DE2938065A1

DE2938065A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen

Info

Publication number: DE2938065A1
Application number: DE19792938065
Authority: DE
Inventors: David Cedric Humber; Stuart Bruce Laing; Gordon Gad Weingarten
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1980-10-16
Also published as: PT70205A; US4258183A; FI73437B; ES484321A1; JPS55136289A; BE878900A; ATA619879A; IT7950306A0; DK159155C; SE445738B; NL7907000A; IT1164704B; CH646975A5; FR2453176B1; JPS638955B2; AT367424B; FI792928A7; DE2938065C2; IL58287A; FR2453176A1

Description

CE 294 -3-

GLAXO GROUP LIMITED, London/England

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Cephalosporinverbindungen, welche in 3-Steilung durch eine Carbamoyloxymethylgruppe substituiert sind.

Die hier erwähnten Cephalosporinverbindungen werden systematisch unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäß J. Amer. Chem. Spc. 1962, 84., 3400 benannt; der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung.

Es sind viele Cephalosporinverbindungen mit einer gewissen antibakteriellenAktivität bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine Λ -Unsättigung und sind gewöhnlich in 3-Stellung durch eine Methylgruppe oder substituierte Methylgruppe, in 4-Stellung durch eine Carboxygruppe und in 7ß-Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert. In manchen Fällen können die Verbindungen noch zusätzlich in anderen Stellungen substituiert sein, beispielsweise in 2-Stellung (z.B. durch eine oder zwei Methylgruppen oder eine Methylengruppe) und/oder in 7a-Stellung (z.B. durch eine niedrig Alkyl-, Alkoxy- oder AlkylLhi ο gruppe).

Eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika, welche beträchtliches Interesse gewonnen hat, umfaßt Verbindungen, welche 3η 3-Stel-

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lung durch eine Carbamoyloxymethylgruppe, d.h. die Gruppe -CHp.O.CO.NHp substituiert sind; eine Anzahl von Antibiotika dieses Typs mit einer Vielzahl von 7ß-Acylamidogruppen wurde vorgeschlagen.

Diese 3-Carbamoyloxymethyl-Cejhalosporinverbindungen können zweckmäßig hergestellt werden durch Umsetzung einer 3-Hy droxymethyl-Cephalosporinverbindung mit einem substituierten Isocya nate.}!, einer Verbindung der Formel (i)

R-NCO (J

worin R eine labile Schutzgruppe ist, z.B. eine Trichloracetyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Chlorsulfonylgruppe. Diese Reaktion führt zur Bildung eines N-monosubstituierten 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporins, worin- der Substituent in 3-Stellung die Formel

-CH₂.0.CO.NHR

aufweist, worin R wie oben angegeben definiert ist; die labile Gruppe R kann aus diesem Produkt abgespalten werden, beispielsweise durch hydrolytische, reduktive oder säure-induzierte Spaltung, je nach Eignung und ergibt das gewünschte 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporin.

Ein Nachteil dieser bereits vorgeschlagenen Verfahren des obigen Typs besteht darin, daß die Isocyanate der Formel (I), welche bisher als geeignete Carbamoylierungsmittel vorgeschlagen waren, dazu neigen, daß sie einigermaßen schwierig und unzweckmäßig herzustellen sind beispielsweise indem gefährliche und/ oder kostspielige Reagentien verwendet werden. Darüberhinaus kann es schwierig oder unmöglich sein, diese Reagentien und die resultierenden Isocyanate zu transportieren. Beispielsweise umfaßt die Herstellung von Carbamoylierungsmitteln wie Chlor-

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sulfonyl!sοcyanat und Trichloracetylisocyanat die Reaktion von Schwefeltrioxid mit Chlorcyan bzw. Trichloracetamid mit Oxalylchlorid.

Es wurde nun gefunden, daß 3-Carbamoyloxyinethyl-Cephalc^fjpc·- rinein hoher Ausbeute hergestellt werden können durch Hydrolyse von 3-Phosphonocarbamoyloxymethy1-(3-CH₂O.CO.NH.PO(OH)^)-cephalosporinen. Derartige Phosphonocarbamoyloxymethyl-Cephalosporine können in verhältnismäßig einfacher und wirtschaftlicher Weise gewünschtenfalls ohne Isolierung geschaffen werden.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer 3-Carbamoyloxy-methyl-Cephalosporinverbindung geschaffen, das darin besteht, daß eine 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-Cephalosporinverbindung hydrolysiert wird.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform deserfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbin düngen der allgemeinen l'ormel (II)

