NO823132L

NO823132L - Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler.

Info

Publication number: NO823132L
Application number: NO823132A
Authority: NO
Inventors: Roland Heckendorn
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1981-09-16
Filing date: 1982-09-15
Publication date: 1983-03-17
Also published as: GR76727B; FI823156L; GB2106109B; JPS5862173A; ZA826757B; GB2106109A; ES8402839A1; ES515695A0; AU8840282A; PT75561B; PT75561A; EP0074929A1; FI823156A0; DK411982A

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler og deres syreaddisjonssalter med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Ifølge oppfinnelsen fremstill bare nye forbindelser tilsvarer.vden generelle formel I

hvori R-| og uavhengig av hverandre betyr hydrogen, lavere-

alkyl eller hydroksylaverealkyl, eller sammen betyr lavere-

alkyl eller etylenoksyetylen, etylenazaetylen eller N-lavere-

alkyl- eller N-(2-hydroksylaverealkyl)-etylenazalavereetylen,

R^betyr hydrogen eller en lavere-'alifatisk eller mettet lavere cykloalifatisk hydrokarbonrest eller usubstituert eller substituert vfenyl, R^ og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, og Ar betyr en usubstituert eller substituert benzo- eller pyri-

dorest. Med en benzo- eller pyridorest forståes en toverdig rest som sammen med de to anliggende karbonatomer danner en benzen- resp. pyridinring. Videre er oppfinnelsens gjenstand fremstilling av syreaddisjonssaltene av forbindelsene med den generelle formel I, spesielt de farmasøytisk godtagbare syre? . addisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I.

Når intet annet er bemerket forståes i det fore-

gående og følgende med lavere rester slike som maksimalt inneholder 7 og fortrinnsvis maksimalt 4- karbonatomer. På grunn av det snevre forhold mellom forbindelsene med den generelle formel I i form av fri rbaser og i form av syreaddis jonssalter,

er det i det følgende med baser og deres syreaddisjonssalter også eventuelt å forstå de tilsvarende syreaddisjonssalter resp.

fri baser.

Laverealkyl R-j og/eller Rg er f. eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, og fremfor alt metyl. I hydroksylaver ealkyl R-| og/eller R2befinner hydroksy seg i høyere enn 1-stilling,tilsvarende er.slike rester f. eks.

2- eller 3-hydroksypropyl, 2-, 3- eller 4--hydroksybutyl og fremfor alt 2-hydroksyetyl. Som laverealkyl en betyr R-j og R2sammen f. eks. etylen, trimetylen, hexametylen og fremfor

alt tetrametylen eller pentametylen, eller tilsvarende for-grenede, d.v.s. laverealkylerte, spesielt metylerte rester,

som f. eks. 1,4-dimetyltetrametylen eller 3,3-dimetylpenta-metylen. Laverealkyl i etylenazaetylen er f. eks. etyl, propyl, isopropyl og fremfor alt metyl, og 2-hydroksylaverealkyl, f. eks. 2-hydroksypropyl og fremfor alt 2-hydroksyetyl.

Som lavere alifatisk hydrokarbonrest er R-j laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl med maksimalt hver 7

og fortrinnsvis maksimalt hver k karbonatomer. Som laverealkyl R^, f. eks. metylaetyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-metylbutyl, 1-etylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-metylpentyl, heptyl, iso-heptyl, 1-metylhexyl eller 1-propylbutyl, som laverealkenyl, spesielt slike med 3 til k karbonatomer, f. eks. ållyl, 1-metylallyl, 2-metylallyl, 2-butenyl eller 3-butenyl, og som laverealkinyl f. eks. 2-propinyl eller 2-butinyl. Som mettet lavere cykloalifatisk hydrokarbonrest er R^spesielt cykloalkyl, laverealkylcykloalkyl eller cykloalkyllaverealkyl med hver gang maksimalt 7 karbonatomer som f. eks. cyklopentyl. cyklohexyl, cykloheptyl resp. 2- eller 4--metyl cyklohexyl, resp. cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, 2-cyklopentyletyl, eller cyklohexylmetyl.

Substituert fenyl R^er f. eks. fenyl substituert en eller flere ganger med halogen, inntil atomnummer 35»laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, trifluormetyl, cyano, og/eller nitro.

I en pyridorest Ar kan ringnitrogenatomet befinne seg i hver av de fire mulige stillinger, spesielt står de i

4-stilling og fremfor alt i 2-stilling til ringkarbonatomet,

som er forbundet ved det med substituerte nitrogenatom av pyrazinring. Som pyridorest er således Ar referert til den sentrale pyrazinring, spesielt pyrido/ 4->3-e7- og fremfor alt pyrido-^/ 2, 3-.e_7-rest. Substituenter av benzo- eller pyridorest Ar er f. eks. halogen inntil atomnummer 35, laverealkyl,-. laverealkoksy, laverealkyltio, trifluormetyl, cyano eller nitro.

Som substituent av fenyl og/eller som substituent Ar foreliggende halogen er fluor, brom, eller fremfor alt

klor, laverealkyl, f. eks. etyl,, propyl, isopropyl, butyl eller tert.-butyl og spesielt metyl, laverealkoksy f. eks. etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller isobutoksy, og spesielt metoksy, og laverealkyltio, f. eks. etyltio, propyltio, iso-propyltio, butyltio, spesielt metyltio. Laverealkyl R^er f. eks. isopropyl eller fortrinnsvis primært laverealkyl,

som etyl, propyl, isobutyl og fremfor alt metyl og laverealkyl, R^er fortrinnsvis en av overnevnte primære lavere-alkyler, fremfor alt metyl ved siden av metyl R^.

Som syreaddisjonssalter av forbindelse med formel

I kommer det spesielt i betraktning farmasøytiske godtag-

bare syreaddisjonssalter. Slike kan eventuelt anvendes som

de fri forbindelser med den generelle formel I, som virksomme stoffer for farmasøytiske preparater. Som eksempel skal det nevnes addis jonssalter med klorhydrogensyre,^ "bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, fumar-syre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre mandslsyre og embonsyre.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres

.syreaddisjonssalter har verdifulle psykofarmakologiske egenskaper. Spesielt virker de antagonistiske overfor den ved

hjelp av reserpin induserte hypotermi, f. eks. ved intra-peritonealt eller peroral applikasjon hos rotter ]_ sml. Benz og Waser, Arzneimittelforsch, 21 (5) 654- (1 971 J_/ i dosis-

området fra 10 til 100 mg/kg, og overfor den ved hjelp av tetrabenazin induserte ptosis ved intraperitoneal eller peroral applikasjon på rotte / sml. Rubin et al. J. Pharmacol. exptl. Ther. 120, 125 (195727 i dosisområdet fra 3 til 100 mg/kg. Eksempelvis utgjør ED^q av 4-, 5-dihydré-2-/ (dimetylamino ) -metyl7-5-f enyl-1 , 2, 4.-triazolo,/ 1 , 5i-a7chinoksalin-hydroklorid i den andre nevnte prøve 3-10. mg/kg pr. os, og 1 0 mg/

kg i.p.. I sosialkonf1iktprøve på rotte viser forbindelsen med den generelle formel I som de overnevnte anxiolytisk virk-

ning etter peroral administrering av doser fra 1 mg/kg. I motsetning til eller negativ inotrop og positiv kronotrop virkning av mange kjente antideprissiva som imipramin, viser forbindelsene med den generelle, formel I som de overnevnte på isolert marsvin foregår en svak positiv inotrop og svak negativ kronotrop virkning. Toksisiteten av forbindelsene med den generelle formel I er lav sammenlignet til de ønskede farmakologiske virkninger. Disse egenskaper karakteriserer forbindelsene med den generelle formel I som antidepressive anxiolytika, som kan finne anvendelse til behandling av de-presjoner.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med den generelle formel I hvori R-j og R2har den under formel I angitte betydning, R^betyr en laverealifatisk eller en mettet laverecykloalifatisk hydrokarbonrest eller usubstituert fenyl, eller fenyl substituert med halogen inntil atomnummer 35t laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, trifluormetyl, cyano eller nitro, og Ar betyr en usubstituert benzo- eller pyrido ]_ 2,3-_e7-rest eller benzo- eller pyrido/~~2,3-_e7~rest substituert med substituenter av overnevnte gruppe, og R^og R^har den under formel I angitte betydning, samt deres syreaddi-•sjonssalter, spesielt de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter .

Oppfinnelsen vedrører helt spesielt forbindelse med den generelle formel I hvori R-| betyr laverealkyl, R2 betyr lavere hydrogen eller laverealkyl, eller R-j og R2betyr sammen laverealkylen, R^betyr usubstituert fenyl eller fenyl substituert med halogen inntil atomnummer 35»eller lavere cykloalkyl og Ar betyr en usubstituert eller med halogen inntil atomnummer 35 substituert benzo- eller pyrido/ 2,3-e_7-

rest, og R^og R^har den under formel I angitte betydning,

og deres syreaddisjonssalter, spesielt de farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelse med den generelle formel I hvori R-j betyr laverealkyl, spesielt metyl, R£betyr hydrogen eller laverealkyl, spesielt metyl eller R1 og R2betyr laverealkylen, spesielt tetrametylen,

R^betyr usubstituert eller med halogen inntil atomnummer 35»spesielt klor, substituert -fenyl og Ar betyr en usubstituert eller med halogen inntil atomnummer 35, spesielt klor, substituert benzorest eller pyrido/ 2,3-e_7rr est en, R^har den under formel I angitte betydning, og R^ betyr hydrogen eller metyl,

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med den generelle formel I hvori R-j betyr metyl, R2betyr hydrogen eller metyl, R3betyr fenyl, R^betyr hydrogen eller metyl R<- betyr metyl eller fremfor alt hydrogen, og Ar betyr benzo- eller pyrido/ 2,3- ej- resten, deres syreaddisjonssalter spesielt de farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter.

De nye forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte, idet f. eks.

a) en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel II

hvori' Rj, R^, R^ og Ar har den under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

III

hvori R-j og Rg har den under formel I angitte betydning, ell er b) i en forbindelse med den generelle formel IV

hvori n betyr 0 eller 1 og X betyr oksygen, eller hvis h

betyr en, også kan bety. to hydrogenatomer, R^ har alene og sammen med R2betydningen av R-|, eller hvis n betyr 1, også

kan bety laverealkoksy, og R2, R^>R,°g R^°g Ar har den under formel I angitte betydning, reduseres ved hjelp av et hydrid-reduksjonsmiddel karbonylgruppen ( ene) resp. de eventuelt tilstedeværende laverealkoksykarbonylgrupper, eller

c) i en forbindelse med den generelle formel I, hvori R-j betyr hydrogen, og R-j, R2>R^iR^og Ar har den under formel I angitte betydning, innfører en fra hydrogenen forskjellig rest, R^ved hvis bindingskarbonatomet dessuten befinner seg minst et hydrogenatom, eller

fd) i en forbindelse med den generelle formel I, hvori en eller begge symbolene R-^ og R2betyr hydrogen, og R^»R^>

R^j og Ar har den under formel I angitte betydning, innføres én eller to, fra hydrogen forskjellige rester R^og/eller R2,

og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med den generelle

formel I til et addisjonssalt, en uorganisk eller organisk syre, eller fra et dannet syreaddisjonssalt frigjøres basen,

og sistnevnte overføres hvis ønsket igjen i et syreaddisjonssalt.

For omsetningen ifølge a) egner det seg som reaksjonsdyktige estere av forbindelse med den - generelle formel II eksempelvis ester av organiske sulfonsyrersom lavere-alkansulfonsyreestere eller arensulfonsyreestere, f. eks. metansulfonsyreestere, resp. benzensulfonsyre- eller p-toluen-sulfonsyreestere, eller halogenider, spesielt bromider, klorider eller jodider. Omsetningene gjennomføres eksempelvis i et inert organisk .^oppløsningsmiddel ved temperaturer fra* ca.

0°C til ca. 100°C, resp. det anvendte oppiøsningsmiddels kokepunkt, hvis dette ligger lavere enn 100°C, i nærvær av et overskudd av forbindelsen som skal omsettes, med den generelle formel III, eller en tertiær organisk eller en uorganisk base,

f. eks. trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, resp.

et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, som kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, som syrebindende middel.

