[go: up one dir, main page]

NO872006L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin-derivater.

Info

Publication number
NO872006L
NO872006L NO872006A NO872006A NO872006L NO 872006 L NO872006 L NO 872006L NO 872006 A NO872006 A NO 872006A NO 872006 A NO872006 A NO 872006A NO 872006 L NO872006 L NO 872006L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
reaction
compound
added
Prior art date
Application number
NO872006A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872006D0 (no
Inventor
Frank Loftus
Stephen John Pegg
Evan William Snape
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO872006D0 publication Critical patent/NO872006D0/no
Publication of NO872006L publication Critical patent/NO872006L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår forbedringer ved fremgangsmåter for fremstilling av cefalosporin-derivater som er mellomprodukter for antibiotika.
Vår publiserte Europeiske patentsøknad nr. 164944 beskriver
visse cefalosporin-derivater som har antibiotisk aktivitet. Et trekk ved disse derivatene er at de i cefalosporinkjernens 3-
stilling inneholder en aminometylgruppe som er substituert med ett av en rekke definerte heterocykliske ringsystemer som er tilknyttet via karbon og som inneholder et kvartært nitrogenatom. Aminometylgruppen kan være ytterligere substituert med en
alkyl-, substituert alkyl- eller allylgruppe. Et formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte som muliggjør fremstilling av mellomprodukter for produksjon av tf^ gfåføj, slike forbindelser.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for J fremstilling av forbindelser med formel I:
og salter derav, hvor X er svovel, oksygen, metylen eller sulfinyl (R- eller S-konfigurasjon);
R<3>er hydrogen eller metoksy;
R<4>er (1-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, hydroksy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkyl, karboksy(1-4C)alkyl, amino(1-4C)alkyl, cyano(1-4C)alkyl, (1-4C)alkanoylamino(1-4C)alkyl, allyl, furyl, furfuryl, benzyl eller pyridyl(1-4C)alkyl;
Y er hydrogen eller en karboksyl-beskyttende gruppe; og Q har en av følgende betydninger:
(i) en aminogruppe,
(ii) en beskyttet aminogruppe,
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. (iii) en gruppe som trengs i den samme posisjon i det endelige cefalosporin-antibiotikum, eller en forløper til en slik gruppe, (iv) en acylaminogruppe som ikke faller innenfor (iii) , men som lett kan omdannes til en aminogruppe.
Fremgangsmåten innbefatter omsetning av en forbindelse med formel II: hvor Q, X, Y og R<3>er som ovenfor angitt og L er en utgående gruppe, med en forbindelse III:
hvor R<4>er som tidligere angitt og W og Z uavhengig av hverandre betyr hydrogenatomer eller grupper som kan fjernes i det første reaksjonstrinn eller senere for å gi forbindelse (I), eller hvor W og Z er knyttet sammen til en gruppe som kan fjernes i det første reaksjonstrinn eller senere for å gi forbindelsen med formel (I).
I henhold til en foretrukket utførelsesform utgjør W og Z (som kan være like eller forskjellige) grupper som er knyttet til nitrogenatomet av forbindelse (III) med en enkeltbinding, for eksempel en gruppe som ArCfo, Ar2CH, ArS, en sulfonyloksy-gruppe så som SO3R<a>, en karboksygruppe så som CO2R<b>eller en silyldel så som SiR<c>R<d>R<e>, hvor Ra , Rb , Rc , Rd og Re uavhengig av hverandre betyr Ci - 4 alkylgrupper og Ar en arylgruppe; eller den ene av W og Z står for en slik gruppe, mens den andre er hydrogen.
I henhold til en annen foretrukket utførelsesform er hver
av W og Z knyttet til nitrogenatomet med enkeltbindinger og inngår i en cyklisk struktur; for eksempel et triazin med formel IV:
/ hvor R<4>er som ovenfor angitt, eller en forbindelse med formel IVa: hvor R<4>er som ovenfor angitt, eller IVb:
hvor R<4>, Ra og R<b>er som ovenfor angitt.
Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform representerer W og Z sammen en gruppe knyttet til nitrogenatomet i forbindelse III ved en dobbeltbinding, for eksempel en alkylidengruppe eller en gruppe med formel ArCH=, ArC(R<a>)= eller (Ar)3 P=, hvor Ar og Ra er som ovenfor angitt eller utgjør en gruppe med formel IVc:
hvor Rf og R9 representerer (1-4C)alkylgrupper. j
Når W og/eller Z inneholder gruppen Ar, kan den være en (\ t karbocyklisk eller heterocyklisk arylgruppe, for eksempel en fenyl-, tienyl- eller furylgruppe, og være substituert, f.eks.
med én eller flere grupper valgt fra halogen-, nitro-, cyano-, (1-6C)alkyl-, hydroksy-, amino(1-4C)alkoksy-, karboksy-, (2-6C)alkoksykarbonyl-, karbamoyl-, mono- eller di(1-4C)alkyl-karbamoyl- og aminometyl-grupper.
Når W og Z begge er hydrogen, fører fremgangsmåten i
henhold til oppfinnelsen direkte til den ønskede forbindelse med formel I. Når den ene av W og Z eller begge er forskjellig fra hydrogen, må de fjernes i det første eller i et senere reaksjonstrinn for å gi forbindelsen I. W og Z er fortrinnsvis valgt slik at de kan fjernes under relativt milde betingelser i et enkelt trinn.
Fjerning av W og Z kan således skje under passende betingelser, som del av det første trinn av reaksjonen mellom forbindelsene II og III, eller reaksjonen kan gi et mellomprodukt med formel Ia:
hvor Q, R3 , H, R4 , W, Z og Y er som tidligere angitt og hvor det forekommer et mot-ion eller forbindelsen Ia foreligger i form av et zwitterion. Dette underkastes i så fall et ytterligere reaksjonstrinn (f.eks. hydrolyse eller hydrogenolyse) for å gi forbindelsen I. Generelt vil det være hensiktsmessig å fortsette uten isolering av mellomproduktet Ia, som under visse betingelser kan dannes kun som en overgangs-form.
Fjerning av W og Z kan skje ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. ved hydrolyse eller hydrogenolyse, så som vandig sur eller svakt basisk hydrolyse eller hydrogenolyse ved bruk av en katalysator f.eks. palladium/kull eller Raney-nikkel. Ved visse betydninger av W og Z kan det være til-strekkelig å bare tilsette vann til reaksjonsblandingen,
hvilket selvsagt er spesielt lettvint.
Foretrukne betydninger for W og Z er:
(i) W står for hydrogen og Z for en gruppe ArCfø spesielt benzyl eller substituert benzyl; (ii) W og Z er knyttet sammen til et triazin med formel IV;
(iii) W og Z utgjør sammen en gruppe ArCH=, hvor Ar
betyr fenyl eller substituert fenyl.
Den utgående gruppe L i formel II kan være en hvilken som helst gruppe som kan fortrenges av forbindelse III under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis i et enkelt trinn under relativt milde betingelser. Omsetningen mellom forbindelsene II og III kan hensiktsmessig foregå i et oppløsningsmiddel, så som et polart aprotisk oppløsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid eller acetonitril, eller i et klorert hydrokarbon, for eksempel diklormetan, 1,2-dikloretan eller kloroform. Reaksjonen utføres ved en midlere temperatur, for eksempel mellom -30°C og +50°C, typisk i området -10°C til 25°C. Det enkleste er at reaksjonen foretas ved romtemperatur. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under tilnærmet vannfrie betingelser, spesielt når W og/eller Z er grupper som kan fjernes ved hydrolyse, idet vi har funnet det fordelaktig å danne mellomproduktet (Ia) før gruppene W og Z fjernes.