(H) H₂-O-CO-NH₂ ·

geschaffen [worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet (z.B. eine Acylamidogruppe, zweckmäßig eine mit 1 bis 40, beispielsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Prekursor davon); R bedeutet Wasserstoff oder eine CarboxyI-blockierende Gruppe (z.B. der esterbildende Rest eines

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Alkohols, Phenols, Silanols oder Stannanols, wobei der Rest vorzugsweise ein solcher ist, dei in einem späteren Stadium leicht abgespalten wird); R bedeutet Wasserstoff oder eine niedrig-(z.B. C₁_^)-Alkyl-,-alkylthio- oder -alk-

oxgruppe z.B. eine Methoxygruppe; Z bedeutetes oder S—»0

(α- oder ß); und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellongdes Moleküls verbindet, zeigt an, daß die Verbindungen Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-verbindungen sein können;! und wo es zweckmäßig ist, Salze davon, das darin besteht, daß eine Verbindung der Formel (III)

(III)

CH₀OCONH-P(OH),

Δ „Δ

2 COOR

(worin R , R , R , Z und die gestrichelte Linie wie vorhin, definiert sind) und Salze davon hydrolysiert werden, wonach man, falls notwendig und/oder erwünscht, irgendeine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchführt: (i) Überführung eines Prekursors für ein gewünschtes Acylamido in diese Gruppe z.B. durch Entfernung einer Schutzgruppe,
(ii) Umwandlung eines Δ -Isomeren in ein gewünschtes

Δ -Isomeres,

(iii) Entfernung irgendeiner Carboxyl-blockierenden Gruppe oder irgendwelcher Hydroxyl- oder Amino schützender Gruppen und

(iv) Reduktion eines Cephalosporin-Sulfoxid-Produkts zur Bildung des entsprechenden Sulfids; und schließlich Gewinnung des gewünschten Produkts der Formel (II), falls notwendig und/oder gewünscht nach Abtrennung irgendwelcher Isomerer und/oder nach Umwandlung in ein nicht-toxisches Salz davon. 030042/0625

Es sei erwähnt, daß die hier angegebenen Cephalosporinformeln Grundformeln bzw. Strukturformeln sind und auch nahe verwandte Analoge wie 2-Methyl-, 2-Methylen- und 2,2-Dimethyl-Cephalosporine mit umfassen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (II), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind Verbindungen der Formel (II¹)

(II¹)

COOH

(worin R eine Acylamidogruppe bedeutet, zweckmäßig eine solche mit 1 bis 40 z.B. 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und R ist wie oben definiert) und nicht-toxische Derivate davon.

Unter dem Ausdruck "nicht-toxisch" wie er auf die Derivate der Verbindungen der Formel (II')angewandt wird, sollen solche Derivate verstanden werden, welche in den verabreichten Dosierungen physiologisch annehmbar sind. Derartige Derivate können beispielsweise Salze, physiologisch annehmbare Ester, 1-Oxide und Solvate z.B. Hydrate der Verbindungen der Formel II¹ umfassen und, wo es zweckmäßig ist, Kombination davon.

Die Verbindungen der Formel II¹ und deren nicht-toxische Derivate, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, sind durch antibakterielle Aktivität gegen eine Reihe

"von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen zusammen mit einer Stabilität in Gegenwart von Serum ausgezeichnet.

Die obigen Verbindungen der Formeln II, II¹ und III können Basensalze bilden wie Alkalimetallsalze z.B. Natrium- oder Ka-

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liumsalze, Erdalkalimetallsalze beispielsweise Calcium-, Ammoniumsalze und Calze organischer Amine z.B. Procain-, 1-Aminoadamantan-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diethanolamin-, Triäthanolamin-, N-Methylplucosamin- und Aminosäure-(z.B. Lysin, Arginin, Ornithin und Histidin in den d-, 1- und dl-Formen)-salze.

Ein besonders bevorzugtes Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidqj·- ceph-3-em-4-carbonsäure, welche auch den Namen Cefuroxim trägt und deren nicht-toxische Derivate, welche durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxyraethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido}-ceph-3-em-4-carbonsäure oder eines Salzes davon hergestellt werden kann.

Die Hydrolyse des 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-Cephalosporins wird zweckmäßig in wäßriger Lösung durchgeführt. Das Reaktionsmedium kann demnach Wasser allein sein oder in Kombination mit einem geeigneten wassermischbaren inerten organischen Lösungsmittel. Lösungsmittel, welche verwendet werden können,umfassen Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan.

