NO873019L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrobenzotiazolkinolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrobenzotiazolkinolinderivater.Info
- Publication number
- NO873019L NO873019L NO873019A NO873019A NO873019L NO 873019 L NO873019 L NO 873019L NO 873019 A NO873019 A NO 873019A NO 873019 A NO873019 A NO 873019A NO 873019 L NO873019 L NO 873019L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- enantiomers
- addition salts
- acid addition
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 hydroxy, methoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- PRSDZYOEOQGRDJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-methyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound S1C=2CC(C3=4)N(C)CCC3=CC=CC=4C=2N=C1NCC1=CC=CC=C1 PRSDZYOEOQGRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- AHRUGQRDRDJWRK-UHFFFAOYSA-N 13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound N1CCC2=CC=CC3=C2C1CC1=C3N=C(N)S1 AHRUGQRDRDJWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXKYFPUWVLUZPH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound C1=2N=C(N)SC=2CC2N(CC)CCC3=CC=CC1=C32 ZXKYFPUWVLUZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBXXJALJBHZFOB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-N,N-dimethyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound C(C)N1CCC=2C3=C(C4=C(CC13)SC(=N4)N(C)C)C=CC=2 WBXXJALJBHZFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKFMCZALOSRTLI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-N-methyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-amine Chemical compound C1=2N=C(NC)SC=2CC2N(CC)CCC3=CC=CC1=C32 RKFMCZALOSRTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTYJNPZYYREAHX-UHFFFAOYSA-N chembl481879 Chemical compound C1=2N=C(N)SC=2CC2N(CCC)CCC3=CC=CC1=C32 ZTYJNPZYYREAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical group CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- OEJWNXKQTKDOPW-UHFFFAOYSA-N N-(2-methyl-13-thia-2,11-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-5(16),6,8,10(14),11-pentaen-12-yl)benzamide Chemical compound S1C=2CC(C3=4)N(C)CCC3=CC=CC=4C=2N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OEJWNXKQTKDOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical class C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AYQYJSSICODKMQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-1,2-dihydroisoquinolin-2-ium iodide Chemical compound [I-].CC1[NH+](C=CC2=CC=CC=C12)C AYQYJSSICODKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNLCXYJTRSFIV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-benzo[de]quinolin-7-one Chemical compound C(C)N1CCC2C=3C(C(C=CC1=3)=O)CCC2 GVNLCXYJTRSFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNPJSCTRHYLIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-propyl-1,2-dihydroisoquinolin-2-ium bromide Chemical compound [Br-].CC1[NH+](C=CC2=CC=CC=C12)CCC AKNPJSCTRHYLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUBLWZYDXMYGB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-benzo[de]quinolin-7-one Chemical compound CN1CCC2C=3C(C(C=CC1=3)=O)CCC2 ACUBLWZYDXMYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPDAAQGCGIHP-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-benzo[de]quinolin-7-one Chemical compound C(CC)N1CCC2C=3C(C(C=CC1=3)=O)CCC2 WGOPDAAQGCGIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEPPINNSCKADS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-methyl-1,2-dihydroisoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C)[NH+](CC)C=CC2=C1 JIEPPINNSCKADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HHCIBEMTUSEDSI-UHFFFAOYSA-N 9-amtbtq Chemical compound C1=2N=C(N)SC=2CC2N(C)CCC3=CC=CC1=C32 HHCIBEMTUSEDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzoquinoline Natural products C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår fremstillingen av nye tetrahydro-benzotiazol-kinoliner med den generelle formel
samt deres enantiomerer, i form av deres salter med en uorganisk eller organisk syre eller som baser, og som kan benyttes som legemiddel i vanlige tilberedninger.
Det har vist seg at forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter er anvendelige som legemidler når Ri er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkyl-
gruppe med 1-6 karbonatomer, en allyl- eller propargylrest,
en fenylalkylgruppe med 1-3 karbonatomer i alkyldelen,
R.2er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkyl-
gruppe med 1-6 karbonatomer, en allyl- eller propargylrest,
en fenylalkylgruppe med 1-3 karbonatomer i alkyldelen,
hvor fenylringen kan være monosubstituert med fluor, klor,
brom eller en hydroksy-, metoksy-, metyl-, amino- eller en trifluormetylrest, eller i forskjellige kombinasjoner av disse rester være disubstituert, idet fenylringen for-
trinnsvis er substituert med en av de nevnte substituenter i 4-stilling, en alkanoylgruppe med 1-3 karbonatomer, som også kan være substituert med en som ovenfor angitt mono-
eller disubstituert fenylrest,
R3er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkyl-
gruppe med 1-6 karbonatomer, en allyl- eller propargylrest.
Definisjonen av R2som alkanoylgruppe, som eventuelt
substituert fenylalkanoylgruppe og som eventuelt substituert
fenylalkylgruppe med 1-3 karbonatomer i alkyldelen gjelder kun når R3er definert som H eller CH3 .
Dessuten står Ri ikke for en metylrest når begge restene
R2og R3står for hydrogen.
