = 1,0, dioxan), UF: ^inax {m<;tliíinol) 288 lim (i 119), IČ (KBr): 3560, 3520 (široký), 1730 (široký), 1330, 1230, 1170 cm"'.

Analysa: pro C2iH34BrFO9Svypočteno: 48,24 % C, 5,73 % II, 13,37 % Br, 3,17 % F, 5,36 % S, nalezeno: 48,44 % C, 5,60 % H, 13,52 % Br, 3,06 % F, 5,45 % S. Příklad 6 10 g 2a-brom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-tetra-hyd'roxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-21-acetátu (VI) se vnese do roztoku 75 ml a-cetanhydrídu a 0,5 ml 70% kyseliny chloris-té ve 450 ml ethylacetátu. Reakční směs sezahřívá 0,5 hodiny na 30 °C a pak se vytřepeněkolikrát 5% vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného. Ethylacetátový podíl sevysuší bezvodým síranem sodným a rozpou-štědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Popřekrystalisování odparku z methanolu sezíská 9 g 2a-brom-6|3-fluo’r-5a,lla,17a,21-te-trahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát--5,17,21-tríacetátu (VII) o teplotě tání 131až 132 “C (za rozkladu).

Optická rotace: [«]» = — ll,7a(c = 1,0, chloroform), UF:

Amax (iíiciiiííikii) 285 nm (ε 104), IČ (KBr): 1740 (široký), 1370, 1230 (široký), 1170 cm"1. NMR spektrum (CDCI3 — TMS),

Hz při 60 mHz: 304—290 (m, 2, C-2H a C-ll H), 300, 284, 278, 262 (dublet dubletu, 2, —CHzOAc), 224, 210 (d, 1, C-4 Ha), 184 (S, 3, OSO2CH5), 124 (S, 8, 2 OAc), 120 (S, 3, OAc), 94, 90 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6./3F), 48 (S, 3, 18 CH3).

Analysa: pro C28H38BTFO11Svypočteno: 49,34 % C, 5,62 % H, 11,72 % Br, 2,79 % F, 4,70 % S, nalezeno: 49,13 % C, 5,43 % H, 12,03 % Br, 2,65 % F, 4,57 % S. P r í k 1 a d 7 6,8 g 2«-brom-6j3-fluor-5a,lla,17a,21-tetra-hydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát--5,17,21-triacetátu (VII) se na vodní láznipři 90 °C, rozpustí ve 330 ml bezvodé kyseli-ny octové. K roztoku se při 90 °C přidá roz-tok octanu sodného (15,3 g, vysušený při 110stupních Celsia) v kyselině octové (60 ml)a a poté se najednou přilije roztok 1,75 gbromu v kyselině octové (25 ml). Reakčnísměs se zahřívá na 90 °C až do odbarveni(celkem asi 3 minuty), pak se pokud možnorychle ochladí na teplotu místnosti a nalijedo studené vody. Vyloučená látka se odfil-truje, promyje důkladně vodou a vysuší dokonstantní hmotnosti. Získá se asi 6,5 g 2,2--dibrom-6(3-fluor-lla,17a,21-trihydroxy--pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát-17,21-di-acetátu (VII bis), který po překrystalisová-ní z methanolu tvoří bezbarvou látku o tep-lotě tání 140 až 142 °C (za rozkladu). UF:

Amax (me.hanOi)=242 až 243 nm (ε 10 000).IČ (KBr): 1745, 1730, 1697, 1625, 1340, 1230, 1170cm-1.

Optická rotace: [a]D = — 18°(c = l,0, chloroform). NMR (CDC13 — TMS),

Hz při 60 mHz: 362, 358 (d, 1, C-4 H), 328, 278 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 320—290 (m, 1, C-ll H), 302, 286, 280, 264 (dublet dubletů, 2, —CHzOAc), 228, 212, 204, 188 (dublet dubletů, 2, C-l

Ha a HjS), 190 (S, 3, —OSO2CH3), 130 (S, 3, OAc), 128 (S, 3, OAc), 108, 104 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 52 (S, 3, 18 CH3). 355, 307 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 197245 21

Analysa: pro C26H33Br2FO9S vypočteno: 44,58 % C, 4,75 % H, 22,82 % Br, 2.71 % F, 4,58 % S,nalezeno i 44.63 % C, 4,81 % H, 22,69 % Br, 2,84 % F, 4,38 % S. Příklad 8 7 g 2,2-dibrom-6iS-fluor-lla,17a,21-trihyd-roxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát-17,21--diacetátu (VII bis) se za míchání, při teplo-tě 100 °C, najednou přidá do směsi 70 ml di-methylformamidu, 14 g uhličitanu lithnéhoa 7 g bromidu lithného. Reakční směs se za-hřívá 0,5 hodiny v atmosféře dusíku na tep-lotu 130 °C, pak se ochladí a nalije do stu-dené vody. Vyloučená sraženina se odfiltru-je, promyje vodou a vysuší.

Po překrystalisování surového produktu zacetonu se získá 4,8 g 2-brom-6fS-fluor-17cř,-21-dihydroxy-pregna-l,4,9 (11) -trien-3,20--dion-17,21-diacetátu (VIII) o teplotě tání270 až 271 °C (za rozkladu).

Optická rotace: [a]d = —88,5° (c = l,0, chloroform), UF:

AmflX (methanol) = 246 až 247 ηΐΒ (ε 12 750), IČ (KBr): 1740 (široký), 1765, 1645, 1600, 1230 cm-'. NMR (CDCI3 — TMS),

Hz při 60 mHz : 452 (S, 1, C-l Hj, 376, 372 (d, 1, C-4 H), 342—332 (m, 1, C-ll H), 334, 286 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 302, 284, 280, 262 (dublet dubletů, 2, CH2OAC), 130 (S, 3, OAc), 123 (S, 3, OAc), 94, 92 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 45 (S, 3, 18 CH3).

Analysa: pro C25H28BrFOevypočteno: 57,37 % C, 5,39 % H, 15,27 0/0 Br, 3.63 % F,nalezeno: 57,53 % C, 5,61 % H, 15,03 % Br, 3.71 % F. Příklad 9 K suspensi 10 g 2-brom-6i8-fluor-17a,21- -dihydroxypregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion- -17,21-diacetátu (VIII) ve směsi 200 ml te- trahydrofuranu s 1 g 70% kyseliny chloris- té a 10 ml vody se při teplotě místnosti, za 22 míchání, během 0,5 hodiny a ve tmě přidá7,1 g l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Bě-hem přidávání dibromhydantoinu suspenzepostupně řídne a po 45 minutách je veškerávýchozí látka v roztoku. Reakční směs se mí-chá další 2 hodiny, pak se přidá za míchá-ní 10% vodný roztok siřičitanu sodného (aždo ztráty positivní reakce na jodškrobovýpapírek) a roztok se nalije do 1000 ml stu-dené vody. Vyloučený produkt IX se odfil-truje a ještě vlhký se použije do další reak-ce.

Analyticky čistý 2,9a-dibrom-6/J-fluo,r--lljS,17or,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-i7,21-diacetát (IX) se získá překrysta-lisováním surového produktu ze směsi aceto-nu s hexanem. Po vysušení ve vakuu při tep-lotě místnosti má teplotu tání 208 až 210 °C(za rozkladu).

Optická rotace: [a]D = —18,2° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (methanol) 248 ΠΙΠ (ε 10 250). IČ (KBr): 3520, 1755, 1740, 1710, 1675, 1640, 1605, 1230 cm-1.

Analysa: pro C25H29Br2FO7 vypočteno: 48,41 % C, 4,71 % H, 25,76 % Br, 3,06 % F, nalezeno: 48,74 % C, 4,65 % H, 25,60 % Br, 3,31 % F. Příklad 10 K roztoku vlhkého 2,9a-dibrom-6/3-fluor--11/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-diacetátu (IX) (získaného způso-bem podle příkladu 9 z 10 g produktu VIII)ve 200 ml acetonu se při 20 °C, za míchání,během 20 minut, přidá 40 ml 14% vodnéhoroztoku uhličitanu draselného a směs se mí-chá 4 hodiny.

Reakční směs se zředí za míchání ledovouvodou, přičemž se rychle vyloučí 2-brom-6/3--fluor-17a,21-dihydroxy-9/3,ll(S-oxido-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17,21-diaicetát (X), kterýse odfiltruje, promyje vodou a vysuší; teplo-ta tání 241 až 242 °C. Po překrystalisováníze směsi benzenu s cyklohexanem stoupneteplota tání na 248 až 249°C (za rozkladu).Optická rotace: [α]ο = —88,4° (c = 0,5, chloroform). IČ (KBr): 1755, 1740 (široký), 1670, 1640, 1600, 1230 (široký) cm-1. 187245 23

Analysa: pro C25H2®BrFO7 vypočteno: 30,07 Vo C, 3,23 °/0 H, 14,81 °/o Br, 3,52 % F, nalezeno: 55,80 % C, 5,15 % H, 14,72 % Br, 3,45 % F. Příklad 11

Bo polyethylenové lahve, opatřené elek-tromagnelickým míchadlem,se vnese 100' ml70% vadné kyseliny fluorovodíkové, kyseli-na se ochladí na —10%:, a za míchání, bě-hem 15 minut se do ní vnese 10 g 2-brom-6d--fluor-17w,21-dihydroxy-9(3,ll/?-oxido-pregna--l^-dion-iy^l-dlacetátu (X). Po '0,5 hodiněse reakční směs vysráží nalitím do směsivody s amoniakem. Vyloučená látka se odfil-truje, promyje vodou a vysuší do konstantníhmotnosti; získá se asi 9,5 g 2-brom-8jS,9a--difluor-ll1S,l7ef,21-triihydroxy-pregna-l,4--dien-3,2ť)-'diion-17,2l-diacetátu (XI, Ri=R2== OCOCH3). Po překrystalisování z benzenuse získá 7 g čisté látky, která je při hodnoce-ní ohromatografií na tenké vrstvě silikagelu(v soustavě chloroform-aceton-cyklohexan6:3:2) jednotná. Teplota tání 290 až 292 °C(za rozkladu).

Optická rotace: ['a]D =—36° (c = l,0, chloroform), UF:

Imax (mcthanol) 246 UHl (ε12 500). IČ (KBr): 3520, 1758, 1733, 1705, 1680, 1650, 1610, 1235 cm-1. NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),

Hz při 60 mHz : 471 (S, 1, C-l H), 393, 389 (d, 1, C-4 H), 350, 300' (dublet tripletů, 1, 06 H), 341, 335 (d, 1, Oll OH), 289 (S, 2, CH2OAC), 270 až 240 (m, 1, Oll H), 127 (S, 3, OAc), 122 (S, 3, OAc), 99, 96 (d, 19 CH3 rozštěpený 6/SF), 56 (S, 3, 18 CHS).

Hmotové spektrum (70 e. v., teplota zdrojeiontů 210°C, přímé zavedení vzorku):ionty při m/e 558/560 (M+, C25H29BrFzO7), 540/542, 538/540, 518/520, 498/500, 483/485,478/480, 458/460, 397/399, 377/379, 359/361, 357/359, 339/341, 317/319, 315/317, 299/301,278, 217/219, 212/214, 199/201, 165, 147, 139,121, 109, 91, 79, 73 (základní linie), 89, 60,55.

Analysa: pro C25H28BrF2O7 24 vypočteno: 53,67 % C, 5,22 % H, 14,28 % Br, 6.79 % F,nalezeno: 53,27 % C, 5,22 % H, 14,32 % Br, 6.80 % F. Příklad 12

Suspense 10 g 2-brom-8|S,9rt-difluor-llj3,-17a>21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21 diacetátii (XI, Ri = R2=C)COCH3) ve200 ml methanoliíckého roztoku hydroxidudraselného se míchá 3 hodiny při 0 °C v at-mosféře dusíku. K reakční směsi se pak při-dá studená voda, méthanol se oddestiluje vevakuu, zahuštěný roztok se okyselí kyseli-nou octovou a vyloučená látka se odfiltruje.Získá se 7 g 2-brom-6/3,9a-difluor-llie,17a,21-- tri hydroxy-progna-1,4 dien-3,20-dionu (Xla j(XI, Ri = R2 = OH) s teplotou tání 223 až 227stupňů Celsia (za rozkladu). Po překrystali-sování z dichlorethanu stoupne teplota tánína 228 až 230 °C.

Optická rotace: ['a]D = —5,6° (c = l,0, dioxanj. UF:

Imax (meíhanol) 246 ηΐΠ (ε 11700). IČ (KBr): 3430 (široký), 1715, 1670, 1645, 1600 cm-1. NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),

Hz při 60 mHz : 470 (S, 1, C-l H), 392, 388 (d, 1, C-4 H), 348, 298 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 327, 322 (d, 1, C-ll OH), 316 (S, 1, C-17 OH), 280, 276, 270, 266, 261, 257, 250, 246 (oktu-plet který přejde na kvartet po deutorio-vé výměně, 2, COCH2OH), 99, 96 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 48 (S, 3, I8CH3).

Hmotové spektrum (70 e. v., teplota zdrojeiontů 210 °C, přímé zavedení vzorku): ionty při m/e 447/448 (M+, (I21H25BCF2O5), 456/458, 444/446, 427/429, 414/416, 394/396, 379/381, 359/361, 317/319, 315/317, 219/221, 217/219 (základní linie), 212/214, 199/201, 139, 109, 95, 67, 55.