Die Hydrolysereaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen bei einem pH-Wert unter 5 und vorzugsweise einem pH-Wert in dem Bereich von pH 3 bis 4 bewirkt. Um in diesem Bereich zu arbeiten, kann es zweckmäßig sein, entweder Säure oder Base zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Bei der Hydrolyse kann es erwünscht sein,das wäßrige System zu puffern, beispielsweise mit Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Natriumphosphat, Calciumcarbonat oder Calciumhydroxid oder eine Säure oder Base z.B. Natriumhydroxid im Verlaufe der Hydrolyse zuzusetzen, um den pH-Wert in den gewünschten Grenzen zu halten. Die Verwendung von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat hat sich als besonders zweckmäßig bei der Hydro-

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lysereaktion herausgestellt.

Die Hydrolyse kann beispielsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von -5°C bis +105⁰C, z.B. +15⁰C bis +60⁰C durchgeführt werden und kann, falls notwendig, durch beispielsweise Chromatographie überwacht werden. Die Reaktionszeit kann sowohl durch die Temperatur, als auch durch den pH-Wert des Reaktionssystems bedeutend beeinflußt werden.

Nach Beendigung der Hydrolyse kann das gewünschte 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporin der Formel (II) isoliert werden beispielsweise durch übliche Methoden z.B. durch Lösungsmittelextraktion, wenn das Produkt ein Carboxyl-geschützes Derivat wie ein Ester ist, oder durch Ansäuern oder Ausfällen oder durch Extraktion, wenn die Cephalosporinverbindung eine freie Säure oder ein Salz ist.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III), welche bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können zweckmäßig aus einem entsprechenden 3-Hydroxymethy!-Cephalosporin der Formel

(IV)

(worin R , R und R , Z und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind) hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion mit Dihalophophinylisocyanaten der Formel X₂.PO.NCO (worin X jeweils ein Halogenatom wie Chlor bedeutet) und anschlieseende Reaktion mit Wasser zweckmäßig bei einem pH-Wert von 10 oder weniger. Die Dihalophosphinylisocyanate können in relativ einfacher und wirtschaftlicher Weise hergestellt werden z.B.

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- ■' con

durch Reaktion eines geeigneten Phosphorpentahalogenids mit einem Carbaminsäureester. Gewünsentenfalls kann das Ausgängsmaterial der Formel (III) zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren in situ hergestellt werden und anschließend ohne Isolierung hydrolysiert werden, um das gewünschte 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporin-Produkt zu ergeben. Wenn es jedoch dabei gewünscht ist, die Verbindung der Formel (III) zu isolieren,· so wird die anfängliche Reaktion mit Wasser zweckmäßig bei einem !Η-Wert von 5 bis 10 bewirkt.

Acylamidogruppen, welche in der 7-Steilung der Cephalosporinausgangsmaterialien und -produkte bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorhanden sein können, z.B. als die Gruppe R in den Formeln (II) bis (IV), können beispielsweise aus einem weiten Bereich von Seitenketten-Acylamidogruppen ausgewählt sein, welche bei den ß-Lactam-Antibiotika bekannt sind. Es sei erwähnt, daß, wo die Acylamidogruppe Substituenten trägt, wie Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, diese Substituenten, falls notwendig und/oder erwünscht, durch Substitution mit einer geeigneten Gruppe geschützt sein können.

So können beispielsweise Aminogruppen durch Substitution mit einer einwertigen oder zweiwertigen blockierenden Gruppe geschützt sein; geeignete Gruppen umfassen Acylgruppen z.B. niedrig-Alkanoyl, wie Acetyl, substituiertes niedrig-Alkanoyl z.B. niedrig-Haloalkanoyl oder Phenylacetyl und Aroyl wie Benzoyl oder Phthaloyl; niedrig-Alkoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl und substituierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie niedrig-Haloalkoxycarbonyl wie 2,2,2 -Trichloräthoxycarbonyl; Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl; Sulfonylgruppen z.B. niedrig-Alkylsulfonyl wie Methansulfonyl und Aryl-Sulfonyl wie Benzolsulfοnyl oder p-Toluolsulfonyl; Ylidingruppen gebildet durch Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton, der eine Schiffsche Base bildet beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder Äthylacetoacetat; und zweiwertig» Gruppen derart, daß die Stickstoffatome