Fortrinnsvis betyr resten Ri
foruten hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl-, pentyl- og heksylgrupper som f.eks. n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl; benzyl-gruppen, en fenetyl- eller fenylpropylgruppe, mens restene R2og R3
ved siden av de ovenfor angitte rester kan ha betydningene 4-klorbenzyl-, 4-fluorbenzyl-, 4-brombenzyl-, 4-hydroksy-benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-aminobenzyl-, 4-trifluormetyl-benzyl- samt de nevnte substituerte fenyletyl- og fenylpropylgrupper, 3,4-diklorbenzyl-, 3,4-difluorbenzyl-, 3,4-dibrom-benzyl-, 3,4-dihydroksybenzyl-, 3,4-dimetoksybenzyl-, 3,4-dimetylbenzyl-, 3,4-diaminobenzyl- samt de nevnte disubstituerte fenyletyl- og fenylpropylgrupper og de tilsvarende blandede disubstituerte benzyl-, fenyletyl- og fenylpropylgrupper, benzoyl-, 4-klorbenzoyl-, 4-metoksybenzoyl-, 4-amino-benzoyl-, 4-trifluormetylbenzoyl-, 4-klorfenylacetyl-, 4-fluorfenylacetyl-, 4-bromfenylacetyl-, 4-hydroksyfenyl-acetyl-, 4-metoksyfenylacetyl-, 4-metylfenylacetyl-, 4-amino-fenylacetyl-, 3-(4-klorfenyl)propanoyl-, 3-(4-fluorfenyl)-propanoyl-, 3-(4-bromfenyl)propanoyl-, 3-(4-hydroksyfenyl)-propanoyl-, 3-(4-aminofenyl)propanoyl-, 3-(4-metoksyfenyl)-propanoyl-, formyl-, acetyl- eller propionylgruppen.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel
I utgjøres av forbindelser hvor
Ri er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4, særlig 3,
karbonatomer, en fenylalkylgruppe med 1-2 karbonatomer i
alkyldelen,
R2er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
en alkanoylgruppe med 1-3 karbonatomer som kan være substituert med en fenylrest eller med en fenylrest som er mono- eller disubstituert med klor, brom, fluor, en
hydroksy-, metoksy-, metyl-, amino- eller en trifluor-metylgruppe,
R3er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer ,
idet Ri ikke kan stå for en metylrest når både R2og R3betyr hydrogen.
De nye forbindelsene kan foreligge som racemater eller rene enantiomerer eller også som blandinger av enantiomerene i et hvilket som helst forhold.
Berney, D. og Schuh, K. har syntetisert forskjellige strukturanaloger av apomorfin, hvorav pyrrolforbindelsen
og pyrazolforbindelsen
som nærmere omtalte forbindelser, skal ha en dopaminerg virkning som ligner apomorfinets (Berney, D., Schuh, K., Helvetica Chimica Acta, 6_5, 1304-9, 1982).
Den kliniske anvendelse av apomorfin er imidlertid meget begrenset på grunn av den begrensede terapeutiske bredde.
Forbindelsen med formel
er kjent (Berney, D., Schuh, K., se ovenfor). Det sies imidlertid intet om en eventuell dopaminerg virkning av denne forbindelse.
Den forestående oppgave besto i å foreslå nye dopamainergt virkende forbindelser som muliggjorde en målrettet og mest mulig bivirkningsfri terapeutisk innsats.
Vi har nå overraskende funnet at forbindelser med formel I oppviser en sterk, høyselektiv presynaptisk dopamin-agonistisk virkning som åpner nye muligheter for en mer målrettet og effektiv terapeutisk anvendelse enn hva som hittil har vært kj ent.
Den ønskede virkning finnes overveiende hos den ene av de
to enantiomere former, i alminnelighet hos (-)-enantiomeren.
Med hensyn til substituentenes innflytelse på virknings-kvaliteten av de nye forbindelser, kan visse tendenser iakttas. Således kan en forlengelse av kjeden ha en positiv virkning.
Det har eksempelvis ved uendret betydning av R2og R3(f.eks. begge hydrogen) og variasjon av Ri vist seg - at allerede forlengelsen av kjeden fra metyl via etyl til propyl medfører en forsterkning av virkningen; noe som blant annet viser seg ved den forhøyede dopaminutnyttelse (se nedenfor).
For fremstilling av de nye forbindelser med formel I benyttes i og for seg kjente fremgangsmåter:
1. Man halogenerer en benzokinolinforbindelse med formel
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, fortrinnsvis med brom, og omsetter deretter det oppnådde halogenderivat av forbindelse III med et tiourea med den generelle formel
hvor restene R2og R3har de ovenfor angitte betydninger.
Halogeneringen kan skje innenfor et bredt temperaturområde, hensiktsmessig ved 0-100°C, fortrinnsvis ved 15-35°C, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. iseddik, klorerte hydrokarboner, lavere alifatiske alkoholer som metanol eller etanol.
Omsetningen av halogenderivatet av forbindelse III med IV skjer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis melllom 50 og 70°C i oppløsningsmidlet benyttet under halogeneringen eller i et annet egnet oppløsningsmiddel, f.eks. lavere alkoholer.