Reduksjonen av forbindelsen med den generelle formel IV ifølge b) kan eksempelvis gjennomføres ved hjelp av et laverealkylaluminiumhydrid, som diisobutylaluminiumhydrid,

f. eks. i et aromatisk hydrokarbon, som toluen, ved temperaturer mellom ca. -10°C og værelsestemperatur, eller ved hjelp av litiumaluminiumhydrid eller diboran i et eteraktig opp-løsningsmiddel, som dietyleter eller tetrahydrofuran, f. eks. ved temperaturer mellom værels estemperatur og ca. 55°C, resp. oppløsningsmiddelets koketemperatur hvis dette ligger under 55°C

Innføringen av en fra hydrogen forskjellige ved

•bindingskarbonatomet dessuten minst et hydrogenatomholdig og således hverken aromatisk eller over et kvartært karbonatom bundet rest R^i en forbindelse med den generelle formel I

hvori Ro er hydrogen, ifølge c) foregår spesielt ved omsetning av en av de sistnevnte forbindelser med en reaksjonsdyktig

ester av en sekundær eller fortrinnsvis primær laverealkanol, laverealkenol eller laverealkinol, eller en cykloalkanol med 5 til 7 karbonatomer eller et fortrinnsvis primært cyklo-alkyllaverealkanol med 4- til 7 karbonatomer. Anvender man f. eks. som tilsvarende reaksjonsdyktig ester halogenhydrogensyreester, som klorider eller spesielt bromider ell er' jodider eller estere med organiske sulfonsyrer, som laverealkansul-fonsyrer- eller arensulfonsyreestere, f. eks. metansulfonsyreester resp. benzensulfonsyre- eller p-toluensulfonsyreester, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, allylalkohol, 2-metylallylalkohol, 2-propinol, cyklopentanol, cyklohexanol, cykloheptanol, cyklopropyl-, cyklobutyl cyklopentyl- eller cyklohexylmetånol eller 2-cyklopentyletanol. Omsetningen kan foregå i et inert organisk oppløsnings eller fortynningsmiddel, eksempelvis ved temperaturer■mellom ca. 0°C

og 100°C, spesielt mellom værelsestemperatur og ca. 80°C, resp. oppløsningsmiddelets kokepunkt ::når dette ligger under 80°C i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f. eks. et alkalimetall, alkalimetallamid eller -hydrid eller et alkalimetall-lavere - alkoksyd, som natrium- eller kalium-metoksyd, -etoksyd eller tert.-butoksyd.

En primær rest R^kan f. eks. også innføres ved

en tretrinns reaksjonsfølge idet man acylerer forbindelsen med den generelle formel I i første rekke til tilsvarende forbindelser med acylresten av en laverealkansyre eller cyklo-alkyllaverealkansyre med maskimalt 7 karbonatomer i 5-stilling og reduserer sistnevnte forbindelser ved hjelp av et hydrid-reduksjonsmiddel analogt fremgangsmåte b).

Innføringen av en resp. to fra hydrogen forskjellige rester R-j og/eller R£i en forbindelse med den generelle for-#mel I, hvori minst et av symbolene R^og R2betyr hydrogen,

kan eksempelvis foregå ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I med den ekvimolare --eller eventuelt minst dobbeltmolare mengde av en reaksjonsdyktig ester, f. eks. ehhalogenhydrogensyreester, som et klorid

eller spesielt bromid eller jodid, eller en ester med en organisk sulfonsyre, f. eks. en laverealkansulfonsyre- eller arensulfonsyreester, som av metansulfonsyreester, resp. av benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyreester av en ikke-tertiær laverealkanol eller en tilsvarende mono- eller di-

ester av en laverealkandiol, f. eks. en tilsvarende ester av metanol, etanol, propanol, isopropanol, eller butanol av

en tilsvarende monoester av 1,2-etandiol eller 1,2- eller 1,3-propandiol, eller en tilsvarende mono- eller diester av 1 , 4--butandiol eller 1 , 5-pentandiol, i det vesentlige analogt

til de for fremgangsmåte a) angitte reaksjonsbetingelser.

En ytterligere mulighet til innføring av restene

R.jog/eller R^som er forskjellig fra hydrogen i hertil egnede forbindelser med den generelle formel I består i omsetning av slike forbindelser med oksolaverealkaner som f. eks. formalde-hyd, acetaldehyd, aceton, 2-butanon eller 3-pentanon under reduserende betingelser, f. eks. i nærvær av maursyre ved temperaturer fra ca. 60°C til ca. 100°C, ell er i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av hydrogen og en vanlig hydrogen-eringskatalysator, f. eks. en edelmetallkatalysator, som palladiumkull eller et jordalkalimetallkarbonat eller platina-oksyd eller av Raney-nikkel ved værelsestemperatur eller normalt trykk under svakt forhøyede temperaturer og trykk. Ved anvendelse av aldehyder, spesielt formaldehyd,~fremfor alt i nærvær av maursyre, erstattes alle tilstedeværende hydrogenatomer med laverealkyl, f. eks. metyl, mens man ved anvendelsen av ketoner i nærvær av hydrogen og hydrogeneringskatalysatorer også kan få forbindelse med den generelle formel I med sekundær laverealkyl som R^ og hydrogen som Rg.

Forbindelsene med den generelle formel II er likeledes nye stoffer. Til fremstilling av slike forbindelser 'hvori Ar betyr en benzorest og R^betyr hydrogen, mens og

R^har den under formel I angitte betydninger, kan man f. eks. gå ut fra i aminogruppen eventuelt tilsvarende til defini-sjonen for R^, og eventuelt i benzenringen substituerte o-nitro-ahiliner. I deres aminogrupper innføres i første rekke en

egnet beskyttelsesgruppe,.som en laverealkoksykarbonylgruppe,

f. eks. etoksykarbonylgruppe ved etter hverandre følgende innvirkning av natriumhydrid og klormaursyreetylest er i dimetylformamid, og i det dannede produkt redusere nitrogruppen på vanlig måte, f. eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel til aminogruppen. Reduksjonsproduktet over-

føres ved oppløsning i en saltsyre-eddiksyre-blanding og tilsetning av natriumnitrittoppløsning til det tilsvarende diazoniumklorid, og sistnevnte kobles ved en (2-klorlaverealkanamido)-malonsyredilaverealkylest er som dietylestere til den tilsvarende azoforbindelse, f. eks. den tilsvarende £~ 2-(N-alkoks<y>karbon<y>l-N-R^-amino)-fen<y>laz£7~(2-klorlaVere-alkanamido)-malonsyredietylester. Ved behandling av sistnevnte med vandig natriumhydroksydoppløsning ved værelsestemperatur og surgjøring f. eks. med saltsyre kold, oppstår under hydro-lyse dekarboksylering og etterfølgende kondensasjon, den tilsvarende 1-/~~2-(N-etoksykarbonyl-N-R^-amino)-fenyl7~5-(1 - klorlaverealkyl)-1 H-1 , 2, 4--t riazol-3-karboksylsyr e, som på sin side ved avspaltning av etoksykarbonylgruppen f. eks. ved

hjelp av kons. bromhydrogensyre varm, f. eks. ved ca. 90°C cykliseres til den tilsvarende 4-R4-5-R3-4, 5-dihydro-/_ 1,2,47-triazolo/~1 , 5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre". Denne kan i benzenringen d.v.s. i en av stillingene 5, V, 8 eller 9, inneholde substituenter hvis det ble gått ut fra et tilsvarende benzenringen substituerte N-R^-2-nitroanilin. Den dannede karboksyl syre kan endelig reduseres direkte eller forestring,

f. eks. overføring i metylester ved koking med metanol og saltsyre, ved hjelp av et hydrid-reduksjonsmiddel, f. eks. behandling med natriumborhydrid eller en blanding av metanol og tetrahydrofuran, til tilsvarende 4--R^-5-R^-4, 5-dihydro-/ 1,2,47-»triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanol med den generelle formel II. Sistnevnte kan på vanlig måte overføres til den. til omsetning ifølge a) ønskede reaksjonsdyktige ester, f. eks. ved omsetning med metanolsulfonylklorid i nærvær av en egnet base, f. eks. trietylamin, i et inert organisk oppløsningsmiddel til

den tilsvarende metansulfonsyreest er, eller ved omsetning med fosfortribromid i et inert organisk oppløsningsmiddel til det tilsvarende bromid, d.v.s. den tilsvarende 2-(brommetyl)-forbindelse.

Forbindelse med den generelle formel II, hvori

Ar betyr en pyridorest, kan fremstilles analogt, imidlertid kommer man til slike forbindelser hvori Ar er en pyrido/ 2,3-_e7_rest, og som hverken er substituert i 7- eller i 9-stilling med klor eller brom, mest fordelaktig ved nedenstående reak-sjonsfølge idet det gåes ut fra eventuelt imidlertid ikke med klor eller fremfor-:alt brom i i- eller 6-stilling substituert 3-amino-2-klor-pyridin. Den nevnte aminoforbind<*>else overføres på vanlig måte i det tilsvarende diazoniumklorid og sistnevnte kobles med en (2-klorlaverealkanamido)-malon-syredilaverealkylester som dietylester eller dimetylesteren til den tilsvarende (2-klorlaverealkanamido )-(2-klor-3-pyri-dylazo)-malonsyredilaverealkylest er. Denne overføres ved etter hverandre følgende behandling med vanlig alkanolisk natrium-hydroksydoppløsning ved værelsestemperatur og med saltsyre kaldt til det tilsvarende 1-(2-klor-3-pyridyl)-5-(1-klor-laverealkyl )-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre. Sistnevnte overføres ved omsetning med ammoniakk eller et primært amin med formel R^-NJ^, eventuelt i nærvær av en katalytisk til dobbeltmolar mengde av et alkalimetalljodid til den tilsvarende 4--R^-5-R^-4-, 5-dihydro-pyrido/ 2;:3-b7-/ 1 , 2,_4_7triazolo J_ 1 , 5-d7pyrazin-2-karboksylsyre og sistnevnte reduseres analogt til overnevnte reaksjonsrekkefølge, fortrinnsvis etter forestring til tilsvarende forbindelser med den generelle formel II, og denne overføres til en egnet reaksjonsdyktig ester.

Forbindelse med den generelle formel II, hvori

•såvel R^som også R^betyr laverealkyl, spesielt metyl, får

man eksempelvis ved at man ikke med en gang reduserer en i overnevnte reaksjonsrekkefølge som umiddelbart fortrinn til hydroksyforbindelsen med den generelle formel II dannet ester,

f. eks. metyl ester, hvori R^er laverealkyl, spesielt metyl,

men først f. eks. ved hjelp av litiumdiisopropylamid over-

føres i en tilsvarende alkalimetallforbindelse, og omsetter sistnevnte med et laverealkylhalogenid som metyljodid, og først deretter reduserer estergruppen til hydroksymetyl-gruppen.

Utgangsstof f er med den generelle formel IV hvori

X-| betyr oksygen, og n er 0, for reduksjonen ifølge b) er likeledes ny. De kan fremstilles fra de tilsvarende overnevnte karboksyl syr er eller deres funksjonelle derivater,

f. eks. de likeledes allerede nevnte laverealkyl est ere, eller f. eks. også de tilsvarende syreklorider ved omsetning med aminer med den generelle formel III på i og for seg kjent måte. Slike utgangsstoffer med den generelle formel IV,

hvori og R^hver betyr laverealkyl, spesielt metyl, frem-stiller man fortrinnsvis av tilsvarende forbindelser med laverealkyl som R^og hydrogen som R^ved innføring av laverealkyl Rg analogt til overnevnte innføring av laverealkyl R^

i de til amidene* med den generelle formel IV svarende estere. Forbindelser med den generelle formel IV hvori X betyrto hydrogenatomer og n betyr en, får man av forbindelse med den generelle formel I hvori R-j og eventuelt også R£betyr hydrogen, ved innføring av en lav er ealkano yl - hydroksylaverealkanoyl-eller laverealkoksykarbonylrest, f. eks. ved omsetning med en laverealkylest er av den tilsvarende laverealkansyre av hydroksylaverealkansyre, eller med en laverealkanoylklorid ell er klormaursyrelaverealkylest er.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangs-stoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige stereoisomere eller som blandinger av disse, f. eks. alt etter antall asymmetrisentre som rene optiske isomere, d.v.s. optisk antipoder eller som racemater, eller i tilfelle av diastereo-isomeri også som racematblandinger.

Dannede racematblandinger kan på grunn av be-standdelenes f ysikal sk-kj emiske forskjeller oppdeles på kjent måte i de rene racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller

fraksjonert krystallisering.

Dannede racemater lar seg vedkjente metoder opp-dele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikro-organismer, eller ved omsetning av et sluttprodukt med jen med den racemiske base saltdannende optisk aktiv syre,'og ad-skillelse av'"de på denne måte dannede salter, f. eks. på

grunn av deres forskjellige oppløseligheter, i de diastereo-mere, hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av

egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme

av de to antipoder.

Dannede fri forbindelser med formel I kan -på i og for seg kjent måte overføres, i syreaddis jonssalter, bl. a.

ved behandling med den tilsvarende syre, vanligvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel.

Dannede syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de fri forbindelser, f. eks. ved behandling med en base som et alkalimetallhydroksyd eller en basisk jordutveksler.

Forbindelsene innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater, eller inneslutte det etter krystallisering anvendte oppiøsningsmiddel.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer

av fremgangsmåten ifølge hvilke amn går ut fra et .-.på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt opp-

nådd forbindelse, og gjennomfører de manglende trinn, eller

som utgangsstoff isteden for et racemat anvender en optisk antipode, og/eller et utgangsstoff i form av et salt, eller spesielt danner utgangsstoffet under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes.fortrinnsvis slike utgangsstoffer som hører til de innlednings-vis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer er fremgangsmåter til deres fremstilling, om-fattes også av oppfinnelsen.