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Teil eines Dihydropyridinrings sind (Schutzgruppen dieser letztgenannten Art werden beispielsweise durch Reaktion mit Formaldehyd oder einem ß-Ketoester z.B. Acetessigester erhalten, wie dies in der belgischen Patentschrift 771 694 beschrieben

ist).Hyaro:xyl- und Mercaptogruppen können beispielsweise durch Substitution mit carboxylisehen oder sulfonischen Acylgruppen in ähnlicher Weise wie die Aminogruppen geschützt werden oder, wo es zweckmäßig ist, durch Verätherung oder Thioverätherung (z.B. zur Einführung einer verzweigten niedrig-Alkylgruppe wie Isopropyl oder tert.-Butyl oder einer Aralkylgruppe wie Benzyl, Benzyl substituiert durch eine oder mehrere Methoxygruppen, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl). Die Schutzgruppen können anschließend aus dem Cephalosporinprodukt durch bekannte Methoden entfernt werden,beispielsweise durch hydrolytische, reduktive oder säure-induzierte Spaltung, je nach Zweckmäßigkeit.

Wenn die Acylamidogruppe durch eine Carboxylgruppe substituiert ist, kann es auch vorteilhaft sein, diese während der Reaktion zu schützen.beispielsweise durch Verätherung, um eine Estergrup-

2 pe einzuführen wie dies hier in Verbindung mit der Gruppe R beschrieben ist.

Spezielle Acylgruppen, welche in den Acylamidogruppen R anwesend sein können, werden in der folgenden Aufstellung näher erläutert, welche nicht erschöpfend ist:

(i) R^uCjP_2n ^C0-> worin R^u Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl^ substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkadienyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische Gruppe darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen Phenylacetyl, worin die Phenylgruppe gewünschtenfalls substituiert sein kann, beispielsweise durch ein oder mehrere Fluoratome, Nitro,geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy (z.B. verestertes Hydroxy wie Acetoxy), Methoxy, Methylthio oder Methyl;· N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl; Thien-2- und -3-ylacetyl; 3- und 4-Isoxazolylacetyl entweder substituiert .ocl^er unsubstituiert; Pyridylacetyl; Tetrazolyl-

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acetyl; Cyclohexadienylacetyl; oder eine Sydnonacetylgruppe.
Wenn η eine andere Zahl als 0 bedeutet, besonders wenn η die
Zahl 1 bedeutet, Botann das a-Kohlenstoffaton der Acylgruppe
substituiert sein durch beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe (z.B. Acyloxy wie Formyloxy oder niedrig-Alkanoyloxy),
verätherte Hydroxygruppe (z.B. Methoxy), geschütztes Amino(z.B. wie vorhin definiert), Carboxy, verestertes Carboxy, Triasolyl, Tetrazolyl oder Cyanogruppen oder ein Halogenatom; Beispiele
für solche α-substituierte Acylgruppen umfassen verestertes
2-Hydroxy-2-phenylacetyl, N-blockiertes 2-Amino-2-phenylacetyl, 2-Carboxy-2-phenylaceiylund verestertes 2-Carboxy-2-acetylphenylacetyl.

(ii) C H₂ ..CO-, worin η die Bedeutung von 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 7 darstellt. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder
verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochen sein und/oder kann substituiert sein beispielsweise durch eine Cyanogruppe, eine Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe (z.B. eine Alkoxycarbonylgruppe), eine veresterte Hydroxygruppe, eine blockierte Aminogruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH) oder veresterte Carboxycarbonylgruppe. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Forrsyl, Cyanoacetyl, Butylthioacetyl, Hexanoyl, Keptanoyl, Octanoyl, Glu-aroyi, veresterxes Glutaroyl und N-blockiertes (z.B. N-Äthoxycarbor.yl oder N-Benzcyl) und gegebenenfalls verestertes R-5-Amino-5-carboxypentanoyl (z.B. R^-Benzamido^-diphenylmethoxycarbor.ylpentanoyl oder R-5-Diphenylmethoxycarbonyl-5-isobutoxycarconylamino pentanoyl).

(iii) R^UZC-CO-

worin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und außerdem Benzyl sein kann, R^v und R^w (welche gleich oder voneinande

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COPY

2 9 3 8 π γ; 5

verschieden sein können) jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedrig-Alkyl bedeuten and Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, Phenoxypropionyi, .?-Phenoxybutyryl, J3enzyloxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Methylthiophenoxyacetyl, Phenylthioacetyl, ChI<~r- und Fluorphenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und Benzylthioacetyl.