Utgangsforbindelsene med formel III er kjente eller kan oppnås etter vanlige fremgangsmåter. Det følgende synteseskjerna viser fremstillingen av utgangsstoffene III og de beskrevne synteser: 2. Dealkylering av en forbindelse med formel hvor Ri betyr en gruppe som lar seg fjerne etter kjente dealkyleringsmetoder og erstatte av hydrogen, fortrinnsvis metyl eller benzyl og R2og R3har de ovenfor angitte betydninger. Demetyleringen lar seg hensiktsmessig gjennomføre f.eks. oksydativt med perbenzosyre og jern{II)klorid, de-benzyleringen enklest katalytisk med hydrogen i nærvær av palladium-kull.
3. Amidering av en forbindelse med formel
hvor R2 ' og R3 ' er hydrogen og Ri' har den betydning som er angitt for Ri i formel I, med et syreklorid med formel
Ro - C- Cl
II
0
hvor R4kan bety en av de ovenfor beskrevne alkyl- eller fenylgrupper i de for R2beskrevne acyl- eller fenylacylrester.
Omsetningen skjer innenfor et bredt temperaturområde, fortrinnsvis ved 0-100°C, i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimetylformamid, etanol, klorerte hydrokarboner, i nærvær av et syrebindende middel som NaHC03 , Na2 CO3 , K2 CO3 , CaO eller trietylamin, etyldicykloheksylamin eller pyridin under tilbakeløpstemperatur.
4. Reduksjon av en forbindelse med formel
hvor Ri " har de betydninger som er angitt for Ri i formel I og R2" er acyl- eller fenylacylrester og R3" er hydrogen, i et egnet oppløsningsmiddel som eksempelvis eter eller dioksan, fortrinnsvis tetrahydrofuran, med et komplekst metallhydrid, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, ved temperaturer mellom -10 og 150°C, fortrinnsvis ved 0-20°C.
Følgende synteseskjerna viser de ovenfor beskrevne reaksjons-forløp 2., 3. og 4.:
De oppnådde racemiske forbindelser med den generelle
formel I lar seg spalte i sine enantiomerer etter vanlige metoder, eksempelvis ved søylekromatografi på en chiral fase eller ved å skille deres diastereomere salter med optisk aktive hjelpesyrer som vinsyre, 0,O-dibenzoyl-vinsyre, kamfersyre, kamfersulfonsyre eller a-metoksyfenyleddiksyre ved fraksjonert krystallisasjon eller ved søylekromatografi av deres konjugater.
De oppnådde forbindelser med formel I lar seg overføre i deres syreaddisjonssalter, spesielt i deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer herunder eksempelvis saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre eller oksalsyre i betraktning. De oppnådde salter kan overføres i de frie baser etter vanlige metoder.
Forbindelsene med den generelle formel I har klart overlegne farmakologiske egenskaper i forhold til tidligere kjente forbindelser. Spesielt verdifulle er (-)-enantiomerer, fortrinnsvis med Ri som etyl- eller propylgruppe. De nye forbindelser og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter egner seg av disse grunner spesielt for terapeutisk anvendelse ved sentralnervøse, nevropsykiatriske sykdommer, spesielt ved schizofreni, ved Parkinsons sykdom og ved prolaktin-overproduksjon.
Sammenlignet med den kjente racemiske forbindelse 6-metyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo[4,5-g]kinolin ble derfor eksempelvis forbindelsene
((-)-enantiomerer)
a= 9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo[4,5-g]-kinolin
b= 6-etyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin
c= 6-propyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin
d= 6-metyl-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]-tiazolo-[4,5-g]kinolin
e= 6-etyl-9-metylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin
f= 6-etyl-9-dimetylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]-tiazolo-[4,5-g]kinolin
undersøkt med henblikk på deres påvirkning av presynaptiske dopaminreseptorer. Herunder ble først virkningen på den utforskende aktivitet hos mus undersøkt og deretter påvisningen av dopaminutnyttelsen og dopaminsyntesen hos rotter.
1. Hemming av den utforskende virkning
Aktivitetsmålingen skjedde i observasjonsbur som var utstyrt med en infrarødt-lysskranke. Hyppigheten av lysstråle-brudd forårsaket av en gruppe på 5 mus i løpet av 5 minutter, ble målt. Grupper bestående av 5 dyr fikk testforbindelsen i en dose på 10 mg/kg injisert subkutant. 1 time senere ble dyrene anbrakt i obervasjonsburene hvor målingen av den eksploratoriske aktivitet i de påfølgende 5 minutter omgående ble startet. Parallelt, resp. alternerende med grupper som var behandlet med testforbindelsen, ble koksaltbehandlede kontrollgrupper (0,9%; 0,1 ml/10 g legemsvekt, subkutant) undersøkt.
I den videre forsøksrekke ble alle de substanser tatt med som forut hadde oppvist en hemming på >50% av den eksploratoriske aktivitet i forhold til kontrolldyrene noe som eksempelvis kunne påvises for de ovenfor nevnte forbindelsene a, b, c, d, e og f.