De farmasøytiske preparater inneholder f. eks.

fra ca. 10 % til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 90 %

av minst et virksomt stoff fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med minst et farmasøytisk bære- eller hjelpestoff. Farmasøytiske preparater er f. eks. slike dosisenhetsformer som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Pr. dosisenheter inneholder slike preparater f. eks.

10 til 500 mg, og fortrinnsvis 25"250 mg virksomt stoff.

De farmasøytiske preparater fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks.. ved vanlige blande-, granul ering-, dragering-, oppløsning- eller lyofiliseringsfremgangsmåte.

Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding,

og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis ønskelig eller nødvendig etter tilsetning av egnet hjelpestoff til tabletter eller dragekjerner. Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker, f. eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat er, f. eks. trikalsiumfosfat er eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelsesklister, f. eks. av mais-, hvete-, ris-eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metyl cellulo se og/ eller polyvinylpyrrolidon, og/eller hvis ønsket spreng-midler som de overnevnte stivelser, videre karboksymetyl-stivelse, - tverrforn ett et polyvinylpyrrolidon, agar, algin-syre eller et salt herav, som natr iumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings- og smøremidler,

f. eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav,

som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragekjemer utstyres med egnet eventuelt magesaf tresi st ent e overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeropp-løsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum,

.polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppi øsningsmidd el blandinger, eller for fremstilling av magesaf tresist ent e overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcellulosephtalat eller hydroksypropyl-metylcellulosephtalat. Til tablettene eller drageovertrekkene

kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f. eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virk-

somme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt hvilke lukkede kaplsler av gelatin og et mykningsmiddel som glycerol eller sorbit. Stikk-kapsler kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f. eks. i blanding med fyllstoffer,

som laktose, bindemidler som stivelser, og/eller glide-

midler, som talkum eller magn esiumst earat, og eventuelt stabilisatorer. De myke kapsler er fortrinnsvis det virksomme stoff oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete olj.er, paraf inolj e éU. er flytende polyetylenglykoler, idet det likeledes kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommér det f. eks. i betraktning suppositorier, som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositorie-grunnmasse. Som suppositorie-grunnmasse egner det seg na-turlig eller syntetisk triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse; som grunnmasse-stoff kommer det f. eks. på tale flytende trigiycerider, polyetylenglykoler, eller paraf inhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløslig form, f. eks. et vannoppløslig salt, videre suspensjoner av"det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktige injeksjons-suspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsnings-midler eller bærere, som fete oljer, f. eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f. eks. etyloleat, eller trigiycerider, eller vandige injeksjonsuspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer, f. eks. natriumkarboksymetyl-cellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.

Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelse av forbindelse med den generelle formel I og deres farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter som legemiddel, spesielt som antidepressiva eller anxiolytica, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Doseringen avhenger av varmblods-type, alder og den individuelle tilstand av den som skal behandles, samt av applikasjonsmåten. Den pr. dag admini-strerte dose ligger mellom ca. 1 og ca. 100 mg/kg, og fortrinnsvis f. eks. på varmblodsdyr på ca. 70 kg legemsvekt,

mellom ca. 3 og ca. 50 mg/kg.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1

Til suspensjonen av 5,00 g (0,018 mol) 5-fenyl-4, 5-dihydro-/— 1 , 2,47-triazolo/ 1 , 5-a7-chinoksalin-2-metanol i 180 ml abs. metyl enklo rid og 3,64- g (0,036 mol) trietyl-

amin tildryppes under nitrogen ved -1 0°C 3,10 g. (0,027 mol) metansulfonsyreklorid i løpet av 5 minutter. Etter 1 times omrøring ved 0°C tilsetter man igjen 0,70 g trietylamin og 0,60

g metansulfonklorid, omrører ennå 30 minutter ved 0°C, og inndamper den klare reaksjonsoppløsning i vakuum fullstendig ved 35°0, .idet det fåes metansulfonsyreesteren av 5-fenyl-4-, 5-dihydro -/ 1, 2, 47~triazolo / 15-a7chinoksalin-2-metanoler som farveløst, krystallinsk residium (inneholder trietyl-aminhydroklorid). Den således dannede metansulfonsyreester videreomsettes med en gang uten ytterligere rensning idet man tilsetter en iskald blanding av 15,0 ml (Q,'11 mol) 33 $-ig etanolisk dimetylaminoppløsning og 15 ml etanol og omrører reaksjonsblandingen lukket i 1 time. Derpå inndampes i vakuum og residuet oppløses i etylacetat og 1N kaliumbikarbonat-oppløsning. Den vandige fase adskilles og ekstraheres en eller to ganger med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natrium-kloridoppløsning, og tørkes over natriumsulfat. Etter tørke-middelets frafiltrering, blander man filtratet under god om-

røring dråpvis med eterisk klorhydrogenoppløsning inntil det er nådd pH-verdien 4« Etter tre timers omrøring i isbad, frafiltreres det dannede rå hydroklorid og vaskes med etylacetat. Derpå oppløses det i 70 ml metylenklorid og 100 ml isopropanol. Etter avdampning av metylenklorid i mkuum ved 40°C, utkrystalliserer det ønskede hydroklorid igjen. Man lar det stå ca. 15 timer i isskap, frafiltrerer krystallene, og vasker det med isopropanol. Etter tørkning i høyvakuum ved 120°C smelter det dannede 2-/""(dimetylamino )-metyl7^5-fenyl-4, 5-dihydrb-/-1 , 2,_47-triazolo/-1 , 5i-a_7-chinoksalin-hydro-klofid med formel

Det som utgangsstoff nødvendige 5-fenyl-4» 5-dihydro-'/ 1,2,47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanol fremstilles som følger: a) Til en suspensjon av 1 9»60 g (ca. 0,4-1 mol) natriumhydrid/mineralolje i 100 ml dimetylformamid tildryppes

ved 10 - 15°C under nitrogen en oppløsning av 79,40 g (0,371 mol) o-nitrodifenylamin ]_ sml. F. Kehrmann og E. Havas, Ber,

46, 341 (1913/7 i 500 ml dimetylformamid i løpet av en time under god omrøring. Man omrører reaksjonsblandingen i ennå

tre timer ved værelsestemperatur og tildrypper deretter 45.0 ml (0,4-72 mol) klormaursyr eetyl est er ved 20°C. Etter en times omrøring ved værelsestemperatur avkjøler man reaksjonsblandingen

.til 0°C, og tildrypper langsomt 15 ml iseddik, idet pH-verdien ved slutten når 5« Derpå heller man reaksjonsblandingen på isvannblanding og ekstraherer tre ganger^med etylacetat. Ek-straktet vaskes tre ganger med vann, og to ganger vmed mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes

til tørrhet i vakuum. Residuet utrøres med 200 ml hexan og 100 ml vann i løpet av 3 timer. Det utkrystalliserte råprodukt frafiltreres og vaskes godt med vann og hexan. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man:(2-nitrofenyl)-fenylkarbaminsyre-etyl est er av sm.p.. 53~56°C.

b) En oppløsning av 35,15 g (0,123 mol) (2-nitro-fenyl)-fenylkarbaminsyre-etylest er i 350 ml etanol hydro-generes under tilsetning av 8,0 g Raney-nikkel ved normal-

trykk i 25 timer ved 15-20°C. Ett er frafiltrering av kata-lysatoren inndampes filtratet i vakuum ved maksimalt 40°C og residuet omkrystalliseres fra metylenklorid/hexan. Etter-tørkning i vakuum smelter det dannede N-(2-aminofenyl)-fenylkarbaminsyre-etylester ved 87-90°C.

c) En oppløsning av 34,00 g (0,133 mol) (2-amino-f enyl)-f enylkarbaminsyre-etylest er i 319 nil iseddik og 80 ml

kons. saltsyre diazoteres ved 0-5°C med 27 ml'(0,133 mol) av en 5-molar natriumnitritoppløsning. Den dannede diazoniumsalt-oppløsning blander man med 80 g is, og dråpvis hurtig med en oppløsning av 33,4-0 g (0,133 mol) (2-kloracetamido)-malonsyre-dietylester / sml. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-1 10 )1 954-J.7t i 330 ml aceton. Deretter tildrypper man ved 0 - 5°C i løpet av 30 minutter 610 ml av en mettet kaliumkarbonat-oppløsning, idet reaksjonsblandingens pH-verdi ved slutten når 6. Etter tilsetning av 50 ml eter, omrører man 90 minutter

i isbad, og filtrerer deretter det .allerede nå utkrystalliserte reaksjonsprodukt, krystallene vaskes godt med vann og

litt eter. Etter tørkning over kalsiumklorid i eksikator, smelter den dannede ]_ 2-(N-etoksykarbonyl-f enylaminp)-fenylaz£7-(2-kloracetamido)-malonsyredietylester ved 102-

>104°C. Til utvinning av ytterligere reaksjonsprodukt ekstraheres de forende filtrater med 500 ml etylacetat. Den adskilte organiske fase adskilles, vaskes fire ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat

og inndampes i vakuum. Residuet oppløser man i 50 ml eter,

og lar det stå til krystallisering i to dager ved værelsestemperatur.'Derpå f raf Utreres de dannede krystaller, og vaskes med litt eter og meget hexan. Etter tørkning får man en mengde som overtreffer direkte fremstilte av det samme prddukt og sm.p. 102-104°C.

d) Til 84.8 ml (0, 848 mol) en til 0°C foravkjølte 1N natriumhydroksydoppløsning setter man under god omrøring

i løpet av 5 minutter en oppløsning av 14-6,6 g (0,283 mol)

av den ifølge c) fremstilte azof o rbindel se i 14-66 ml metanol. Man omrører 90 minutter ved værelsestemperatur, og tildrypper deretter 4-50 ml 2N saltsyre under avkjøling med i svann blanding inntil kongosur reaksjon.'Den fri karboksylsyre utkrystalli-seres etter podning, og utgnidning med glass-stav. Den dannede krystallgrøt omrøres tre timer ved 0°C, frasuges deretter, vaskes med vann til pH 5»og tørkes over kalsiumklorid i vakuum ved80°C. Den dannede 1 -]_ 2-(N-etoksykarbonyl-fenyl-amino)-fenyl7-5~(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-4-karboksyl syre sintrer ved 158°C og smelter under spaltning ved 167-170°C. e) En suspensjon av 53,80 g (0,134- mol) av den ifølge

d) fremstilte karboksylsyrer i 280 ml 48 %-ig bromhydrogen-

syre omrøres i 22 timer ved en badtemperatur på 105°C under

nitrogen, -idet det i første rekke oppstår en klar oppløsning, og etter to timer fremkommer etter hvert en krystallinsk felling. Deretter avkjøler man reaksjonsblandingen i værelsestemperatur, og tilsetter under omrøring 300 ml vann. Etter tre timers avkjøling til 0°G, frasuges karboksyl syren, vaskes med totalt 800 ml vann til pH 5»og tørkes i vakuum først over kalsiumklorid og deretter over fosforpentoksyd. Den dannede 5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1, 2,_47~triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre smelter under spaltning v ed 205-207°C.

f) En suspensjon av 74» 90 g (0,256 mol) av den ifølge

e) fremstilte karboksylsyre i 1500 ml metanol og 300 ml 6N

metanolisk saltsyreoppløsning omrøres under nitrogen i 17 timer

under tilbakeløpskoking idet etter 1i time foreligger en klar

oppløsning. Deretter omrører man reaks jonsblandingen 4-timer ved 0°C, frasuger de dannede krystaller og vasker dem med totalt 250 ml metanol. Etter tørkning over kalsiumklorid og kaliumhydroksyd i vakuum, sintrer den dannede 5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1, 2,/7-triazolo-]_ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksyl^ r .-syre-metylester ved 140°C og smelter ved 1 50-1 54-°C.

g) En suspensjon av 87,0 g (0,285 mol) av den ifølge

f) fremstilte ester i 870 ml metanol og 87O ml'tetrahydro-

furan, blandes under omrøring og nitrogen ved vær el sest emperatur i løpet av 1 5 minutter med totalt 30,0 g (0,795 mol) natriumborhydrid, fordelt på tre porsjoner. Under sterk opp-skumming stiger reaksjonsblandingBns temperatur derved* til 30°C, og holdes der ved avkjøling med kaldt vann. Man om-

rører to timer ved værelsestemperatur, og etter tilsetning av 1750 ml is-vannblanding ennå tre timer ved 0°C. D en ut f el te alkohol suges fra og vaskes med vann til pH 6. Etter tørkning over kalsiumklorid i vakuum, smelter den dannede 5-fenyl-4»5-dihydrb-/-1 , 2, 4;7-triazolo/ 1, 5-a7chinoksalin-2-metanol ved 180-185°C

Eks empel 2

Den av 8,70 g (0,0313 mol) 5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1 , 2,^"triazolo/ 1 , 5-a7chinoksalin-2-metanol og 5,92 g (0,051 mol) metansulfonsyreklorid ifølge eksempel 1 tilberedte rå metansulfonsyreest er- omrører man etter tilsetning av 24 ml (0,188 mol) 33 %- i. g etanolisk metylaminoppløsning, og 24- ml etanol en time ved værelsestemperatur. Derpå inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum, og oppløser residuet i etylacetat og 1N kaliumbikarbonatoppløsning. Den vandige fase adskilles, og ekstraheres ennå to ganger med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet.