(iv) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R^.CO.CO-, worin R^ eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, z.B. Phenyl,Thienyl oder Puryl oder ein verschmolzener bzw. kondensierter Benzolring. In dieser Klasse sind auch eingeschlossen die oc-Carbonylderivate der oben erwähnten substituierten Glyoxylylgruppen z.B. die cc-Alkoxyimino-, a-Aryloxyimino- und a-Acyloxyiminoderivate besonders diejenigen, welche die syn-Konfiguration im Hinblick auf die 7-Carboxaraidogruppe besitzen. Gruppen dieses Typs, von denen ein Beispiel die Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetylgruppe ist und welche durch die Formel

R³CCO-

Il

^N^ 4
OR

wiedergegeben wird,

[worin R Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet (besonders eine carbocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, z.B. Amino thiazolyl, oder Furyl) und R bedeutet Wasserstoff, eine Acylgruppe (z.B. eine niedrig Alkanoyl-» Alkenoyl-, Alkinoyl-, Haloalkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Haloalkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyloder Aralkyloxycarbonylgruppe oder eine Aroyl- oder Carbamoylgruppe) oder eine veräthernde Gruppe (z.B. eine niedrig Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-oder Aralkylgruppe oder carbocyclische oder he terocyclinche Arylgruppo odor i ι·,·-'ϊ/ιι1γ· i r\<:

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-H-

dieser Gruppen,substituiert durch eine Carboxy-,veresterte Carboxy-, Aminocarbonyl- oder N-substituierte Aminocarbonylgruppej^sind in den belgischen Patenten 778 630, 783 449, 801 997 806 450, 823 651 und 843 152 näher beschrieben.

Wenn R in den Formeln (II) bis (IV) eine veresternde Gruppe bedeutet, so kann diese beispielsweise aus einem weiten Bereich veresternder Gruppen, welche in der Cephalosporinchemie bekannt sind, ausgewählt werden. Eine Anzahl von Grvppen dieser Art zusammen mit den Methoden für ihre Einführung und anschließende Entfernung sind in dem britischen Patent 1 342 241 beschrieben. Repräsentative veresternde Gruppen umfassen Arylniedrigalkylgruppen wie p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl; niedrig-Alkylgruppen wie tert.-Butyl; und niedrig-Halogenalkylgruppen wie 2,2,2-Trichloräthyl. Es sei erwähnt, daß

ρ
R eine Estergruppe in einer Verbindung darstellen kann, welche medizinisch verwendet wird und in diesem Falle soll die Gruppe physiologisch annehmbar sein. Wenn eine derartige Estergruppe verwendet wird, so kann es nicht notwendig oder erwünscht sein, die Entfernung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe zu bewirken. Wenn am Ende einer gegebenen pr^parativen Reihenfolge das Sulfoxid-Analoge der Verbindung der Formel (II) erhalten wird, so kann die Umwandlung in das entsprechende Sulfid beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium-oder Alkyloxysulfoniumsalzes erfolgen, das in situ durch eine bekannte Methode wie dies beispielsweise in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben wird, hergestellt wird.

Wie ebenfalls in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben ist, kann ein Ceph-2-em-4-carbon säureester in eine gewünschte Ceph-3-em-verbindung durch Behandlung des ersteren mit einer Base überführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

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Bemerkunger zum experimentellen Teil

Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Die Strukturen der Produkte der Beispiele 2 und 3 wurden durch Infrarot- und NMR-Spektren bestätigt, wobei letztere "bei 100 MHz bestimmt wurden.

TIc bedeutet Dunnschichtchromatogra^hie unter Verwendung vorüberzogener Platten (Merck F₂54» 0,25 mm dicker Überzug), welche unter ultraviolette.n Licht bei 254 nm geprüft wurden und welche durch Besprühen mit Ninhydrin in n-Butanol und Erhitzen auf etwa 140⁰C oder
wickelt wurden.

etwa 140 C oder indem sie Joddämpfen ausgesetzt wurden, ent-

Hersteilung 1

(6R_t7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-rZ-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetemido]-ceph-3-em-4-carbonsäure

5,28 g Dichlorphosphinylisocyanat in 20 ml Dioxan wurden zu einer gerührten Suspension von 11,44 g (6R,7R)-3-hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure Jn 80 ml Dioxan bei 16⁰C in einem Wasserbad gegeben. Nach der anfänglichen Zugabe des Isocyanats stieg die Temperatur auf 24⁰C und fiel dann gegebenenfalls auf 17°C. Nach 10 Minuten wurde die Lösung unter Stickstoff filtriert und es wurden 192 ml 1-molare wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um einen pH-Wert von 7,1 zu ergeben. Die Lösung wurde mit 2 χ 150 ml Äthylacetat extrahiert, um die Lactonverunreinigung zu entfernen. Dann wurden 150 ml Äthylacetat zu der wäßrigen Phase (pH 8,2) gegeben und der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 0,5 eingestellt. Die entstandene Zweiphasensuspension wurde abgetrennt, die wäßrige Suspension mit 3 x 250 ml n-Butanol extrahiert. Zu dem Butanolextrakt wurden 30 ml Wasser gegeben und die wäßrige Schicht lief ab. Die organische Phase wurde im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft. Durch Filtrieren dieser