2. Bestemmelse av dopaminutnyttelsen
Dopaminutnyttelsen ble målt på rotter. Hos dyr som behandles rned a-metylparatyrosin (AMPT) (250 mg/kg, intraperitonealt) , faller dopaminkonsentrasjonen i totalhjernevevet med forsøkets varighet. Ved hjelp av substanser som virker på autoreseptorer, kan dopaminreduksjonen (sammenlignet med koksaltbehc-ndlede kontrolldyr) minskes.
Testforbindelsene ble gitt ved tidspunktet 0 og 2 timer, om intet annet er angitt, for å oppnå en dose-virkningskurve med 0,01 til 10 mg/kg (s.c.). Ved tidspunktet 4 timer ble dyrene avlivet og hjernene benyttet til dopaminbestemmelse ved hjelp av høytrykks væskekromatografi med elektrokjemisk deteksjon.
Den prosentuelleøkning av dopaminutnyttelsen etter AMPT-behandling forårsaket av testforbindelsen, ble bestemt.
Følgende resultater ble eksempelvis oppnådd:
Bivirkninger viste seg ikke i de her anvendte doseringer.
De nye forbindelsene er i stor grad ugiftige. Således
kunne det ikke fastslås dødsfall ved undersøkelse av forbindelsene på rotter med doser mellom 100 og 200 mg/kg s.c.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper egner forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter seg til behandling av sentralnervøse, nevropsykiatriske sykdommer, spesielt schizofreni, ved behandling av Parkinsons sykdom og ved prolaktin-overproduksjon.
For terapeutisk anvendelse kan de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i vanlige galeniske preparatformer som drasjéer, tabletter, pulvere, suppositorier, suspensjoner, dråper eller ampuller. Enkeltdosen utgjør herunder 1 til 4 x daglig 0,01-5 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 0,1-3 mg/kg legemsvekt.
Som eksempel på preparatformer skal nevnes:
E ksempel I: Drasjéer
De pulveriserte komponentene virkestoff, melkesukker og maisstivelse ble granulert med vandig gelatinoppløsning og tørket. Granulatet ble blandet med magnesiumstearatet og presset til drasjékjerner på 50 mg vekt og overtrukket etter kjente metoder.
Eksempel II: Suppositorier
10 deler Virkestoff fremstillet i henhold til oppfinnelsen
1690 deler Stikkpillemasse (f.eks.: Witepsol W 45)
Den finpulveriserte substans ble jevnt fordelt ved hjelp av en homogenisator i den smeltede og til 40° C avkjølte stikkpillemasse. Av blandingen ble det formet stikkpiller med en vekt på 1,7 g.
Eksempel III: Dråper
p-hydroksybenzosyreester, anisolje samt mentol ble oppløst i etanol (oppløsning I).
Buffersubstansene, virkestoffet og natriumcyklamat ble oppløst i destillert vann og tilsatt glycerol (oppløsning II). Oppløsning I ble rørt inn i oppløsning II og blandingen fylt opp til det angitte volum med destillert vann. Den ferdige dråpeoppløsning ble filtrert gjennom et egnet filter. Fremstilling og avtappingen av dråpeoppløsningen må skje under lysavskjerming og under inert gass. De etterfølgende eksempler skal belyse fremstillingen av kjente mellom- eller utgangsforbindelser.
Eksempel A
l-metyl-2-etyl-dihydroisokinoliniumbromid (Formel 2 med Ri = C2H5) .
0,1 mol av isokinolinylforbindelsen (1) som er et kjent utgangsprodukt, ble alkylert ved romtemperatur med etylbromid
(0,1 mol) i acetonitril (150 ml). Etter inndampning ble det faste residuum omkrystallisert fra alkohol.
Utbytte: 15,5 g (61% av det teoretiske); Smp. 118-121°C
PA analog måte ble l-metyl-2-propyl-dihydroisokinolinium-bromid (Formel 2 med Ri = C3H- ) ,
utbytte: 90% av det teoretiske; Smp. 144-146°C og 1,2-dimetyl-dihydro-isokinoliniumjodid (Formel 2 med Ri = CH3), utbytte: 63% av det teoretiske; Smp. 193-194°C, fremstillet.
Eksempel B
2-etyl-tetrahydro-l-isokinolinyl-propionsyreetylester
(Formel 4, Ri = C2 H5 )
Forbindelsen med formel 2 (Ri = C2H5) (31 g, 0,12 mol), oppløst i 30 ml vann, ble tilsatt 60 ml NaOH (2N) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter og eterekstraktene inndampet. Residuet ble løst i 300 ml toluen, tilsatt bromeddikester (0,12 mol) og kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer.
Blandingen ble deretter fortynnet med 100 ml CH3OH. NaBH4(5,7 g) ble oppløst i 50 ml NaOH (IN) og dråpevis tilsatt ved 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble inndampet og residuet renset over kiselgel med cyklo-heksan/etylacetat (3:1).
Utbytte: 26,4 g (84% av det teoretiske).
