PL101586B1 - A method of producing new thiazolidynoazetydynones - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tiazolidynoazetydynonów.

W zwiazku z wykryciem silnego antybiotycznego dzialania cefalosporyn czyniono wiele staran nad opracowaniem nowej syntezy zwiazków nalezacych do tej rodziny. Niektóre dane dotyczace syntezy Woodwarda i wspólpracowników podane sa w brytyjskich opisach patentowych nr nr 1155017—1155030, oraz w niemiec¬ kich patentach wylozeniowych nr 1935459, 1935638 i 1935970. Syntezy Sheehan'a podane zostaly w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3487070-3487072, 3487074, 3487079 i 3487090. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3487074 przedstawiono synteze penicylin i cefalosporyn na drodze reakcji azetydynonów z wybranymi estrami, a w brytyjskim opisie patentowym nr 1155024 opisano wytwarzanie kwasów 7-acyloaminocefalosporanowych z tiazolidynoazetydynonów. W wymienionych brytyjskich opisach patentowych zastrzezono rózne etapy z synteza tiazolidynoazotydynonów i ich przemiana w kwasy cefalosporanowe.

Stwierdzono, ze w procesie syntezy penicylin i cefalosporyn metodami podanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 348074 i w brytyjskim opisie patentowym nr 1155024 znajduja zastosowa¬ nie, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tiazolidynoazetydynony o wzorze 7, w którym R i R' maja nizej podane znaczenie.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe tiazol idynoazetydynony o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa, karboetoksylowa, alkilowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, merkapto, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, alkilotio o 1—3 atomach wegla lub grupa cyjanowa, grupe alkenylowa o 2—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, merkapto, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, alkilotio o 1—3 atomach wegla lub grupa cyjanowa, albo R oznacza grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, merkapto, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, alkilotio o 1—3 atomach wegla lub grupa cyjanowa albo tez grupe o wzorze 3, 4 lub 5, w których Q oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, merkapto, atom chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, alkilotio o 1-3 atomach wegla, grupe2 101 586 nitrowa lub cyjanowa, X oznacza atom tlenu, siarki lub wiazanie miedzy atomami wegla, Y oznacza grupe hydroksylowa, merkapto lub aminowa, m oznacza liczbe 0—2, n oznacza liczbe 1 lub 2, a R' oznacza atom wodoru, grupe o wzorze R—CO, trójmetylosililowa, trójchloroetoksykarbonylowa, Ml rz.-butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 6, w którym R" oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, III rz.-alkilowa o 4—6 atomach wegla, III rz.-alkeny Iowa o 5-8 atomach wegla, III rz.-alkinylowa o 5-8 atomach wegla, benzylowa, benzhydrylowa, triotylowa, p-nitrobenzylowa, p-metoksy- benzylowa, trójmetylosililowa, ftalimidometylowa, sukcynimidometylowa lub trójchloroetylowa.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze tiazolidynoazetydynon o wzorze 2, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ozonem w temperaturze od —80° do —20°C, otrzymujac ozonek, który nastepnie redukuje sie przeksztalcajac podwójne wiazanie w lancuchu bocznym w grupe karbonylowa i ewentualnie otrzymany amid poddaje sie hydrolizie na drodze reakcji z alkanolem o 1 -3 atomach wegla.

Z opisu sposobu wytwarzania tych tiazolidynoazetydynonów mozna zorientowac sie, ze grupa R wystepu¬ jaca w czasteczce jest grupa funkcyjna wyjsciowej penicyliny. Przy wytwarzaniu tych zwiazków z penicylin, atom wegla grupy karbonylowej i atom azotu grupy karbonamidowej w pozycji — 6 penicyliny, staja sie czescia pierscienia tiazolidynowego. Symbol R oznacza reszte grupy karbonamidowej. W ten sposób R moze pochodzic od kazdej grupy karbonamidowej, która jest obecna w czasteczce penicyliny.