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Aufschlämmung erhielt man einen festen Stoff, der mit 3 χ 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum 20 Stunden getrocknet wurde und die Titelverbindung ergab, welche mit etwa 1 Mol n-Butanol solvatisiert war.. (5,54 g) [a J²⁰ + 45° (c 0,93, pH 7-Phorphat-273 nm (B^

Die wäßrige Suspension wurde filtriert und ergab einen Peststoff, der mit 30 ml n-Butanol und 100 ml Äther gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde und 4,37 g Titelveroindung ergab £a] +44° (c 0,96, pH 7-Phosphatpuffer);Λ„„„. 273 nm

"U M₀S IDcIJl.

Ί CID

Herstellung 2

(6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethy1-7- fe-2-(fur-2-yl>-2- methoxyiminoacetaniido3-ceph-3-em-4-carbonsäure-trinatriumsalz

Anteile (5,04 g und 5,73 g) des ersten in Herstellung 1 erhaltenen Produkts wurden in Lösungen von Natriumbicarbonat (2,52 g und 2,86 g) in 35 ml Wasser gelöst. Die Lösungen (pH 6,7) wurden auf Säulen gebracht, welche Amberlite XAD-2 Harz enthielten [1 kg, vorher gewaschen mit Methanol (5 1) und Wasser(20 1)]. DLe Säulen wurden mit Wasser eluiert und etwa 50 ml-Praktionen gesammelt und durch TLC geprüft. Die Fraktionen 15 bis 25 für jedes Produkt wurden vereinigt (pH 8,3 und 7,5) und gefriergetrocknet und man erhielt ein festes Material(3,15 g und 2,80 g).

Die beiden Peststoffe wurden vereinigt, in 50 ml Wasser gelöst und an derselben Säule (nach Durchwaschen mit 2 1 Wasser) wieder chromatographiert. Es wurden etwa 50 ml-Praktio nen gesammelt und durch TLC geprüft. Die Fraktionen 22 bis 30 wurden vereinigt und gefriergetrocknet und ergaben 1,02 g der Titelverbindung, /XJ²J¹ + 41,8° (c 1,037, H₂O); Λ 275 1cm²⁹⁷>·

lern "'"

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Herstellung 3

(a) (6R,7R)-3-Diniethoxyphosphorylcarbamoyloxyinethyl-7-[_Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiiDinoacetamido]-ceph-3-ein-4-carl)onsäure

Eine Lösung von 7,25 g Dimethoxyphospkinylisocyanat in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 6,10 g (6R,7R)-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-car"bonsäure in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum zu einer öligen gummiartigen Substanz eingedampft, welche in

50 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die entstandene organische Lösung wurde mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der wäßrige Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen. Der wäßrige Extrakt wurde mit 30 ml Äthylacetat tiberschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert undviurde dann mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Schaum eingedampft. Durch Behandlung dieses Schaums mit Diisop^opyläther erhielt man eine weißliche Substanz, welche wieder in Äthylacetat gelöst wurde. Durch Zugabe von 400 ml Isopropyläther zu der Äthylacetatlösung erfolgte die Ausfällung eines festen Stoffes, der nach dem Filtrieren und Trocknen 8,27g der Titelverbindung ergab als weißen Peststoff. F (M ) = 72⁰C [α]²⁵ +38° (c 0,96, pH7-Phosphatpuffer).