Analogt med Eksempel B ble
2-propyl-tetrahydro-l-isokinolinyl-propionsyreetylester (Formel 4 , Ri = Cs H7 )
utbytte: 68% av det teoretiske, og
2-metyl-tetrahydro-l-isokinolinyl-propionsyreetylester (Formel 4 , Ri = CH3 ) ,
utbytte: 66% av det teoretiske, fremstillet.
Eksempel C
1-etyl-heksahydro-lH-benzo[de]kinolin-7-on (Formel III,
Ri = C2 H5 )
Produkt (4) med Ri = C2Hs (0,1 mol) ble oppvarmet i 300 g polyfosforsyre i 15 minutter til 140°C, deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt is. Den sure oppløsningen ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Etter inndampning av oppløsningsmidlet ble residuet renset over kiselgel med metylenklorid/etylacetat/metanol (70:20:10). Utbytte:15,4 g (75% av det teoretiske).
Analogt med Eksempel C ble
1-propyl-heksahydro-lH-benzo[de]kinolin-7-on (Formel III,
Ri = C3 H7 ) ,
utbytte: 82% av det teoretiske, og
1-metyl-heksahydro-lH-benzo[de]kinolin-7-on (Formel III,
Ri = CH3 ) ,
utbytte: 82% av det teoretiske, fremstillet.
De følgende eksempler skal belyse fremstillingen av forbindelsene med formel I: Eksempel 1
6-etyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo[4,5-g]-kinolin
0,02 mol av forbindelsen III med Ri som C2H5 , ble oppløst i iseddik og bromert ved romtemperatur med 3,2 g brom. Etter inndampning ble residuet oppløst i 50 ml iseddik og oppvarmet med 1,5 g tiourea med den generelle formel IV med R2og R3= H i 1 time under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble deretter helt på isvann, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Etter inndampningen ble residuet renset over kiselgel med metylenklorid/etylacetat/metanol (70:20:10) og omkrystallisert fra etylacetat.
Utbytte: 1,6 g (30% av det teoretiske); Smp. 158-160°C.
Eksempel 2
6-propyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]-kinolin
Analogt med Eksempel 1 ble denne forbindelse fremstillet i et utbytte på 21% av det teoretiske, smp. 184-186°C.
Eksempel 3
6-etyl-9-metylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]-kinolin
Analogt med Eksempel 1 ble denne forbindelse fremstillet som dihydroklorid-semihydrat (fra monometyltiourea) i et utbytte på 36% av det teoretiske, smp. 255-257°C.
Eksempel 4
6-etyl-9-dimetylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]-kinolin
Analogt med Eksempel 1 ble denne forbindelse fremstillet som dihydroklorid (fra dimetyltiourea) i et utbytte på 44% av det teoretiske, smp. > 260°C.
Eksempel 5
6-metyl-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]-kinolin
0,01 mol av forbinda;ser. 7 7. ble oppløst i 100 ml tetra-hydrof uran og kokt under tilbakeløpskjøling med 1,5 g trietylamin og 1,5 g benzoylklorid i 3 timer. Deretter ble blandingen helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid. Etter inndampning krystalliserte residuet fra eter.
Utbytte: 3 g (83% av det teoretiske); Smp. 237-240°C.
Eksempel 6
6-metyl-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]-kinolin
0,005 mol av forbindelse II i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 0,5 g litiumaluminiumhydrid og kokt under tilbakeløps-kjøling i 7 timer. Etter avkjølingen ble 20 ni], av en mettet diammoniumtartratoppløsning tilsatt. Det ble foretatt utristing med etylacetat og inndampning. Residuet ble renset over kiselgel med metylenklorid/etylacetat/metanol (70:20:10). Produktet krystalliserte fra eter.
Utbytte: 1,2 g (63% av det teoretiske); Smp. 95-96°C.
Eksempel 7
9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]-kinolin
Denne forbindelse ble oppnådd som dihydroklorid ved demetylering av forbindelse II (Ri = CH3) med perbenzosyre og jern(II)klorid. Omsetningen ble foretatt etter Monkovic, I., et al., Synthesis, 770, 1985).
Utbytte: 18% av det teoretiske, smp. > 260°C.
Eksempel 8
Forbindelsen fremstillet i Eksempel 7 lar seg også ....fremstille ved demetylering av forbindelse II på den måte at 2,6 g (0,01 mol) av forbindelse II, 2 g (0,01 mol) m-klorperbenzosyre, 150 ml metylenklorid, 0,7 ml vann og FeCh omsettes på følgende måte: Forbindelse II løses i metylenklorid og tilsettes porsjonsvis klorperbenzosyre ved -15 til -10°C. Den fullstendigé omsetning skjer i løpet av 10 minutter, hvilket fremgår av tynnskiktkromatografi (TLC) (metylenklorid, etylacetat, metanol, 70:20:10; metylenklorid/metanol, 80:20). FeCl2-oppløsningen (50 mg i 0,7 ml H2O) og etter 1/2 time ca.