Residuet på 9,20 g oppløser man i metylenklorid-metanol. (9:1) og kromatograferer oppløsningen på en søyle av 900 g kiselgel. Som elueringsmiddel anvender man likeledes metylenklorid-metanol (9:1). De fraksjoner som inneholder det ønskede råprodukt av Rf-verdi 0,4 _/ System: metyl enklorid-metanol (9:1_)_/ dampes til tørrhet, oppløses i 30 ml aceton, blandes med en oppløsning av oksalsyre i aceton inntil det er nådd pH-verdien 6. Man lar oppløsningen stå ca. 15 timer ved værelsestemperatur, frafiltrerer de dannede krystaller,

og vasker den med aceton. Etter tørkning i høyvakuum ved 90°G, sintrer det dannede 2-/ (metylamino)-metyl7-5-fenyl-4, 5-dihydro-_/_ 1, 2, 47~triazolo/ 1 , 5-a7c&inoksalin-oksalat ved 190°C og smelter ved 210-213°C.

Eksempel 3

En suspensjon av 22,50 g (0,66 mol) 2-(brom-metyl)-5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1,2,4-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin i 225 ml isopropanol og 45,30 ml (0,33 mol) 33 %- ig etanolisk dimetylaminoppløsning omrøres under nitrogen ved værelsestemperatur i 2 timer. Derpå inndamper man i vakuum, og opp-løser f.esiduet i etylacetat og 1N kaliumbikarbonatoppløsning.

Den vandige fase adskilles og ekstraheres ennå to ganger med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning og tørkes.over natriumsulfat. Tørkemiddelet frafiltreres og filtratet blandes under god omrøring dråpvis med eterisk klor-hydrogenoppløsning til- det er nådd pH-verdien 4-Etter tre timers omrøring i isbad, frafiltreres det dannede rå hydroklorid og vaskes med etyla:cetat. Omkrystallisering som omtalt i eksempel 1 gir 2- J_ (dimetylamind )-metyl7~5-f enyl-4» 5-dihydro-_/_ 1 , 2,^7-triazolo/ 1, 5-a7chinoksalin-hydroklorid av sm.p. 232-235 under spaltning.

Analogt vil man av 10,0 g (0,029 mol) av samme brommetylforbindelse med 10,70 g (0,146 mol) dietylamin få 2" J_ (dietylamino )-metyl7-5"f enyl^4, 5-dihydro-/ 1 , 2,_47-triazolo J_ 1 , 5-a7chinoksalin-hydroklorid av sm.p. 192-195°C (under spaltning) etter krystallisering av metylenklorid/etylacetat og med 12,4-0 g (0,14.6 mol) piperidin få 2-/~(piperidino)-metyl7-5- f enyl-4., 5-dihydro -/~~ 1 , 2,.47-triazolo-/- 1, 5-a7chinoksalin-hydroklorid av sm.p. 240-25Q°C (under spaltning) etter krystallisering fra metylenklorid/etylacetåt.

Det som utgangsstoff nødvendige 2-(brommetyl)-5_fenyl-4, 5-dihydro-/~~1 ,2, 47-triazolo/ 1 , 5-a7chinoksalin fremstilles som følger: a) I suspensjonen av 44,30 g (0,159 mol) av den ifølge eksempel 1 g) tilberedte 5-fenyl- 4, 5-dihydro-</>1,2,47-tria-. zolo/ 1, 5-a7chinoksalin-2"metanol i 660 ml abs. metylenklorid drypper man ved 20°C under nitrogen 43,00 g (0,159 mol) fosfortribromid i løpet av 30 minutter, og utrørører ennp 4 timer ved værelsestemperatur. Derpå inndamper man i vakuum ved 40°C til tørrhet, og oppløser i residuet i 1200 ml etylacetat og 200 ml is-vannblanding. Den vandige fase adskilles og ekstraheres ennå en gang med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes 4- ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residium oppløses i 200 ml metylenklorid og 500 ml isopropanol. Etter metylenkloridens avdampning i vakuum ved 40°C utkrystalliserer den ønskede forbindelse. Man lar krystallgrøten stå ca. 15 timer i is-skap, frafiltrerer krystallene og vasker dem med isopropanol. Etter tørkning over kasiiumklorid i vakuumeksikator sintrer det dannede 2-(bromme tyl)-5-fenyl-.4,5-dihydro-/ 1,2,47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin av 115°C og smelter ved 122-130°C.

Eksempel 4

I suspensjonen av 1,20 g (0,0037 mol) N,N-dimetyl-5-fenyl-4-, 5-dihydro-/~~ 1, 2, 47-triazolo/ 1 , 5-a7chinoksalin-2-karboksamid i 180 ml abs. toluen drypper man ved 2°C under nitrogen 940 ml (0,011 mol) av en 1,2-molar oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen i løpet av 15 minutter. Den dannede klare gule oppløsning omrører man ennå 1 time ved 5°C tildrypper deretter 5 ml isopropanol i reaksjonsblandingen og heller den på is-vannblanding. Den organiske fase adskilles, vaskes 2 ganger med isvann og en gang med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det honningaktige residium oppløser man i 20 ml etylacetat, og.tildrypper under god omrøring langsomt eterisk klorhydrogensyre inntil det er nådd pH-verdien 4. Etter ca.

15 timers henstand i is-skap frafiltreres det rå hydro-

klorid og vaskes med etylacetat. Omkrystallisering som omtalt i eksempel 1 gir 2-/ (dimetylamino)-metyl7_5-fenyl-4., 5-dihydro-/ 1 , 2, 4.7-triazolo/ 1,5-a7-chinoksalin-hydroklorid av

sm.p. 232-235°C under spaltning.

Det som utgangsstoff nødvendige karboksamid fremstilles.som følger: a) Blandingen av 7,00 g (0,023 mol) av .det ifølge eksempel 1f) fremstilte 5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1, 2, 47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre-metylest er i 300 ml metanol og 62,6 ml (0,4-57 mol) 33 $-ig etanolisk dimetylamin-oppløsning oppvarmes i en autoklav i 16 timer ved 100°C. Der-

på inndamper man r eaksjonsblandingen i vakuum og oppløser residuet i metylenklorid og is-vannblanding. Den organiske

fase vaskes 2 ganger med kald 5 %-ig kaliumbikarbonatoppløsning og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det. amorfe residium krystalliserer ved utdrivning med 300 ml eter. Etter filt-rering og tørkning i høyvakuum får man N,N-dimetyl-5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1,2, £J - triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksa-

mid, som sintrer fra 125°C og etter hvert smelter ved 150-165°C

Eksempel 5

Analogt eksempel 1 vil man hår det gfues ut fra^9,30 g (0, 0297 mol) 5-(4-klorf enyl )-4,5-dihydro-/~1, 2, 4.7-triazolo/ 1,5-a7-chinoksalin-2-metanol over dens rå metansulfonsyreester under anvendelse av 40,7 ml (0,297 mol) 33 $~ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 2-/ (dimetylamino)-metyl7-5-(4--klorfenyl)-4, 5-dihydro-/ 1 , 2,_47~triazolo/ 1, 5-a7chinoksalin- hydroklorid,. som etter omkrystallisering fra metylenklorid/ isopropanol sintrer ved 230°C og smelter under spaltning ved 24-8-25l°C.

Analogt eksempel 1 vil man når det gåes ut fra 20,30 g (0,059 mol) 5-/~3 - (trifluormetyl)-f enylJ-4-, 5-dihydro - /~1,2,47-triazolo/-1,5-a7-chinoksalin-2-metanol over dets rå metansulfonsyreester under anvendelse av 4-8,2 ml (0,35 mol) 33 %- ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 2-/ (dimetylamino ) -metyl7_5-/ 3- (trifluormetyl) -f enyl7_4, 5-dihydro-/ 1, 2,'47-triazolo/ 1 , 5_a7chinoksalin som for rensning kromatograferes på basisk aluminiumoksyd av aktivitetstrinn I med elueringsmiddelet metylenklorid-metanol (99:1) og deretter omkrystalliseres fra hexan. Produktet (fri base) smelter deretter ved 115-118°C.

Analogt eksempel 1 får man når det gåes ut fra 35,05 g ( (0,144- mol) 5-(2,3-dimetylfenyl)-4, 5-dihydro-/ 1,2,47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanol over dens rå metansulfonsyreester under anvendelse av 198 ml (1,4-4 mol)

33 $~ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 2-/ (dimetylamino)-metyl7-5- (2, 3-dimetylf enyl) -4, 5-dihydro-/-1,2,/7-triazolo/-1 , 5-a7-chinoksalin-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol sintrer ved 250°C og smelter under spaltning ved 257-259°C

Analogt eksempel 1 vil man når det gåes ut fra

8,0 g (0,026 mol) 7-klor-5-fenyl-4,5-dihydro-/<->1,2,47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanol over dens rå metansulfonsyreester under anvendelse av 25,6 ml (0,218 mol) 33 %- ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 7-klor-2-/ (dimetylamino)-metyl7-5-f enyl-4-, 5-dihydro-/ 1, 2, Ø- triazolo/-1, 5-a7-chinoksalin-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/ 'etylacetat sintrer fra 220°C og smelter ved spaltning ved 228-232°C.

Analogt eksempel 1 vil man når det gåes ut fra 16,50 g (0,0432 mol) 8-klor-2-(2,4-diklorfenyl)-4,5-dihydro-/"1, 2,47-triazolo/ 1,5-a7-chinoksalin-2-metanol over den rå metan sulfonsyreester under anvendelse av 59,0 ml (0,432 mol) 33 %- ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 8-klor-2-/ (dimetylamino)-metyl7-5~(2,4-diklor-fenyl)-4-,5-dihydro,2,47-triazolo/~1.5-a7chinoksalin-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol sintrer under spaltning fra 282°C.

De som utgangsstoffer nødvendige metanol-derivater fremstilles - som følger: a) Analogt eksempel 1 a) vil man under anvendelse av 26,2 g (0,105 mol) 4.-klor-N-(2-nitrof enyl)-anilin /"sml.

V.C. Barry et al., Proe. Roy. Irish Acad., 55 B, 160 (1953/7

få (4-klorfenyl)-(2-nitrofenyl)-karbaminsyre-etylester av

sm.p. 90-93°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/hexan;

under anvendelse av 95,08 g (0,337 mol) 2-nitro-N-/—3-(trifluormetyl)-fenyl7~anilin / sml. nedenstående avsnitt h/7 få (2-nitrofenyl)-/—3-(trifluormetyl)-fenyl7~karba-minsyre-etylester av sm.p. 45-4-8°C etter omkrystallisering fra hexan: under anvendelse av 65,0 g (0,268 mol) 2,3-dimetyl-N-(2-nitrofenyl)-anilin/ sml. nedenstående avsnitt h/7 få

(2,3-dimetylfenyl)-(2-nitrofenyl)-karbaminsyre-etyl est er av sm.p. 105-106°C etter omkrystalli sering fra isopropanol;

under anvendelse av 43,00 g (0,173 mol) 5~klor-2-nitro-N-fenylanilin / sml. A.P. Kottenhahn et al. J. Org. Chem. 28, 3117 (l963/7etter kromatografi av råproduktet på kiselgel med elueringsmiddelet toluen få (5-klor-2-nitro-fenyl)-fenyl-karbaminsyre-etylester som brun olje, som blir fast etter noen tid og da smelter ved 71-73°C;

under anvendelse av 56,55 g (0,178 mol) 2,4-di-klor-N-(2-nitrofenyl)-anilin / sml. V.C. Barry og J.G. Belton, Proe. Roy. Irish Acad., 57B 14-4 (1955/7 etter kromatografi av 'råproduktet på kiselgel med elueringsmiddel toluen få (4_klor-2-nitrofenyl)-(2,4-diklorfenyl)-karbaminsyre-etylester av sm.

p. 93-96°C etter.omkrystallisering fra isopropanol.

b) Analogt eksempel 1 b) vil man under anvendelse av

41,20 g (0,128 mol) (4-klorf enyl)-2-nitrog enyl)-karbaminsyre-etylester få (2-aminofenyl)-(4-klorfenyl)-karbaminsyre-etyl-ester av sm.p. 112-115°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/hexan;

under anvendelse av 81,50 g (0,230 mol) 2-nitro-f enyl-A"^- (trifluormetyl) -fenyl7~karbaminsyre-etyl ester få