Eksempler på utgående grupper L er acyloksy- (f.eks. acetoksy, propionyloksy, kloracetoksy, dikloracetoksy og acetoacetoksy) grupper; halogen- (f.eks. klor, brom og jod) atomer; og karbamoyloksy, alkyltio (f.eks. metyltio), cyanotio, dialkylsulfonio (f.eks. di(1-4C)alkylsulfonio, spesielt dimetylsulfonio), substituert-alkansulfonyloksy- (f.eks. trifluormetan eller 1,1,2,2-tetrafluoretansulfonyloksy) og o-fenylenfosfonyloksy-grupper.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan, når den utgående gruppe L er en acyloksygruppe, spesielt en acetoksygruppe, forenkles dersom omsetningen skjer i nærvær av jodid-eller tiocyanat-ioner, som dannes for eksempel ved tilsetning av et passende salt (f.eks. natrium- eller kalium-jodid eller -tiocyanat) til reaksjonsblandingen, som for eksempel beskrevet i Britisk patent 1132621 og 1171603.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan også utføres ved å omsette en forbindelse II, hvor L er acyloksy, spesielt en acetoksygruppe, med forbindelse III i nærvær av et trialkylsilyljodid, f.eks. trimetylsilyljodid eller t-butyl-dimetylsilyljodid. En slik reaksjon kan foregå via den korresponderende forbindelse med formel II, hvor L er jod, og omønskes, kan denne forbindelse isoleres. I alminnelighet er det imidlertid hensiktsmessig å fortsette uten isolering av 3-jodmetylforbindelsen som så omsettes med forbindelse III in situ. Bruken av et trialkylsilyljodid på denne måte er beskrevet, for eksempel i US-patent 4266049.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan også utføres ved å omsette en forbindelse II hvor L er acyloksy, spesielt en acetoksygruppe, med forbindelse III i nærvær av et alkansulfonat-derivat, for eksempel et trialkylsilyl-substituert metan- eller etansulfonat, så som trimetylsilyltrifluormetansulfonat, triisopropylsilyltrifluormetansulfonat eller tri-metylsilyl-1,1,2,2-tetrafluoretansulfonat.
Det skal bemerkes at identiteten av den utgående gruppe L ikke er av avgjørende betydning forutsatt at den er lett utskiftbar under reaksjonsbetingelsene, i og med at den ikke utgjør noen del av reaksjonsproduktet. En hvilken som helst utskiftbar gruppe kan benyttes enten den er en gruppe som vanligvis anvendes som utgående grupper innen cefalosporin-kjemien eller ikke. Eksempelvis kan 3-pyridiniumgruppen som finnes i cefalosporin-antibiotika, så som cefaloridin og ceftazidim og heterocykliske tiogrupper som finnes i visse andre kjente cefalosporin-antibiotika, tjene som utgående grupper. Bruk av forbindelser av denne type ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Som tidligere nevnt kan omsetningen av forbindelsene (II), hvor L er acyloksy, med forbindelsene (III) utføres i nærvær av et trialkylsilylhalogenid, og dette kan in situ danne en syre, for eksempel hydrogenjodid. Slike syrer kan ha en uønsket effekt på utgangsmaterialene og reaksjonsproduktet, og vi har derfor funnet det hensiktsmessig å inkludere et syre-oppfangende middel i reaksjonsblandingen. Epiklorhydrin er et spesielt egnet syre-oppfangende middel. Syre-fangere så som epiklorhydrin kan også tjene til desilylering av eventuelt forekommende silylestere og fange opp overskudd av forbindelser som tri-alkylsilylhalogenider.
Fortrukne betydninger for den utgående gruppe L er et jodatom eller en acetoksy-, tiocyanat-, (cyanotio) eller dimetylsulfonio-gruppe.
Det er underforstått at i den ovenfor angitte formel I og
i hele denne beskrivelse, er den viste stereokjemi for cef-3-em kjernen, og dens eventuelle modifikasjoner i 1-stillingen, den absolutte konfigurasjon.
Forbindelsene med formel (I), hvor Y betyr H, kan dessuten foreligge i likevekt med den zwitterioniske form, hvori 4-karboksylsyrefunksjonen er deprotonisert til et karboksylat-anion og den 3'-substituerte aminogruppe er protonisert. Slike zwitterioniske former omfattes også av formel (I).
Når det er behov for et salt av forbindelse I, kan forbindelsen omsettes med en passende syre eller base.
Salter av forbindelser med formel (I) som kan fremstilles, innbefatter syre- og base-addisjonssalter, så som alkalimetall (f.eks. natrium og kalium) salter og salter med organiske syrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Gruppen X er fortrinnsvis svovel; og R<3>er fortrinnsvis hydrogen.
Spesielle betydninger for gruppen R<4>er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, karboksymetyl, (R) og (S)-1-karboksyetyl, 2-aminoetyl, 2-cyanoetyl, 2-formamidoetyl, allyl, furfuryl,
benzyl og 4-pyridylmetyl. Forbindelser hvor R<4>er metyl eller etyl, spesielt etyl, er særlig fordelaktige.
Når det her henvises til beskyttelsesgrupper i en eller annen posisjon i de her omtalte forbindelser, kan beskyttelses-gruppene i alminnelighet velges fra en hvilken som helst av grupper som er beskrevet i litteraturen, eller som er kjent som egnet for beskyttelse av den aktuelle gruppe, og kan innføres etter konvensjonelle metoder.
Beskyttelsesgrupper kan likeledes fjernes ved hjelp av enhver hensiktsmessig metode beskrevet i litteraturen eller kjent på fagområdet som egnet for fjerning av den aktuelle beskyttelsesgruppe. Metoden velges slik at beskyttelsesgruppen fjernes med minst mulig forstyrrelse av andre grupper i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper angis nedenfor. I disse betyr "lavere" at angjeldende gruppe fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Det er underforstått at disse eksempler ikke er fullstendige. Når spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgrupper senere er angitt, er disse heller ikke de eneste. Bruk av beskyttelsesgrupper og metoder for fjerning av disse, ligger selvsagt innenfor oppfinnelsens ramme selv om de ikke er uttrykkelig nevnt.
Eksempler på karboksyl-beskyttende grupper innbefatter rettkjedede eller forgrenede (1-12C)alkylgrupper (f.eks. isopropyl, t-butyl); halogen-lavere-alkylgrupper (f.eks. 2-jodetyl, 2,2,2-trikloretyl); lavere alkoksy-lavere-alkylgrupper
(f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, isobutoksymetyl); lavere alifatiske acyloksy-lavere-alkylgrupper (f.eks. acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl); lavere alkoksykarbonyloksy-lavere-alkylgrupper (f.eks. 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl); aryl-lavere-alkylgrupper (f.eks. p-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl og ftalidyl); tri(lavere-alkyl)silyl-grupper (f.eks. trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl); tri-(lavere-alkyl)silyl-lavere-alkylgrupper (f.eks. trimetylsilyl-etyl); og (2-6C)alkenylgrupper (f.eks. vinyletyl).
Fremgangsmåter spesielt egnet for fjerning av karboksyl-beskyttelsesgrupper innbefatter for eksempel sur, basisk eller enzymatisk katalysert hydrolyse.
Eksempler på amino-beskyttelsesgrupper innbefatter aryl-lavere-alkylgrupper (f.eks. benzyl og substituert benzyl, f.eks. p-metoksybenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl samt trifenylmetyl); di-p-anisylmetyl og furylmetyl grupper; acyl (f.eks. formyl, lavere alkoksykarbonyl og aryl-lavere-alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl og benzyloksykarbonyl); tri-lavere-alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl); lavere alkyliden (f.eks. metyliden); benzyliden og substituerte benzylidengrupper; samt ftalimidogruppen.
Karboksyl- og amino-beskyttelsesgrupper kan fjernes på et hvilket som helst hensiktsmessig reaksjonstrinn ved hjelp av passende metoder, f.eks. som beskrevet i litteraturen.
Når Q står for en gruppe som trengs i en tilsvarende posisjon i det endelige cefalosporin-antibiotikum, kan det for eksempel være en gruppe med formel V:
hvor OR<2->gruppen har syn-konfigurasjon og hvor R<1>er 2-amino-tiazol-4-yl eller 2-aminooksazol-4-yl som hver eventuelt kan være substituert i 5-stillingen med fluor, klor eller brom, eller R<1>er 5-aminoisotiazol-3-yl, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl, 3-aminopyrazol-5-yl, 3-aminopyrazol-4-yl, 2-aminopyrimidin-5-yl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yl eller 5-amino-l-metyl-l,2,4-triazol-3-yl; R<2>
er hydrogen (1-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (1-3C)alkyl(3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-3C)alkyl, (3-6C)alkenyl, eventuelt substituert med karboksy, (5-8C)cykloalkenyl, (3-6C)alkynyl, (2-5C)alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzyl-karbamoyl, (1-4C)alkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkyl-karbamoyl (1-4C)alkyl, (1-4C)halogenalkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, trifenylmetyl, (1-3C)halogenalkyl, (2-6C)hydroksyalkyl, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkyl, (1-4C)alkyltio(2-4C)alkyl, (l-4C)alkan-sulfinyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkansulfonyl(1-4C)alkyl, (2-6C)aminoalkyl, (1-4C)alkylamino(1-6C)alkyl, (2-8C)dialkylamino(2-6C)alkyl, (1-5C)cyanoalkyl, 3-amino-3-karboksypropyl, 2-(amidinotio)etyl, 2-(N-aminoamidinotio)etyl, tetrahydropyran-2-yl, tietan-3-yl, 2-oksopyrrolidinyl eller 2-oksotetrahydro-furan-3-yl,
eller -R<2>er -(CH2)n-R<6>, hvor n er 1-4 og R<6>er piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino eller N-metylpiperazino, og hvor R<6>i enhver betydning eventuelt kan være substituert med (1-4C)alkyl, fenyl eller benzyl;
eller -R<2>er -(CH2)m-W-R<7>, hvor m er 0-3, W er svovel
eller en direkte binding og R<7>er fenyl eller pyridinio(l-4C)alkylen eller R<7>er pyridyl, imidazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl, 1-(1-4C)alkyltetrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl eller isoksazolyl, hvor bindingen med W er via et karbon- eller uladet nitrogenatom, idet R<7>i enhver betydning eventuelt kan være substituert med én eller to grupper valgt fra (1-4C)alkyl, amino, hydroksy, karboksy, karbamoyl, nitro, (2-5C)alkoksykarbonyl, cyano eller sulfo,
eller -R<2>er -(CH2)n-C0R<8>, hvor n er 1-4 og R<8>er (1-4C)alkyl, fenyl eller benzyl,
eller -R<2>er -COR<9>eller -(CH2)n-OCO-R9 , hvor n er 1-4 og
R<9>er hydrogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)halogenalkyl, fenyl eller benzyl,
eller -R<2>er -G-CH2-R<10>, hvor G er karbonyl eller en direkte binding og R<10>er ftalimido,
eller -R<2>er -N* R1 1 R1 2 R1 3 , hvor R11, R1 2 og R1 3 er (1-4C)alkyl, ellerR1<1>er (1-4C)alkyl ogR12ogR1<3>er forenet til en (3-6C)karbocyklisk ring, eller R11,R12ogR13 er forenet
til en l-azonia-4-azabicyklo[2,2,2]oktan eller l-azonia-3,5,7-triazatricyklo[3,3,1,l3 - 7]dekan,
eller -R<2>har formelen VI:
hvor p er 1 eller 2 og R<14>og R<13>er hydrogen eller (1-4C)alkyl,
eller -R<2>er -P(0)Ri»R17, hvor R15 er hydroksy, (1-4C)alkoksy, (2-8C)dialkylamino, fenoksy, fenylamino eller en av de betydninger som ovenfor er angitt for R<6>, og R<17>er (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy-(2-8C)dialkylamino, fenoksy, fenylamino, piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino eller N-metylpiperazino,
eller -R<2>er -CH2P(0)R18 R19 , hvor R1 8 og R1 9 er hydroksy eller (1-4C)alkoksy,
eller -R<2>er -CH(SR20)COOR<2>1, hvorR20 er (1-4C)alkyl ogR2<1>er hydrogen eller (1-6C)alkyl,
eller -R<2>har formelen VII:
hvor m er 0-3, R<22>er hydrogen, (1-3C)alkyl eller metyltio, R2 3 er hydrogen, (1-3C)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, cyano, karboksy, (2-5C)karboksyalkyl eller metansulfonylamino, eller fenyl som eventuelt er substituert med amino eller hydroksy, eller R<22>og R<23>sammen med karbonatomet som de er tilknyttet er forenet til en (3-7C)karbocyklisk ring og R<24>er hydroksy, amino, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkylamino, fenylamino eller har den ovenfor angitte formel R<6>eller formelen NHOR<23>, hvor R<23>er hydrogen, (1-4C)alkyl, fenyl eller benzyl, idet det forutsettes at når R<2>inneholder fenyl, er fenylgruppen, om intet annet er angitt, eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra halogen, hydroksy, amino, karboksy, nitro, karbamoyl, cyano og aminometyl.
En spesiell betydning for gruppen Q, er en gruppe med formel V, hvor R<1>er 2-aminotiazol-4-yl eller 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl og R<2>er (1-4C)alkyl, spesielt når R<2>er metyl, eller når R<2>har formelen VII, hvori m er null, R<24>er hydroksy ogR22og R23 er (1-3C)alkylgrupper, spesielt når R<2>2 ogR23begge er metyl eller R<22>og R<23>sammen med karbonatomet som de er tilknyttet er forenet til en cyklobutyl- eller cyklopentyl-gruppe.
Når Q betyr en forløper til en gruppe nødvendig i den tilsvarende posisjon i det endelige cefalosporin-antibiotikum,
kan den for eksempel være en slik gruppe hvor én eller flere funksjonelle grupper er beskyttet med passende beskyttelsesgrupper, for eksempel en aminogruppe (f.eks. i en 2-aminotiazol-4-yl eller 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl gruppe) kan beskyttes med en amino-beskyttelsesgruppe eller en karboksygruppe (f.eks.
når R<2>betyr en gruppe med formel VII, hvor R<24>er hydroksy) kan beskyttes med en karboksyl-beskyttelsesgruppe. Slike grupper kan fjernes i etterfølgende konvensjonelle trinn for å gi gruppe Q nødvendig i det endelige cefalosporin-antibiotikum.
Som et alternativ kan Q utgjøre en gruppe som fordrer én eller flere kjemiske reaksjoner (utenom konvensjonelle avspaltningstrinn for beskyttelsesgrupper) for å gi den ønskede gruppe. For eksempel kan en forløper av gruppen med formel V
være en gruppe med formel Va:
R'-CO-CO-NH- (Va)
som kan omdannes til gruppen med formel V ved omsetning med et hydroksylamin-derivat med formel H2NOR2.
En slik reaksjon er vist (hvor R<2>betyr C(CH3)2COOH eller
en beskyttet form derav) i publisert Europeisk patentsøknad nr. 160565.
Andre eksempler på forløpere av nødvendige grupper i denne stilling i cefalosporin-antibiotika og fremgangsmåter for omdannelse av disse er gitt i publisert Europeisk patentsøknad 160563 og 160564.
Når Q utgjør en acylaminogruppe som ikke er nødvendig i den tilsvarende posisjon i det endelige cefalosporin-antibiotikum eller en forløper for en slik gruppe, utgjør den fortrinnsvis en substituert acetamidogruppe, for eksempel en fenylacetamido-gruppe, en^tien-2-yl-acetamidogruppe eller en D-5-amino-5-karboksy-valeramidogruppe. Slike acetamidogrupper er å finne i tilsvarende stillinger i molekylene av henholdsvis penicillin G, cefaloridin (et kjent cefalosporin-antibiotikum) og cefalosporin C. Forbindelser som inneholder slike grupper kan omdannes til de korresponderende 7-amino-forbindelsene ved hjelp av kjente metoder. Slike grupper er følgelig i sin virkning likeverdige med amino-beskyttende grupper.
Det er lett å innse at gruppen Q i forbindelser med formel II beskyttes for å minske dannelse av biprodukter forårsaket
ved reaksjon med forbindelsen III. Slik beskyttelse og påfølgende fjerning av beskyttelsesgrupper utføres på konvensjonell måte.
Forbindelser med formel I kan omdannes til de ønskede antibiotiske cefalosporin-derivatene (for eksempel de som er beskrevet i Europeisk patentsøknad nr. 164944) ved hjelp av kjente metoder, f.eks. som beskrevet i den nevnte Europeiske patentsøknad 164944.
Den heterocykliske substituent på 3-aminometylgruppen kan således innføres ved å omsette forbindelse I med den passende kvartære heterocykliske gruppe, f.eks. som vist i Europeisk patentsøknad 164944.
Når gruppen Q er forskjellig fra gruppen som fordres i det endelig antibiotikum, kan den nødvendige gruppe innføres eller dannes på et hvilket som helst hensiktsmessig trinn i reaksjonen, enten før eller etter innføring av den heterocykliske gruppe i 3-stillingen.
Når Q utgjør en amino-beskyttende gruppe eller en acetamidogruppe av den ovenfor omtalte type, kan den omdannes på et hvilket som helst hensiktsmessig trinn til forbindelse I, hvor Q utgjør en aminogruppe.
Innføring av den nødvendige gruppe Q i det endelige antibiotikum eller i forløperen for dette, kan skje ved hjelp av konvensjonell teknikk som består i acylering av forbindelsen I hvor Q utgjør en aminogruppe, med et acyleringsmiddel, for eksempel en syre med formel VIII:
(eller en forløper for denne) eller et reaktivt derivat derav, f.eks. syrekloridet eller en tioester, spesielt benzotiazol-2-yl-tioesteren, som beskrevet i Europeisk patentsøknad 37380.
I de etterfølgende eksempler er NMR-spektra angitt i deltaverdier i forhold til tetrametylsilan (delta = 0) som intern standard (s=singlett, d=dublett, t=triplett, k=kvartett, m=multiplett, br=bred). Temperaturer er angitt i grader Celsius.
7-ACA står for 7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (7-aminocefalosporansyre).
EAMACA står for 7-amino-3-N~etylaminometylcef-3-em-4-karboksylsyre, NBE står for N-benzylidenetylamin og 1,3,5-THT står for 1,3,5-trietylheksahydro-l,3,5-triazin. HPLC står for høytrykks væskekromatografi; TLC står for tynnskiktkromatografi. DMF er dimetylformamid.
Eksempel 1
Metode ( A)
Heksametyldisilan (1,35 g) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av jod (2,34 g) i metylenklorid (3 ml) ved romtemperatur i tørket apparatur under argon. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og avkjølt til 20°C. Oppløsningen ble deretter i løpet av 15 minutter tilsatt til en suspensjon av 7-ACA (1 g) i metylenklorid (6 ml) inneholdende NBE (2,44 g) ved -5°C, idet det ble påsett at temperaturen ikke steg over +5°C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen anta 18°C i løpet av 2 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilbake til -5°C, ble en ny porsjon NBE
(1,5 g) tilsatt som én porsjon, etterfulgt av epiklorhydrin (1,07 g). Etter omrøring av blandingen i 1,5 timer ved 0-5°C og deretter i 1,5 timer ved 5-10°C, ble vann (8 ml) tilsatt. Etter 10 minutter kraftig omrøring ble den øvre vandige fase fraskilt og vasket to ganger med metylenklorid (2x8 ml). Den vandige fase ble deretter tilsatt p-toluensulfonsyre (0,47 g) og deretter isopropanol (40 ml), hvoretter pH ble justert til 3
med konsentrert saltsyre. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og omrørt i 15 minutter før tilsetning av en ny porsjon isopropanol (50 ml) i løpet av 1 time. Produktet ble deretter frafiltrert, vasket med aceton (2 x 10 ml) og tørket under vakuum for å gi 646 mg EAMACA, p-toluensulfonsyresalt.
NMR (270 MHz; DMSO/TFA): 9,0 (1H, br,s); 8,54 (1H, br, s); 7,56 (2H, d, J=8Hz); 7,18 (2H, d J=8Hz); 5,33 (1H, d, J=5Hz); 5,27
(1H, d J=5Hz); 3,99 (2H, m); 3,82 (2H, s); 3,01 (2H, m); 2,33 (3H, s); 1,25 (3H, t).
Metode ( B)
I tørr apparatur ble heksametyl-disilan (11,57 g) dråpevis tilsatt under argon i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av jod (20,08 g) i diklormetan (30 ml) under tilbakeløpsbetingelser. Blandingen ble deretter tilbakeløps-behandlet i ytterligere 2 timer og satt tilside over natten ved 20°C. Oppløsningen ble deretter i løpet av 30 minutter tilsatt til en suspensjon av 7-ACA (10 g) i diklormetan (60 ml) inneholdende NBE (24,5 g) ved -5°C, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn +5°C. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes til 20°C i løpet av 1,5 timer. Etter avkjøling til
-5°C igjen, ble reaksjonsblandingen tilsatt NBE (14,7 g) og deretter benzaldehyd (2,85 g), og blandingen ble så omrørt i 30 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Epiklorhydrin (10,7 g) ble deretter tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 5°C. Etter omrøring i 3 timer ved 4°C, fikk blandingen anta 20°C i løpet av 1 time og ble deretter avkjølt igjen til 4°C. 2N HC1 (25 ml) avkjølt til 4°C ble tilsatt og temperaturen holdt lavere enn 10°C. Etter kraftig omrøring ved 5°C i 10 minutter, ble den øvre vandige fase fraskilt og vasket to ganger med diklormetan (2 x 80 ml). Den vandige fase ble deretter ved 10-15° C tilsatt p-toluensulfonsyre (ca. 11 g) til pH 1,8 og deretter i løpet av 30 minutter isopropanol (125 ml). Trietylamin ble deretter tilsatt til pH
3, og tilsetningen ble fulgt av en ny porsjon isopropanol (125 ml) i løpet av 30 minutter ved 0°C. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved 0°C, ble produktet frafiltrert, vasket med aceton (2 x 50 ml) og deretter tørket i vakuum ved romtemperatur. Utbytte var 6,7 g EAMACA p-toluensulfonsyresalt. NMR-spekteret var identisk med spekteret for forbindelsen oppnådd etter Metode (A).
På lignende måte som i Eksempel 1(B) ble en oppløsning av trimetylsilyljodid fremstillet fra heksametyldisilan (1,05 vektdeler) og jod (1,82 vektdeler) i kloroform. Oppløsningen ble tilsatt til en suspensjon av 7-ACA (1 del) i kloroform inneholdende NBE (1,47 deler), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -5°C. Blandingen j&ik-kj deretter oppvarmes7 og ble så avkjølt til -5°C og tilsatt NBE (2,44 deler) og benzaldehyd (0,29 deler). Etter 30 minutter ble epiklorhydrin (1,07 deler) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som i Eksempel 1(B) for å gi EAMACA p-toluensulfonsyresalt (0,87 vektdeler).
Eksempel 2
Metode ( A)
1,3,5-THT (0,106 ml, 0,55 mM) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 7-amino-3-dimetylsulfoniometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre di-trifluormetylsulfonat (105 mg, 0,183 mM) i DMF (1 ml). Etter omrøring i 15 minutter, viste HPLC-analyse nærvær av EAMACA som hovedprodukt (ved sammenligning med en autentisk prøve).
Metode ( B)
7-amino-3-dimetylsulfoniometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre di-trifluormetylsulfonat (520 mg, 0,9 mM) ble suspendert i 1,2-dikloretan (10 ml) under omrøring ved romtemperatur. NBE
(0,67 ml, 5,4 mM) ble hurtig tilsatt, og etter noen få minutter oppsto en klar gul oppløsning. Etter 1 time viste HPLC-analyse at EAMACA utgjorde hovedproduktet (ved sammenligning med en autentisk prøve).
Eksempel 3
Metode ( A)
Til en omrørt suspensjon av 7-ACA (3 mM) og NBE (15 mM) i CH2CI2(8 ml) ble det ved romtemperatur under argon tilsatt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (15 mM) i løpet av 10 minutter. Temperaturen ble holdt ved 25-30°C under den resulterende svakt eksoterme reaksjon. Etter ytterligere 2 timer tydet HPLC-analyse på at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt vann (2 ml), hvorpå pH ble justert til 6,3 med NaHC03 . p-toluensulfonsyre ble tilsatt for å bringe pH til 1,7-1,8, og deretter ble isopropanol (10 ml) tilsatt. Oppløsningen ble bragt til pH 3 med trietylamin og en ytterligere alikvot av isopropanol (10 ml) tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter omrøring ved 0°C ble produktet oppnådd i 15% utbytte som EAMACA, p-toluensulfonsyresalt. NMR- spekteret var identisk med spekteret for produktet fra Eksempel 1.
Metode ( B)
Metode (A) ble gjentatt ved å benytte trimetylsilyl-1,1,2,2-tetrafluoretansulfonat i stedet for trimetylsilyltri-flurometansulfonat. Reaksjonstiden var 6 timer og opparbeidning ble foretatt med p-toluensulfonsyre som i Metode (A), hvilket førte til EAMACA-saltet i et utbytte tilsvarende det som ble oppnådd under Metode (A). NMR-spekteret var identisk med spekteret for produktet fra Eksempel 1.
Metode ( C)
7-ACA (1,84 mM) i tørr CH2Cl2(5 ml) ble omrørt med NBE
(9,2 mM) som i Eksempel 3(A) ved bruk av triisopropylsilyltrifluormetansulfonat (9,2 mM) i stedet for trimetylsilyltrifluor-metansulf onat . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, hvorpå vann (2 ml) og IM tetra-n-butylammoniumfluoridoppløsning i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt. Den vandige fase ble fraskilt, vasket med CH2c12(2 x 10 ml) ved lavere temperatur enn 10°C. pH ble justert til 6,3 med trietylamin og deretter til pH 1,7 ved tilsetning av p-toluensulfonsyre. Isopropanol (25 ml) ble dråpevis tilsatt til den hurtig omrørte oppløsningen. pH
ble justert til 3 med trietylamin og oppløsningen avkjølt til 0°C. En ytterligere alikvot isopropanol (25 ml) ble tilsatt dråpevis og det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med aceton (2 x 5 ml) og tørket ved romtemperatur under vakuum for å gi EAMACA p-toluensulfonsyresalt (239 mg, anslått renhet 98%). NMR (200MHz; DzO/DCl): 1,4-1,55 (3H, t); 2,55 (3H, s); 3,2-3,4 (2H, q); 3,7-4,3 (4H, m), 5,35 (1H, d); 5,45 (1H, d) ; 7,5 (2H, d); 7,85 (2H, d).
Fremstilling av utgangsmaterialer for Eksempel 3
Trimetylsilyl- og triisopropylsilyl-reagensene benyttet i Eksempel 3 ble fremstillet som følger:
Trimetylsilyl- trifluormetansulfonat
Metode av M. Demuth og G. Mikhail, Synthesis, 1982, 827.
Trimetylsilyl- 1, 1, 2, 2- tetrafluoretansulfonat
Vannfri 1,1,2,2-tetrafluoretansulfonsyre ble fremstillet etter Coffman et al., (J. Org. Chem., 1949, 14, 747) og omdannet- til trimetylsilyl-derivatet ifølge Demuth og Mikhail.
Triisopropylsilyl- trifluormetansulfonat
Isopropylmagnesiumklorid og triklorsilan ble omsatt etter fremgangsmåten i J. Org. Chem. , 1980, 4_5, 4797 for å gi triisopropylsilan som ble omdannet til trifluormetansulfonatet etter Demuth & Mikhail.
Eksempel 4- 12
Iminreagenset benyttet i disse eksemplene ble fremstillet (om intet annet er angitt) ved å omsette det passende aldehyd eller keton (0,06M) i toluen (100 ml) med vannfri etylamin (0,09M) under tilbakeløpsbehandling i et Dean-Stark apparat. Reaksjonene ble fulgt ved bruk av IR-spektroskopi, og mer etylamin ble om nødvendig tilsatt. En molekylarsikt 3 Angstrøm ble benyttet for å fjerne spor av vann. Toluenet ble avdestillert og residuet destillert under redusert trykk. Kokepunktet av iminet ble registert.
Ekvivalente mengder av de således oppnådde iminer ble benyttet i stedet for NBE i fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 (Metode (A)) (resultater angitt i Tabell 1) eller etter Eksempel 1 (Metode (A)) (resultater angitt i Tabell 2). Eventuelle variasjoner i fremgangsmåten er angitt i tabellens fotnoter. Utbyttet av EAMACA ble bestemt (for de reaksjoner hvor EAMACA ikke ble isolert) ved å sammenligne arealet for EAMACA-toppen ved HPLC med arealet av toppene oppnådd i Eksempel 3 eller Eksempel 1.
Fotnoter for Tabell 1
1. Resultater for Eksempel 3 til sammenligning.
2. NMR (90MHz CDC13): 1,2-1,4 (3H, t,); 2,25 (3H, s); 2.3 (6H, s); 3,5-3,8 (2H, q); 6,8 (2H, s); 8,6 (1H, s). 3. NMR (90MHz CDCI3): 1,2-1,4-(12H, m); 3,5-3,8 (2H, q); 7,35-7,8 (4H, q); 8,2 (1H, s). 4. NMR (90MHz CDCI3): 1,3 (3H, t); 3,4 (2H; q); 6,75-7.4 (kompleks); 8,35 (1H, s).
5. Utgangsiminet ble fremstillet som følger:
Til en omrørt oppløsning av 2-hydroksybenzylimin
(75 mM) i eter (30 ml) ble det i løpet av 10 minutter tilsatt N-trimetylsilylimdiazol (82,5 mM). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet. Mer imidazol ble utfelt med cykloheksan. Etter filtrering ble oppløsningen inndampet og residuet destillert (utbytte 88%). NMR (90MHz CDCI3): 0,14 (9H, s); 1,15 (3H; t); 3,5 (2H, q); 6,6-7,3 (kompleks); 7,82 (1H, q); 8,55 (1H, s).
6. Utgangsiminet ble fremstillet som beskrevet av F. Asinger, H. W. Becker, W. Schaefer og A. Saus, Monatsh. Chem., 1966, 97, 301. NMR (90MHz CDCI3): 1,3-(3H, t); 2,2 (3H, s); 3,42-3,65 (2H, q) ; 7,25-7,4 (3H, m) ; 7,7-7,85 (2H, m) .
Fotnoter for Tabell 2
1. Resultater for Eksempel 1 til sammenligning.
2. Utgangsiminet hadde smp. 76-77°C (petroleter). Fremstillet som beskrevet av F. B. Baddar, J. Chem. Soc., 1950, 136. 3. Utgangsiminet ble fremstillet som beskrevet av R. B. Moffett og W. M. Hoehn, J. Amer. Chem. Soc, 1947 69, 1792. 4. Utbytte av EAMACA (isolert som p-toluensulfonsyresalt) var 8%. 5. Utgangsiminet ble fremstillet som beskrevet av B. L. Emling, J. E. Beatty og J. R. Stevens, J. Amer. Chem. Soc, 1949, 71, 703.
6. Fremstillet som i Eksempel 1 Metode (B).
Eksempel 13- 18
EAMACA (p-toluensulfonsyresalt) ble fremstillet etter den generelle fremgangsmåte i Eksempel 1 (Metode (A)) eller i Eksempel 3 (Metode (A)) ved i stedet for 7-ACA å benytte en 7-beskyttet-aminocefalosporansyre som utgangsmateriale, som var fremstillet som beskrevet nedenfor. Utbyttet av EAMACA (uttrykt som HPLC topp-areal i forhold til utbyttet oppnådd henholdsvis i Eksempel 1 eller Eksempel 3) er angitt i Tabellene 3 og 4. 7-( N- benzylidenamino) cefalosporansyre
(Utgangsmateriale for Eksempel 13 og 16)
En suspensjon av 7-ACA (6 mM), benzaldehyd (12 mM) og aktivert molekylarsikt (4A) (2 g) ble omrørt i tørr DMF (20 ml) ved romtemperatur i 18 timer under argon. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Produktet gikk over i fast form ved lengre tids utgnidning med eter og ga et utbytte på 77%. NMR (200 MHz DMSO-de): 2,05 (3H, s); 3,55 (2H,. q); 4,86 (2H, q); 5,31 (1H, d); 5,65 (1H, q); 7,5-7,8 (5H, kompleks); 8,59 (1H, d).
7-( N-[ 2- hydroksybenzyliden] amino) cefalosporansyre (Utgangsmateriale for Eksempel 14 og 17):
Fremstillet som for 7-(N-benzylidenamino)cefalosporansyre ved bruk av 7-ACA og salicylaldehyd i 84% utbytte. NMR (200 MHz DMSO-de): 2,04 (3H, s); 3,60 (2H, q); 4,89 (2H, q); 5,32 (1H, d); 5,66 (1H, d); 6,95-7,5 (4H, kompleks); 7,95 (1H, s); 8,78 (1H, s) .
7-( N-[ 4- nitrobenzylidenjamino) cefalosporansyre
(Utgangsmateriale for Eksempel 15 og 18):
Fremstillet fra 7-ACA (3 mM) og p-nitro-benzaldehyd (6 mM) i DMF (4 ml) ved oppvarming til 100°C i 5 minutter under argon. Etter avkjøling forårsaket tilsetning av eter (30 ml) at produktet krystalliserte ut som luftige nålformede krystaller i 87% utbytte. NMR (200 MHz DMSO-de): 2,04 (3H, s); 3,58 (2H, q) ; 4,87 <2H, q); 5,35 (1H, d); 5,76 (1H, q); 8,03-8,32 (4H, q); 8,75 (1H, d).
Fotnoter for Tabell 3 og 4
1. Fremgangsmåten i Eksempel 1 og 3 ble variert ved å la en ytterligere ekvivalent hver av NBE og trimetylsilyljodid eller trimetylsilyltrifluormetansulfonat i den angitte rekkefølge silylere den fenoliske hydroksylgruppe i imin-utgangsmaterialet.
Eksempel 19
Til en oppslemming av 7-ACA (1,0 g) i metylenklorid ved
0°C under argon ble det tilsatt NBE (2,9 g) og deretter dråpevis i løpet av 5 minutter trimetylsilyljodid (3,68 g), hvorved temperaturen steg til 14°C. Blandingen ble holdt ved 0°C i 3 timer og deretter oppvarmet til 24°C i 1/2 time og så avkjølt til 0°C, hvorpå 1,3,5-THT (3,78 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Tilsetningen fikk temperaturen til å stige til 18°C.
Filtrering av den resulterende oppløsning og etterfølgende analyse ved HPLC viste ved sammenligning med en autentisk prøve at blandingen inneholdt mellomproduktet 3-(1,3,5-trietylheksa-hydro-1,3,5-triaziniummetyl)cef-3-em.
Filtratet ble surgjort til pH 5 ved 0° C med IN saltsyre og til pH 2 med kons. HC1. Det vandige lag ble fraskilt, vasket med metylenklorid (20 ml) og justert til pH 5 med vandig NaHC03-oppløsning. Etter henstand ved -18°C over natten, ble EAMACA påvist ved HPLC og utbyttet anslått til 27%.
Eksempel 20
1,3,5-THT (0,420 ml, 2,2 mM) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 7-amino-3-jodmetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (375 mg, 1,1 mM) i CH3 CN (3,5 ml). Etter 1 time ble det tilsatt mer 1,3,5-THT (0,420 ml; 2,2 mM) og 3/4 time senere ble vann (0,600 ml; 33 mM) tilsatt. Blandingen ble filtrert etter omrøring i 1/2 time, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet fra filtratet under redusert trykk for å gi en olje. Denne ble utgnidd med dietyleter, hvilket resulterte i et gult faststoff som ble frafiltrert for å gi 568 mg EAMACA. 506 mg var oppnådd fra en tidligere tilsvarende omsetning.
Faststoffkombinasjonen (1070 mg) ble oppløst i 0,03M ammoniumacetat (100 ml, pH justert til 6,0 med eddiksyre) og pumpet inn på en kolonne (450 mm x 25 mm) av Diaion HP20 harpiks. Kolonnen ble eluert med 0,03M ammoniumacetatoppløsning. Fraksjoner som ifølge HPLC inneholdt produktet EAMACA ble avsaltet ved å sendes gjennom en polystyrenkolonne under eluering med vann (200 ml) og deretter med 10 volumprosent CH3CN/H2O. Fraksjoner som ifølge HPLC inneholdt produktet, ble inndampet under redusert trykk til et lite volum og tilslutt frysetørket for å gi 164 mg EAMACA som et blekgult faststoff. NMR (200 MHz D2O/DCI): 1,46 (3H, t); 3,32 (2H, q); 3,8, 4,0
(2H, dd); 3,93, 4,28 (2H, dd); 5,38 (1H, d); 5,48 (1H, d).
Eksempel 21
7-amino-3-(1,3,5-trietylheksahydro-l,3,5-triazinium)metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre ble fremstillet som følger: 7-amino-3-cyanotiometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (12 g) ble suspendert i DMF (120 ml) og den omrørte suspensjon behandlet ved romtemperatur med 1,3,5-THT (15,1 g, 16,94 ml) og diisopropyletylamin (11,4 g, 15,40 ml). Etter 10 minutter ble det oppnådd en klar oppløsning. Etter ytterligere 20 minutter ble DMF fordampet under redusert trykk og residuet utgnidd med CH3CN og Et20. Det således oppnådde faststoff ble frafiltrert, vasket
med Et20 og tørket. Utbytte 13,33 g (78%). Ovennevnte forbindelse (700 mg) ble oppløst i et minimalt volum av en blanding av iseddik og vann (1:1) og acetonitril tilsatt inntil utfellingen av faststoffet opphørte. Faststoffet ble frafiltrert, vasket
med CH3CN og Et20 og tørket for å gi 440 mg (94%) EAMACA. NMR (200 MHz DCI+D2O): 1,42 (3H, t); 3,30 (1H, d); 3,38 (1H, d); 3,81 (1H, d); 3,96 (1H, d); 4,05 (1H, d); 4,3 (1H, d); 5,39
(1H, d); 5,47 (1H, d).
Eksempel 22
En omrørt suspensjon av 7-amino-3-cyanotiometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (lg) i DMF (10 ml) ble behandlet med 1,3,5-THT (0,7 g, 0,785 ml) og deretter omgående med diisopropyletylamin (1,7 g, 1,9 ml). En klar oppløsning ble oppnådd i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 1 time ble blandingen konsentrert under redusert trykk og residuet utgnidd med CH3CN. Det oppnådde faststoff ble vasket med CH3CN og med eter og tørket (0,88 g). Faststoffet ble oppløst i 5% H20 i CH3CN (20 ml) inneholdende iseddik (4 ml), hvorpå oppløsningen ble overført til en silikakolonne (25 mm x 300 mm). Kolonnen ble gradient-eluert (5-50% H2O) og passende fraksjoner inndampet for å gi 380 mg, 40% EAMACA. NMR (200 MHz DCI+D2O): 1,48 (3H, t); 3,30 (1H, d); 3,38 (1H, d); 3,82 (1H, d); 3,95 (1H, d); 4,05 (1H, d); 4,29 (1H, d); 5,39 (1H, d); 5,48 (1H, d).
Eksempel 23
(a) 7- [2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2((Z)-1-t-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-cyanotiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (10 g) ble oppløst i CH3CN (100 ml) og hurtig behandlet, dråpevis ved romtemperatur, med en blanding av 1,3,5-THT (4,2 g, 4,6 ml) og diisopropylamin (3,1 g, 4,1 ml). Etter 15 minutter ved romtemperatur ble oppløsningen helt over
i en blanding av toluen (500 ml) og iseddik (50 ml) og ekstrahert flere ganger med saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgSCU, filtrert gjennom Celite og inndampet til et skum. Utgnidning av skummet med eter ga 3-etylaminometyl-7-[2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2((Z)-1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksy-imino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre som et granulært faststoff (9,08 g, 92% utbytte) NMR (200 MHz DMSO-de+CD3COOD): 1,17 (3H, t); 1,32 (9H, s); 1,39 (3H, s); 1,40 (3H, s); 2,96
(2H, q); 3,54 (1H, d); 3,59 (1H, d); 3,65 (1H, d); 3,86 (1H, d); 5,08 (1H, d); 5,69 (1H, d); 6,68 (1H, s); 7,1-7,4 (15H, m).
(b) Produktet fra (a) (9,0 g) ble oppløst i maursyre (40 ml)
og dråpevis tilsatt konsentrert HC1 (3 ml). Etter 3 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i butan-2-on (150 ml) og deretter tilsatt t-butylmetyleter (50 ml) for utfelling av produktet som ble frafiltrert, vasket med butan-2-on og t-butylmetyleter og tørket for å gi 3-etylaminometyl-7-[(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (5,73 g, 99% utbytte). NMR (200 MHz DMSO-de+CD3COOD): 1,2 (3H, t); 1,49 (3H, s); 1,51 (3H, s) ; 2,94 (1H, d); 2,97 (1H, d); 3,69 (1H, d); 3,71 (1H, d);
3,77 (1H, d); 3,86 (1H, d); 3,91 (1H, d); 5,15 (1H, d); 5,89
(1H, d); 6,94 (1H, s).
Eksempel 24
(a) Til en omrørt suspensjon av 7-amino-3-cyanotiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (18,6 g) i vannfri CH2 Cl2 (250 ml) ble det tilsatt bis(trimetylsilyl)acetamid (27 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 1 time for å gi en gul oppløsning som i løpet av 15 minutter ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl)acetylklorid-hydroklorid (31,2 g) og 2,6-lutidin (11,6 ml) i vannfri metylenklorid (500 ml) ved 0°C
under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 90 minutter og deretter avkjølt til 0°C.
Metanol (50 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 30 minutter. Den resulterende blakkede oppløsning ble vasket med vann (2 x 250 ml) og tørket (Na2SO4). Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi et brunt skum. Dette ble utgnidd med eter for å gi et lysebrunt amorft faststoff, 7-(2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)-2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl)acetamido)-3-cyanotio-metylcef-em-4-karboksylsyre som ble frafiltrert og tørket under vakuum og førte til et utbytte på 39,8 g. NMR (200 MHz de-DMSO-CD3C02D): 1,30 (9H, s); 1,40 (6H, s); 3,46 (1H, d); 3,73 (1H, d); 4,12 (1H, d); 4,21 (1H, d); 5,14 (1H, d); 5,73 (1H, d); 6,67 (1H, s); 7,25 (15H, m) .
(b) Produktet fra (a) (10,26 g) ble pulverisert og tilsatt til maursyre (41 ml) ved 0°C under omrøring. Konsentrert saltsyre
(3,06 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, hvorpå blandingen under omrøring i 75 minutter fikk anta romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0° C og filtrert gjennom et glass-sinter for å fjerne det hvite bunnfall. Filtratet ble inndampet under redusert trykk til en orange gummi som ble utgnidd med etylacetat og ga et hvitaktig amorft faststoff bestående av hydrokloridsaltet av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido-3-cyanotiometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre som ble frafiltrert og tørket under vakuum for å gi et utbytte på 6,77 g. NMR (200 MHz d6-DMSO-CD3CO2D): 1,50 (6H, d); 3,53 (1H, d); 3,78 (1H, d); 4,17 (2H, s); 5,21 (1H, d); 5,84 (1H, d); 6,96 (1H, s).
(c) En oppløsning av pro'duktet fra (b) (562 mg) i DMF (4 ml) ble omrørt ved -10°C. Til denne oppløsning ble det tilsatt 1,3,5-THT (0,192 ml) og deretter diisopropyletylamin (0,523 ml), hvorpå oppløsningen ble omrørt i ytterligere 15 minutter. DMF ble fordampet under redusert trykk og det gummiaktige residuum utgnidd med acetonitril (10 ml) for å gi et blekgult amorft faststoff bestående av bis-diisopropyletylaminsaltet av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido-3-etylaminometylcef-3-em-4-karboksylsyre som ble frafiltrert og tørket under vakuum for å gi et utbytte på
340 mg av en anslått renhet på 47%. NMR (200 MHz d6-DMSO-CD3CO2D): 0,95-1,30 (33H, m); 1,45 (6H, d); 2,60-3,00 (11H, m); 3,40-4,00 (4H, m); 5,05 (1H, d); 5,80 (1H, d); 6,73 (1H, s).
Eksempel 25
Etylamin adsorbert på aktivkull (270 mg; 0,2 mM EtNH2) ble tilsatt til en oppløsning av 3-cyanotiometyl-7-[2-(2-trityl-aminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksy-imino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (73 mg; 0,09 mM) i acetonitril (2 ml). HPLC-analyse viste tilstedeværelse av 3-etylaminometyl-7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (ved sammenligning med en autentisk prøve).
Eksempel 26
2-((Z)-l-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido-3-hydroksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,96 g) ble oppløst i en blanding av acetonitril (10 ml) og formamid (2,5 ml). Oppløsningen ble avkjølt under argon til -30°C hvorved det oppsto en tykk gel. NBE (1 g) ble tilsatt, hvoretter det ble dryppet inn metyl o-fenylenfosfat (0,93 g) i metylenklorid (2,5 ml) i løpet av 6 minutter ved -30°C til -35°C. Etter fullført tilsetning ble den resulterende blekbrune suspensjon omrørt ved -35°C i 10 minutter og deretter langsomt oppvarmet til 20-25°C i 20 minutter. I løpet av dette tidsrom gikk faststoffet i oppløsning og den resulterende oppløsning mørknet (ved ca. -10°C). Ved videre oppvarming ble oppløsningen blekere inntil den var orange/gul. TLC-analyse bekreftet dannelsen av det ønskede produkt, 2-((Z)-1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acetamido-3N-etylamino-metylcef-3-em-4-karboksylsyre. Vann (2,5 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk til en gummiaktig masse. Denne ble fordelt mellom CH2 CI2 (25 ml) og vann (25 ml). CH2Cl2-laget ble fraskilt og tørket over MgS04og deretter inndampet under redusert trykk til en gummi. Denne ble utgnidd med eter og det resulterende faststoff oppsamlet ved filtrering, vasket med mer eter og tørket under redusert trykk for å gi 2,09 g av et beigefarvet pulver. Dette ble renset ved kromatografi på silika. Produktrike fraksjoner ble slått sammen og inndampet under redusert trykk til et gummiaktig materiale. Dette ble underkastet azeotropisk destillasjon under redusert trykk med tetrakloretylen, og den gjenværende gummi ble utgnidd med eter for å gi 0,1491 g av et hvitaktig, delvis krystallinsk pulver. En liten prøve av det rensede produkt ble befridd for beskyttelsesgruppen ved bruk av trifluoreddiksyre. Produktet som oppsto etter overhelling i vann og fjerning av trifenylmetanol, viste seg ved HPLC å ha samme retensjonstid som produktet fra Eksempel 23(b).
Eksempel 27
7-ACA (6 g) ble suspendert i tørr diklormetan (54 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære. NBE (18,6 ml) ble raskt tilsatt etterfulgt av trimetylsilyljodid (15,6 ml) i løpet av 10 minutter. Etter 2 timer ved 0°C og 15 minutter ved romtemperatur ble en ny porsjon NBE (18,6 ml) tilsatt og blandingen satt tilside ved 0°C i 1 time. Vann (1,2 ml) ble tilsatt og temperaturen holdt ved 0°C. Etter 2 timer ble IN HC1 (150 ml) tilsatt, hvoretter blandingen ble kraftig omrørt i 30 minutter. Den vandige fase ble fradekantert og vasket med 2 porsjoner diklormetan. pH ble innstillet på 5 med fast natriumbikarbonat og oppløsningen renset ved kromatografi på HP 20 SS polystyren under eluering med vann. Rene fraksjoner ble konsentrert og residuet oppløst i litt metanol. Produktet (EAMACA) ble utfelt fra eter som et hvitt pulver (1,8 g). NMR-spekteret var i det vesentlige identisk med spekteret for produktet i Eksempel 1.
Eksempel 28
(a) 4'-metoksybenzyl 7-amino-3-klormetylcef-3-em-4-karboksylat toluen-4-sulfonatsyresalt (5,0 g) ble tilsatt til maursyre (20 ml) og oppløsningen under god omrøring oppvarmet til 45°C i 2 timer under argonatmosfære. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i aceton (200 ml). Etter noen få minutter begynte krystallisering av et faststoff og blandingen ble avkjølt i et isbad i 20 minutter og deretter filtrert, hvorpå faststoffet ble vasket med aceton og tørket under vakuum for å gi 7-amino-3-klormetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre toluen-4-sulfonsyresalt (2,83 g). (b) Produktet fra (a) (0,1 g) ble suspendert i acetonitril (2,0 ml). Benzaldehyd (90 pl) og deretter bis(trimetylsilyl)-acetamid (199 pl) ble tilsatt under argonatmosfære, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. NBE
(287 pl) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. IN saltsyre (5 ml) og diklormetan (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 5 minutter, hvorpå fasene ble separert og det vandige lag fraskilt. HPLC-analyse av det vandige lag viste tilstedeværelse av EAMACA med en retensjonstid som var identisk med retensjonstiden for en
autentisk prøve. Det anslåtte utbyttet av EAMACA i oppløsningen var 17%.