50 rog fast FeCl2tilsettes deretter. De opprinnelig hvite
krystaller av N-oksydet av sluttproduktet antar langsomt grønnfarve (14 timer ved romtemperatur). Ifølge TLC skjer 50% omsetning. Ca. 30 ml 2N NaOH og 50 ml CH2CI2tilsettes, hvorpå blandingen avsuges over kiselgur og utristes med CH2Cl2,
tørkes, inndampes og kromatograferes over kiselgur.
Utbytte:, ca. 150 mg, smp. > 260° C.
Eksempel 9
Forbindelsen fremstillet under Eksempel 7 og isomerer av denne kan også oppnås etter følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsene merket A til K i dette Reaksjonsskjerna fremstilles på følgende måte:
Forbindelse A
242 g fenetylamin (2 mol) i tetrahydrofuran ble ved 15-20°C dråpevis tilsatt 204 g acetanhydrid og etter 1/2 time ved romtemperatur (RT) inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket én gang med ammoniakk, én gang med 2N HC1 og én gang med vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet.
Utbytte: 312 g (95,7% av det teoretiske).
Forbindelse B
312 g av Forbindelse A (1,91 mol) og 1 kg polyfosforsyre (PPA) ble omrørt ved 200-220°C i 1/2 time, hvorpå blandingen fikk avkjøles til 100°C og deretter ble tilsatt is, nøytralisert med ammoniakk og utristet med etylacetat. Den organiske fase ble tørket, inndampet og destillert i høyvakuum.
Utbytte: 166 g (60% av det teoretiske), Kp o.imm: 60-62°C. Forbindelse C
166 g av Forbindelse B (1,14 mol) ble omrørt under tilbakeløpskjøling med 390 g benzylbromid (2,28 mol) og 1,7 liter nitrometan i 2 timer og deretter inndampet, hvorpå residuet ble avsuget i aceton.
Utbytte: 254 g (70% av det teoretiske), smp. 203-205°C. Forbindelse D
254 g av Forbindelse C (0,8 mol) ble oppløst i 420 ml vann og tilsatt 420 ml 2N NaOH. Blandingen ble utristet med eter og eterfasen tørket og inndampet. Residuet ble oppløst i 100 ml dimetylformamid (DMF), tilsatt 134 g bromeddikester (0,8 mol), omrørt i 6 timer ved RT og fortynnet med 500 ml metanol. 30 g NaBHo (0,8 mol) ble porsjonsvis tilsatt, omrørt i 1 time ved RT, helt over i isvann og utristet med etylacetat. Den organiske fase ble tørket, inndampet og kromatografert over ca. 2 kg kiselgel (etylacetat/cykloheksan, 1:3).
Utbytte: 231 g (89% av det teoretiske).
Forbindelse E
231 g av Forbindelse D (0,71 mol) ble omrørt med 2,3 kg PPA i 1/2 time ved 140-150°C, tilsatt is, gjort alkalisk med NH4OH > og utristet med etylacetat. Den organiske fase ble tørket, inndampet og kromatografert i cykloheksan/etylacetat (3:1).
Utbytte: 118,5 g (60% av det teoretiske).
Forbindelse F
118,5 g av Forbindelse E (0,43 mol), 89,8 g p-toluen-sulfonsyre (0,47 mol), 29,6 g etylenglykol (0,47 mol) og 3 liter toluen ble kokt med påsatt vannfelle i 24 timer, helt over i isvann, gjort alkalisk med ammoniakk og utristet med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet. Utbytte: 96,5 g (70% av det teoretiske).
Forbindelse G
96,5 g av Forbindelse F (0,3 mol) ble hydrert med 4,5 g Pd/C (10%), 965 ml tetrahydrofuran og 65 g acetanhydrid i 3 timer ved 60-70°C under 5 bar. Katalysatoren ble avsuget, oppløsningen inndampet og residuet oppløst i iseddik/2N HC1 (1,8 liter av hver). Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved RT, helt over på is, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet og residuet avsuget fra eter.
Utbytte: 55 g (80% av det teoretiske).
Forbindelse H
55 g av Forbindelse G (0,24 mol), 550 ml iseddik og 550 ml konsentrert HC1 ble omrørt under tilbakeløpskjøling (ca. 100°C) i 24 timer, helt over på is, gjort alkalisk med ammoniakk og utristet med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet og residuet oppløst i aceton, tilsatt eterisk HC1 og hydrokloridet avsuget.
Utbytte: 32,3 g (60% av det teoretiske), smp. > 260°C. Forbindelse I
32,3 g av Forbindelse H (0,14 mol) ble suspendert i 1,6 liter iseddik og dråpevis tilsatt 23 g brom (0,14 mol). Blandingen ble oppvarmet til 30°C, omrørt videre i 10 minutter ved 30°C og tilsatt 44 g tiourea (0,58 mol). Blandingen ble deretter omrørt i 1 time under tilbakeløpskjøling, helt på is, gjort alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd (NH4OH) og utristet med etylacetat. Den organiske fase ble tørket, inndampet og residuet avsuget fra metanol.
Utbytte: 12,5 g (35,7% av det teoretiske), smp. 159°C (dekomp.)