Analysa pro C2iH25BrF20svypočteno: 53,06 % C, 5,30 % H, 16,81 % Br,7,99 % F, nalezeno: 53,15 % C, 5,30 % H, 16,73 % Br, 8,05 F. 197245 25 Příklad 13 K roztoku 10 g 2-brom-6/?-fluor-17a,21-di-hydroxy-pregna-1,4,9 (11} -trien-3,20-dion--17, 21-diacetátu (VIII) a 40 g chloridu lith-ného ve 200 ml ledové kyseliny octové sepři 20 °C, za míchání přidá 5 g N-chlorsukci-nimidu. Poté se ke směsi během asi 10 minutpři 20 °C, za míchání přikape 10 ml 12% roz-toku chlorovodíku v tetrahydrofuranu, re-akční směs se míchá 3,5 hodiny a pak senalije do studené vody. Vyloučený produktse odfiltruje, promyje vodou a vysuší; získáse 6 g čistého 2-brom-6/?-fluor-9a,ll/?-di-chlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetátu (XII, Ri = R2 = — OCOCH3) o teplotě tání 244 až 246 °C (zarozkladu).

Optická rotace: [ia]D = —2,5° (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 1753, 1740, 1672, 1645, 1602, 1230 cm1“, NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),

Hz při 60 mHz : 465 (S, 1, C-l H), 394, 390 (d, 1, C-4 H), 350, 300 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 320—305 (m, 1, C-ll H), 289 (S, 2 CH2OAC), 127 (S, 3, OAc), 110, 106 (d, 3, 19 GH3 rozštěpený 6/ÍF), 61 (S, 3, 18 CH3).

Analysa: pro CzsHzeBrCbFOevypočteno: 50,27 % C, 4,72 % H, 3,18 % F,11,87 % Cl, 13,38 % Br, nalezeno: 50,55 % C, 4,81 % H, 3,25 % F,12,05 % Cl, 13,67 % Br. UF:

Imax (methanoi) 245 az 246 nm (ε 12 280).Příklad 14

Způsobem popsaným v příkladu 12 se 2-brom-6/?-fluor-9a,ll+dichlor-17a,21-di-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (XII, Ri = R2=OCOCH3) převede na2-brom-6/3-fluor-9a,ll|3-dichlor-17a,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion Xlla(XII, Ri = R2 = OH) s teplotou tání 185 až187 °C (za rozkladu). UF: ^max(methanol) = 245 nm (ε 12 000),

Optická rotace: [a]D = -j-34o (c = 0,7, chloroform). IČ (KBr): 3450 (široký), 1715, 1675, 1645, 1605 cm1-, 26

Analysa pro C2iH24BrCl2FO4 vypočteno: 49,43 % C, 4,74 % H, 3,72 % F, 13,90 % Cl, 15,66 % Br, nalezeno: 49,78 % C, 4,76 % H, 3,70 % F,14,07 % Cl, 15,75 Br. Příklad 15

Směs 7 g 2-brom-6/í,9a-difluor-lljí,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetátu (XI, Ri=!R2 = OCOCH3), 70 mldimethylformamidu a 3,5 g bezvodého octa-nu draselného se zahřívá 0,5 hodiny na 120stupňů Celsia v atmosféře dusíku. Reakčnísměs se pak ochladí, nalije do studené vodya vyloučená sraženina se odfiltruje, promyjevodou a vysuší. Po překrystalisováiní surovélátky ze směsi acetonu s hexanem se získá5 g 2-brom-6^,9of-difluor-ll;3,21-dihydroxy--pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-21-acetátu(XI bis) (Ri = R2=OCOCH3) s teplotou tání257 až 258°C (za rozkladu).

Optická rotace: [ice ] D = —(—24 0 (C = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3520, 1730, 1680, 1640, 1600, 1588, 1220cm-1. UF: +iax (methanoi)= 242 až 243 nm (ε 21 500).Analysa: pro Č23H25BrF20svypočteno: 55,32 % C, 5,04 % H, 16.00 % Br, 7, 61 % F, nalezeno: 55,21 % C, 4,89 % H, 16,25 % Br, 7, 49 % F. Příklad 16 K roztoku g g 2-brom-6/?,9a-difluor-ll1S,21--dihydroxy-pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-21--acetátu (VI bis, Ri = OCOCH3) ve směsi ace-tonu (150 ml) s kyselinou mravenčí (1,7 ml)se při teplotě —5 °C najednou přidá roztokmanganistanu draselného (3,5 g) ve směsiacetonu (75 ml) s vodou (25 ml). Reakčnísměs se míchá 5 minut při —15 °C a pak sek ní přidá 10% roztok siřičitanu sodného.Směs se zfiltruje přes rozsivkovou hlinku(Celit), světle žlutý filtrát se zahustí za sní-ženého tlaku a zahuštěný roztok se nalije dostudené vody.

Vyloučená látka poskytne po odfiltrování a překrystalizování ze směsi acetonu s he- xanem 4,5 g 2-brom-6(3', 9«-difluor-lX/?,16;«,- 17a,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20,

19724S 27 28 -dion-21-acetátu (XVII, Rt = 0C0CH3) s tep-lotou tání 225 až 227 °C (za rozkladu).

Optická rotace: [w]n=—16° (c = l,0, dioxan), UF: A.nax (,,,0,^,.01)=^45-246 nm (ε 12 000), IČ (KBr): 3440 (široký), 1745, 1732, 1672, 1645,1605, 1230 cm“1, NMR (dimethyl-Dc-sulfoxid — TMS),

Hz při 60 mHz : 472 (S, 1, C—H), 392, 388 (d, 1, C-4 H), 348, 298 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 337, 332 (d, 1, C-ll OH), 328, 323 (d, 1, C-16 OH), 312, 296, 292, 276 (dublet dubletu, 2,CHzOAc), 290 (S, 1 C-17 OH), 290—280 (m, 1, C-16 H), 265—240 (m, 1, C-ll H), 126 (S, 3, OAc), 98, 95 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 52 (S, 3, 18 CIl3).

Analysa: pro C23H27BrF2O7 vypočteno: 51,79 % C, 5,10 θ/ο H, 7,12 % F,14,98 % Br, nalezeno: 52,05 % C, 5,02 % H, 7,25 % F, 16,18 % Br. Příklad 17

Způsobem popsaným v příkladu 12 se 2- -brom-6-^, 9a-difluor-llj3,16a, 17a, 21-tetra-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20,dion-21-acetát(XVII, Ri = OCOCH3) převede na 2-brom--6(S,9a-difluor-lljS,16a,17a,21-tetratiydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (XVIIa) (XVII,Ri = OH) s teplotou tání 208 až 210 °C (zarozkladu). IČ (KBr): 3460 (široký), 1715, 1670, 1645, 1605 cm-1.

Analysa: pro C2lH2sBrF2O6 vypočteno: 51,33 % C, 5,13 % H, 16,26 % Br, 7,37 % F, nalezeno: 51,51 % C, 5,10 % H, 16,15 % Br, 7,81 % F.

Optická rotace: ['a]n = ~30° (C = l,0, dioxan), UF:

Anmx (,..011,^01) = 246 až 247 nm (ε 11 400). Příklad 18 K roztoku 5 g 2-brom-6/í, 9a-difluor--11$ 17a·, 21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dionu (Xla) (XI, Ri = R2=OH) v 10 ml di-methylformamidu se přidá 37 ml 2,2-di-methoxypropanu a 0,025 g kyseliny p-toluen-sulfonové a směs se zahřívá 6 hodin na 115stupňů Celsia.

Reakční směs se ochladí, nalije do směsi10% vodného roztoku kyselého uhličitanusodného a chloroformu, chloroformový po-díl se oddělí, promyje vodou, vysuší a rozpou-štědlo se odpaří. Po překrystalisování odpar-ku z acetonu se získá 4 g 2-brom-6/S, 9a-di-fluor-ll^lZajZl-trihydroxy-pregna-ljá-dien--3,20-dion-17,21-acetonidu (Xlb) s teplotoutání 230 až 231 °C (za rozkladu).

Optická rotace: [>oí]d =—1° (c = l,0, chloroform), UF:

Ainax (meLhanoi) = 245 už 246 nm (ε 12 100), IČ (KBr): 3440 (široký), 1720, 1670, 1645, 1600 cm-1.Analysa: pro C24H29BrF20svypočteno: 55,93 % C, 5,67 % Η, 15,50 % Br, 7,37 % F, nalezeno: 56,07 % C, 5,72 % H, 15,37 % Br, 7,50 % F. Příklad 19 K suspensi 10 g 2-brom-6/S,9a-difluor-ll$-16«,17a,21-tetrahydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-21-acetátu (XVII, Ri = OCOCH3) ve400 ml acetonu se při teplotě 15 °C, za mí-chání, přidá 2,5 ml 70% kyseliny chloristé.Směs se míchá 50 minut při 15 °C, pak sepřidá 5 g kyselého uhličitanu sodného a-po10 minutách míchání se suspense odfiltru-je. Z acetonového roztoku se odpaří rozpou-štědlo za sníženého tlaku při 60 °C a odpa-rek se překrystalisuje ze směsi ethylacetátus petroletherem; získá se 6 g čistého 2-brom--6$9a-difluor-ll$16a,17a,21-tetrahydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dictn-21-acetát-16,17--acetonidu (XIX, Ri —OCOCH3, R4 = R5 = CH3).IČ (KBr): 3560, 3480, 3430, 1755, 1730, 1670, 1645, 1600, 1225 cm-1.

Analysa: pro C26H3iBrF2O7 vypočteno: 54,46 % C, 5,45 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F,

19724S 39 nalezeno: 54,65 % C, 5,57 % H, 13,85 % Br,6,47 % F.

Optická rotace: [«]d=+8° (c = 1,0, chloroform}. UF: Ιπίηχ (methanoi) 246 ΗΕΠ (ε 11550).Příklad 20

Ke směsi 50 ml pyridinu a 10 g 2-brom--6l3,9a-difluor-ll(íf,16a,17a,21-tetrahydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetátu (XVII,Ri=OCOCH3) se prikape 5 ml acetanhydri-du, směs se nechá stát 1,5 hodiny při tep-lotě místnosti a pak se za intensivního mí-chání nalije do 500 ml studené vody. Asi za0,5 hodiny se vyloučená látka odfiltruje, pro-myje dobře studenou vodou a vysuší dokonstantní hmotnosti. Získá se 9,5 g 2-brom--6/l,9a'-dlfluor-ll/S',16a,17a,21-tetrahydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,21-diacetátu(XVIII, Ri = R3 = OCOCH3j, který po překry-stalisování ze směsi methanolu s vodou máteplotu tání 238 až 240°C (za rozkladu).Optická roitace: [w]d = —49,4° (c = l,0, chloroform). UF: d-max (methanoi) 246 ΠΙΠ (s 11900), IC (KBr): 3570, 3500 (široký), 1760, 1735 (široký), 1670, 1645, 1.605, 1240 (široký) cm-’.Analysa: pro C25H29BrF2O8vypočteno: 52,18 % C, 5,08 % H, 13,39 % Br, 6,60 % F, nalezeno: 52,07 % C, 5,10 % H, 14,07 % Br, 6,70 % F. Příklad 21 5 g 2-brom-6/3,9a-difluor-ll/S,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dionu (Xla) (XI,Ri = R2 = OH) se vnese do směsi 50 ml pyri-dinu a 25 ml acetanhydridu a roztok se ne-chá stát 12 hodin při teplotě místnosti. Kreakční směsi se přidá ledová voda, produktse vyextrahuje do chloroformu, chlorofor-mový extrakt se promyje vodou, 2 N kyseli-nou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydro-genuhličitanu sodného a vodou, vysuší(NazSOd) a rozpouštědlo se oddestiluje vevakuu. Odparek poskytne po překrystaliso-vání ze směsi acetonu s hexanem čistý 2--brom-6(S,9a-difluor-ll(d,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetát (XIc) (XI, R1-OCGCH3, R2=OH) s teplotou tání194 až 196°C (za rozkladu).

Optická rotace: [a]D = +12° (c-=l,O, chloroform). UF: (meihanol) — 246 ΠΗ1 (ε 11800). ič (CHCb): 3620, 3500 (široký), 1745, 1730, 1672, 1645, 1605, 1230 (široký) cnr1.

Analysa: pro C23H27BrF2O6 vypočteno: 53,39 % C, 5,20 % H, 15,44 % Br, 7,34 % F, nalezeno: 53,51% C, 5,21% H, 15,70 % Br, 7,28 % F. Příklad 22

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6/3,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,2Q-dlQn (Xla) (XI, Ri —= Ra = OH) převede na 2-brom-6/3,9a-difluor--ll/?,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-propionát (Xld) (XI, Rt =OCOCH2CH3, R2=OH), reakcí s propionanhyd-ridem.

Teplota tání 180 až 183 °C (za rozkladu).Optická rotace: [<*]d = +22° (c = 22° (c —1,0, chloroform),UF: ^-max (methanoi) ~~ 246 lihl (ε 10 900). IC (CHGls): 3610, 3500 (široké), 1740, 1728, 1672, 1645, 1605, 1220 cm“1.Analysa: pro CziHžaBrFžOevypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br, 7,15 % F, nalezeno: 54,09 % C, 5,60 % H, 14,92 % Br, 7,05 % F. Příklad 2 3

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6/l,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,2Q-dion (Xla) (XI, Ri =— R2=OH) převede reakcí s anhydridem ky-seliny valerové na 2-brom-6(3,9a-difluor-lljř,-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dlen-3,20-díon--21-valerát (Xle) (XI, Ri=»0C0(CH2)3CHj,Rz=’OH).

Teplota tání 155 až 157°C (za rozkladu). 197243 31 32

Optická rotace: [«]d==+27° (c = 1,0, chloroform), UF: ^-max (methanol) 246 ΠΓΠ (ε 11 600). IC (KBr): 3500 (široké), 1740, 1720, 1670, 1640, 1600, 1230 (široké)cm-1.