(b) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R_t7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7- £z-2-(fui'-2-yl)-2-methoxyiininoacetaniidolceph-3-em-4-carboxylat und (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(4R,öR,7H)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxyInethyl-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-2-em-4-carboxylat

0,55 g Kaliumcarbonat wurde zu einer gerührten Mischung von

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4,26 g (6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxyraethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wurde 1,5 Stunden lang fortgesetzt, während welcher Zeit das meiste Kaliumcarbonat aufgelöst wurde. Die Reaktionsmischun? wurde dann auf O⁰C abgekühlt und eine Lösung von 1,47 g (R,S)-1- -Acetoxyäthylbromid in 5 ml Dimethylformamid wurde zugegeben. Die entstandene Lösung wutde 1 Stunde lang bei O⁰C gerührt und dann zwischen 100 ml 2N-Salzsäure und 100 ml Äthylacetat verteilt, die wäßrige Phase wurde weiter mit I χ 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 2 χ 100 ml 2N-Salzsäure, 2 χ 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem S_chaum eingedampft. . Eine Lösung dieses Schaums in 10 ml Äthylacetat wurde aus Diisopropyläther gefällt und ergab 2,01 g des Titelesters als weißen Stoff; ΐ _mQV (Nujol) 3180 bis 3150 (2xNH), 1790 (ß-Lactam), 1764 (CO₉R) und 1680 und 1538 cm"¹ (CONH). Das

3 2

NMR-Spektrum (DMSO-dg) ergab ein ungefähres Δ - :Δ -Isomerenverhältnis von 3:2 an.

(c) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(iS,6R_f7R)-3-dimethoxyphosphorylearbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

0,944 g m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Dichlormethan wurden bei 0 C zu einer gerührten Mischung von zwei Anteilen von (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2_methoxyiminoacetamidoj-nceph^ts-em-4-carboxylat und dessenA-Isomeren (Verhältnis etwa 3:2) (3,34 g) in 20 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nach 25 Minuten war die Reaktion nicht vollständig (durch TIc), so daß ein weiterer Anteil von 93 mg m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt wurde und die Reaktionsmischung wurde weitere 10 Minuten gerührt und im Va-

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kuum zu einem Schaum eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie ergab eine unvollständige Oxidation, so daß der Schaum wieder in Dichlorraethan gelöst und mit weiteren 0,236 g m-Chlorperbenzoesäure während 20 Minuten behandelt wurde, während welcher Zeit die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zu einem Schaum eingedampft, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus überschüssigem Diisopropyläther gefällt wurde und 3,033 g der Titelverbindung als hellgelben festen Stoff ergab, F (^₃₀) = 150⁰C [α]²² + 67,5° , ( cO,98, DHSO).

(d) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosOhorylcarbarooyloxynethyl-7-[2j-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-ceph-3-enH-carboxylat

2,50 g Kaliumiodid und 0,56 ml Acetylchlorid wurden nacheinander bei O⁰C zu einer Lösung von .2,38 g des obigen Produkts von (b) in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 70 Minuten lang bei O⁰C gerührt und wurde dann zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2N-Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml 2N-SaIzsäure, 2 χ 100 ml wäßriger Natriummetabi-sulfitlösung, 100 ml 2N-Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter wäßriger Natriurabicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum eingedampft, der beim Fällen aus Diisopropyläther 1,722 g des Titelesters als hellgelben festen Stoff ergab F(M² _Q) = 101⁰C [α]²)²'⁵ + 22,4° (c 0,89, DMSO).

(e) (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[^~^~(fur-2-yl)-2-niethoxyiminoacetaroidol-ceph-5-em-4-carboxylat

0,31 g Bromtrimethylsilan in 3 ml Dichlormethan wurden zu einer

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auf O⁰C gekühlten gerührten Mischung von 0,62 g (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphci'ylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,16 g Trimethylsilylurethan in 12 ml trockenem Dichlormethan in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Schaum eingedampft, Dieser Schaum wurde in 30 ml Äthylacetat gelöst, obzwar ein leichter Niederschlag zurückblieb. Die filtrierte organische Lösung wurde mit 30 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und die wäßrige Lösung wurde mit 20 ml Butan-1-ol überschich'iet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit 2 χ 15 ml Butan-1-ol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und ergaben einen Peststoff. Durch Triturieren dieses festen Stoffes mit Diisopropyläther erhielt man 0,396 g des Titelesters als festen Stoff, ί _aT (Nujol) 3270 (NH), 1788 (ß-Lactaml 1734 (CO₉R) und 1684 und 1540 cm"' (CONH); tr(DMSO-d^D) 0,18 (d, J 8Hz, IiH), 2,9 bis 3,4 (breites m, 2 überlagerte q, CHCH₅), 4,14 (m,

7-H, Mischung der Diastereoisomeren), 4,76 (m, 6-H, Mischung der Diastereoisomeren), 7,92 (s, OCOCH₃) und 8,52 (d, J 5Hz, CHCH₃).