Forbindelse K (enantiomerer av Forbindelse I)
a. (-)-enantiomer
12,5 g av Forbindelse I (0,051 mol), 7,7 g L(+)-vinsyre (0,051 mol) ble under oppvarming oppløst i 2 liter varmt vann, tilsatt aktivkull og avsuget over kiselgur. Blandingen ble satt til krystallisasjon over natten, hvorpå krystallene ble avsuget og vasket med vann. Det ble oppnådd 10,3 g av tartratet. Disse 10,3 g ble omkrystallisert 4 ganger fra vann, hvorved 2,4 g av det rene tartrat ble oppnådd. Basen ble frigjort ved oppløsning i vann, alkalisering med ammoniakk og utristing med etylacetat, og det tilsvarende hydroklorid ble deretter dannet i etanol. Utbytte: 1,3 g,
[a]8<9>= (-) 110°, c = 0,1, vann
[a]S<5>= (-) 90°, c = 0,1, aceton)
Smp. 330°C (dekomponering)
b. (+)-enantiomer
Fra samtlige vandige moderlutfraksjoner ble basen frigjort, hvorved 8,7 g ble oppnådd. Disse 8,7 g (0,036 mol) ble oppløst sammen med 5,4 g D(-)-vinsyre (0,036 mol) i 1 liter varmt vann, tilsatt aktivkull, avsuget over kiselgur og satt til krystallisasjon over natten. Krystallene ble avsuget, vasket med vann og omkrystallisert én gang fra vann. Det ble oppnådd 3,3 g av tartratet.
Basen ble frigjort som ovenfor beskrevet og de tilsvarende hydroklorider dannet i etanol.
Utbytte: 1,9 g
[a]8<5>= (+) 110°, c = 0,1, vann
[a]8<5>= (+) 91°, c = 0,1, aceton)
Base
Smp.: 330°C (dekomponering)
Som ytterligere eksempler ble følgende forbindelser fremstillet:
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor
Ri er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkyl
gruppe med 1-6 karbonatomer, en allyl- eller propargylrest, en fenylalkylgruppe med 1-3 karbonatomer i alkyldelen, R2 er et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet alkyl
gruppe med 1-6 karbonatomer, en allyl- eller propargylrest, en fenylalkylgruppe med 1-3 karbonatomer i alkyldelen, hvor fenylringen kan være monosubstituert med en fluor-, klor-, brom-, hydroksy-, metoksy-, metyl-, amino- eller trifluormetylrest eller disubstituert med de nevnte rester i forskjellige innbyrdes kombinasjoner, en alkanoylgruppe med 1-3 karbonatomer, som kan være substituert med en som ovenfor angitt mono- eller disubstituert fenylrest,
R3 kan være et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet
alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en allyl- eller propargylrest, forutsatt at Ri ikke står for metylgruppen når R2 og R3 samtidig betyr hydrogen,
i form av racematene, enantiomerene og de respektive syre-addis jonssalter , karakterisert ved at a. et keton med den generelle formel
hvor Ri har de tidligere angitte betydninger, bromeres og deretter omsettes med et tiourea med formel
hvor
R2 og R3 har de tidligere nevnte betydninger, ellerb. en forbindelse med formel
hvor Ri ' har de tidligere angitte betydninger og R2 ' og R3 ' er hydrogen, omsettes med et syreklorid med formel
hvor R4 betyr en alkyl- eller fenylgruppe som angitt for acyl-eller fenylacylrestene i R2 , ellerc. en forbindelse med formel
hvor Ri" har de tidligere angitte betydninger, R2 " er acyl-eller fenylacylrestene og R3 " er hydrogen, reduseres med et metallhydrid til en tilsvarende N-alkylamino-forbindelse ellerd. en forbindelse med formel
hvor Ri'" betyr en metyl- eller benzylrest og R2 '" og R3 '" har de tidligere angitte betydninger, demetyleres eller debenzyleres og de således oppnådde racemiske forbindelser eventuelt spaltes i deres enantiomerer etter kjente metoder, og/eller først oppnådde salter overfø res i frie baser, først oppnådde baser overfø res i syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med den generelle formal I hvor
Ri er et hydrogenatom, en etyl-, n-propyl- eller i-propyl
gruppe,
R2 er et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, formyl-, acetyl-,
propionyl-, benzoyl-, benzoylacetyl-, 4-klorbenzoyl-, 4-klorfenylacetyl- eller 3-(4-metoksyfenyl)propanoylgruppe, R3 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, deres
enantiomerer og respektive syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor fenylringen i fenylalkylgruppen eller fenylalkanoylgruppen i R2 er substituert i 4-stilling med fluor, brom, hydroksy-, metoksy-, metyl- eller en trifluormetylrest,
karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av 9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo[4,5-g]kinolin, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av 6-etyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo[4,5-g]kinolin, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av 6-propyl-9-amino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av 6-metyl-9-benzylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av 6-metyl-9-benzoylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av 6-etyi-9-metylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av 6-etyl-9-dimetylamino-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-benzo[de]tiazolo-[4,5-g]kinolin, deres enantiomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863624607 DE3624607A1 (de) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Neue tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873019D0 NO873019D0 (no) | 1987-07-20 |