Analysa: pro C26Hs3BrF2O6 vypočteno: 55,82 % C, 5,94 % H, 14,28 % Br, 6,79 % F, nalezeno: 55,70 % C, 5,91 % H, 14,35 % Br, 6,87 % F. Příklad 24

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6/3,9o:-difluor-ll^,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri =='R2 = OH) převede reakcí s anhydridem ky-seliny pivalové na 2-brom-6/S,9a-difluor-ll(Š,-17a,21-triihydroxy-pregna-l,4-diein-3,2O-dion--21-pivalát (Xlf) (XI, Ri = OCOC(CH3)3, Rz='= OH).

Teplota tání 224 až 226 °C (za rozkladu).Optická rotace: [w]0 = -)-22° (c = l,0, chloroform). UF: λ,ηπχ (n,cihanoi) = 245 až 246 nm (ε 10 900). IC (KBr): 3470 (široký), 1740, 1730, 1665, 1640, 1600, 1220 cm"1.Analysa: pro C2eH33BrFzO6vypočteno: 55,82 o/o c, 5,94 % H, 14,28 % Br, 6,79 % F, ri9 lezeno* 55.75 θ/o C, 5,88 % H, 14,07 % Br, 6,65 % F. Příklad 25 3 g 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(?,17a,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-diouu (Xla) (XI,Rl = R2 —OH) se vnesou do směsi 30 ml py-ridinu s 1 ml chloridu kyseliny terc.butyl-octové a roztok se nechá stát 16 hodin přiteplotě místnosti. Reakční směs se zředí le-dovou vodou, produkt se vytřepe do chloro-formu, chloroformový extrakt se promyje 5%roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vo-dou, vysuší (NazSOá) a rozpouštědlo se od-destiluje za sníženého tlaku. Odparek po-skytne po překrystalisování ze směsi aceto- nu s hexanem 2-brom-6/?,9Qf-difluor-ll/l,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--terc.butylacetát (Xlg) (XI, Ri =='OCOCH2C(CH3)3, R2=OH).

Teplota tání 198 až 200 °C (za rozkladu)

Optická rotace: [«]d = +25° (c = 1,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 až 246 nm (ε 10 900). IC (KBr): 3490 (široký), 1735 (široký), 1670, 1640, 1600, 1230 cm-1.

Analysa: pro C27H35BrF2O6 vypočteno1: 56,55 % C, 6.15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno: 53,71 % C, 6,02 % H, 13,85 θ/o Br, 6,75 % F. Příklad 26

Způsobem popsaným v příkladu 25 se 2 -brom-6(S,9a-difluor-ll(5,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == R2=OH) převede reakcí s chloridem kyseliny enanthové na 2-brom-6/3,9«-difluor--ll/J,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-enanthát (Xlh) (XI, Ri =='OCO(CH2)5CH3, R2 = OH).

Teplota tání 173 až 175 °C (za rozkladu)

Optická rotace: [®]d = +28° (c=l,0, chloroform), UF: ^niax (methanol) 245 až 246 nm (ε 11 500) IČ (KBr): 3500 (široký), 1735 (široký), 1670, 1640, 1600, 1230 (široký) cm-1.

Analysa: pro C23H37BrF2O6 vypočteno: 57,24 % C, 6,35 % H, 13,60 % Br, 6,47 % F, nalezeno: 57,31 % C, 6,30 % H, 13,72 % Br, 6,29 % F. Příklad 27

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2 -brom-6(3l,9a-difluor-ll!(S,17a,21-trihydroxy- -pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri = = R2='OH) převede reakcí s anhydridem ky seliny benzoové na ž-brom-e^ga-difluor-ll/l, 33 197245 34 17a,21-triihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-benzoát (Xli) (XI, Ri = OCOČ6H5, R2= = 0H).

Teplota tání 209 až 210 °C (za rozkladu).Optická rotace: [w]D = -)-93° (c = 1,0, chloroform). UF:

Amax (methanol)-233 ΆΪ 234 IM1 (ε 22 000).IČ (KBr): 3Θ00, 3420 (široký), 1725, 1710, 1670, 1640, 1600 cm“1.

Analysa: pro C28H29BrF2O6vypočteno: 58,04 % C, 5,04 % H, 13,79 % Br, 6,56 % F, nalezeno: 58,21 % C, 4,93 % H, 13,68 % Br, 6,39 % F. Příklad 28

Směs 5 g 2-brom-6/3',9a-difluor-llíS,17ůř,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dionu (Xla)(XI, Ri = R2 = OH), 5 ml methylorthovalerátu,0,020 g kyseliny p-toluensulfonové a 15 mldimethylformamidu se zahřívá 4 hodiny vatmosféře dusíku na 115 °C. Reakční směs sezneutralisuje pyridinem, odpaří ve vakuu ksuchu a odparek se čistí sloupcovou chro-matografií na silikagelu (poměr produktuk adsorbeintu 1: 30) za použití směsi benze-nu s chloroformem v poměru 8 : 2 jako eluč-ního činidla. Získá se 3,5 g 2-brom-6/3',9a-difluor-ll^,-17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21- (l‘-methoxy) -n-pentylidendioxyderi-vátu, který se bez dalšího čištění nasuspen-duje do směsi 25 ml methainolu se 3 ml 1 Nkyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívána vodní lázni na 40 až 50 °C. Po úplnémrozpuštění výchozí látky se roztok zahustíza sníženého tlaku, vyloučený produkt se od-filtruje, promyje vodou a vysuší. Získaný su-rový 2-brom-6/?,9a-difluor-llie,17«,21-trihyd-roxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerát(XII) (XI, Ri = OH, R2=ÚCO(CH2)3CH3) sepřekrystalisuje ze směsi acetonu s hexanem;teplota tání 201 až 203 °C (za rozkladu).Optická rotace: [;«]d = —74° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol)—246 ΠΙΏ (ε 12 600). IČ (KBr): 3500 (široký), 1730, 1715, 1670, 1645, 1600 cm’1.

Analysa: pro Č26H33BrF2O6 vypočteno: 55,82 % C, 5,94 % H, 14,28 % Br, 6,79 % F, nalezeno: 55,91 % C, 6,07 % H, 14,27 % Br, 6,72 % F. P ř í k 1 a d 2 9

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6j3i,9«-difluor-llj3,17a',21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-valerát (XII) (XI, Ri = OH, R2=’OCO(CH2)3ČH3) převede re-akcí s acetanhydridem na 2-brom-6i3,,9w-di-fluor-llj3,17oí,21-triihydroxy-pregna-l,4-di-en-3,20-dion-17-valerát-21-acetát (Xlm) (XI,Rl = OCOCH3, R2=OCO(CH2)sCH3). Produktse překrystalisuje ze směsi acetonu s hexa-nem. Získané krystaly přecházejí při 125 “Cz nížetající formy II na výšetající formu Is teplotou tání 173 až 175 °C (za rozkladu).Optická rotace: [a]D = —25° (c = l,0, chloroform). UF: ^tmax (methanol) 245 už 246 nm (ε 11 400). IČ (KBr): 3500 (široký), 1735 (široký), 1672, 1645, 1605, 1230 (široký) cm"1.Analysa: pro C28H35BrF2O7vypočteno: 55,91 % C, 5,86 % H, 13,28 % Br, 6,32 % F, nalezeno: 56,03 % C, 5,91 % H, 13,07 % Br, 6,28 % F. Příklad 30

Způsobem popsaným v příkladu 28 se 2--brom-6^,9a-difluor-ll.(S,17o!',21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == R2=OH) převede reakcí s ethylorthoace-tátem na příslušný 17,21-oirthoacetát, kterýkyselou hydrolysou poskytne 2-brom-6/3,9a--difluor-ll^,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (ΧΙη) (XI, Ri=OH,R2=I0č0CH3). Produkt se krystalisuje zesměsi acetonu s hexanem.

Teplota tání 230 až 232 °C (za rozkladu).Optická rotace: [ia]D = —75,8° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 nm (ε 11700). 197245 35 38 IČ (KBr): 3500, 3420, 1730, 1720, 1675, 1640, 1610, 1220 cm-'.

Analysa: pro C23H27BrF20e vypočteno: 53,40 % C, 5,26 θ/ο H, 15,44 % Br, 7,34 % F, nalezeno: 53,52 % C, 5,32 % H, 15,52 % Br, 7,27 O/o F. Příklad 31

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6^,9a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy--preg!na-l,4-dien-3,20-dion-17-acetát (Xln)(XI, Ri = OH, R2 = OCOCH3) převede reakcís anhydridem kyseliny valerové na 2-brom--6$9a~difluor-110,17a,21-trihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17-acetát-21-valerát (XIo)(XI, Ri = OCO(CH2)3CH3, R2=OCOCH3). Pro-dukt se krystalisuje ze směsi acetonu s he-xanem.

Teplota tání 159 až 160 °C (za rozkladu).Optická rotace: («]n — —37° (c = 1,0, chloroform). UF:

Amax (iiimiianoi) — 246 až 247 nm (ε 11 750). IČ (KBr): 3660, 3520, 3380, 1730 (široký), 1675, 1640, 1600, 1240 cm-1.

Analysa: pro C28H35BrF2O7vypočteno: 55,91 % C, 5,86 % I-I, 13,28 % Br, 6,32 % F, nalezeno: 56,07 % C, 5,73 % H, 13,21 % Br, 6,55 % F. Příklad 32

Způsobem popsaným v příkladu 28 se 2--brom-6/J,9a-difluor-ll/J,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == Ra—OH) převede reakcí s ethylorthopro-pionátem na příslušný 17,21-orthopropionát,který kyselou hydrolysou poskytne 2-brom--6(3',9a-difluor-ll^,17w,21-trihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17-propioinát (ΧΙρ) (XI,Ri = OH, R2 = OCOCH2'CH3). Produkt se pře-krystalisuje ze směsi acetonu s hexanem.

Teplota tání 215 až 217°C (za rozkladu). UF:

Amřix (nicihnnoi) 245 až 246 nm (ε 12 300).

Optická rotace: [a]p = — 75° (c —1,0, chloroform). IČ (KBr): 3500, 3420, 1730, 1712, 1675, 1640, 1605, 1200 cm-1.

Analysa: pro C24H29BrF20e vypočteno: 54,24 % C, 5,50 % H, 15,04 «/o Br, 7,15 % F, nalezeno: 54,20 % C, 5,52 % H, 14,79 % Br, 6,97 % F. Příklad 33

Způsobem popsaným v přikladu 28 se 2--brom-6/?,9a-difluor-ll/?,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xla) (XI, Ri == R2—OH) převede reakcí s ethylorthoben-zoátem na příslušný 17,21-ortihobenzoát,který kyselou 'hydrolysou poskytne 2-brom--6/3',9a-difluor-ll3,17a,21-trihydr-oxy-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17-benzoát (Xlq) (XI,Ri = OFI, R2=OCOC6H5. Produkt se překrysta-lisuje ze směsi acetonu s hexanem.

Teplota tání 241 až 243 °C (za rozkladu).Optická rotace: [«]d = —103° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (methanoi) 234 až 235 nm (ε 23 500). IC (KBr): 3520, 3430, 1730, 1700, 1680, 1645, 1610cm-1.

Analysa: pro C28H29BrF2O6 vypočteno: 58,04 % C, 5,04 o/o H, 13,79 % Br, 6,56 % F, nalezeno: 58,12 % C, 4,95 % H, 13,62 «/o Br, 6,50 % F. Příklad 34

Způsobem popsaným v příkladu 28 se 2--brom-6/3'-fluor-9a,ll/3-dichlor-17a,21-dihyd-rO'Xy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (Xlla) (XII,Ri — Ra = OH) převede reakcí s eťhylchlorace-tátem na příslušný 17,21-orthoacetát, kterýkyselou hydrolysou poskytne 2-brom-6/S-fluor--9a,ll(3-dicihlor-17o5,21-diihydroxy-preg!na--l,4-dien-3,20-dion-17-acetát (Xllb) (XII,Ri —OH, Rž= OCOCH3). Produkt se překrysta-lisuje ze směsi acetonu s hexanem.

Teplota tání 193 až 194 °C (za rozkladu).Optická rotace: [ia]D = —32° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 nm (ε 11 700). 37 197243 IC (KBr): 3500, 1730 (široký), 1705, 1680, 1650, 1605, 1240 (široký) cm-1.Analysa: pro C23H26BrCl2FOsvypočteno: 50,02 % C, 4,74 % H, 14,47 % Br, 12,84 % Cl, 3,44 % F, nalezeno: 50,11 % C, 4,82 % H, 14,35 % Br,13,03 % Cl, 3,32 % F. Příklad 35

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 2--brom-6j3-fluor-9a,ll/í-dichlor-17a,21'dihyd-roxy-pregna-l,4-diem-3,20-dion (Xlla) (XII,Ri = R2 = OH) převede reakcí s acetanhydri-dem na 2-brom-6,d-fluor-9or,llj3'-dichlo*r-17a,-21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--acetát (XIIc) (XII, Ri = OCOCH3, R2=OH).Produkt se překrystalisuje ze směsi benzenus petroletherem.

Teplota tání 202 až 204 °C (za rozkladu).Optická rotace: [a]n = +49° (c = l,0, chloroform). UF:

IniaK (methanol) 245 ηΐΠ (ε 11 800). IČ (KBr): 3470, 1750, 1730, 1668, 1640, 1600, 1230cm-1.

Analysa: pro C23H26FCl2BrO5 vypočteno: 50,02 % C, 4,74 % H, 14,47 % Br, 12,84 % Cl, 3,44 % F, nalezeno*: 50,21 % C, 4,63 % H, 14,41 % Br, 12,79 % Cl, 3,38 % F. Příklad 36

Způsobem popsaným v příkladu 19 se 2--brom-e/ž.ga-difluor-llftiea.lZa^l-tetra-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (XVIIa)(XVII, Ri = OH) převede na 2-brom-6jS,9a;-di-fluor-llj3',16a',17a,21-tetrahydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-díon-16,17-acetonid (XlXa)(XIX, Ri = OH, R4 = R5 —CHa), který se pře-krystalisuje ze směsi acetonu s hexanem.

Teplota tání 221 až 223 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α]η20 = -(-9ο (c —1,0, chloroform). UF: ^max (methanol) = 246 nm (ε 11 950). IČ (KBr): 3500, 3280, 1730, 1670, 1645, 1605 cm-1. 38

Analysa: pro C24H29BrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br, 7.15 % F,nalezeno: 54,37 % C, 5,42 % H, 14,95 % Br, 7,10 % F. Příklad 37 K suspensi 5 g 2-brom-6/?-fluor-17a,21-di-hydroxy-OjSjll^-oxido-pregna-l^-dien-S^O--dion-17,2-dlacetátu (X) ve 30 ml acetonu sepři 0°C, během 30 minut, přidá 50 ml kyse-liny chlorovodíkové. Směs se míchá 6 ho-din při 0 °C, pak se vyloučený 2-brom-8/3--fluor-9a-chlor-ll^,17a,21-trihydroxy-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetát (XXIII)odfiltruje, promyje opakovaně vodou, vysu-ší a překrystalisuje ze směsi acetonu s he-xanem.

Teplota tání 258 až 260 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α]η2θ = —22° (c~l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) = 246 ΠΠ1 (ε 11 100), IČ (KBr): 3440 (široký), 3350, 1753, 1740, 1705, 1675, 1645, 1600, 1230 cm-1.

Analysa: pro C25H29BrClFO7 vypočteno: 52,14 % C, 5,08 % H, 13,88 % Br, 6.16 % Cl, 3,30 % F,nalezeno: 52,34 % C, 5,02 % H, 13,72 % Br, 6,22 % Cl, 3,25 % F. Příklad 38

Směs 4,1 g 16a-methyl-ll«,17a,21-trihyd-roxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetátu (la)(R3 = aCH3), 110 ml benzenu, 41 ml ethylen-glykolu a 2,45 g hydrochloridu pyridinu sezahřívá za míchání 8 hodin k varu a vznika-jící voda se odděluje v odlučovači. Po skon-čení reakce se přidá 100 ml 5% vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného*, směsse zahustí až se začnou vylučovat krystalkya pak se nalije do studené vody. Vyloučenálátka se odfiltruje, promyje do neutrální re-akce vodou a vysuší. Po překrystalisovánísurového produktu se získá 3,7 g 16a-methyl-lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethylendioxy--pregn-5-eai-20-on-21-acetátu (2a) (Rí== rfCH3).

Teplota tání 214 až 216 °C. 197245 39 UF: %iax (methanol) = 292 Mil (ε 110).

Optická rotace: [α]ηζ0=+1° (c = l,0, chloroform). IC (KBr): 3480 (široký), 1755, 1730, 1230 cm“1.

Analysa: pro C26H38O7 vypočteno: 67,51 «/o C, 8,28 % H, nalezeno: 67,68 % C, 8,35 % H. P ř í k 1 a d 3 9

Způsobem popsaným v příkladu 38 se 160--methyl-lla,17a,21-trihydroxy-pregn-4-ein--3,20-dion-21-acetát (lb) (R3 = /íCH3) převe-de na 16(?-methyl-lloř,17a,21-trihydroxy-3,3--ethylendioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetát(lib) (R3=,/JCH3).

Teplota tání 214 až 216 °C. UF:

Irnax (melhanol) = 292 η!Ώ (ε 130).

Optická rotace: [a]D20 = +36° (c —1,0, chloroform). IC (KBr): 3525 (široký), 1755, 1730, 1230 cm-'.

Analysa: pro C28H38O7 vypočteno: 67,51 % C, 8,28 % H, nalezeno: 67,57 % C, 8,15 % H. Příklad 40 K roztoku 15 g 16a-methyl-ll«,17a,21-tri-hydroxy-3,3-ethylendioxy-pregn-5-en-20-on--21-acetátu (Ila) a (R3 = aCH3) v chlorofor-mu (500 ml) se při teplotě —30°C, během 1,5 hodiny, přidá roztok kyseliny monoper-ftalové (21 g) v etheru (120 ml). Reakčnísměs se udržuje 3 hodiny při —30 °C, pak sekyselina z organické fáze vyjme 5% vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,organický podíl se promyje vodou, vysuší arozpouštědlo se odpaří. Odparek poskytne popřekrystalisování z methanolu 12 g 16or-me-thyl-lla,17a:,21-trihydroxy-3,3-ethylendi-oxy-5a,6'a-oxido-pregnan-20-on-21-acetátu(lila) (R3 = odCH3). IC (KBr): 3600, 3520, 1755, 1725, 1235 cm“1. 40

Analysa: pro C26H38O8 vypočteno: 65,25 % C, 8,00 % H, nalezeno: 65,20 % C, 7,92 % H. Příklad 41

Způsobem popsaným v příkladu 40 se 1Θ/3--methyl-ll«,17«,21-trihydroxy-3,3-ethylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetát (lib) (Rs== /3CH3) převede na 16/3-methyl-lla,17a,21--trihydroxy-3,3-ethylendioxy-5a,6a-oxido--pregnan-20-on-21-acetát (Illb) (R3=(3CH3).IC (KBr): 3550, 3450 (široký), 1740, 1728, 1235 cm-’.

Analysa: pro C26H38O8 vypočteno: 65,25 % C, 8,00 % H, nalezeno: 65,37 % C, 8,08 % H. Příklad 42 4,5 g 16cf-methyl-lla,17a,21-trihydroxy-3,3--ethylendioxy-5a,6a-oxido-pregfnan-20-on--21-acetátu (lila) (R3 = ožCH3) se během 1,5hodiny, za míchání, vnese do 45 ml 70%vodné kyseliny fluorovodíkové ochlazené na—65 °C. Po vnesení sloučeniny lila se roz-tok míchá 0,5 hodiny při —60 °C a pak senalije do vody (650 ml). Pevná látka se roz-pustí v ethylacetátu (400 ml), ethylacetáto-vý roztok se promyje vodným roztokem hyd-rogenuhličitanu sodného až do odstraněníveškeré kyseliny, pak vodou do neutrální re-akce, vysuší síranem sodným a rozpouštěd-lo se oddestiluje. Surový odparek poskytnepo jedné krystalisaci ze směsi acetonu s he-xanem 3,2 g 16of-methyl-6(l-fluor-5a,lla.,17o:,-21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-ace-tátu (IVa) (R3 = orCH3).

Teplota tání 218 až 220 °C. UF:

Imax (melhanol) ~~ 290 nffi (ε 90),

Optická rotace: [a]D20 = -j-21° (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3640, 3560·, 3450 (široký), 1740, 1730, 1710, 1230 cm-1.

Analysa: pro· C21II35FO7 vypočteno: 63,42 O/o C, 7,76 % H, 4,18 % F, nalezeno·: 63,50 % C, 7,65 % H, 4,15 % F. 197245 41 42 Příklad 43

Způsobem popsaným v příkladu 42 se 16(í--methyl-lla,17a,21-trihydroxy-3,3-ethylen-dioxy-5a,6řr-oxido-pregnan-20-on-21-acetát(Illb) (R3=:/SCH3) převede na 16jS-methyl--6/l-fluor-5«,lla,17a,21-tetrahydroxy-preg-nan-3,20-dion-21-acetát (IVb) (R3=^CH3).

Teplota tání 220 až 222 °C.

Optická rotace: [α]η2θ = +54° (c = l,0, chloroform). UF: *^max (methanol) = 292 UHl (ε 98). IČ (KBr): 3640, 3460, (široké), 1750, 1730, 1705, 1235 cm“1.

Analysa: pro C24H35FO7vypočteno: 63,42 % C, 7,76 % H, 4,18 % F,nalezeno: 63,31 % C, 7,62 % H, 4,02 % F.Příklad 44

Ke -směsi 2 g octanu sodného, 10 g 16 a--methyl-6,á-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydro-xy-pregnan-3,20-dion-21-acetátu (IVa) (Rs==«CH3) a 100 ml dioxanu se za míchání přiteplotě 25 až 30 °C, během asi 2 až 3 minut,přikape roztok 4 g bromu v 50 ml dioxanu.Po přidání bromu se reakční směs nalije do1500 ml studeného 5% vodného roztoku chlo-ridu slodného, směs se míchá 1 hodinu apak se vyloučený bílý krystalický produktodfiltruje, promyje vodou a vysuší. Po pře-krystalisování surového produktu ze směsiacetonu s hexanem se získá 7 g 16a-methyl--2a-brom-6^-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy--pregnan-3,20-dion-21-acetátu ve formě bez-barvých krystalků (Va) (R3=laCH3).

Teplota tání 137 až 138 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α1η2θ = +27° (c = l,0, dioxain). UF: ^max (methanol) = 288 ΗΠ1 (ε 112). IČ (KBr): 3640, 3560, 3470 (široký), 1730 (široký), 1230 (široký) cm"’.

Analysa: pro C24H34BrFO7 vypočteno: 54,04 % c, 6,42 % H, 14,98 % Br, 3.56 % F,nalezeno: 54,23 % C, 6,46 % H, 14,81 % Br, 3.57 % F. Příklad 45

Způsobem popsaným v příkladu 44 se 16/3--methyl-6/?-flúor-5a,lloř,17a-,21-tetrahydroxy--pregnan-3,20-dion-21-acetát (IVb) (R3 == /3CH3) převede na 16/&amp;methyl-2a-brom-6jS--fluor-5a,llw,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-21-acetát (Vb) (R3='/SCH3).

Optická rotace: [A)d20 = +68° (c='l,0, dioxa-n), UF: ^max (methanol) 292 Ϊ1ΙΏ (ε 123). IČ (KBr): . 3640, 3460, 3420, 1745, 1735 (široký), 1230 cm-1.

Analysa: pro Č24H34BrFO7 vypočteno: 54,04 % C, 6,42 % H, 14,98 % Br, 3,56 % F, nalezeno: 54,25 % c, 6,48 % H, 14,75 % Br, 3,48 % F. Příklad 46

K roztoku 10 g 16«-methyl-2a-brom-6^--fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan--3,20-dion-21-acetátu (Va) (R3=laCH3) v 50mililitrech pyridinu se za míchání, při tep-lotě —5 °C, během asi 15 minut, přikape 8 gmethansulfonylchloridu. Po přidání sulfonyl-chloridu se reakční -směs míchá 1,5 hodinypři teplotě asi 0 °C, pak se nalije do směsi400 ml studené vody s 200 ml dichlo-rethanu,směs se okyselí 4 N kyselinou sírovou na pH 3,5 a míchá se 1 hodinu. Dichlorethanovávrstva se oddělí, vodiný podíl se extrahujejednou 200 ml dichliorethanu, spojené -orga-nické podíly se promyjí vodou do neutrálníreakce, vysuší a rozpouštědlo se oddestilujeza sníženého tlaku při 60 °C. Žlutý olejovitýodparek poskytne po překrystalisování zesměsi benzenu s hexanem 16a-methyl-2a--brom-6id-fluor-5a,lla,17a,21-tetrahydroxy--pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-21-acetát(Via) (R3=|aCH3).

Optická rotace: [a]d20 = -)-30° (c = l,0, dioxan). UF:

Anax (methanol) 288 nm (ε 110). IČ (KBr): 3520 (široký), 1730 (široký), 1330, 1230, 1170 cm"1.

Analysa: pro C25H36BrFO9S 43

19724S 44 vypočteno: 49,10 % C, 5,93 % H, 13,07 % Br, 3,11 % F, nalezeno: 48,85 % C, 5,81 % II, 13,23 % Br, 3,20 % F. Příklad 47

Způsobem popsaným v příkladu 46 se 16/3--methyl-2ia-brom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-te-trahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetát (Vb){R3=(ÍCH3) převede na 16(3-methyl-2a-brom--6/3-fluor-5a,llof,17a,21-tetrahydroxy-preg-nan-3,20-di'On-ll-mesylát-21-acetát (VIb)(R3 = í|3CH3).

Teplota tání 148 až 150 °C [za rozkladu).Optická rotace: [ a) d20 = -)-60° (c = 1,0, dioxan). UF: ληιπχ (íiiciiianui) 292 nm (ε 99). IC (KBr): 3660, 3520 (široký), 3370 (široký), 1740, 1725, 1330, 1230, 1170 cm-1.Analysa: pro C25H36BrFO9Svypočteno: 49,10% C, 5,93% H, 13,07% Br, 3,11 % F, nalezeno: 49,23 % C, 5,89% H, 13,25% Br, 2,98 % F. Příklad 48 10 g 16a-methyl-2a-brom-6/3-fluor-5a,lla,-17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dioin-ll--mesylát-21-acetátu (Via) (R3 = aCH3) se vne-se do roztoku 75 ml acetahhydridu a 0,5 ml70% kyseliny chloristé ve 450 ml ethylacetá-tu. Směs se zahřívá 0,5 hodiny na 30 °C, pakse několikrát vytřepe 5% vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, ethylacetátovýpodíl se vysuší bezvodým síranem sodným arozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.Odparek poskytne po překrystalisování z me-thanolu asi 9 g 16a-methyl-2a-brom-6/3-fluor--5a,lla,17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20--dion-ll-mesylát-5,17,21-triacetátu (Vlila)(R3 = «CH3).

Teplota tání 136 až 138 °C (za rozkladu).Optická rotace: [·α·]ΐ)20=—3° (o—1,0, chloroform). IC (KBr): 1745 (široký), 1365, 1220 (široký, 1170 cm'1.

Analysa: pro C29H40BrFOnS vypočteno: 50,07 % C, 5,80 % H, 11,49 % Br, 2,73 % F, nalezeno: 50,25 % C, 5,92 % H, 11,35 % Br, 2,63 % F. Příklad 49

Způsobem popsaným v příkladu 48 se 16/3--methyl-2a-brom-6/3-fluor-5«,lla,17a,21-te-trahydroxy-pregnan-3,20-dion-llunesylát--21-acetát (VIb) (R3=!p!CH3) převede na 16/3--methyl-2a-brom-6/3-fluor-5a,lla,17a,21-te-tra'hydroxypregnan-3,20-dion-ll-mesylát--5,17,21-triacetát (Vllb) (Rs=í/ÍCH3).

Teplota tání 131 až 132 °C (za rozkladu).Optická rotace: [a]D20 = -)-27° (c = l,0, chloroform). IČ (KBr): 1750 (široký), 1370, 1220 (široký), 1170 cm'1.

Analysa: pro C29H4oBrFOuS vypočteno: 50,07 % C, 5,80 % H, 11,49 % Br, 2,73 % F, nalezeno: 50,15 % C, 5(72 % H, 11,55 % Br, 2,82 % F. Příklad 50 6,9 g 16a-meDhyl-2»-brom-6/?-fluor-5«r,lla,-17a,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-ll--mesylát-5,17,21-triacetátu (Vila) (R3 = aCH3)se rozpustí při 90 °C (na vodní lázni) ve 320mililitrech bezvodé kyseliny octové, při tep-lotě 90 °C se přidá roztok octanu sodného(15 g látky vysušené při 100 °C) v ledové ky-selině octové (60 ml) a poté se najednoupřilije roztok 1,80 g bromu v kyselině octové(25 ml). Reakční směs se zahřívá na 90°Cdokud nezmizí zbarvení bromu (celkem asi5 minut), pak se roztok pokud možno rych-le ochladí na teplotu místnosti a nalije dostudené vody. Vyloučená látka se odfiltru-je, promyje důkladně vodou a vysuší do kon-stantní hmotnosti: získá se asi 7 g 16a-me-thyl-2,2-dibrom-6/S-fluor-lla,17a,21-trihyd-roxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát-17,21--diacetátu (Vllbis a) (R3=iaCH3).

Teplota tání 135 až 137 °C (za rozkladu).Optická rotace: [«]d20 = —20° (c = l,0, chloroform). UF:

Amax (methanoi) = 242 až 243 nm (ε 10 700). 45 197245 46 IČ (KBr): 1745, 1730, 1698, 1620, 1330, 1220, 1170cm.

Analysa: pro Č27H35Br2FO9S vypočteno: 45,39 % C, 4,94 % H, 22,37 % Br, 2,66 % F, nalezeno: 45,62 % C, 5,05 % H, 22,23 % Br, 2,55 % F. Příklad 51

Způsobem popsaným v příkladu 50 se 16/3--methyl-2a-brom-6/3-fluor-lla,17a,21-tri-hydroxy-pregnan-3,20-dion-ll-mesylát-5,17,-21-triacetát (Vllb) (R3=!/3CH3) převede na16/3-methyl-2,2-dibrom-6/3-fluor-lla,17a,21--trihydroxy-pregn-4-&amp;n-3,20-dion-ll-me-sylát-17,21-diacetót (Vllbis b) (R3=/ÍCH3).Teplota tání 141 až 142 °C (za rozkladu).Optická rotace: (<zjn20 = 4-12 ° (c —1,0, chloroform). UF: ^rcinx (methanol) ” 243 ΠΠ1 (ε 10 600). IČ KBr): 1745, 1730, 1696, 1625, 1330, 1220, 1170 cm-1.

Analysa: pro Cz7H55Br2FO9S vypočteno: 45,39 % C, 4,94 % H, 22,37 % Br, 2,66 % F, nalezeno: 45,51 % C, 4,88 % H, 22,48 % Br, 2,52 % F. Příklad 52 6 g 16a-methyl-2,2-dibrom-6^-fluor--llor,17ůr,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20--dion-ll-mesylát-17,21-diacetátu (Vllbis a)(R3=laCH3) se v jedné dávce, za míchání, přiteplotě 100 °C, vnese do směsi 60 ml di-methylformamidu, 12 g uhličitanu lithnéhoa 6 g bromidu lithného. Reakční směs se za-hřívá 0,5 hodiny na 130 °C v atmosféře dusí-ku, pak se ochladí a nalije do studené vody.Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vo-dou a vysuší. Po překrystalisování surovélátky ze měsi acetonu s hexanem se získá 3,5 g 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21--dihydroxy-pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20--dion-17,21-diacetátu (VIII a) (R3 = 16«CH3).Optická rotace: [^)0^=-84° (c = l,0, chloroform). UF:

Amax (methanol) = 246 až 247 nm (ε 12 900).IČ KBr): 1745, 1730, 1680, 1605, 1230 cnr1.

Analysa: pro C26H3oBrF06vypočteno: 58,11 % C, 5,63 % H, 14,87 % Br, 3,53 Ό/o F, nalezeno: 58,07 % C, 5,69 % H, 14,79 % Br, 3,47 % F. Příklad 53

Způsobem popsaným v příkladu 52 se 16/3-methyl-2,2-dibrom-6^-fluor-lla,17a,21-tri-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-ll-mesylát--17,21-diacetát (Vllbis b) (R3=/ŽGH3) převe-de na 16j3'-methyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21-dihydr oxy-pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21-diacetát (VIII b) (R3 =I/?CH3).

Optická rotace: [í«]d20 = —66° (c = 1,0, chloroform), UF: ^max (methanol) 246 nm (ε 12 430), IČ KBr): 1760, 1740 (široký), 1670, 1600, 1235 cm“1, NMR (CDCls — TMS),

Hz při 60 mHz : 454 (C, 1, C-l H), 376, 372 (d, 1, C-4 H), 342, 288 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 340—330 (m, 1, C-ll H), 298, 282, 266, 250 (dublet dubletů, 2, CHgOAc), 130 (S, 3, OAc), 96, 94 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 85, 78 (d, 3, C-16 /SCH3), 46 (S, 3, 18 CH3).

Analysa: pro Č26H3oBrF06vypočteno: 58,11 % C, 5,63 % H, 14,87 % Br, 3,53 0/0 F, nalezeno: 58,20 % C, 5,71 % H, 14,92 % Br, 3,47 % F. Příklad 54 K suspensi 11 g (16oř-methyl-2-brom-6/3'--f luor-17ar,21-dihydroxy-pregna-l,4,9 (11) --trien-3,20-dioin-17,21-diacetátu (VIII a) (R3 = aCH3) ve směsi 250 ml tetrahydrofura-nu s roztokem 1,1 g 70% kyseliny chloristév 11 ml vody se ve tmě, za míchání, při tep-lotě 15 °C, během asi 0,5 hodiny, přidá 8,5 g 197245 47 l,3-dibrom-5,5-dimethyltíydantoinu. Běhempřidávání dibromhydantoinu suspense řídnea po 45minutové reakční době přejde veške-rá výchozí látka do roztoku. Směs se míchádalší 2 hodiny a pak se k ní za míchání při-dává 10% vodný roztok sířičitanu sodnéhotak dlouho, až se jodškrobový papírek pře-stane barvit modře. Roztok se pomalu nalijedo 1000 ml studené vody, vyloučený produktse odfiltruje a ještě vlhký se použije do dal-ší reakce.

Analyticky čistý 16a-methyl-2,9a-dibrom--6/S-fluor-ll1á,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-diacetát (10 a) (Rs= = aCH3) se získá překrystalisováním shorauvedeme surové látky ze směsi acetonu s he-xanem.

Teplota tání 205 až 207 °C (za rozkladu), IČ KBr): 3470, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610, 1230 cm-1.

Analysa: pro Č26H3iBr2FO7 vypočteno: 49,23 % C, 4,93 % H, 25,19 % Br, 2,99 % F, nalezeno: 49,31 % C, 5,05 % H, 25,35 % Br, 3,10 % F. Příklad 55

Způsobem popsaným v příkladu 54 se 16/5'--methyl-2-brom-6/5-fluor-17a,21-dihydroxy--pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21--diacetát (VIII b) (R3=/5CH3) převede na 16/5--meťhyl-2,9os-dibrom-8/5-fluor-ll/5,17of,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (10 b) (R3=i/5CH3).

Teplota tání 207 až 209 °C (za rozkladu), IČ KBr): 3500 (široké), 1740, 1725, 1675, 1645, 1600, 1235 cm-1.

Analysa: pro Č26H3iBr2FO7vypočteno: 49,23 % C, 4,93 «/o H, 25,19 % Br, 2,99 % F, nalezeno: 49,37 % C, 5,10 % H, 24,95 % Br, 2,91 % F.

Pro další reakci se však použije surové-ho, ještě vlhkého produktu 10 b, získanéhopo zfiltrování vodou zředěné reakční směsi. Příklad 56

Vlhký 16a-methyl-2,9í<-dibrom-6j3-fluor- 48 -11/5,17a,21-tri'hydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17,21-diacetát (10 a) (R3=«CH3),získaný způsobem podle příkladu 54 z 11 gproduktu Vlila (R3 = aCH3), se rozpustí ve200 ml acetonu a k roztoku se za míchání,při teplotě 20 °C, během 20 minut, přidá50 ml 14% vodného roztoku uhličitanu dra-selného. Reakční směs se míchá 3,5 hodinu,pak se za míchání přidá ledová voda a vy-loučený 16a-methyl-2-brom-6/S-fluor-17a,21--dihydroxy-O/Jjll/í-oxido-pregna-l^-dien--3,20-dion-17,21-diacetát (11 a) (Rs^aCHs)se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.Teplota tání 232 až 234 °C (za rozkladu),Optická rotace: [-a]D20 ——96 ° (c = l,0, chloroform),IČKBr): 1755, 1735, 1675, 1645, 1610, 1235 cm*'.Analysa: pro C26H30BrFO7vypočteno: 56.43 % C, 5,46 % H, 14,44 % Br, 3.43 % F,nalezeno: 56,61 % C, 5,32 % H, 14,27 % Br, 3, 52 % F. Příklad 57

Způsobem popsaným v příkladu 56 se 16/?--methyl-2,9a-dibrom-6/3-fluor-ll/?,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (10b) (R3—/SCHs) převede na 16/?--methyl-2-brom-6/?-fluor-17a,21-dihydro.xy--9/?,ll/?-oxído-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (11 b) (R3='/?CH3).

Teplota tání 234 až 235°C (za rozkladu),Optická rotace: [ta] d20 = —'530 (c = 1,0, chloroform), IČ KBr): 1755, 1730, 1675, 1645, 1610, 1240 cm-1.Analysa: pro C2eH3oBrF07vypočteno: 56.43 % C, 5,46 % H, 14,44 % Br, 3.43 % F.nalezeno: 56,29 % C, 5,32 % H, 14,57 % Br, 3,37 % F. Příklad 58

Do polyethylenové lahve, opatřené elektro- magnetickým míchadlem se vnese 50 ml 70% vodné kyseliny fluorovodíkové, kyseli- na se ochladí na —10°C, a za míchání se do ní během asi 15 minut vnese 3,7 g 16«- 197245 49 50 -metihyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21-dihydroxy--9/?,ll^-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-diion--17,21-diacetátu (11 a) R3 = aCH3). Reakčnísměs se míchá 1,5 hodiny a pak se produktvysráží nalitím směsi do vodného· amoniaku.Vyloučená látka se odfiltruje, promyje vo-dou a vysuší do konstantní hmotnosti. Získáse 3,5 g surového produktu, který po pře-krystalisování ze směsi benzenu s n-hexa-nem poskytne 3 g čistého 16a-methyl-2--brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,21-triihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu(12 a) (X = OH, Y = F, Ri=iR2 = OGOCH3, Rs == tfCH3).

Teplota tání 288 až 289 °C (za rozkladu),Optická rotace: [a]D20=—47 ° (c = l,0, chloroform), UF: *lmax (methanol) 246 nm (ε 12 100), IČ (KBr): 3500, 1760, 1730, 1710, 1680, 1640, 1610, 1230 cm“1.

Analysa: pro Č26H3iBrF2O7 vypočteno: 54,46 % C, 5,45 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 54,58 % C, 5,37 % H, 13,80 % Br, 6,75 % F. Příklad 59

Způsobem popsaným v příkladu 58 se 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluor-17a,21-idihydroxy--9/3,ll/3-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (11 b) (R3—/ÍCH3) převedena 16j3-metihyl-2-brom-6/3;,9a-difluor-ll|3,17w,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-diacetát (12 b) (X = OH, Y = F, Rr=í= R2=OCOCH3, R3=>/3CH3).

Optická rotace: [«Id20 = —13° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (methanol) = 246 ΜΏ (ε 12 200), IČ (KBr): 3480, 1755, 1740, 1725, 1678, 1645, 1600, 1235 cm"1.

Analysa: pro C26H3iBrF20z vypočteno: 54,46 % C, 5,45 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 54,65 % C, 5,38 % H, 14,10 % Br, 6,75 °/o F. Příklad 60 K roztoku 5 g 16-methyl-2.-brom-6/3-fluor--17oř,21-'diihydroxy-9/3,ll/3-oxido-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-diacetátu (11 a) (R3=!=,aCH3) ve 30 ml acetonu se při teplotě 0°Cběhem 40 minut, přidá 50 ml kyseliny chlo-rovodíkové. Směs se míchá asi 2,5 hodiny při0 °C a pak se vyloučený 16a-meťhyl-2-brom--61iS-fluor-9a-chlor-ll(3,,17a,21-triihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetát(12 c) (X=OH, Y = C1, R3 = í<*CH3, Ri = R2 == OCOCH3) odfiltruje, promyje opakovaněvodou a vysuší (4,9 g). Surový produkt sepřekrystalisuje ze směsi acetonu s hexanem.Teplota tání 245 až 246 °C (za rozkladu), UF: ^max (methanol) 246 nm (ε 12 000),

Optická rotace: [íoíi]d20=i—34° (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3460, 1757, 1730, 1710, 1678, 1645, 1608, 1230 cm”1.

Analysa: pro C26H3iBrClFO7 vypočteno: 52,94 % C, 5,30 % H, 13,54 % Br, 6,01 % Cl, 3,22 % F, nalezeno: 53.12 «/o c, 5,37 % H, 13,71 % Br, 6.12 % Cl, 3,14 % F. Příklad 61

Způsobem popsaným v příkladu 60 se 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluior-17a,21-dihydroxy--9/3,ll^-oxido-l,4-dien-3,20-dlon-17,21-di-acetát (11 b) (R3=!/ÍCH3) převede na 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluor-9a-chlor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (12 d) (X=OH, Y = C1, Ri='R2=='OCOCH3, R3 = /SčH3).

Teplota tání 250 až 251 °C (za rozkladu),UF: (methanol) = 246 nm (ε 12 150),

Optická rotace: [ tó] d20 —+2 ° (c = 1,0, chloroform), IČ (KBr): 3480, 1740 (široký), 1723, 1675, 1645, 1600, 135 cm“1.

Analysa: pro C26H3iBrClFO7 vypočteno: 52,94 % C, 5,30 % H, 13,54 % Br, 6,01 % Cl, 3,22 % F, 197245 31 nalezeno: 52,73 % C, 5,32 % H, 13,60 % Br, 6,15 % Cl, 3,31 % F. Příklad 62 K roztoku 10 g 16a-methyl-2-brom-6jS--fluor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4,9(llj--trien-3,20-dion-17,21-diacetátu (9 a) (Rj== aCH3) a 40 g chloridu lithného ve 200 mlledové kyseliny octové se při 20 °C, za mí-chám, přidá 5 g N-chlorsukcinimidu, a kesměsi se při 20 °C, za míchání, během asi10 minut, při kape 10 ml 12% roztoku chlo-rovodíku v tetraihydrofuranu. Po' 3,5 hodi-nách se reakční směs nalije do studené vo-dy, vyloučená látka se odfiltruje, promyjevodou a vysuší. Získá se 7,5 g čistého 16a--methyl-2-brom-6(3-fluor-9a,ll(3-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dioin-17,21-diacetátu (12 e) (X = Y = C1, Ri=!= Rj2=OCOCH3, Rs—«CI-I3) s teplotou tání253 až 255 °C (za rozkladu).

Optická rotace: (α]υ20 = —100 (c = l,0, Chloroform), -UF: d.nířix (mediáno]) 245 ΙΠΙΠ (t 12 350), IČ (KBr): 1745, 1730, 1670, 1645, 1605, 1235 cm"1, MMR (dimethyl-De-sulfoxid — TMS),

Hz při 60 mHz : 464 (S, 1, C-l H), 393, 398 (d, 1 C-4 H), 346, 396 (dublet tripletů, 1, C-6 H), 318—304 (m, 1, C-ll H), 309, 293, 288, 272 (dublet dubletu, 2, CIlzOAc), 125 (S, 1, OAc), 123 (S, 1, OAc), 108, 104 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3F), 65 (S, 3, 12 CHs), 58, 51 (d, 3, 16«CH3).

Analysa: pro C26H3oBrCl2F06vypočteno: 51,33 % C, 4,97 % H, 13,14 % Br, 11,66 % Cl, 3,12 % F, nalezeno: Ή.,45 % C, 5,07 % H, 13,04 % Br,11,81 % Cl, 3,19 % F. Příklad 63

Způsobem popsaným v příkladu 62 se 16/?--methyl-2-brom-6/?-fluor-17a,21-dihyidroxy--pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dion-17,21--diacetát (9 b) (R3='/ÍCH3) převede na 16:/3--metihyl-2-brom-6/?-fluor-9a,ll/J-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dton-17,21-diacetát (12 f (Ri = R2 = OCOCH3,R3=^CÍ-l3, X=Y = C1). 52

Teplota tání 224 až 226 aC (za rozkladu),Optická rotace: [a]η20 = -(-21 0 (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 1750, 1730, 1675, 1645, 1605, 1230 cm’1, NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),

Hz při 60 mHz : 465 (S, 1, C-l, H), 394, 390 (d, 1, C-4 H), 348, 298 (dublet tripletů, 1, C-6 H),320—305 (m, 1, C-ll H), 295, 279, 270, 254 (dublet dubletů, 2, CHaOAc), 126 (S, 6, 2X OAc), 109, 105 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/31F], 78, 72 (d, 3, 16/3CH3).

Analysa: pro C26H3oBrCl'2F06 vypočteno: 51,33 % C, 4,97 % H, 13,14 % Br, 11,66 % Cl, 3,12 % F, nalezeno: 51,55 % C, 4,82 % H, 12,98 % Br,11,65 % Cl, 3,12 % F. Příklad 64

Suspense 5,2 g 16a-methyl-2-brom-6já,9a- -difluor-ll/ř,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20!-dion-17,21-diacetátu (12 a) (X == OH, Y = F, R3='aCH3, Ri='R2— OCOCH3) ve120 ml 1% methanolického roztoku hydroxi-du draselného se míchá 3 hodiny při 0 °C vatmosféře dusíku. Reakční směs se pak zře-dí vodou, methanol se oddestiluje za sníže-ného tlaku, zahuštěný roztok se okyselí ky-selinou octovou a vyloučená látka se odfil-truje; získají 4 g 16a-methyl-2-brom-6j3,9«--diflu.or-ll/?,17tf,21-triihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dionu (12 g) (X = OH, Y = F, Rr== Rž = OH, R3=aCH3).

Optická rotace: [®]d20 = —24 ° (c = l,0, chloroform], UF: ámax (methanol) = 245 až 246 lim (ε 12 250), IČ (KBr): 3460 (široký), 1710, 1665, 1640, 1603 cm"1, NMR (dimethyl-D6-sulfoxid — TMS),

Hz při 60 mHz : 466 (S, 1, C-l H), 388, 384, (d, 1, C-4 H), 345, 295 (dublet tripletů, 1, C-6 H),318-314 (d, 1, C-ll OH), 296 (S, 1, C-17 OH), 280—225 (multiplet, který přejde nakvartet po záměně deuteriem, 2,COCH2OH), 96, 94 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6(SF), 54 (S, 3, 18 CH3), 54, 44 (d, 3, C-16«CH3). 197245 53

Analysa: pro C22H27BrF2O5 vypočteno: 53,99 % C, 5,56 % H, 16,33 % Br, 7,76 % F, 'ΠΉ1ΘΖ θ ΠΌ * 54,10 % C, 5,70 % H, 16,41 % Br, 7,85 % F. Příklad 65

Způsobem popsaným v příkladu 64 se 16/?--methyl-2-brom-6/?,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21--diacetát (12 b) (X = OH, Y = F, Ri = Rz=='OCOCH3, R3='í?CH3) převede na 16/3-me-thyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 h) (X = OH, Y = F, Ri = R2='=iOH, R3=!/5!CH3).Teplota tání 216 až 217 °C (za rozkladu),Optická rotace: [«]d20 = +11° (c — 1,0, chloroform), UF: ^max (methanoU ' 246 ΠΠ1 (£ 11 900), IČ (KBr): 3440 (šiťoký), 1715, 1665, 1640, 1600 cnr1,NMR (dimethyl-D6-sulfoxld — TMS),

Hz při 60 mHz : 472 (S, 1, C-l H), 388, 384 (d, 1, C-4 H), 346, 296 (dublet trpletů, 1, C-6 H), 339-334 (m, 1, C-ll OH), 315 (S, 1, C-17 OH), 280—240 (multiplet, který přejde nakvartet po záměně deuteriem, 2,COCH2OH), 96, 94 (d, 3, 19 CH3 rozštěpený 6/3’F), 65, 58 (d, 3, C-16 /SCH3), 58 (S, 3, 18 CH3).

Analysa: pro C22H27BrF20svypočteno: 53,99 % C, 5,56 % H, 16,33 % Br, 7,76 % F, nalezeno: 53,75 % C, 5,45 % H, 16,41 % Br, 7,87 % F. Příklad 66

Způsobem popsaným v příkladu 64 se 16a--methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-diacetát (12 e) (Ri = R2=OCOCH3,R3=iaCH3, X—Y = Cl) převede na 16a-methyl--2-brom-6/3-fluor-9a,ll/?-dichlor-17a,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 i)(Ri = Rz='OH, R3=!o€H3, X = Y=C1). Produkt 54 se překrystalisuje ze směsi acetonu s hexa-nem.

Teplota tání 216 až 218 °C,

Optická rotace: [a]d20 =-)-21 0 (c = l,0, chloroform), IČ (KBr): 3640, 3500, 3400, 1705, 1665, 1642, 1605 cm-1.

Analysa: pro C22H^BrCl2FO4 vypočteno: 50,40 % C, 4,99 % Η, 15,24 % Br, 13,52 % Cl, 3,62 % F. nalezeno: 50, 63 % C, 5,12 % H, 15,34 % Br,13,68 % Cl, 3,61 % F. Příklad 67

Způsobem popsaným v příkladu 66 se 16/3--methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,,ll/3-dichlor--17a,21-dihydroxy-pregna-l.,4-dien-3,20,--dion-17,21-diacetát (12 d) (Ri = R2=OCOCH3,R5 = (3CH3, X='Y = C1) převedena 16/3-mettiyl--2-brom-6/?-fluor-9a,ll/3-dichlor-17a,21--dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 ]')(R1 = R2 = OH, R5=l/SCH3, X = Y = C1).

Optická rotace: [α]η2θ = +51° (c = 1,0, chloroform), UF: 't-max (methanol·) ~ 345 UŽ 246 MU (ε 11 500), IČ (KBr): 3600, 3480, 3360, 1710, 1665, 1645, 1610 cm-1.

Analysa: pro C22H26BrCl2FO4 vypočteno: 50,40 % C, 4,99 % H, 15,24 % Br, 13,52 % Cl, 3,62 % F. nalezeno: 50,35 % C, 4,81 % H, 15,20 % Br, 13,31 % Cl, 3,68 % F. Příklad 68 7g 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--11/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dionu (12 g) (Rt=Rz=OH, R3=laCH3,X = OH, Y = F) se vnese do směsi 70 ml pyri-dinu s 35 ml acetanhydridu a reakční směsse nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti.Směs se pak zředí ledovou vodou, vylouče-ná látka se vytřepe do chloroformu, chlo-roformový roztok se promyje vodou, 2 Nkyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, 55 vysuší (NazSOd) a rozpouštědlo se oddesti-luje za sníženého tlaku. Odparek po překrys-talisování ze směsi acetonu s hexanem 6,7 g l6a-metny].-z-prom-6/3,aa-nííluor-il,/3,l7«,2l--trihydroxy-pregna-l,4-dien-21.-acetátu(12 k) (Ri = OCOCH3, R2 = 0H, X = OH, Y == F, R3 = *CH3).

Teplota tání 229 až 231 °C,

Optická rotace: [«]d20 = —6° (c = l,0, chloroform), UF: ^mas (incthanol) 24b MU (ε 11 300), IČ (KBr): 3520 (široký), 1740, 1720, 1665, 1640, 1605, 1230 cm"1.

Analysa: pro C24H29BrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 «/o Br,7,15 % F, nalezeno: 54,41 % C, 5,60 % H, 14,95 % Br, 7,12 % F. Příklad 69

Způsobem popsaným v příkladu 68 se16/3-methyl-2-brom-6j3',9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,.20-dion(12 h) (Ri = R2=OH, R3=:/?CH3, X=OH,Y = F) převede na 16/3-πιβί)1^1-2-ΒΓ0ΐη-6/ϊ,9α--difluor-ll(3,17a,21-trihydroxy- -pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetát (12 1)(Rí = OCOCH3, R2=OH, X = OH, Y = F, R3==,/ŠCH3).

Teplota tání 216 až 218 °C,

Optická rotace: [«]d20 = +25 ° (c = l,0, chloroform), UF: •linax (mcthanol) 245 3Z 246 Mil (ε 11 500), IC (KBr): 3500 (široký), 1745, 1720, 1675, 1645, 1610, 1230 cm"1.

Analysa: pro C24H2gBrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br,7,15 % F, nalezeno: 54,45 % C, 5,38 % H, 15,11 % Br, 7,08 % F. Příklad 70

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16 a- 56 -methyl-2-brom-6/Ž,9«-difluor-ll/3',17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)(Rl = R2='OH, R3-kCH3, X = OH, Y=F) pře-ve>cle reakcí s anhydridem kyseliny propio-nové na 16a-methyl-2-brom-6/3,9«-difluor--ll/3i,17w,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-propionát (12 m) (Ri = OCOCH2CH3,R2=IOH, R3 = «CH3, X = OH, Y = F).

Optická rotace: [α]ο2θ = +4° (c = l,0 chloroform), UF: íímax (incthanol) 246 ΜΠ (ε 10 800), IC (KBr): 3520 (široký), 1740, 1728, 1672, 1645, 1605, 1225 cm1’.

Analysa: pro C25H3iBrF2O6vypočteno: 55,05 % C, 5,73 % H, 14,65 % Br, 6,97 % F, nalezeno: 55,25 «/o C , 5,62 % H, 14,55 % Br, 7,07 % F. Příklad 71

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16/í-methyl-2-brom-6/Ž,9a-difluor-ll/3,17«,21--trihydroxy-pregna-l,4-diein-3,20-dion (12 h)(Ri = R2=OH, R3=./3CH3, X = OH, Y = F)) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny propio-nové na 16/3-methyl-2-brom-6/J,9a-difluor--ll/3,17«,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-propionát (12 n) (Ri = OCOCH2CH3,R2 = OH, R3='/?CH3, X='OH, Y = F).

Optická rotace: [α]ϋ20 = -|-27° (c = l,0, chloroform), UF: ^max (mcthanol) = 246 ΜΠ (ε 11000), IČ (KBr): 3500 (široký), 1745, 1730, 1670, 1645, 1605, 1220 cm-1.

Analysa: pro C25H3iBrF20e vypočteno: 55,05 % C, 5,73 % H, 14,65 % Br, 6,97 % F, nalezeno: 55,10 % C, 5,72 % H, 14,85 % Br, 7,08 % F. Příklad 72

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a- -methyl-2-brom-6/3‘-fluor-9a,ll/3-dicihlor- -17«,21-dihydroxy-pregna-l,4-díen-3,20-dion (12 i) (Ri = R2=OH, R3=í«CH3, X = Y='C1) 197245 57 převede na 16 a-methyl-2-brom-6/3-fluor--9a,ll/3-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetát (12 o) (Ri—0C0CH3,R2 = 0H, Rs=iaCH3, X = Y = C1). Produkt sepřekrystalisuje z methanolu. Krystaly pře-cházejí při 158 °C z nížetající formy II na vý-šetající formu I s teplotou tání 237 až 238 °C(za rozkladu).

Optická rotace: [α]η2θ = +32° (c = 1,0, chloroform), UF: *lmax (methanol) 246 nm (s 11 550), IČ (KBr): 3550, 3460, 3340, 1755, 1730, 1673, 1635, 1605, 1230 cm'1.

Analysa: pro CzáHzeBrChFOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,12 % C, 5,05 % H, 13,98 % Br, 12.40 % Cl, 3,28 % F. Příklad 73

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16/3--methyl-2-brom-6j3-fluor-9a,ll/3-dichlor--17ia,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion(12 j) (Ri = R2 = OH, R3=/ÍCH3, X = Y=’C1)převede na 16/3-methyl-2-brom-6/3-fluor--9a,ll/3-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetát (12 p) (Ri=OCOCH3,R2=OH, R3=/3iCH3, X = Y = C1).

Optická rotace: [w]d20 = +61 ° (c = l,0, chloroform), UF:

Amax (methanol) = 245 až 246 nm (ε 11 000), IČ (KBr): 3500 (široký), 1750, 1730, 1675, 1645, 1605, 1230 cm'1.

Analysa: pro CzdHžsBrClzFOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,12 % C, 4,88 % H, 13,95 % Br, 12.41 % Cl, 3,28 % F. Příklad 74

Směs 5 g 16w-methyl-2-brom-6/3,9of-difluor- -ll/J,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20- -dlonu (12 g) (Ri=R2=OH, Rj=iaCH3, X = = OH, Y='F) 5 ml methylorthovalerátu, 0,020 58 gramu kyselinu p-toluensulfonové a 15 mldimethylformamidu se zahřívá 4 hodiny na115 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs. sezneutralizuje pyridinem, odpaří ve vakuu ksuchu a odparek se čistí sloupcovou chroma-tografií na sllikagelu (poměr produktu kadsorbentu 1:150), za použití směsi benzenus chloroformem v poměru 1:1 jako elučníhočinidla. Získají se 4 g 16a-methyl-2-brom-6/3,9ai--difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17,21-(l‘-methoxy)-n-pen-tylidendioxyderivátu, který se bez dalšíhočištění nasuspenduje do směsi 25 ml metha-nolu s 3 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové asměs se zahřívá na vodní lázni ina 40 až 50 °C.Po úplném rozpuštění výchozí látky se roz-tok zahustí za sníženého tlaku, vyloučenýprodukt se odfiltruje, promyje vodou a vysu-ší; získá se 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17ia,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-valerát (12 q) (Z = H, Ri='OH, R2== OCO(CH2)5CH3, R3='«CH3, X = OH, Y=F).Optická rotace: [a][)20= — 92 ° (c = l,0, chloroform), UF:

Ijnax (methanol.) “246 nm (ε 12 300), IČ (KBr): 3500 (široký), 1730, 1715, 1672, 1640, 1605 cm-1.

Analysa: pro Č27H35BrF2O6 vypočteno: 56,55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 56,67 % C, 6,05 % H, 14,12 % Br, 6,75 % F. Příklad 75

Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16a--methyl-2-brom-6j3,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)(Ri=R2=OH, R3-aCH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-acetát (12r) (Ri = 0H, R2 — OCOCHs,R3 = «CH3, X = OH, Y = Z).

Teplota tání 212 až 214°C (za rozkladu).Optická rotace: [w]d20=í—91° (c = l,0, chloroform). UF: Ίηιπχ (methanol) = 246 nm (ε 12 000), IČ (KBr): 3450 (široký), 1725, 1710, 1680, 1640, 1610, 1250 cm'1. 197245 59 60

Analysa: pro C24H29BrF2O6 vypočteno: 54,25 % C, 5,50 % H, 15,04 % Br, 7,15 % F, nalezeno: 54,48 % C, 5,57 % H, 15,18 % Br, 7,20 % F. Příklad 76

Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16/3--methyl-2-brom-6/3,9a-difluoT-ll/3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = R2=OH, R3=;/51CH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16/3-metihyl-2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-valorát (12s) (Ri = OH, R2 =' = OCO(CH2)3CH3, R3=^CH3, X = OH, Y=Z).Optická rotace: [a]n20=—60° (c = l,0, chloroform). UF:

Ainax (nietliniiol) 246 lim (ε 12 000). IC (KBr): 3480 (široký), 1730, 1710, 1675, 1640, 1610 cm-’.

Analysa: pro C27H35BrF2O6vypočteno: 56,55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,63 % F, nalezeno: 56,80 % C, 6,08 % H, 13,83 % Br, 6,75 % F. Příklad 78

Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16/3--methyl-2-brom-6/3',9a-difluor-ll/?,17«,21-tri--hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12ti)(Ri = R2 = OH, R3=/3lCH3, X = OH, Y=F) pře-vede na 16(?-metihyl-2-brom-6(3,9a-difluor-ll/3-17a,21-triihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-acetát (12t) (Ri = OH, R2=OCOCH3,R3 = /?CH3, X = OH, Y = Z).

Teplota tání 227 až 228° (za rozkladu). UF: •linax (melhanol) ' 246 ΜΠ (ε 11 100), IČ (KBr): 3500 (široký), 1670, 1642, 1605, 1230 cm"1.

Analysa: pro C24H29BrF20evypočteno: 54,25 % C, 5,50 %H , 1.5,04 % Br, 7,15 % F, nalezeno: 53,97 % C, 5,61 % H, 15,24 % Br, 7,27 % F. P r í k 1 a d 7 9

Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16a--metihyl-2-brom-6/3'-fluor-9a,ll(3-dichlor-17a,-21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12i)(Ri = R2=OH, R3=laCH3, X = Y = C1) převedena 16a-methyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-di-chlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dion-17-acetát (12u) (Ri = OH, R2== OCOCH3, R3=«CH3, X = Y = C1).

Teplota tání 245 až 247 °C (za rozkladu).Optická rotace: [α]π2θ = —43° (c = l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 245 Ϊ1ΙΪ1 (c 11 750). IC (KBr): 3500, 1720, 1710, 1675, 1640, 1607 cm-1.Analysa: pro C24H28BrCl2FOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,12 % C, 5,07 % H, 13,97 % Br,12,30 % Cl, 3,27 % F. Příklad 80

Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16/3--meťhyl-2-brom-6/3-fluor-9a,ll/3-dic!hloir-17a,-21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = OH, R2=OCOCH3, R3 = /3CH3, X = Y = C1)převede na 16/3-methyl-2-brom-6/3-fluor-9«,-ll/3-dichlor-17a,21-dihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-17-acetát (12v) (Rl —OH,R2=OCOCH3, R3=/3CH3, X=Y=C1).

Optická rotace: [a]D20=—12° (c = l,0, chloroform). UF: kmax (methanol) 246 lim (ε 11 600). IC (KBr): 3500 (široký), 1720, 1710, 1670, 1645, 1605 cnr1.

Analysa: pro C24H28BrCl2FOsvypočteno: 50,90 % C, 4,98 % H, 14,11 % Br, 12,52 % Cl, 3,35 % F, nalezeno: 51,15 % C, 5,19 % H, 1.4,05 % Br, 12,47 % Cl, 3,28 % F. 197245 61 62 Příklad 81 K roztoku 6 g 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-di-fluor-ll/í,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien--3,20-dionu (12g) (Ri = R2 = 0H, R3 = )aCH3)ve 12 ml dimethylformamidu a 40 ml 2,2-di-methoxypropanu se přidá 0,030 g kyseliny p--toluensulfonové a směs se zahřívá 5 hodinna 115 °C. Reakoní směs se ochladí, nalijedo směsi 10% vodného hydrogenuhličitanusodného s chloroformem, chloroformový po-díl se promyje vodou, vysuší a rozpuštědlose odpaří k suchu. Odparek poskytne po pře-krystalisování ze směsi acetonu s hexanem5 g 16a-methyl-2-brom-6jS,9a-difluor-llií?,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--17,21-acetonidu (12w).

Optická rotace: [α]ιι2θ=—18° (c = l,0, chloroform). UF:

Imax (methanol) 246 nm (c 11 950). IC (KBr): 3480 (široký), 1725, 1678, 1645, 1605 cm"1.

Analysa: pro C25H3iBrF20svypočteno: 56,72 % C, 5,90 % H, 15,09 % Br, 7,18 % F, nalezeno: 56.90 % C, 6,08 % H, 15,25 O/o Br, 7,27 % F. Příklad 82

Způsobem popsaným v příkladu 81 se 16/?--methyl-2-brom-6l3,9a-difluor-ll(?,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Ri = R2 = OH, R3=/SCH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16j3-methyl-2-brom-6|3,9a-difluor--ll/?',17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-acetonid (12z).

Optická rotace: [a]D20=-(-14o (c = l,0, Chloroform). UF: ^max (methanol) 246 nm (ε 12 000). IC (KBr): 3475 (široký), 1720, 1675, 1640, 1605 cm"1.

Analysa: pro C25H3iBrF2O5vypočteno: 56,72 % C, 5,90 % H, 15,09 % Br, 7,18 % F, nalezeno: 56.91 °/o C, 5,73 % H, 14,89 % Br, 7,12 % F, Příklad 83

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a--methyl-2-brom-6jí,9a-difluor-llj3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)převede reakcí s anhydridem kyseliny vale-rové na 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difíuor--ll/?,l7a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-valerát (12aa) (Ri = OCO(CH2)3CH3,R2=<tfCH3, X = OH, Y = F).

Optická rotace: [a]Dz()=+10o (c = l,0, chloroform). UF: linox (methanol) 246 lim (ε 11700). IC (KBr): 3500 (široký), 1740, 1725, 1670, 1640, 1605, 1230 cm'1.Analysa: pro C27H35BrF2O6vypočteno: 56.55 o/o c, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 O/o F, nalezeno: 56,48 % C, 6,21 % H, 14,05 % Br, 6.55 % F. Příklad 84

Způsobem popsaným v příkladu Í68 se 16|/?--methyl-2-brom-6/í,9a-difluor-llj3,17a,21-tri-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dioin (12ih)(Ri = R2 = OH, R3=^CH3, X = 0H, Y = F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny valerovéna 16/?-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor-ll(/?,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--valerát (12ab) (Ri=OCO(CH2)3CH3, R2=0H,R3=/?CH3, X = OH, Y = F).

Optická rotace: [ a] d20 =-(-39° (c = l,0, chloroform). UF:

Imax (methanol) 246 ΠΠ1 (ε 11800). IC (KBr): 3520 (široký), 1745, 1730, 1670, 1645, 1605, 1230 cm"1.Analysa: pro C2íH35BrF2O6vypočteno: 56.55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno· 56,61 °/o C, 6,05 % H, 13,89 % Br, 6,70 % F. Příklad 85

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a--methyl-2-brom-6(S',9a-difluor-ll^,17a,21- 83

19724S 84 -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g)(Rl=R2=OH, R3='«CH3, X = OH, Y = F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny pivalovéna 16a-methyl-2-brom-6/5,9a-difluor-ll/3,17ia,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-21-pivalát (12ac) (Ri = OCOC(CH3)3,R2=OH, R3=i«'CH3, X = OH, Y = F).

Optická rotace: [Ια]π2θ=+5° (c = l,0, chloroform). UF: A,nax (n.ethanoi) =245 až 246 nm (ε 10 850). IC (KBr): 3480 (široký), 1740, 1730, 1670, 1645, 1605, 1225 cm“1.Analysa: pro C27H35BrF2O6vypočteno: 56.55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno: 56,60 % C, 6,12 % H, 13,95 % Br, 6.55 % F. Příklad 86

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16,/3--methyl-2-brom-6j3,9a-difluor-llj3‘,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = R2=OH, R3=||3CH3, X = OH, Y=F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny pivalovéna 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21--pivalát (12ad) (Rl = OCOC{CH3)3, R2 = OH,R3=(/3CH3, X = OH, Y = F).

Optická rotace: [)«]n20= 36° (c = l,0, chloroform). UF:

Xntax (methanol) 245 UŽ 246 ηΐΏ (ε 11 000). IC (KBr): 3490 (široký), 1740, 1730, 1670, 1640, 1600, 1230 cm"1.Analysa: pro C27H3sBrF2O6vypočteno: 56.55 % C, 6,15 % H, 13,93 % Br, 6,62 % F, nalezeno: 56,70 % C, 6,23 % H, 14,08 % Br, 6,75 % F. Příklad 87

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16a- -methyl-2-brom-6|3,9a-difluor-ll|3,17a,21- -trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12 g) (r1 = r2 = OH, R3=«CH3, X = OH, Y = F) pře- vede reakcí s anhydridem kyseliny benzoové na 16a-methyl-2-brom-6(3,9a-difluor-ll/3l,17a,-21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion--21-benzoát (12ae) (Ri = OCOC6H5, R2=tóCH3,X = OH, Y = F).

Optická rotace: [o,]d20 = +75° (c = l,0, chloroform). UF:

Xmax (methanol) 234 nUl (ε 22 500). IC (KBr): 3600, 3430 (široké), 1730, 1710, 1670, 1645, 1605 cm“1.Analysa: pro C29H3iBrF2O6vypočteno: 58,69 % C, 5,26 % H, 13,46 % Br, 6,40 % F, TI 316 Z θ Π O * 58,85 % C, 5,35% H, 13,37 0/o Br, 6,30 % F. Příklad 88

Způsobem popsaným v příkladu 68 se 16/3--methyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-ipregna-l,4-dien-3,20-dion (12h)(Rl = R2 = OH, R3=i/3CH3, X = OH, Y = F) pře-vede reakcí s anhydridem kyseliny benzoovéna 16/3-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17a,-21-trihydroxy-pregina-l,4-dien-3,20-dion-21--benzoát (12af) (Ri = OCOC6H5, R2 = OH, Rs == '/3CH3, X = OH, Y = F).

Optická rotace: [«]d20 = +106° (c = l,0, chloroform). UF:

Zniax (methanol) 234 nill (ε 22 700). IČ (KBr): 3580, 3420 (široký), 1725, 1710, 1670, 1640, 1600 cnr1,Analysa: pro C29H3lBrF20evypočteno: 58,69 % C, 5,26 % H, 13,46 % Br, 6,40 % F, nalezeno: 58,78 % C, 5,15 % H, 13,27 % Br, 6,25 % F. Příklad 89

Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16a--metihyl-2-brom-6/3,9a-difluor-ll/3,17«!,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (12g)(Rl = R{f=OH, R3 = aCH3, X = OH, Y = F) pře-vede na 16a-methyl-2-brom-6/3,9a-difluor--llp,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-propionát (12ag) (Ri = OH, Rz== OCOCH2CH3, R3=«CH3, X = OH, Y = F). 65 197245 66

Optická rotace: [«]D20 = —92° (c=l,0, chloroform). UF: ^max (methanol) 246 ΠΠ1 (ε 12 100). IČ (KBr): 3500, 3430, 1730, 1710, 1675, 1645, 1605cnr’.

Analysa: pro CsPUiBrFzOe vypočteno: 55,05 % C, 5,73 % H, 14,65 % Br,6,97 % F, nalezeno: 55,15 % C, 5,68 % H, 14,47 «/o Br, 7,02 % F. Příklad 90

Způsobem popsaným v příkladu 74 se 16«--methyl-2-brom-6/í,9a-difluor-ll/3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dioin (12 g)(Rl = R2=OH, R3=«CHj, X = OH, Y = F) pře-vede na 16a-methyl-2-brom-6j3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17-benzoát (12ah) (Ri = OH, Rz= = OCOC6H5, R3=«CH3, X = OH, Y = F).

Optická rotace: [α]η2θ=—120° (c = l,0, chloroform). UF:

Imax (methanol) 234 ΠΙΏ (&amp;23 000). IC (KBr): 3490, 3420, 1730, 1710, 1678, 1645, 1605cm-1.

Analysa: pro C29H3iBrF2O6 vypočteno: 58,69 % C, 5,26 % H, 13,46 % Br, 6,40 % F, nalezeno: 58,75 % C, 5,18 % H, 13,35 % Br, 6,30 % F. Příklad 91 Příklad způsobu přípravy krémů pro lo-kální aplikaci, obsahujících různá množství2-brom-6/3,9a-difluor-llij3,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu(XI).

Složky krému Obsah v % (hmotnost/hmotnost)

Polysorbát 60Polysorbát 80isopropylmyristátglycerylmonostearátroztok sorbitolukonservační látkydestilovaná voda 1— 51— 55—151— 51—10 0,2— 0,5q.s.ad 100

Jednotlivé složky krému se smísí a zpra-cují způsobem obvyklým při přípravě far-maceutických krémů určených pro lokálníaplikaci.

Do krému lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, jako například neomycin, vmnožství od 0,1 do 3 %. Příklad 92 Příklad způsobu přípravy mastí obsahují-cích různá množství 2-brom-6/3,9a-difluor--ll/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20--dion-17,21-dlacetátu (XI) (určených pro lo-kální aplikaci).

Složky masti Obsah v % (hmotnost/hmotnost) 2-brom-6/3,9«-difluor- -11/3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005—0,5 bílá vaselina q.s. ad 100

Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě bezbarvýchmaistí, určených k lokální aplikaci.

Do masti lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, jako například neomycin, vmnožství od 0,1 do 3 %. Příklad 93 Příklad způsobu přípravy želé pro lokálníaplikaci, obsahujícího různá množství 2--brom-6f3,9a-difluor-ll/3,17a,21-trihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu(XI).

Složky želé Obsah v % (h mo tnost/hmo tn ost) 2-brom-6(3,9a-difluor- -11,6,17a, 21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-'17,21- -diacetátCarpobol 934di-isopropanolaminpropylenglykolPolysorbát 80sorbát draselnýdestilovaná voda 0,005— 0,50,5—i 2,50,2— 1 5—500,5— 5 0,05— 0,25q.s. ad 100 2-brom-6j3,9a-difluor- -11/3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005— 0,5 cetostearylalkohol 5—20

Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ- sobem obvyklým pro přípravu farmaceutic- kých želé určených k lokální aplikaci. 67 197243 68 Příklad 94 Příklad způsobu přípravy lotionů (omýva;-cích roztoků] určených k lokální aplikaci,obsahujících různá množství 2-brom-6./3,9a--difluor-lli/3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--díen-3,20-dioii-17,21-acetátu (XI).

Složky

Obsah v %(hmotnost/hmotnost ] 2-brom-6/3,9a-difluor- 17 a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-d,ien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005— 0,5 propylenglykol 5—35 cetostearylalkohol 0,5— 2 isopropylmyristát 0,5— 2

Emulgin C-700 0,25— 1 sorbát draselný 0,05— 0,25 destilovaná voda q.s. ad 100

Jednotlivé složky se smísí a gpracují způ-sobem obvyklým při přípravě lotionů urče-ných k lokální aplikaci.

Do lotionu lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, jako například néomycin, vmnožství, od 0,1 do 3 %. Příklad 95 Příklad způsobu přípravy očních [ušních]mastí, obsahujících různá množství 2-brom--8i(3,9«-difluor-ll/3,17a',21-triihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetátu (XI). Účinná látka, škrob a laktosa se smísí, sli-sují a jádra se granulují. Ke zgranulovanésměsi se přidá talek a stearan horečnatý asměs se tiablatuje na tablety o hmotnosti0,200 g. Každá tableta obsahuje 1 až 50 mgúčinné látky. Příklad 97 Příklad způsobu přípravy orálních suspen-sí, obsahujících různá množství 2-brom-6j3,-9a-difluor-ll(3,17a,21-trihydroxy-pregna-l,4--dien-3,20-dion-21-acetátu [ XIc J.

Složky suspense 100 ml suspense(hmotnost/objemj 2-brom-6(3,9a-difluor- -11(6“, 17a, 21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-21- -acetát tragant glycerol

Tween 80 sacharosa

Methylparaben

Propylparaben aromatické látky a barvivadestilovaná voda 0,010 0 0,53 3 0,1 50 0,15 0,05 9,5 q.s. ad 100

Složky masti

Obsah v %[hmotnost/hmotnost) 2-brom-6(3,9a-difluor- -11(3,17a, 21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-17,21- -diacetát 0,005— 0,5 minerální olej 1—10 bílá vaselina q.s. ad 100

Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě očních neboušních mastí.

Do masti lze popřípadě přidat antibakte-riální složku, například néomycin ve forměmikronisované síranové soli. Příklad 96

Způsob přípravy tablet obsahujících růz-ná množství 2-brom-6(3,9a-difluor-ll(3,17a,21--trihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dioinu [Xla]

Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě aromatickýchsLispensí. Příklad 98 Příklad způsobu přípravy suspense pro in-jekční aplikaci, obsahující různá množství2-brom-8^,9a-difluor-ll(3,17a,21-trihydroxy--l,4-dien-3,20-dion-21-acetátu (XIc).

Složky suspense

100 ml suspense(hmotnost/objem J 2-brom-6:(3,9a-difluor- -11(3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion-21- -acetát sodná sůl karboxy-methylcelulosy (CMC)chlorid sodnýPolysorbát 80benzylalkoholdestilovaná voda 0,5—10 q.s. 0,75 0,65 0,04 0,9ad 100

Složky tablety

Množství v mg na200 mg tabletu

Jednotlivé složky se smísí a zpracují způ-sobem obvyklým při přípravě sterilních sus-pensí obsahujících účinnou látku ve velmijemných částečkách.

Farmaceutické přípravky obsahující jinésloučeniny podle vynálezu lze připravit stej-ným způsobem, jak bylo popsáno ve shorauvedených příkladech 91 až 98, za použitíkterékoliv shora vyjmenované specifickésloučeniny obecného vzorce A místo v uve-dených příkladech použitých účinných slou-čenin. 2-brom-6(3,9a-difluor- -11/3,17a,21-trihydroxy-pregna- -l,4-dien-3,20-dion 1—50 škrob 99—75 laktosa 90—65 talek 8 stearan horečnatý 2

Claims (1)

1. 69 197245 70 VYNALEZU Způsob výroby nových 2-brom-6/3,9a-diflu-or-pregna-l,4-dien-3,20-dionů nebo jejich 17,-21-esterů, 17,21-alkylorthoesterů nebo 17,21--cyklických acetalů nebo ketalů, obecného vzorce A v nemz CH,OQ~ I

   v němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina obecného vzorce C, v němž Qznačí zbytek karboxylové kyseliny se 2 až 12atomy uhlíku nebo zbytek anorganické ky-seliny, popřípadě převede na farmaceutickyvhodné soli nebo estery, na sloučeninu vzor-ce C se potom působí roztokem uhličitanualkalického kovu za vzniku 9,11-epoxidu 2--brom-6j3-fluor-9/3,ll^-oxid-17,21-dihydroxy--pregna-l,4-dien-3,20-dtonu a jeho 17,21-dt-esteru, 17,21-alkylorthoesteru nebo 17,21- Q znamenají jednotlivě atom vodíku neboacylový zbytek se 2 až 12 atomy uhlíku, ne-bo obě skupiny OQ tvoří spolu cyklický ke-tal se 2 až 12 atomy uhlíku, acetal se 2 až12 atomy uhlíku nebo alkylorťhoester se 2až 12 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo skupinu w--OQ, v níž Q má shora uvedený význam, afarmaceuticky vhodných solí nebo esterůsloučenin obecného vzorce A, v nichž Q zna-mená zbytek karboxylové kyseliny se 2 až12 atomy uhlíku nebo anorganické kyseliny,vyznačující se tím, že se 2-brom-&amp;/3-fluor-17,-21-di!hydroxy-pregna-l,4,9 [11) -trien-3,20--dion-17,21-diester, 17,21-alkylorthoester ne-bo 17,21-cyklický acetal nebo ketal obecné- -cyklického acetalu nebovzorce D ketalu obecného jřoT CH.oa I co JL-OGL 0 F (D) v němž Q a R mají shora uvedený význam, načež ho vzorce B se sloučenina obecného vzorce D nechá re-agovat s fluorovodíkem za vzniku 2-brom--6le,9a-difluor-lll3,17,21-trihydroxy-pregna--l,4-dien-3,20-dionu a jeho 17,21-diesteru, 17,-21-alkylorthoesteru nebo 17,21-cyklickéhoacetalu nebo ketalu obecného vzorce F CtyOGL

   v němž Q a R mají shora uvedený význam, uvedev reakci s kyselinou bromnou za vzniku 2,9--dibrom-6JS-fluor-llíj3,17,21-triihydroxy-preg-na-l,4-dien-3,20-dion-17,21-diesteru, 17,21-al-kylorthoesteru nebo 17,21-cyklického aceta-lu nebo ketalu, obecného vzorce C CW.OQ. I K

   v němž Q a R mají shora uvedený význam, načežse sloučenina vzorce F, v němž Q značí zby-tek karboxylové kyseliny se 2 až 12 atomyuhlíku nebo zbytek anorganické kyseliny,popřípadě převede na farmaceuticky vhodnésoli nebo estery.

   Severografla, p., závod 7, Most