Beispiel 1

(6-R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[Z-2- (fur-2-yl )-2-methoxy imino acetamidoj-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim)

Eine Lösung von 0,35 g (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7- -[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 4 ml Wasser und 1 ml Dioxan wurde nacheinander während 5 Stunden bei 40⁰C, während 16 Stunden bei Raumtemperatur, während 6 Sturiden bei 40⁰C und während 16 Stunden bei 20⁰C gehalten. Die Umwandlung in die Titelverbindung wurde durch Dünnschiohtchromatographie überwacht. Es bildete sich ein Nieder-

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293SPS

schlag, welcher abfiltriert wurde. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösnng von 4 auf 7 gebracht.

Die entstandene Mischung wurde pn.t ?5 ml Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit 3 x 25 ffll Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Durch Behandeln dieses Öls mit Äther erhielt man 41 mg Titelverbindung als festen Stoff; das Ultraviolettspektrum (pH6-Phosphatpuffer) und NHR-Spektrum (DMSO-d ) war in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe.

Beispiel 2 Cefuroxim

ι-

Eine Lösung von 1,25 g (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymothyl-7- -[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-era-4-carbonsäure-trinatriumsalz-trihydrat in 40 ml Wasser wurde durch Zugabe von 2N-Salzsäure und gesättigter wäßriger NaHCO, von einem pH-Wert von 6,9 auf 3»5 gebracht und während 3»75 Stunden bei 4-0⁰C gehalten.

Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch periodische Zugabe von Anteilen von 2N-Salzsäure auf etwa 3,5 gehalten. Nach 3»75 Stunden wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugesetzt, um einen pH-Wert von 7 zu ergeben und die Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit weiteren 50 ml Äthylacetat bedeckt. Die organische Phase wurde mit Orthophosphorsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 χ 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,

030042/0625 ORIGINAL INSPECTIO

2938Oό5

um 0,600 g Titelverbindung als weißen festen Stoff zu ergeben

[°0t>¹ + 51° (c 1,00, DWSO), Λ (pH 6-Phosphatpuffer)

14, max

275 nm (E^_ffl 422, £17900).

Beispiel J3

(R und S)-1-Acetoxyäthvl~(6R,7R)-3-carbatnoyloyyroethyl-7-[Z-2- (fur-2-yl )-Z -raethoxyitninoacetamido l-ceph-3-ea-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,226 g (R und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxyiDethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-niethoxyiniinoacetamido]-ceph~3-em-4-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran und 20 nil pH-4-Puffer v/arde während 3,75 Stunden bei pH 4 und bei 40⁰C gehalten.

Die Lösung wurde in 20 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit 2 χ 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 χ 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulftat getrocknet und zu einem Öl (0,092 g) eingedampft, das nach dem Ausfällen aus Äthylacetat-Petroläther (Kp 40 bis 60⁰C) 0,054 g des Titelesters als "festen Stoff ergab [a]^² + 57,3° (c 1,08, DMSO) iA_max (CHCl₃) 281 nm (e]^ 289, £ 14750).

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Or. E. Assrnan η - Ci. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. 8OOO München 2 ■ Brauhausstraße 4 Telefon Sammel Nr 22 5341 · Telegramme Zumpat Telex 529979 CE 294 10/We GItAXO GROUP LIMITED, London/England Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer 3-Carbamoyloxymethylcephalosporinverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß eine 3-Phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinverbindung hydrolysiert wird.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

R³

(ID

H₂-O-CO-NH₂

1 P

[worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet; R Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe; R Wasserstoff oder eineniedrig-Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet; Z ist ^_-JS oder^S—>0 (α- oder ß); und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung des Moleküls verbindet, zeigt an, daß die Verbindungen Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-verbindungen sein können] und, falls geeignet, von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III)

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(Ill)

CH₉OCONH-P(OH)-,

COOR

12 3

(worin R , R , R , Z und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind) und deren Salze hydrolysiert, wonach man, falls notwendig und/oder erwünscht, eine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchführen kann: (i) Umwandlung eines Vorläufers für ein gewünschtes Acylamido in diese Gruppe,

2 3

(ii) Umwandlung eines Λ -Isomeren in ein gewünschtes δ -Isomeres,

( iii) Entfernung irgendeiner Carboxyl-blockierenden Gruppe oder irgendwelcher Hydroxyl- oder Amino-schützenden Gruppen und

(iv) Reduktion eines Cephalosporinsulfoxidprodukts zur Gewinnung des entsprechenden Sulfids; und schließlich Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel (II), falls notwendig und/oder erwünscht, nach Abtrennung irgendweicher Isomerer und nach Überführung der Verbindung in ein Salz davon.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einem pH unter 5 durchgeführt wird.

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