(2-aminofenyl)-/ 3-(trifluormetylJ-fenyl7_karbaminsyre-etyl-ester av sm.p. 105-108°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/hexan;

under anvendelse av 71,90 g (0,229 mol) (2,3-dimetylfenyl)-(2-nitrofenyl)-karbaminsyreetylest er få (o-aminof enyl) - (2, 3-dimetylf enyl)-karbaminsyre-etyl est er - av sm.p. 95_97°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/hexan;

under anvendelse av 4-3,20 g (0,135 mol) 5~klor-2-nitrofenyl-fenyl-karbaminsyre-etyl ester få (2-amino-5-klor-fenyl)-fenylkarbaminsyre-etylester av sm.p. 98-101°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/hexan;

under anvendelse av 39,85 g (0,102 mol) (2,4-diklo rf enyl ) - (4--klo r - 2-nitrof enyl) -karbaminsyre-etyl est er få

(2-amino-4--kl or-f enyl) - (2, 4-diklo rf enyl)- karbaminsyre-etyl-ester av sm.p. 137-139°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/hexan.

c) Analogt eksempel 1 c) vil man under anvendelse av 38,60 g (0,133 mol) (2-amino-fenyl)-(4-klorfenyl)-karbaminsyre-etylester få / 2-(N-etoksykarbonyl-4--klorf enylamino )-f enylazo7"

(2-klor-acetamido )-malonsyre-dietyl.ester av sm.p. 80-85°C

etter omkrystallisering fra eter/hexan;

under anvendelse av 61,20 g (0,189 mol) "(2-amino-fenyl)-/~3 - (trifluo rmetyl)-fenyl7-karbaminsyre-etylest er få /— 2- £~N-etoksykarbonyl -3- (trifluormetyl) - f enylamin£7_f enylazo_7~

•(2-kloracetamido)-malonsyre-dimetyl est er av sm.p. 76-79°C

etter omkrystallisering fra eter/hexan;

Under anvendelse av 56,60 g (1,199 mol) (2-amino-fenyl )-(2,3-dimetylfenyl)-karbaminsyre-etylester få / 2-(N-etoksykarbonyl-2,3-dimetylfenylamino)-f enylaz£7-(2-kloraceta- mido)-raalonsyredietylester av sm.p. 120-122UC ett er omkrystallisering fra eter/hexan,

under anvendelse av 31,60 (0,109 mol) (2-amino-5-klor-fenyl)-fenylkarbaminsyre-etylester få / 2-(N-etoksy-ka r bon yl - fenyl - amino ) -4--klo r-f enylaz£7~ (2-kloracetamido) -malon - syre-dietylester, som etter krystallisering frå eter sintrer på 90°C og smelter ved 105-110°C;

Under anvendelse av 33,30 g (0,093 mol) (2-amino-4-klorfenyl)-(2,4-diklorfenyl)-karbaminsyre-etylester få amorft / 2-(N-etoksykarbonyl-2,4-diklor-fenylamino)-5-klor-fenylaz£7~

(2-kloracetamido)-malonsyre-dietylester. Denne rå malonester kan anvendes til cyklisering analogt eksempel 1d).

d) Analogt eksempel 1d) vil man under anvendelse av 36,90 g (0,067 mol) £~ 2-(N-etoksykarbonyl-4-klor-fenylamino)-fenylaz£7~(2-kloracetamido)-malonsyre-dietylester få rå 1-/ 2-(N-etoksykarbonyl-4-klor-fenylamino )-fenyl7-5-(kl orme tyl)-lH-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre, som sintrer ved 185°C og smelter ved 190-192°G under spaltning; under anvendelse av 98,50 g (0,168 mol) /~2-(N-etoksykarbonyl-3 -(trifluormetyl)-denylamino)-fenylaz£7-(2-klor-acetamido )-malonsyre-dietylester og den rå 1-/ 2-/_ N-etoksykarbonyl -3 -(trifluormetyl)-fenylamin£7"fenyl7~5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre, som sintrer ved 88°C og smelter under spaltning ved 100-108°C; under anvendelse av 91 , 1 0 g (0,166 mol) /~~2-(N-etoksykarbonyl-2,3-dimetylfenylamino)-fenylaz£7~(2-kloracet-amido )-malonsyredietylest er få den rå 1-/ 2-(N-etoksykarbonyl-2,3-dimetylfenylamino)-fenyl7~5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3 - karboksylsyre, som smelter under spaltning ved 188-190°C: Under anvendelse av 53,70 g (0,097 mol) /~2-(N-étoksykarbonylf enylamino ) -4-klorf enylaz£7J- (2-kloracetamido ) - malonsyre-dietylester og den rå 1-_/ 2-(N-etoksykarbonyl-f enylamino)-4-klorf enyl/-5-(klormetyl)-1H-1, 2, 4-triazol-3-karboksylsyre som sintrer ved 105°C og smelter under spaltning ved 115-117°C; under anvendelse av 59,53 g (0,0957 mol) rå J_ 2-(N-etoksykarbonyl-2,4-diklorfenylamino)-5-klor-fenylazc/-(2-kloracetamido)-malonsyre-dietyl ester få den rå 1-/ 2-(N-etoksykarbonyl-2,4-diklorfenylamino)-5-klorfenyl/ -5-(klormetyl)-1H-1,2,4~triazol-3-karboksylsyre, som smelter ved 186 C und er spaltning. e) Analogt.eksempel 1e) vil man under anvendelse av 50,00 g (0,115 mol) rå 1-/ 2-(N-etoksykarbonyl-4-klorfenylamino )-fenyl7-5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre få den rå 5~(4"klorfenyl)-4,5-dihydro-/ 1,2, CJriazolo/ 1,5-a/-chinoksalin-2~ karboksylsyre som sintrer ved 191°C og smelter fra 196°C under spaltning;

under anvendelse av 77,50 g (0,165 mol) rå 1-/ 2-/ Nretoksykarbonyl-3-(trifluormetyl)-fenylamino/-fenyl/-5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre få den rå 5-/ 3-(trifluormetyl)-f enyl7~4, 5-dihydro-/ 1 , 2, 4_7-t riazolo/ 1 , 5-a/ chinoksalin-2-karboksylsyre, som smelter under spaltning ved 204-206°C;

under anvendelse av 69,70 g (0,163 mol) rå 1-/ 2-(N-etoksykarbonyl-2,3-dimetylfenylamino)-fenyl/-5-(klormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre få den rå 5~(2,3-dimetylfenyl)-4, 5-dihydro-/ 1, 2,_4/_triazolo/ 1 , 5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre som sintrer ved 178°C under rødfarvning, smelter ved 195-197°C under spaltning;

under anvendelse av 42,20 g (0,097 mol) rå 1-/~2-(N-etoksykarbonyl-fenylamino)-4-klorfenyl/-5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre få den rå 7-klor-5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1,2,4-triazolo-/ 1,5-a/chinoksalin-2-karboksylsyre,

som sintrer under brunfarving ved 178°C og smelter under spaltning ved 205-210<0>C;

under anvendelse av 33,30 g (0,066 mol) rå 1-/ 2-(N-etoksykarbonyl-1,2,4-diklorfenylamino)-5-klorfenyl/-5-(klormetyl)-lH-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre få den rå 8-klor-5-(2,4-diklorfenyl)-4?5-dihydro-/~1,2, 47-triazolo/-1,5-aZ chinoksalin-2-karboksylsyre som smelter under spaltning ved

218-222°C. f) Analogt eksempel 1f) vil man under anvendelse av 43,4-0 g (0,133 mol) rå (5-(4-klorf enyl)-4, 5-dihydro-/-1;, 2, 47-triazolo-/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre få 5-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-/~1,2,47~t riazolo/ 1,5_a7chinoksalin-2-karboksylsyre-metylest er, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/ isopropanol sintrer ved 143°C og smelter etter hvert under spaltning ved 155 - 212°C; under anvendelse av 54,10 g (0,150 mol) rå -5-/ 3-(trifluormetyl)-fenyl7~4,5-dihydro-/—1,2,47-triazolo/<->1,5-a7 chinoksalin-2-karboksylsyre få 5-/ 3-(trifluormetyl)-fenyl7~ 4,5-dihydro-/-1,2,47-triazolo-/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksyl syre-metylest er som etter omkrystallisering fra metylenklorid/metanol smelter ved 204-206°C; under anvendelse av 58,1 Og (0,181 mol) rå 5- (2,3-dimetylfenyl)-4,5-dihydro-/ 1,2,47"triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre få 5-(2,3-dimetylfenyl)-4,5-dihydro-/~1,2, 47-triazolo/ 1 , 5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre-metylester, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/metanol smelter ved 170-172°C; under anvendelse av 26,60g (0,0815 mol) rå 7-klor-5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1,2, 47 -t riazolo/ 1,5 -a7chinoksal in-2-karboksylsyre få 7-klor-5~fenyl-4,5-dihydro-/~1,2,47-triazolo /~~ 1 , 5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre-metylest er, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol sintrer ved 165°C og smelter ved 190-194°C; under anvendelse av 25,40 g (0,0642 mol) rå 8-klor-5- (2, 4-diklorf enyl)-4', 5-dihydro-/-1, 2, 47-triazolo/-1, 5-a7 chinoksalin-2-karboksylsyre få 8-klor-5"(2,4-diklorfenyl)-4, 5-dihydro/ 1 , 2, 4_7-triazolo/-1 , 5-a7-chinoksalin-2-karboksylsyre-metylester, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/ isopropanol smelter ved 264-266°C. g) Analogt eksempel 1g) vil man under anvendelse av 38-50 g (0,113 mol) 5-(4-klorfenyl)-4,'5-dihydro-/-1, 2,47-triazolo/ 1,5-a7~chinoksalin-2-karboksylsyre-metylester få 5-(4-klor f enyl)-4, 5-dihydro -/ 1 , 2, 47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanol, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol- smelter ved 1 90-1 95°C;

under anvendelse av 26,65 g (0,0712 mol) 5-/ 3-trifluormetyl)-fenyl7_4,5-dihydro-/ 1,2,47-triazolo/—1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre-metylester få 5-/ 3-(trifluormetyl)-f enyl7-4, 5-dihydro-/ 1 , 2,47-tr ia zolo -/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanol som etter omkrystallisering fra me tylenklorid/isopropanol smelter ved 168-171°C.

under anvendelse av 39,84g (0,119 mol) 5-(2,3-dimetylf enyl)-4-, 5-dihydro-/ 1, 2, 4_7-triazolo/ 1 , 5~a7chinoksalin-2-karboksylsyre-metylester få 5-(2, 3-dimetylf enyl)-4-, 5-jiihydro-/ 1,2,47-triazolo/ 1,5-a7-chinoksalin-2-metanol, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol sintrer ved 165°C og.smelter ved 186-194°C;

Under anvendelse av 20,80 g (0,061 mol) 7-klor-5~fenyl-4,5-dihydro-/ 1,2,47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre-metylester få 7-klor-5~fenyl-4,5-dihydro-/~1,2,47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanol, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol sintrer ved 191°C og smelter ved204-206°C;

under anvendelse av 19,80 g (0,0483 mol) 8-klor-5-(2,4-diklorfenyl)-4,5-dihydro-/~1,2,47-t riazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyremetylester få 8-klor-5~ (2, 4--diklorf enyl) - 4, 5-dihydro-/ 1 , 2, 47-triazolo/ 1 , 5-a7chinoksalin-2-me.tanol av sm.p. 229-231°C.

De to i litteraturen ikke' omtalte for trinn a) nød-vendige substituerte 2-nitro-N-fienyl-aniliner fremstilles som følger: h) En oppløsning av 80,00 g (0,567 mol) 1-fluor-2-nitrobenzen og 182,72 g (1,133 mol) 3-(trifluormetyl)-anilin i

4-00 ml dimetylsulfoksyd omrøres 68 timer ved 130°0. Etter av-kjøling heller man reaksjonsblandingen på 1000 ml vann og ekstraherer 2 ganger med 500 ml etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes 5 ganger med 1n saltsyre, 5 ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over

natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residium oppløser man i 200 ml toluen, og filtrerer oppløsningen gjennom et innløpsbeger fylt med 610 g kiselgel og vasker fyllingen etterpå med 1000 ml toluen. Filtratet inndampes i vakuum til tørrhet, og residuet krystalliseres fra metylenklorid/hexan.

Etter tørkning i vakuum smelter det dannede 2-nitro-N-/-(3 - trifluormetyl)-fenyl7-anilin ved 69-70-°C.

På helt analog måte vil man når det gåes ut fra 117-00 g (0,830 mol) 1 -fluor-2-nitrobenzen og 222,00 g (1,826

mol) 2,3-dimetylanilin i 585 ml dimetylsulfoksyd få N-(2,3-dimetylfenyl)-2-nitroanilin av sm.p. 118-120°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/hexan.

Eksempel 6

Til suspensjonen av 10,00 g (0,0358 mol) 5-fenyl-4,5-dihydro-pyrido/ 2,3-e_7/ 1 , 2,^/t riazolo/-1 , 5-a7pyrazin-2-meta-

nol i 350 ml abs. metylenklorid og 7,24 g (0,072 mol) trietylamin dryppes ved -8 til -5°C 6,15 g (0,054 mol) metansulfonsyreklorid i løpet av 10 minutter. Den klare, gulerreaksjonsopp-løsning utrøres 90 minutter ved værelsestemperatur, og vaskes derpå tre. ganger med isvann og en gang med mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet.

Metansulfonsyreesteren av 5-fenyl-4»5-dihydro-pyrido/-2,3-e7-/-1 , 2, ijt riazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-metanol fåes som lysegult krystallinsk residium og omsettes uten ytterligere rensning med en gang, idet man tilsetter en iskald blanding av 35,4 ml (0,26 mol) 33%- ig etanolisk dimetylaminoppløsning og 35 ml etanol omrører reaksjonsblandingen lukket i tre timer. Herpå inndamper man den i vakuum, og oppløser residuet i etylacetat og 1n kaliumbikarbonatoppløsning. Den vandige fase adskilles og ekstraheres ennå 2 ganger med etylacetat. De forenede ekstrakter vaskes 2 ganger med vann og 1 gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inn-

dampes i vakuum. Etter omkrystallisering av residuet fra metylen-kl orid/isopropanol far man 2-/ (dimetylamino )-metyl7"-5-f enyl -

4-, 5-dihydro-pyrido/ 2, 3- eJ/_ 1, 2, 4-71riazolo/ 1,5-a7pyrazin, sm.p. 135-139°C, tilsvarende formel

Det som utgangsstoff nødvendige 5-fenyl-4,5-dihydro -pyrido/ 2,3-e_7~/ 1 , 2, 47triazolo/ 1 , 5-a/pyrazin-2-.metanol~ fremstilles som følger: a) en oppløsning av 56,80 g (0,4-41 mol) 3-amino-2-klor-pyridin (purum) i 44O ml iseddik og 110 ml kons. saltsyre diazoteres ved 0-5°C med 88,3 ml (0,441 mol) av en 5-molar natrium-nitritoppløsning. Den dannede kalde diazoniumsaltoppløsning drypper man i løpet av 20 minutter under god omrøring til en oppløsning av 88,50 g (0,353 mol) (2-kloracetamido)-malonsyre-dietylester / sml. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954/7 i 1760 ml metanol, idet man samtidig fra en annen dryppetrakt drypper 2400 ml mettet kaliumbikarbonatopp-løsning under svak avkjøling så hurtig at reaksjonsblandingens pH-verdi stadig utgjør ca. 6, og reaksjonstemperaturen forblir mellom 20 og 23°C. Deretter tildrypper man 400 ml mettet kaliumbikarbonatoppløsning (pH-verdien når 7, omrører 1 time ved 20°C og deretter 2 timer ved 0-5°C. De dannede lysegule krystaller frasuges og vaskes med vann, litt eter og til slutt med hexan. Etter tørkning i luften smelter den dannede (2-klor-acetamido )-(2-klor-3 -pyr idylazo) -mal onsyrediet yl est er, som inneholder vekslende mengde krystallvann ved 60-72°C. b) Til 817 ml (0,817 mol) av en til 0°C foravkjølt 1n natriumhydroksydoppløsning setter man under god omrøring i

løpet av 5 minutter 1 til 2°C avkjølt oppløsning av 118,30 g (ca. 0,27 mol) av den ifølge a) fremstilte rå azoforbindelse i

1060 ml metanol. Under oppvarming til 18 til 20°C oppstår en klar rødbrun oppløsning, som utrøres i en time ved værelsestemperatur. Derpå tilsetter man 10 g aktivkull, omrører 5 minutter ved værelsestemperatur, og filtrerer blandingen over diatomenjord. og ettervasker med litt metanol/vann (1:1). Det klare gule filtrat blandes under omrøring .så lengen med 2n saltsyre inntil det er nådd pH-verdi 3» Etter tre timers omrøring i isbaduf rasuges det. utkrystallisert e syre, og vaskes godt med vann og hexan. Etter tørkning over kalsiumklorid i vakuum smelter det dannede 1 -(2-klor-3-pyridyl)-5~(klormetyl)-1H-1, 2, 4--triazol-3-karboksylsyre ved 203-205°C under spaltning.

c) En blanding av 50,00 g (0,183 mol) av den ifølge b) fremstilte diazolkarboksylsyre, 59, 60 g (0,64-2 mol) anilin og

0,05 g kaliumjodid i 1000 ml etanol, kokes 24- timer under til-bakeløp. Derpå inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet, og oppløser residuet i 200 ml eter og 500 ml 1n natrium-hydroksydoppløsning. Den alkaliske vandige fase adskilles,

vaskes tre ganger med hver gang 150 ml eter, og innstilles deretter ved tilsetning av kons. saltsyre kongosurt. Man tilsetter dessuten 150 ml metylenklorid, omrører 1 time ved 0°C og frafiltrerer den dannede karboksylsyre. Etter vasking med vann og metylenklorid tørker man produktet i vakuum over kalsiumklorid. Den således dannede 5-fenyl-4,5-dihydro-pyrido/ 2,3-b// 1,2,47 triazolo/<->1,5-a7pyrazin-2-karboksylsyre smelter ved 208-2l3°C under spaltning.

Ved inndampning av metylenkloridfåsene av moder-luten får man en ytterligere mengde av samme karboksylsyre.

d) En suspensjon av 49,20 g (0,168 mol) av den ifølge

c) fremstilte karboksylsyre i 490 ml metanol og 100 ml 6n metanolisk saltsyreoppløsning kokes 16 timer under tilbakeløp idet

det oppstår en klar, gul oppløsning. Derpå inndamper man i vakuum og oppløser residuet i metylenklorid og iskald 1n kalium-bikarbonatoppløsning. Den adskilte organiske fase vaskes 1 gang med kald 1n kaliumbikarbonatoppløsning og 1 gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes

i vakuum. Etter omkrystallisering av residuet fra metylenklorid/isopropanol får man 5-fenyl-4, 5-dihydro-pyrido/ 2,3-e_7-/T, 2, 47triazolo/ 1, 5-a7ipyrazin-2-karboksylsyre-metylester av sm.p. 198-201°C.

e) En suspensjon av 38,50 g (0,125 mol) av den. ifølge

d) fremstilte ester i 1250 ml metanol og 1250 ml tetrahydrofuran fordeles under omrøring ved værelsestémperatur med 23,6 g

(0,625 mol) natriumborhydrid, fordelt over tre porsjoner. Under sterk skumming øker reaksjonsblandingenstemperatur derved til 33 til 35°C og holdes der ved svak avkjøling. Deretter om-rører man i 90 minutter ved værelsestemperatur og etter tilsetning av 1250 ml isvann ennå i 2 timer ved 0-5°C. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann til pH 6, og eter. Etter tørkning over kalsiumklorid i vakuum smelter det dannede 5-f enyl-4-, 5-dihydro-pyrido-/ 2, 3- eJ£ 1,2,47triazolo/ 1 , 5-§7pyrazin - 2-metanol ved 233-237°C.

Eksempel 7

Den av 10,00 g (0,036 mol) 5-fenyl-4,5-dihydro-pyrido-/ 2,3~e_7/ 1 , 2, 47triazolo/ 1 , 5-a7pyrazin-2-metanol og 6,15 g (0,054-metansulfonsyreklorid ifølge eksempel 6 tilberedte

rå metansulfonsyreester omrører man etter tilsetning av 88 ml (0,934 mol) 33%-ig etanolisk metylaminoppløsning og 20 ml eta-hol natten over ved værelsestemperatur. Derpå inndamper man reaksjonsblåndingen i vakuum og oppløser det faste residium i etylacetat og 1n kaliumbikarbonatoppløsning. Den vandige fase adskilles, og ekstraheres ennå en gang med etylacetat. De forenede ekstrakter vaskes to ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 200 ml etanol og blandes med en mettet etanolisk fumarsyreoppløsning inntil pH-verdien av en med vann blandet prøve ligger ved 4- Etter 5 timer frafiltrerer det utfelte krystall og omkrystalliseres to ganger fra etanol.

Etter tørkning smelter det dannede 2- J_ (metylamino)-metyl7-5-fenyl-4,5-dihydro-pyrido/~2,3-e7/~1,2,47triazolo/~1,5-a7

pyrazin-fumarat-(1:1) ved 180-183°C under spaltning.

Analogt vil man når det gåes ut fra 5.00 g (0,018 mol) 5-f enyl-4-» 5-dihydro-pyrido/ 2, 3- £7j_ 1 » 2,_4_7triazolo/ 1,5~a7pyrazin-2-metanol-over dens rå metansulfonsyreester under anvendelse av 12,70 g (0,179 mol) pyrrolidin få 2-/ (1-pyrroli-dinyl)-metyl7-5-f enyl-4, 5-dihydro-pyrido/ 2,3-eTV 1 , 2,_4_7triazolo/ 1,5-a7pyrazin av sm.p. 110-113°C etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol.

Eksempel 8

Analogt eksempel 6 vil man når det gåes ut fra 12,20 g (0,039 mol) 5-(2-klorfenyl)-4,5-dihydro-pyrido/~2,3-e7/~1,2,47-triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-metanol over dens rå metansulfonsyreester under anvendelse av 53 ml (0,390 mol) 33 %- ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 2-/ (dimetylamino )-metyl7-5-(2-kl or-f enyl)-4, 5-dihydro-pyrido/ 2, 3- eJ/_ 1, 2,_47triazolo/ 1,5_a7pyrazin, hvis i etylacetat tilberedte hydroklorid etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 224-228°C under spaltning;

idet det gåes ut fra 3,46 g (0,011 mol) 5~(3-klor-fenyl)-4,5-dihydro-pyrido-/ 2,3-e_7/ 1 , 2,47triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-metanol over dets metansulfonsyreester under anvendelse av 11 ml (0,08 mol) 33 %- ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 2-/ (dimetylamino)-metyl7~5-(3-klo rfenyl)-4,5-dihydro-pyrido / 2,3-eTV 1, 2, 47triazolo/ 1 , 5-a7p_yrazin av sm.p. 97-l00°C etter krystallisering fra metylenklorid/isopropanol;

idet det gåes ut fra 6,85 g (0,022 mol) 5"(4-klorf enyl)-4, 5-dihydro-pyrido/ 2,-3-e7/ 1 , 2 ,4_7t riazolo/ 1,5-a7pyra-zin-2-metanol over dens metansulfonsyreester under anvendelse av 39 ml (0,218 mol) 33 $-ig etanolisk dimetylaminoppløsning få 2-/~(d imetylamino)-metyl7"5-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-pyrido / 2,3-e_7/ 1 , 2, 4_7triazolo/ 1 , 5-a7-pyrazin av sm.p. 185-188°C etter krystallisering fra metylenklorid/isopropanol;

idet det gåes ut fra 6,30 g (0,020 mol) 5-(4-metoksyf enyl)-4, 5-dihydro-pyrido/ 2, 3- eJJ_ 1 , 2, 47triazolo/—1 , 5~a7pyrazin-2-metanol over dens rå metansulfonsyreester under anvendelse av 21 ml (0,12 mol) 33 $-ig etanolisk dimetylaminoppløsning få

2-/ (dimetylamino ) -metyl7_5- (4-metoksyf enyl) -4, 5-dihydro-pyrido / 2,3-e7/ 1 , 2,_^7triazolo/ 1 , 5-a7pyrazin, hvis hydroklorid fremstilt i etylacetat etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 215-222°C under spaltning og

idet det gåes ut fra 20,20 g (0,071 mol) 5-cyklohexyl-4-, 5-dihydro-pyrido-/ 2, 3- eJj_ 1 , 2, 4_7t riazolo/1 , 5-a7pyrazin-2- metanol over dens rå metansulfonsyremetylest er under anvendelse av 97 ml (0,71 mol) 33 $-ig etanolisk dimetylamin-oppløsning få 2-/ (dimet<y>lamino)-met<y>l7-5-c<y>klohex<y>l-4>5-dihydro-pyrido/ 2, 3- £JL-^» 2, 4.7^riazolo/ 1, 5-a7-pyrazin, hvis hydroklorid tilberedt i etylacetat etter omkrystallisering fra metylenklorid/ isopropanol smelter ved 278-28l°C under spaltning.

De nødvendige utgangs-stoffer fremstilles som følger: a) Analogt eksempel 6c) og 6d) vil man under anvendelse av 31,40 g (0,115 mol) 1 -(2-klor-3-pyridyl)-5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre og 206,00 g (1,61 mol) 2-kloranilin få 5-(2-klorfenyl)-4,5-dihydro-pyrido/~2,3-e7/~1,2,47triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-karboksylsyre og dens metylester, som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol smelter ved 155-163°C; under anvendelse av 7,36 g (0,027 mol) 1-(2-klor-3- pyridyl)-5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre og 48,1 0 g (0,378 mol) 3-kloranilin få 5-(3-klorfenyl)-4»5-dihydro-pyrido/ 2,3-_e7/ 1 , 2, 4_7triazolo/ 1 , 5-a7pyrazin-3-karboksylsyre og dens metylester som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol smelter ved 213-216°C: under anvendelse av 8,91 g (0,033 mol) 1-(2-klor-3-pyridyl)-5-(klormetyl)-lH-1,2,4-triazol-3-karboksyl syre og 20, 90 g (0,164 mol) p-kloranilin få 5-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-pyrido/ 2,3-e7/ 1,2, 4/triazolo-/ 1,5-a7pyrazin-2-karboksylsyre og dens metylester som etter omkrystallisering fra metylenklorid/ etylacetat smelter ved 234-237 C under spaltning;

under anvendelse av 10,00 g (0,037 mol) 1-(2-klor-3-pyridyl)-5-(klormetyl)-1H-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre og 15,80 g (0,128 mol) 4-metoksy-anilin få 5"(4-metoksy-fenyl)-4,5-dihydro-

pyrido/ 2, 3- e7-/_ 1,2,47triazolo/ 1 , 5-a7pyrazin-2-karboksylsyre og dens metylester, som etter omkrystallisering fra -metylenklorid/isopropanol smelter ved 1 90-1 96°C;

under anvendelse av 21,80 g (0,080 mol) 1-(2-klor-3-pyridyl)-5-(klormetyl)-lH-1, 2, 4-triazol-3- karboksylsyre og 35,70 g (0,360 mol) cyklohexylamin få 5-cyklohexyl-4, 5-dihydro-pyrido/ 2,3-eTY 1, 2, 47triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-karboksylsyre og dens metylester som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol smelter ved 170-176°C.

b) Analogt eksempel 6e) vil man under anvendelse av 15,00 g (0,044 mol) 5-(2-klorfenyl)-4,5-dihydro-pyrido/~2,3-e7

/~1 , 2,4-7triazolo/~1 , 5~a7 -pyrazin-2-karboksylsyre-metyl e*st er og 8,28 g (0,219 mol) natriumborhydrid få 5"(2-klorfenyl)-4,5-dihydro-pyrido/ 2, 3- eJ/_ 1, 2, 4_7triazolo-/ 1,5-a7pyrazin-2-metanol av sm.

p. 1 93-1 96°C;

under anvendelse av 3,80 g (0,011 mol) 5"(3-klorfenyl)-4, 5-dihydro-pyrido/ 2,3-_e7/ 1, 2, 47triazolo/ 1, 5-a7pyrazin-2-karboksylsyre-metylester og 4,20 g (0,112 mol) natriumborhydrid få 5-(3-klorf enyl)-4, 5-dihydro-pyrido/ 2, 3- e7/_ 1, 2, 47triazolo /—1,5-a7pyrazin-2- netanol av sm.p. 204-206°C;

under anvendelse av 7,90 g (0,023 mol) 5-(4-klorf enyl)-4, 5-dihydro- pyrido/ 2, 3-_e7triazolo/ 1, 5-a7pyrazin-2-karboksylsyre-metylest er og 4,37 g (0,116 mol) natriumbor-

hydrid få 5-(4-klorfenyl)-4, 5-dihydro-pyrido/~2,3-e7/~1,2,^7 triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-metanol av sm.p. 240-245°C under spaltning;

under anvendelse av 8,10 g (0,024 mol) 5-(4-metoksyf enyl)-4, 5-dihydro-pyrido/ 2, 3- eJJ_ 1, 2, 47triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-karboksylsyre-metylester oe 4,50 g (0,120 mol) natriumborhydrid få 5~(4-metoksy-fenyl)-4,5-dihydro-pyrido/ 2, 3- eJ / f 1 , 2, 47triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-metanol av sm.p. 226-230°C, og

under anvendelse av 29, 80 g (0,095 mol) 5-cyklohexyl-4, 5-dihydro-pyrido/ 2,3-_e7/ 1,2,47triazolo/~1,5~a7pyrazin-2-karboksylsyre-metylester og 18,00 g (0,476 mol) natriumborhydrid etter inndampning av reaksjonsblandingen og ekstraktiv .opparbeidelse med metylenklorid få 5-cyklohexyl-A. 5-dihydro-pyrido/-2,3-e7/_1» 2,47triazolo/ 1,5-a7pyrazin-2-metanol,

som etter omkrystallisering fra metylenklorid/isopropanol smelter ved 1 90-1 94°C.

Eksempel 9

Til oppløsningen av 8,00 g (0,027 mol) 4-metyl-5-fenyl-4» 5-dihydro-/—1,2, £J- triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-

metanol i 270 ml abs. metylenklorid og 5.50 g (0,055 mol) trietylamin dryppes under hydrogen ved 0°C 4»70 g (0,041 mol) metansulfonsyreklorid i løpet av 5 minutter. Etter tre timers omrøring ved 0 til 4°C heller man den klare reaksjonsblanding på is-vann-blanding, adskiller den organiske fase, ekstra-

herer den vandige fase igjen en gang med metylenklorid. Ekstraktene vaskes to ganger med iskaldt vann og en gang med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum.

Det som residuet av honningaktig konsistens dannede metansulf onsyre av 4-metyl-5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1,2, 47-triazolo-/ 1,5-a7chinoksalin-2-metanoler omsettes uten ytterligere rensning idet man tilsetter en kald blanding av 37,5 ml (0,274 mol) 33 $-ig etanolisk'dimetylaminoppløsning, og 37,.5 ml etanol, og lar reaksjonsblandingen stå lukket i 1 time. Derpå inndamper man i vakuum, og oppløser residuet i etylacetat og 1n kaliumbikarbonatoppløsning. Den vandige fase adskilles, og ekstraherer ennå en gang med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemiddelet blander man filtratet

under god omrøring dråpvis med eterisk klorhydrogenoppløsning til pH-verdien 3 er nådd. Etter 5 timers henstand ved værelsestemperatur frafiltreres det dannede rå hydroklorid og vaskes med etylacetat. Derpå oppløses .i 50 ml metylenklorid og 100 ml etylacetat. Etter metylenkloridets avdampning i vakuum ved 40°C utkrystalliserer igjen det ønskede hydroklorid. Man lar blandingen stå to timer i kjøleskap, filtrerer deretter fra

krystallene og vasker dem med etylacetat. Etter tørkning i høy-vakuum ved 120°C smelter det dannede 2-' J_ (dimetylamino)-metyl7~ 4--me tyl-5-fenyl-4. 5-dihydro-/—1, 2,47-triazolo/ 1, 5-a7chinoksalin-hydroklorid ved 195-198°C.

Det som utgangsstoff nødvendige 4~metyl-5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1 , 2, 47-triazolo/ 1,5_a7chinoksalin-2-metanol fremstilles som følger: a) Til suspensjonen av 50,0 g (0,272 mol) aminomalon-syredimetylester-hydroklorid i 250 ml abs. metylenklorid tildryppes i løpet av 1 time 30,0 ml (0,30 mol) 2-klorpropion-syreklorid. Etter 4 timers koking under tilbakeløp er klor-hydrogenutviklingen avsluttet. Man avkjøler susp ens j on"en-;til • værelsestemperatur, tilsetter 100 ml iskaldt vann, adskiller den organiske fase og vasker den tre ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning. Etter inndampning i vakuum oppløser man residuet i 100 ml metylenklorid, tilsetter langsomt 400 ml hexan, og lar blandingen stå 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres de dannede krystaller, og vaskes med metylenklorid-hexan (1:4)« Etter tørkningi vakuum smelter den dannede (2-klorpropionamido)-malonsyre-dimetyl-

ester ved 100 til 102°C.

b) En oppløsning av 26,20 g (0,102 mol) av den ifølge eksempel 1b) tilberedte (2-aminofenyl)-fenyl-karbaminsyre-etylester i 246 ml iseddik og 62 ml kons. saltsyre diazo-

teres ved 0-5°C ved 20,4 ml (0,102 mol) av en 5-molar natrium-nitritoppløsning i løpet av 20 minutter. Det dannede diazonium-saltoppløsning blander man med 60 g is, og lar det hurtig til-dryppe 24.23 g (0,102 mol) (2-klor-propionamido)-malonsyre-dimetylester i 243 ml aceton. Deretter tildrypper man ved 0-5°C i løpet av 30 minutter 500 ml av en mettet kaliumkarbonat-Oppløsning, idet pH-verdien til slutt når 6. Etter 1 times utrøring ved 0^5°C tilsettes 300 ml etylacetat, adskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige ennå en gang med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes .4 ganger med vann og to ganger med mettet natriumkloridoppløsning. tørkes

over natriumsulfat og inndampes i vakuum idet den orangefarvede / 2- (N-etoksykarbonyl-f enylamino ) -f enylazo/-. (2-klor-propionamido ) - malonsyre-dimetylester av honningaktig konsistens fåes. Den kan uten ytterligere rensning anvendes til neste trinn.

c) Til 316 ml (0,316 mol) av en til 0°C foravkjølte 1n natriumhydroksydoppløsning, setter man under god omrøring

i løpet av 3 minutter en oppløsning av 53,0 g (ca. 0,102 mol);av den ifølge b) fremstilte azoforbindelse i 530 ml metanol. Man omrører ytterligere 90 minutter ved værelsest emperatur og tildrypper deretter i iseddik inntil det er nådd pH-verdien 5.

Den klare oppløsning blandes med 2n saltsyre til kongosur reaksjon. Deretter tildrypper man i reaksjons<*>blandingen'i løpet av 3 timer 350 ml vann, idet det etter hvert foregår krystallisering. Etter 6 timers omrøring ved 0°C frafiltrerer de dannede krystaller, og vaskes godt med vann. Etter tørk-

ning over kalsiumklorid i vakuum smelter den dannede 1-/ 2-(N-etoksy-ka.rbonyl-f enylamino ) - f enyl7~5- (1 -kloretyl-)-1H-A~1 ,2, ^/-triazol^-karboksylsyre ved 153 til 156°C.

d) En suspensjon av 37,90 g (0,091 mol) den ifølge c) fremstilte karboksylsyre i 210 ml 4-8 %- ig bromhydrogensyre

omrøres i 12 timer ved en badt emperatur på105'°C under nitrogen idet det oppstår en klar grønn oppløsning. Deretter avkjøler man. reaks j onsblandingen til vær els est emperatur og tildrypper i løpet ... av 90 minutter under nitrogen 530 ml vann. Etter tre timers avkjøling ved 0°C frasuges karboksyl syren, vaskes med total 600 ml vann til pH 4, og tørkes i vakuumeksikator over kalsiumklorid. Den dannede 4-metyl-5-fenyl-4, 5-dihydro-/—1 , 2,47-triazolo/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksylsyre sintrer ved 176°C og smelter fra 181 oC under spaltning.

e) En suspensjon av 26,70 (0,087 mol) av den ifølge d) fremstilte karboksylsyre i 535 ml metanol og 1-06 ml 6n metanolisk saltsyreoppløsning, omrøres under nitrogen 16 timer ved koketemperatur under tilbakeløp, idet det hurtig oppstår en klar lysegul oppløsning. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet. Residuet oppløser man i metylenklorid og isvann, adskiller den organiske fase, og ekstraherer den vandige fase ennå en gang med metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter vaskes to ganger med iskald 1n kalium-bikarbonatoppløsning og to ganger med mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Til residuet av honningaktig konsistens setter man 60 ml eter

og derpå 60 ml hexan. Etter 4 timer f ra.f iltr er es de dannede krystaller, og vaskes med eter-hexan (1:1.). Etter tørkning i vakuum sintrer den dannede 4--'metyl-5-fenyl-4, 5-dihydro1,2,47 triazolo/ 1,5-a7-chinoksalin-2-karboksylsyremetylest er ved 134°C og smelter ved 139 til U1°C.f) En oppløsning av 16,60 g (0,052 mol) av den ifølge e) fremstilte ester i 166 ml metanol og 166 ml tetrahydrofuran

fordeles under omrøring og nitrogen ved værelsestemperatur i

løpet av 10 minutter med. totalt 5.48 g (0,145 mol) natriumborhydrid, fordelt på tre porsjoner. Under sterk skumming øker temperaturen av reaksjonsblandingen derved til 29°C. Man om-rører 3 timer ved værelsestemperatur og etter tilsetning av 335 ml is-vannblanding ennå i to timer ved 0°C. Det utfelte alkohol suges fra og vaskes med vann til pH 6. Etter tørkning over kalsiumklorid i vakuumeksikator sintrer den dannede 4-metyl-5-fenyl-4, 5-dihydro-/ 1, 2, 47-triazolo-_/-1 , 5-a7chinoksalin-3-metanol ved 150°C og smelter ved 157-160°C.