Znane sa dotychczas setki takich grup karbonoamidowych. Liczne z nich zostaly opisane na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr nr 2941995, 2951839, 2996501, 3007920, 3025290, 3028379, 3035047, 3040032, 3040033, 3041332, 3041333, 3043831, 3053831, 3071575,3071576, 3070305, 3079306, 3080356, 3082204, 3093547, 3093633, 3116285, 3117119, 3118877,3120512,3120513, 3120514, 3127394, 3140282, 3142673, 3147247, 3'74964, 3180863, 3198804, 3202653, 3202654, 3202655, 3210337, 3157639, 3134767 i 3132136. Grupy R,wymienione przy wzorze 1 sa jedynie przedstawicielami calej klasy grup karbonamidowych, znanych dobrze fachowcom.

Przykladami grup oznaczonych we wzorze 1 symbolem R sa takie grupy jak metylowa, etylowa, oktylowa, hydroksyetylowa, 3-metoksypropylowa, cyjanometylowa, winylowa, allilowa, 2-heksenylowa, propynylowa, 3-pentynylowa, benzylowa, a-hydroksybenzylowa, a-aminobenzylowa, a-azydobenzylowa, fenoksy metylowa, benzyloksyetylowa, a-amino-m-nitrobenzylowa, p-metoksyfenylotiometylowa i p-chlorobenzylowa.

Grupa R' w tiazolidynoazetydynonie pierwotnie otrzymywanym z penicyliny jest wodór. Jednakze wodór ten moze byc zastapiony grupa acylowa, która zwykle stosuje sie do acylowania grupy aminowej w pozycji —6 penicyliny, albo moze on byc zastapiony kazda ze znanych grup blokujacych grupe aminowa. Ponizej szczególowo opisano, ze grupa R' wystepuje jako podstawnik przy grupie aminowej w pozycji —6 penicylin lub przy grupie aminowej w pozycji —7 cefalosporyn wytworzonych z tiazolidynoazetydynonu.

Symbol Y moze oznaczac zabezpieczona grupe wodorotlenowa, merkapto albo aminowa, a takze wolna grupe. Zabezpieczenie tych grup znane jest z chemii organicznej. Grupe hydroksylowa zwykle zabezpiecza sie przez przeprowadzenie w latwy do rozszczepienia ester, taki jak mrówczan lub octan. Stosuje sie liczne grupy ochraniajace grupe aminowa, a przykladami ich jest grupa trójmetylosililowa, trójchloroetoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa i III rz.-butoksykarbonylowa.

Pierwszy etap procesu otrzymywania 2-podstawionego tiazolidynoazetydynonu polega na przegrupowaniu sulfotlenku penicyliny do 2,6-dwupodstawionego tiazolinoazetydynonu o wzorze 8, w którym R i R" maja wyzej podane znaczenie. Grupa funkcyjna R" jest grupa odwaniajaca grupe karboksylowa w czasie przebiegu reakcji i dlatego charakter grupy R" nie ma znaczenia. Mozna stosowac kazda grupe tworzaca ester, a podane powyzej grupy sa jedynie jej przykladami. W czasie kolejnych reakcji traci sie lancuch boczny zawierajacy te grupe estrowa.

Przeksztalcenie penicyliny w 2,6-dwupodstawiony tiazolinoazetydynon nie wchodzi w zakres sposobu wedlug wynalazku i jest opisane jedynie dla zilustrowania calosci procesu. Przeksztalcenie to jest proste i polega na reakcji sulfotlenku penicyliny o wzorze 9, w którym R i R" maja wyzej podane znaczenie, z co najmniej jednym równowaznikiem trójfenylofosfiny albo fosforynu alkilu w zakresie temperatur 10°—125°C, a nastepnie reakcji z zasada, która powoduje przesuniecie podwójnego wiazania w bocznym lancuchu. Grupy alkilowe fosforynu alkilu powinny zawierac 1 —4 atomy wegla. Sposób ten wyjasniono w przykladach.

Jezeli Rwe wzorze 9 oznacza grupe o wzorze 10, to przy przegrupowaniu do tiazolinoazetydynonu nastepuje utrata grupy p-toluenosulfonamidowej. Z reakcji tej otrzymuje sie 2 zwiazki. Zidentyfikowano je jako zwiazki o wzorze 11 i o wzorze 12. Podwójne wiazanie w lancuchu bocznym zostaje przesuniete z pozycji /3, y na pozycje a, |3 przez potraktowanie zasada, taka jak trójetyloamina. Jezeli zwiazki poddaje sie opisanemu tu procesowi, wówczas otrzymuje sie zwiazki o wzorze 13 i 14, w których R' ma wyzej podane znaczenie. Grupa101 586 3 alkilowa o 1-4 atomach wegla zwiazana z tlenem pochodzi z fosforynu alkilu stosowanego w reakcji przegrupo¬ wania penicyliny. Grupa alkilowa jest korzystnie metyl.

W sposobie wedlug wynalazku tiozolidynoazetydynon o wzorze 2, poddaje sie ozonolizie, nastepnie solwolizie i ewentualnie acylowaniu azotu tiazolidyny. Proces ten ilustruje schemat 1.

Dzialajac na podwójne wiazania miedzy weglami w podstawniku w pozycji -6 ozonoliza powoduje powstanie amidu. Ozonolize prowadzi sie dzialajac ozonem w temperaturze od -80° do -20°C, korzystnie od —80° do —50°C. Mozna stosowac obojetny rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu. Ozon wprowadza sie do roztworu za pomoca belkotki do czasu zakonczenia reakcji, na co wskazuje powstanie niebieskiego zabarwienia.

Nastepnie znanymi metodami redukuje sie ozonek otrzymujac grupe karbonylowa. Okreslenie „ozonoliza" obejmuje równiez redukcje.

Zwiazek otrzymany po ozonolizie poddaje sie dzialaniu nizszego alkanolu zawierajacego 1—3 atomy wegla w celu calkowitego usuniecia podstawnika w pozycji -6. Solwolize prowadzi sie w temperaturze 0°-+80°C.

Reakcja nastepuje z latwoscia po dodaniu alkanolu o 1—3 atomach wegla do produktu otrzymanego po ozonolizie. Solwolize wspomaga sie przez obecnosc zasady, takiej jak metanolan sodowy, wodorotlenek sodowy, weglan sodowy i trójetyloamina. Korzystnie stosuje sie metanol do przeprowadzania reakcji solwolizy.

Etapy ozonolizy i solwolizy mozna polaczyc w jeden proces przez uzycie alkanolu o 1—3 atomach wegla jako rozpuszczalnika do reakcji ozonolizy. Produkt z reakcji ozonolizy samorzutnie ulega solwolizie.

Wodór zwiazany z azotem pierscienia tiazolidyny moze byc zastapiony inna grupa, podobnie jak w przypadku innych drugorzedowych amin. W opisie wymiana wodoru okreslona jest jako „acylowanie" azotu.

Aktualnie, rozumie sie, ze objete jest tym kazde podstawienie przy azocie. Okreslenia „acylowanie" uzyto dla wygody, poniewaz najpospolitszymi sa reakcje acylowania.

Zasadnicze znaczenie ma podstawienie azotu grupa acylowa, taka jaka stosuje sie do acylowania grupy 6-aminowej penicylin. Wazne jest takze zabezpieczenie azotu ogólnie stosowanymi grupami ochraniajacymi amine, takimi jak trójmetylosiiilowa, trójcHoroetoksykarbonylowa, 11 l-rz.-butoksykarbonylowa i benzylokarbo- nylowa. Takwiec tiazolidyne poddaje sie dzialaniu srodka, który wymienia wodór zwiazany z azotem pierscienia tiazolidynowego na grupe o wzorze R—CO, grupe trójmetylosililowa, trójchloroetoksykarbonylowa, III rz.-bu- toksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa. Te reakcje wymiany sa znane. Polegaja one na dzialaniu w temperaturze 0° — 50°C srodkiem takim, jak halogenek kwasowy lub bezwodnik kwasu o wzorze R—CO—Z, w którym Z oznacza atom chlorowca, albo (R—CO)aO. Ogólnie korzystniejsze sa chlorki kwasowe. Halogenki kwasowe stosuje sie zwykle w warunkach reakcji Schotten-Baumanna. Reakcje acylowania przeprowadza sie takze w szerokim zakresie stosujac dwucykloheksylokarbodwuimid lub mleczany bezwodnik. Wprowadzenia grupy trójchloroetoksykaibonylowej, III rz.-butoksykarbonylowej i benzyloksykarbonylowej dokonuje sie przy uzyciu odpowiednich ehloromrówczanów.

Tiazolidynoazetydynony wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w antybiotyki penicylinowe i cefalosporynowe sposobami podanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3487074. Azetydynony wymienionego opisu patentowego zastepuje sie nowymi tiazolidynoazetydynonami.

Przeksztalcenie to przedstawiono na schemacie 2.

Cefalosporyny mozna takze otrzymac przy uzyciu sposobu podanego w brytyjskim opisie patentowym nr 1155024 wedlug schematu 3.

Ze schematów tych widac, ze podstawnik R' z tiazolidynoazetydynonu przechodzi do penicyliny i cefa¬ losporyny, o ile w koncowym etapie nie stanowi grupy, która zostaje usunieta dzialaniem kwasu. Jezeli R' oznacza atom wodoru, wówczas powstaje 6-aminopenicylina lub 7-aminocefalosporyna. Te wolna grupe aminowa mozna nastepnie zacytowac znanymi metodami w celu otrzymania biologicznie czynnego zwiazku. Mozna takze zacytowac tiazolidynoazetydynon przed przeprowadzeniem go w penicyline lub cefalosporyne.

Przyklady I—III i V—VII dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych, a przyklad IV przedstawia sposób wytwarzania produktów koncowych.

Przyklad I. Sporzadza sie roztwór 1,43 g tiazolinoazetydynonu (R-fenoksymetyl, R'"-metyl) w 50 ml czterowodorofuranu zawierajacego 1 ml wody. Nastepnie dodaje sie 50 mg borowodorku sodowego i miesza roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny. Potem wlewa sie mieszanine do 0,1 n kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu octanu etylu pozostaje jasno-zólty olej, który jak wykazala chromatografia cienkowarstwowa zawiera wyjsciowa substancje i zwiazek bardziej polarny. Reakcje powtarza sie stosujac dodatkowo 50 mg borowodorku sodowego i mieszajac w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 0,1 n kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octanowy suszy sie nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej. Przez potraktowanie tego4 101 586 oleju eterem, otrzymuje sie 650 mg tiazolidyny o wzorze 15, w którym R oznacza grupe fenoksymetylowa, a R" oznacza grupe metylowa.

Przyklad II. Roztwór 14,56 g zwiazku o wzorze 15 (R = metyl, R" = p-metoksybenzyl) w 400 ml bezwodnego czterowodorofuranu chlodzi sie woda z lodem i wprowadza do niego fosgen za pomoca belkotki wciagu jednej i 3/4 godziny, po czym chromatografia cienkowarstwowa nie wykazuje juz obecnosci wyjsciowej substancji. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru, otrzymujac 7,5 g krysztalów koloru plowo-zóltego,. Usuniecie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem z lugu macierzystego daje dalsze 5,1 g krysztalów koloru bialego. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wykazalo, ze obydwa zwiazki stanowia chlorokarbonylotiazolidyne o wzorze 2 (R = metyl, R' =,chlorokarbo- nyl, R" = p-metoksybenzyl).

Przyklad III. Roztwór 3,86 g chlorokarbonylotiazolidyny wytworzonej w przykladzie 11 w 200 ml 111 rz.-butanol u miesza sie z12g weglanu wapnia wciagu 3 dni w temperaturze 90°C. Roztwór przesacza sie i przemywa osad benzenem. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i chromatografuje na zelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako rozpuszczalnika wymywajacego mieszaniny (1:1) eteru i Skellysolvec. Otrzymuje sie 1,5 g bezbarwnej substancji oleistej, która na podstawie tfhalizy elementarnej spektrometrii masowej i widma magnetycznego rezonansu jadrowego zostala zidentyfikowa¬ na jako III rz.-butoksykarbonylotiazolidyna o wzorze 2 (R-metyl, R'—III rz.-butoksykarbonyl, R"-p-metoksyben- zyl).

Przyklad IV. Roztwór 7g fenoksyacetylotiazolidyny o wzorze 2 (R-metyl, R'-fenoksyacetyl, R"-p-metoksybenzyl) w 400 ml metanolu oziebia sie do temperatury —78°C i za pomoca belkotki wprowadza sie ozon do ustalenia sie jasno-niebieskiego zabarwienia. Wydziela sie krystaliczna substancja, która odsacza sie.

Krysztaly przemywa sie zimnym roztworem pirosiarczynu sodowego, woda i nastepnie metanolem. Otrzymuje sie 2,09 g krystalicznego zwiazku o temperaturze topnienia 110°C. Widmo magnetyczne rezonansu jadrowego potwierdzilo, ze jest to amid o wzorze 17, w którym R oznacza grupe metylowa, R' oznacza grupe fenoksyacetylowa, a R" oznacza grupe p-metoksybenzylowa.

Jako zwiazek wyjsciowy mozna takze zastosowac 0, 7-nienasycony tiazolinoazetydynon, zredukowac go do tiazolidyny i zacylowac azot tiazolidyny przed potraktowaniem zasada w celu izomeryzacji na oryjft-nienasy- cony izomer. Taka zmiana w kolejnosci etapów miesci sie w zakresie istoty wynalazku. Zwiazek otrzymany przy takiej kolejnosci etapów jest tiazolidynoazetydynonem o wzorze 16, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie. Sposób wytwarzania takich zwiazków wyjasniony jest w przytoczonych przykladach. Zwiazki o wzorze 16 przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 1 przez przesuniecie podwójnego wiazania w procesie ozonolizy i solwolizy.

Przyklad V. Roztwór 10g j3, 7-nienasyconego izomeru tiazolinoazetydynanu (R = fenoksymetyl, R" = p-metoksybenzyl) w 800 ml mieszaniny eteru i czterowodorofuranu (1:1) zawierajacej amalgamat glinowy wytworzony w12g glinu, miesza sie w temperaturze 0°C wciagu 2,5 godziny. Za pomoca chromatografii cienkowarstwowej stwierdza sie, ze nie ma juz zwiazku wyjsciowego. Roztwór przesacza sie^osad przemywa octanem etylu. Polaczone przesacz i roztwór z przemycia przemywa sie dokladnie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac bezbarwny olej. Po dodaniu eteru i odstawieniu wydziela sie 5,71 g krystalicznej tiazolidyny. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie jeszcze 3,74 g oleju. Olej ten rozdziela sie na frakcje obojetne i kwasne przez ekstrakcje 1 n roztworem wodorotlenku sodowego. Z oleju obojetnego otrzymuje sie dalsze 320 mg krystalicznej tiazolidyny. Analiza elementarna i widmowa wykazaly, ze substancja ta ma budowe okreslona wzorem 16 (R = metyl, R' = wodór, R" = p-me¬ toksybenzyl).

Analiza:dla CiiH22N204S Obliczono: C-59,66% H-6,12%, IM-7,73%.

Znaleziono: C- 59,66%, H - 6,34%, N - 7,62%.

Nalezy zaznyczyc, ze redukcja amalgamatem glinowym spowodowala rozerwanie grupy fenoksymetyl owej z utrata fenolu. Takiego rozerwania nie spotyka sie przy redukcji borowodorkiem sodowym.

Przyklad VI. Mieszanine 114 mg tiazolinoazetydynonu, w którym R oznacza grupe a, a-dwumetylo- fenoksymetylowa. 500 mg wodorotweglanu sodowego i 12 mg chlorku fenoksyacetylu w 25 ml eteru miesza sie W temperaturze pokojowej wciagu 16 godzin. Nastepnie mieszanine przesacza sie, a osad przemywa eterem.

Przesacz i roztwory z przemycia laczy sie, przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac tiazolidyne o wzorze 16 (R — metyl, Rf — fenoksyacetyl, R" — p-me¬ toksybenzyl) w postaci bezbarwnego oleju.101586 5 Przyklad VII. Mieszanine 2,34 g estru trójchloroetylowego, odpowiadajacego wyjsciowemu estrowi p-metoksybenzylowemu z przykladu V, amalgamatu glinowego z 1f6 glinu, 300 ml mieszaniny (1:1) czterowo- dorofuranu i eteru oraz 2 ml wody miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Mieszanine przesacza sie, a osad przemywa eterem. Przesacz i roztwór z przemycia laczy sie, przemywa roztworem wodorotlenku sodowego, suszy nad siarczanem magenezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem 396 mg tiazolidyny o wzorze 16 (R = etyl, R' = wodór, R" = trójchloroetyl).

HN O CH202CCH3 C02CH2CC13 R'HN -i—r^ CH202CCH3 Schemat 3 CO,H Prac. Poligraf. UPPRL naklad 120+18 Cena 45 zl

Claims (4)

Zastrzezenie patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych tiazolidynoazetydynonów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metoksyIowa, karboetoksylowa, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, merkapto, alkoksyIowa o 1—3 atomach wegla, alkilotio o 1—3 atomach wegla lub grupa cyjanowa, albo grupe alkenylowa o 2—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, merkapto, al koksyIowa o 1—3 atomach wegla, alkilotio o 1—3 atomach wegla lub grupa cyjanowa, albo grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, merkapto, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, alkilotio o 1—3 atomach wegla lub grupa cyjanowa albo grupe o wzorze 3, 4 lub 5, w którym Q oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, merkapto, atom chloru lub bromu albo grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, alkilotio o 1—3 atomach wegla, grupe nitrowa lub cyjanowa, X oznacza atom tlenu lub siarki albo wiazanie miedzy atomami wegla, Y oznacza grupe hydroksylowa, merkapto lub aminowa, m oznacza liczbe calkowita 0—2, n oznacza liczbe 1 lub 2, R' oznacza atom wodoru, grupe o wzorze R—CO, trójmetylosililowa, trójchloroetoksykarbonylowa, lllrz.-butoksykarbony- lowa lub benzyloksykarbonylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 6 w którym R" oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, 11 Irz.-alki!owa o 4-6 atomach wegla, lllrz.-alkenylowa o 5—8 atomach wegla, lllrz-alkinylowa o 5—8 atomach wegla, benzylowa, benzhydrylowa, tritylowa, p-nitrobenzylowa, p-metoksyben- zylowa, trójmetylosililowa, ftalimidometylowa, sukcynimidometylowa lub trójchloroetylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z ozonem w temperaturze od —80° do —20°C otrzymujac ozonek, który nastepnie redukuje sie tak, ze przeksztalca sie podwójne wiazanie w lanuchu bocznym w grupe karbonylowa i otrzymany amid ewentualnie poddaje sie hydrolizie na drodze reakcji z alkanolem o 1—3 atomach wegla w temperaturze od 0° do +80°C.101 586

2. R

3. R' NkS

4. -R3 0 Wzór 1 R-N^S CH, 0 N-C=C-CH, ^ " \ " " 3 Wzor 2 C02RM Q ^y^m-t-wn Wzor 3 0 Y Wzor 4 CH. ey o-c-' Q I W/or 5 -<>o C02R" Wzór 6 R'N R A o s -N-H Wzor 7 R MS 9 H, 0 N-C-C-CH, Wzor 8 I C02R"101 586 0 II R-C-NH 0 ?CH3 ^—N- CH3 C0,R" mór 9 CH3 ch3h^-so2-i!j- 0' Wzór 10 0(CrC4)alkil C CH3 r N-CH-C=CH C02R" CH, 2 „/—N-CH-OCHz a C02R" Wzd/- /Z R-N 0 0(C,-C4)olka 0 1 -NH R'-N/x5 0 NH Wzór 13 Wzór 14 HN^S Hfcl^S R HN^S L_[ CH3— -f T CH3—"U — (yl—N-CH-C=CH2 J--N-C-C-CH3 J—N-C-0 I C02R- Vmor /5C02R" ° do2R" ^ CH3-R^ CH3-R'-6 O^N-CH-C-C^ J—N-C-C-CH3 J11 LVz0r /6 Wzór Z C02RM Schemat 1 mor 17 w2 C=0 C0,R"101 586 X R'-0 I — + CH3£ J—NH C02CH2C6H5 —R'NH -,—(\ J— rsi—i— LUoCrUt^Hc y—nh "Ty C6H5CH202CCCHCH202CCH: CH3-C-CH3' eN(cH3)3ae CH, R"NH r -CH3 CH202CCH3 C02CH2C6H5 Schemat 2 R R R'0 ,CH0 R'"NAS H +CI3CCH202C-CH=C( — 4\\\ CHO f O R'HN Ó N-CH-CC2CH2CCl3 C-CHO CHOH ,>M^J-CH202 i2V2CCH3 C02CH2CC13 R'HN-pY j W CHO C02CH2CC13 R*