Eksempel 29
(a) 7-amino-3-klormetyl-cef-3-em-4-karboksylsyre toluen-4-sulfonsyresalt (1,0 g) ble suspendert i acetonitril (5 ml) og avkjølt til 10-15°C. 1,3,5-heksahydro-l,3,5-trietyltriazin (0,45 ml) og deretter diisopropyletylamin (1,28 ml) ble deretter tilsatt dråpevis. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble deretter omrørt i 2 timer, helt over i aceton (50 ml), hvorved et faststoff utfeltes. Blandingen ble omrørt i et isbad i 15 minutter og faststoffet ble deretter frafiltrert, vasket med aceton og tørket under vakuum for å gi 7-amino-3(1,3,5-heksahydro-1,3,5-trietyltriazinium)metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (0,68 g). (b) Produktet fra (a) (0,68 g) og toluen-4-sulfonsyre (0,44 g) ble suspendert i isopropanol (2,7 ml) og vann (0,7 ml). Blandingen ble oppvarmet for å gi en oppløsning som ble avkjølt, tilsatt en krystallisasjons-kime og satt tilside ved 5°C. De resulterende krystallene ble frafiltrert, vasket med vandig isopropanol (H2O; PrOH; 100:25 volum/volum) og tørket under vakuum for å gi EAMACA toluen-4-sulfonsyresalt (0,084 g), som var identisk med en autentisk prøve.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) :
og salter derav, ] har en av følgende betydninger: ^(i) en aminogruppe, (iii) en gruppe som trengs i den samme posisjon i det / ^ <i>(ii) en beskyttet aminogruppe, endelige cefalosporin-antibiotikum, eller en forløper til en slik gruppe, C(iv) en acylaminogruppe som ikke faller innenfor (iii), ( /men som lett kan omdannes til en aminogruppe, ' karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel (II):
hvor Q, far,—Y~o~g~R"M er som ovenfor angitt og L er en utgående gruppe, med en forbindelse med formel (III):
hvor R <4> er som tidligere angitt og W og Z uavhengig av hverandre betyr hydrogenatomer eller gruppej^^>o^nJcajT^£j^ i det første reaks jon st rjlnx^ el^ejr_s^ej^^ for å gi forbindelse (I), eller i hvor W og^JZ^^r^JtnvJ^te^ sammen til en grjipj^e^som__Jcaj^ | det første reaksjonstrinii^el^er^se^n^re^fo^ / med formel (I) .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forenet for å danne et triazin med formel IV:
hvor R <4> er som angitt i krav 1, |eil-e-r^-en^'orbxndel-s.e_m^d formel. IXa-s—-
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at L er acyloksy, halogen, karbamoyloksy, alkyltio, cyanotio, dialkylsulfonio, substituert-alkan-sulfonyloksy eller o-fenylenfosfonyloksy.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den utgående gruppe L er en acetoksygruppe og at omsetningen utføres i nærvær av jodid- eller tiocyanat-ioner.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at L er en acetoksygruppe og at omsetningen utfø res i nærvær av et trialkylsilyljodid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at L er en acetoksygruppe og at omsetningen utfø res i nærvær av et alkansulfonat-derivat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9, karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av et syre-oppfangende middel.
NO872006A 1986-05-15 1987-05-14 Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin-derivater. NO872006L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868611823A GB8611823D0 (en) 1986-05-15 1986-05-15 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO872006D0 NO872006D0 (no) 1987-05-14
NO872006L true NO872006L (no) 1987-11-16

Family

ID=10597897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872006A NO872006L (no) 1986-05-15 1987-05-14 Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin-derivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4939250A (no)
EP (1) EP0246068B1 (no)
JP (1) JPH089628B2 (no)
KR (1) KR950010083B1 (no)
AT (1) ATE98248T1 (no)
AU (1) AU606337B2 (no)
CA (1) CA1291118C (no)
DE (1) DE3788369T2 (no)
DK (1) DK248287A (no)
ES (1) ES2061494T3 (no)
FI (1) FI872135A (no)
GB (2) GB8611823D0 (no)
HU (1) HU202539B (no)
NO (1) NO872006L (no)
NZ (1) NZ220308A (no)
PT (1) PT84870B (no)
ZA (1) ZA873095B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO903360L (no) * 1989-08-11 1991-02-12 Ici Pharma Antibiotiske forbindelser.
KR100392409B1 (ko) * 2000-03-20 2003-07-22 한미정밀화학주식회사 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK480679A (da) * 1978-11-15 1980-05-16 Glaxo Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser
JPS58167595A (ja) * 1982-03-15 1983-10-03 グラクソ・グル−プ・リミテツド セフアロスポリン化合物
GR78718B (no) * 1983-01-31 1984-09-27 Ici Pharma
US4702544A (en) * 1983-05-06 1987-10-27 Magnetic Controls Company Electrical connector
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
EP0187456A1 (en) * 1984-11-29 1986-07-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
IL77458A (en) * 1985-01-14 1990-07-26 Eisai Co Ltd Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
DK248287D0 (da) 1987-05-14
HU202539B (en) 1991-03-28
DE3788369D1 (de) 1994-01-20
FI872135A0 (fi) 1987-05-14
EP0246068A3 (en) 1989-06-14
ATE98248T1 (de) 1993-12-15
US4939250A (en) 1990-07-03
KR870011143A (ko) 1987-12-21
EP0246068A2 (en) 1987-11-19
PT84870A (pt) 1988-05-27
DE3788369T2 (de) 1994-04-21
GB8709596D0 (en) 1987-05-28
GB8611823D0 (en) 1986-06-25
JPS62273985A (ja) 1987-11-28
KR950010083B1 (ko) 1995-09-06
AU7254187A (en) 1987-11-19
PT84870B (pt) 1994-09-30
JPH089628B2 (ja) 1996-01-31
CA1291118C (en) 1991-10-22
ES2061494T3 (es) 1994-12-16
NZ220308A (en) 1989-01-06
ZA873095B (en) 1988-02-24
EP0246068B1 (en) 1993-12-08
HUT43855A (en) 1987-12-28
NO872006D0 (no) 1987-05-14
FI872135A (fi) 1987-11-16
DK248287A (da) 1987-11-16
AU606337B2 (en) 1991-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0286145A2 (en) 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins
SE438676B (sv) Nytt forfarande for framstellning av en 7-(substituerad)-amino-3-substituerad tiometylcefemkarbonsyra
CA1147322A (en) Process for 3-iodomethyl cephalosporins
JPH0250914B2 (no)
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
EP0074268A2 (en) Improvements in or relating to thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives
NO178544B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tioalkyltiocefalosporinderivater
EP0043546B1 (en) 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation
US4501739A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4577014A (en) Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4245088A (en) Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
CS204957B2 (en) Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives
CS247080B2 (en) Production method of cefemderivatives
JP2533711B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製法
NO872006L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin-derivater.
US4086423A (en) Process for cephem synthesis
AU619201B2 (en) Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives
SE458608B (sv) Foerfarande foer framstaellning av konventionella cefalosporiner under anvaendning av trimetylsilylestrar eller andra laetthydrolyserbara estrar av 7-trimetylsilyloxikarbonylaminocefalosporinsyra
CA1074296A (en) 3-acyloxymethylcephem compounds
JP2905775B2 (ja) セファロスポリン誘導体の製造のための反応試薬
EP0397212A1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
EP0253507B1 (en) Process for the preparation of cephalosporins
US4631339A (en) 1,3,5-triazepinones
RU2097385C1 (ru) Способ получения производных цефема, реакционноспособные тиофосфатные производные тиа-(или диа)золуксусной кислоты и способ их получения
KR810000760B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법