Eksempel 10

Til oppløsningen av 7,70 g (0,022 mol) N,N,4,4-tetrametyl-5-fenyø-4,5-dihydro-/ 1,2,47-triazolo/-1,5-a/chinoksalin-2-karboksamid i 1100 ml abs. toluen drypper man ved 0 til 2°C under nitrogen 45,40 ml (0,066 mol) av en 1,2-molar opp-løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen i løpet av 20 minutter. Reaksjons blandingen omrører man ennå 1 time ved 5°C, tildrypper så 15 ml isopropanol, og deretter 160 ml iskaldt vann og så meget kons. natronlut at det nåes pH-verdien 11. Man adskiller den organiske fase og ekstraherer den vandige fase ennå en gang med toluen. De forenede organiske ekstrakter vaskes to ganger med 2n natronlut, to ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, og inndampes i vakuum. Residuet av honningaktig konsistens, oppløser man i etylacetat, kromatograferer oppløs-ningen på en søyle av 180 g kiselgel i første rekke med 2 1 etylacetat og deretter med 3 1 metylenklorid-metanol (95:5).

De fraksjoner som inneholder det ønskede produkter inndampes

i vakuum, oppløses i etylacetat, og blandes under omrøring med eterisk klorhydrogenoppløsning inntil det er nådd pH-verdi 4. Etter 1 times omrøring i isbad, frafiltreres det dannede rene hydroklorid og vaskes med etylacetat. Etter tørkning i høy-vakuum ved 80°C over kaliumhydroksyd, smelter det dannede 4,4-d i me tyl -2-/~ (dimetylamino ) -metyl7'-5-f enyl - 4, 5-dihydro -/~~1 , 2 , 47-triazolo/-1 , 5-a7c.hinoksalin-hydroklorid ved 206-207°C.

Det som utgangsstoff nødvendige N, N., 4, 4-t etrametyl - 5-fenyl-4>5-dihydro-/ 1,2,47-triazolo/ 1,5»a7chinoksalin-2-karboksamid fremstilles som følger: a) En oppløsning av 18,0 g (.0,056 mol) av den ifølge eksempel 9e) fremstilte 4^metyl-5-fenyl-4,5-dihydro-/~1,2, 47-triazolo/ 1 , 5-a7chinoksal in-2-karboksyl syremetyl est er i 900 ml metanol og 154 ml (1,12 mol) 33 % etanolisk dimetylaminoppløs-ning omrøres lukket i 24- timer. Derpå inndamper man reaksjonsblandingen i vakuum, og oppløser residuet i metylenklorid og is-vannblanding. Den organiske fase vaskes to ganger med kald, 5$-ig kaliumbikarbonatoppløsning og en gang med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av residuet fra 100 ml isopropanol og tørkning i vakuumeksikator over kalsiumklorid smelter det dannede N,N,4-trimetyl-5-fenyl-4,5-dihydro-/—1,2, lj - triazolo-/ 1,5-a7chinoksalin-2-karboksamid ved 150 til 152°G. b) Til en til -70°C avkjølt oppløsning av 3,60 ml (0,026 mol) diisopropylamin i 78 ml abs. tetrahydrofuran drypper man i

løpet av 15 minutter under nitrogen med sprøyte 16 ml (0,026 mol) av en 1,6-molar oppløsning av butyllitium i hexan. Den klare, gule reaksjonsoppløsning omrøres i 5 minutter ved -10°C. Etter

fornyet avkjøling til -7Q°C drypper man i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 7,80 g (0,023 mol) av det ifølge eksempel 1Q b) fremstilte karboksylsyreamid i 4, 5 ml hexametylfosfor-syretriamid og 3 1 ml tetrahydrofuran. Den dype brun-røde opp-løsning omrøres 1$ minutter ved -70°C, og etter tilsetning av 3,20 ml (0,051 mol) metyljodid ytterligere 90 minutter ved -70°C. Deretter lar man reaksjonsoppløsningen oppvarme ség til 0°C, heller den på is-vannblanding og ekstraherer to ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter vaskes to ganger med iskald 2n saltsyre, to ganger med 1n kaliumbikarbonatoppløsning,

og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet av honningaktig konsistens som langsomt begynner å krystallisereoppløser man i etylacetat og kromatograferer oppløsningen på en søyle av 200 g kiselgel med elueringsmiddelet etylacetat. Frak-sjonene som inneholder det ønskede produkt forenes og omkrystalliseres fra isopropanol. Etter tørkning i vakuumeksikator over kalsiumklorid smelter det dannede N, N, 4, 4-tetrametyl-5-f enyl-4, 5-dihydro-/~"1, 2, 4-7-triazolo/~1, 5-a7chinoksalin-2-karboksamid ved- 147-U9°C.

E ksempel 11'

Tabletter inneholdende 1.00 mg 2-/~(dimetylamino )-metyl7-5-f enyl-4, 5-dihydro-/~~1 , 2, 4.7-triazolo/"" 1 , 5-a7chinoksalin-dihydroklorid som virksomt stoff kan eksempelvis fremstilles i følgende sammensetning.

Fremst Uling:

Det virksomme stoff blandes med melkesukker, en del av hvetestivelsen og med kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med 5 ganger vannmengden på vannbad og pulver-blandingen knas med dette klister, inntil det er dannet en svakt plastisk masse. Massen drives gjennom en sikt av ca.

3 mm maskevidde, tørkes, og det tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes en resterende hvete stiv else, talkum og magnesiumstearat. Den dannede blanding presses til

tabletter av 250 mg med brudd.rill e.

Eks empel 12

Analogt eksempel 11 kan det fremstilles tabletter

med et innhold av hver gang. 50 mg virksomt stoff under 'anvendelse av hver gang 50 mg 2-/ (dimetylamino)-metyl7-5-fenyl-4,5-dihydro-/-1 , 2, 4;7-triazolo-/"~1, 5-a7chinoksalin og hver gang 100 mg melkesukker pr. tablett.

Eksempel 13

For å fremstille 1000 kapsler med hver gang 100 mg virksomt stoff innhold., blander man' 1.00 g 2-/ (dimetylamino)-metyl7-5-fenyl-4,5-dihydro-/"!,2,^7-triazolo/~1,5-a7chinoksalin-hydroklorid med 173,0 g laetose, fukte blandingen jevnt med en vandig oppløsning av 2,0 g gelatin, og granulerer den gjennom en egne t sikt, (f. eks. sikt III ifølge Ph. Heiv. V). Granulatet blander man med 10,0 g tørr maisstivelse, og 15,0 g talkum, og fyller den jevnt i 1000 hårdgelatinkapsler av størrels e 1.

I steden for 2-/ (dimetylamino)-metyl7-5-fenyl-4,5-dihydro-/ 1,2,47-triazolo/ 1,5~a7chinoksalin-hydroklorid kan man i de overnevnte eksempler 11, 12 og 13 også anvende et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en annen forbindelse med den generelle formel I.

>

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler med den generelle formel I

hvori R-j og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, eller hyd,roksylaverealkyl, eller sammen betyr laverealkylen eller etylenoksyetylen, etylenazaetylen eller N-laverealkyl- eller N-(hydroksylaverealkyl)-etylenazalavereetylen, R^ betyr hdyrogen eller en lavere alifatisk eller mettet laverec .ykloalifatisk hydrokarbonrest eller usubstituert eller substituert fenyl, R^ og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl og Ar betyr en usubstituert eller substituert benzo- eller pyridorest, deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a ) en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med den generelle formel - II

hvoriR^» R^» Rr; og Ar har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

hvori R-j og R^ har overnevnte betydning, ellerb ) i en forbindelse med den generelle formel IV

hvori n betyr 0 eller 1, og.X betyr oksygen, eller hvis n betyr 1. også kan bety.to hydrogenatomer, R^ har alene eller sammen med R^ betydningen av R-j , eller hvis n betyr 1, også kan bety laverealkoksy, og R^ , R^ , R^ , R^ og Ar har overnevnte betydning, reduseres ved hjelp av et. hydridreduksjonsmiddel karbonylgruppen(ene) resp. en eventuelt tilstedeværende laverealkoksykarbonylgruppe, eller c ) i en forbindelse med den generelle formel I, hvori R^ betyr hydrogen og R-j , R2» R^» R^ og Ar har overnevnte betydning, innføres en fra hydrogen forskjellig rest R ^, hvis bindingskarbonatomet dessuten befinner seg minst et hydrogenatom, eller d ) i en forbindelse med den generelle formel I, hvori en eller begge symboler R-| og R^ betyr hydrogen, og R^ , R^ , Rcj og Ar har overnevnte betydning, innføres en eller to fra hydrogen forskjellige rester R^ og/eller R^ og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med den generelle formel I til et addisjonssalt med uorganisk eller organisk syre, eller av et dannet syreaddisjonssalt frigjøres basen, og sistnevnte overføres hvis ønsket igjen i et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for omsetningen ifølge a) som reaksjonsdyktig ester av forbindelsen med den generelle formel II anvender ester av organiske sulfonsyrer eller halogenider.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen ifølge a) gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel. ly.

Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen ifølge b) gjennomføres ved hjelp av et laverealkylaluminiumhydrid i.et aromatisk hydrokarbon, eller ved hjelp av litiumaluminiumhydrid eller diboran i et eteraktig oppløsningsmiddel.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at innføringen av et fra hydrogen forskjellig ved bindingskarbonatomet dessuten viste et hydrogenatomholdig rest R^ i en forbindelse med den generelle formel I ifølge c) fullføres ved omsetning i en av sistnevnte forbindelser med en reaksjonsdyktig ester av en primær eller sekundær lavere-al kanol, laverealkenol, en cykloalkahol med 5 til 7 karbon-a tomer, eller en primær eykloalkyllaverealkanol med i til 7 karbonatomer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at dét som reaksjonsdyktig ester anvendes enh alogenhydrogensyreester eller en ester med en organisk sulfonsyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5»karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i nærvær av basisk kondensasjonsmiddel.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at innføringen av en resp. to fra hydrogen forskjellige rester R^ og/eller Rg, ifølge d) gjennomføres ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel I, hvori minst et av symbolene R-j og R2 betyr hydrogen med den ekvimolare eller eventuelt minst dobbeltmolare mengde av en reaksjonsdyktig ester av en laverealkanol eller en reaksjonsdyktig monoester av en laverealkandiol.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som reaksjonsdyktig ester anvendes en ester med en organisk sulfonsyre eller et halogenhydrogensyreester.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakteri sert ved at omsetningen gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at innføringen av en resp. to fra hydrogen forskjellige rester R., og/eller R^ ifølge d) gjennomføres ved omsetning av forbindelse med den generelle formel I, hvori minst en av symbolene R-j og R^ betyr hydrogen, med en oksolaverealkan under reduserende betingelser.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det som oksolaverealkan anvendes formalde-hyd i nærvær av maursyre.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-j og R^ har den i krav 1 angitte betydning, R^ betyr en lavere alifatisk eller en mettet lavere cykloalifatisk hydrokarbonrest, eller usubstituert eller med halogen til atomnummer 35 laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, trifluormetylcyano, eller hitro substituert fenyl, og Ar betyr en usubstituert eller med substi-t uenter a <y> overnevnte type substituert benzo- eller pyrido / 2,3-e7rest, og R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, samt deres.syreaddisjonssalter.

14-. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-| betyr laverealkyl, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R-| og R^ betyr sammen laverealkyl en, R^ betyr usubstituert eller med halogen inntil atomnummer 35 substituert fenyl, eller lavere cykloalkyl, og Ar betyr en usubstituert eller med halogen inntil atomnummer 35 substituert benzo- eller pyrido/ 2, 3- eT rest, og R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning og deres syreaddis jonssalter.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse av den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-, betyr laverealkyl, R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, eller R-j og R2 betyr laverealkylen, R^ betyr usubstituert eller med halogen inntil atomnummer 35» substituert fenyl,_ og Ar betyr en usubstituert eller med halogen inntil atomnummer 35 substituert benzorest, eller Pyrido/ 2,3-j|7rest, R^ har den i krav 1 angitte betydning, og R^ betyr hydrogen eller metyl, samt deres syreaddisjonssalt er .

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R^ betyr metyl, R^ betyr hydrogen, eller R-| og R2 betyr tetrametyl en, R^ Betyr usubstituert eller med klorsubstituert fenyl, og Ar betyr enu substituert eller med klor substituert benzorest, eller pyrido/^, 3-e7r est en, R^ betyr hydrogen eller metyl og R^ betyr hydrogen eller metyl, samt deres syreaddisjonssalter.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R^ betyr metyl, R^ betyr hydrogen, eller metyl, R^ betyr fenyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, og Ar betyr benzo-eller pyrido/ 2, 3- eJ resten, samt deres syr eaddis jonssalt er.

18 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-/~(dimetylamino)metyl7-5-f enyl-4., 5-dihydro-/ 1 , 2, 47-triazolo-/ 1 , 5-a7chinoksalin og dets syreaddisjonssalter.