| NO873019L true NO873019L (no) | 1988-01-22 |
Family
ID=6305631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873019A NO873019L (no) | 1986-07-21 | 1987-07-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrobenzotiazolkinolinderivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0254179A3 (no) |
| JP (1) | JPS6333383A (no) |
| KR (1) | KR880001682A (no) |
| AU (1) | AU7595687A (no) |
| CS (1) | CS268187B2 (no) |
| DD (1) | DD268948A5 (no) |
| DE (1) | DE3624607A1 (no) |
| DK (1) | DK377387A (no) |
| FI (1) | FI873179A (no) |
| HU (1) | HU198072B (no) |
| IL (1) | IL83253A0 (no) |
| NO (1) | NO873019L (no) |
| PL (2) | PL274590A1 (no) |
| PT (1) | PT85362B (no) |
| SU (1) | SU1480771A3 (no) |
| YU (2) | YU134787A (no) |
| ZA (1) | ZA875294B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3046168B1 (fr) * | 2015-12-23 | 2019-11-01 | L'oreal | Utilisation de sels de dihydroisoquinolinium substitue pour le traitement des matieres keratiniques, compositions et procedes de mise en oeuvre |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| US4537893A (en) * | 1984-04-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors |
-
1986
- 1986-07-21 DE DE19863624607 patent/DE3624607A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-14 EP EP87110127A patent/EP0254179A3/de not_active Withdrawn
- 1987-07-17 YU YU01347/87A patent/YU134787A/xx unknown
- 1987-07-17 DD DD87305105A patent/DD268948A5/de unknown
- 1987-07-20 CS CS875487A patent/CS268187B2/cs unknown
- 1987-07-20 DK DK377387A patent/DK377387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-20 SU SU874202930A patent/SU1480771A3/ru active
- 1987-07-20 HU HU873344A patent/HU198072B/hu unknown
- 1987-07-20 ZA ZA875294A patent/ZA875294B/xx unknown
- 1987-07-20 FI FI873179A patent/FI873179A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 IL IL83253A patent/IL83253A0/xx unknown
- 1987-07-20 PL PL27459087A patent/PL274590A1/xx unknown
- 1987-07-20 PL PL1987266886A patent/PL266886A1/xx unknown
- 1987-07-20 PT PT85362A patent/PT85362B/pt unknown
- 1987-07-20 JP JP62180922A patent/JPS6333383A/ja active Pending
- 1987-07-20 NO NO873019A patent/NO873019L/no unknown
- 1987-07-21 KR KR1019870007907A patent/KR880001682A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-21 AU AU75956/87A patent/AU7595687A/en not_active Abandoned
-
1988
- 1988-07-21 YU YU01422/88A patent/YU142288A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1480771A3 (ru) | 1989-05-15 |
| PT85362A (de) | 1987-08-01 |
| YU134787A (en) | 1988-10-31 |
| EP0254179A2 (de) | 1988-01-27 |
| DK377387D0 (da) | 1987-07-20 |
| DE3624607A1 (de) | 1988-01-28 |
| HU198072B (en) | 1989-07-28 |
| FI873179A0 (fi) | 1987-07-20 |
| AU7595687A (en) | 1988-01-28 |
| PT85362B (de) | 1989-10-20 |
| JPS6333383A (ja) | 1988-02-13 |
| DK377387A (da) | 1988-01-22 |
| CS548787A2 (en) | 1989-05-12 |
| HUT47296A (en) | 1989-02-28 |
| EP0254179A3 (de) | 1988-12-21 |
| CS268187B2 (en) | 1990-03-14 |
| PL266886A1 (en) | 1989-01-05 |
| ZA875294B (en) | 1989-03-29 |
| YU142288A (en) | 1989-12-31 |
| FI873179A (fi) | 1988-01-22 |
| DD268948A5 (de) | 1989-06-14 |
| NO873019D0 (no) | 1987-07-20 |
| KR880001682A (ko) | 1988-04-26 |
| PL274590A1 (en) | 1989-05-30 |
| IL83253A0 (en) | 1987-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| CS273193B2 (en) | Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production | |
| JPH11502861A (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| CZ281837B6 (cs) | Nové bicyklické 1-azacykloalkany | |
| NO171017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater | |
| JP2006509755A (ja) | シノメニンおよびシノメニン化合物類、合成ならびに使用 | |
| NO173652B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt indazol-3-karboksylsyrederivat | |
| NO177007B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzimidazolderivater | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| DE69427517T2 (de) | Tetracyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| DE19707628A1 (de) | Oxazolidinone | |
| DE69406425T2 (de) | Trizyklische heterozyklische verbindungen als 5-ht4 rezeptorantagonisten | |
| NO178188B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater | |
| NO873019L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydrobenzotiazolkinolinderivater. | |
| FI75162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. | |
| NO823132L (no) | Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler. | |
| NO800725L (no) | Polysubstituerte diazatricycler. | |
| NO762085L (no) | ||
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| NO166645B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepinon-derivater. | |
| NZ210403A (en) | Indole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PL186708B1 (pl) | Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków |