HU202539B - Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU202539B HU202539B HU872132A HU213287A HU202539B HU 202539 B HU202539 B HU 202539B HU 872132 A HU872132 A HU 872132A HU 213287 A HU213287 A HU 213287A HU 202539 B HU202539 B HU 202539B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- carboxylic acid
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható vegyületek antibiotikumok szintézisében közbenső termékekként használhatók fel.
A164 944 sz. európai közzétételi irat antibíotikus hatással rendelkező cefem-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek a 3-as helyzetben aminometil-csoportot tartalmaznak, amihez szénatomon keresztül különböző, kvaterner nitrogéüatomot tartalmazó heterocikusos csoportok kapcsolódnak. Az aminometil-csoporthoz további szubsztituensként alkil-, szubsztituált alkil- vagy allilcsoport kapcsolódhat. A találmány szerint az ilyen cefem-vegyületek szintézisében közbenső termékekként használható (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavakat és azok sóit állítjuk elő - a képletben
R41-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Q jelentése aminocsoport, adott esetben hidroxil- vagy nitro-szubsztituenst hordozó benzilidéncsoporttal védett aminocsoport vagy (a) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
P21 -6 szénatomos alkilcsoportot,
P1 egy, két vagy három fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen tritilcsoportot,
A pedig 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent.
A164 944 sz. európai közzétételi iratban leírt eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy (Π) általános képletü vegyületeket - a képletben Qielentése a fenti, Y hidrogénatomot, L pedig az csoporttal reakcióba lépő kilépő csoportot képvisel - HNR4R5 általános képletű szekunder aminokkal reagáltatnak. Az ugyanott ismertetett másik megoldás szerint 7-amino-3-azidocef-3-em-4-karbonsavat acileznek, a kapott acilvegyület azido-csoportját redukálják, majd az így kapott 3-aminometil-származékot az aminocsoporton alkilezik vagy benzilezik. Az első eljárásmód hátránya, hogy a kívánt (I) általános képletű vegyületet közepes hozammal szolgáltatja, és a végtermék nehezen különíthető el a mellékterméktől. A második megoldás hátránya a hosszadalmas, többlépéses, idő- és munkaigényes reqkció.
Kísérleteink során olyan új eljárást dolgoztunk ki, amellyel az (I) általános képletű vegyületek egyszerűen és jó hozammal állíthatók elő.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (Π) általános képletű vegyületeket - a képletben Q jelentése a fenti, Yhidrogénatomot vagy karboxilcsoportra felvihető védőcsoportot jelent és L kilépő csoportot, célszerűen halogénatomot vagy acil-oxi-, karbamoil-οχΐ-, alkil-tio-, ciano-tio-, dialkil-szulfonio-, szubsztituált alkán-szulfonil-oxi- vagy o-fenilénfoszfonil-oxi-csoportot képvisel - a reakciókörülmények között inért szerves oldószer jelenlétében, -40 'C és +50 ’C közötti hőmérsékleten (Illa), (IHb) vagy (lile) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk - a képletekben R4 jelentése a fenti, R° hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot képvisel-, majd kívánt esetben a jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, illetve kívánt esetben az (I) általános képletű savakat sóikká alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
A (Dia) általános képletű vegyűletekben Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportként például egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, 1 -6 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di-(l —4 szénatomos alkil)karbamoil- vagy amino-metil-csoporttal szubszti10 tuált fenilcsoportot jelent.
Ha reagensként (jllb) általános képletű vegyületeket használunk, a reakció során közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Abban az esetben azonban, ha (Hla) vagy (IHc) általá15 nos képletű reagenseket alkalmazunk, a jelenlevő -CR°Ar csoportot vagy a hidrotriaziniumcsopor tót az első reakciólépésben vagy egy következő reakciólépésben el kell távolítani. A (Hla) általános képletű vegyűletekben a -CR°Ar csoport előnyösen vi20 szonylag enyhe körülmények között, egy lépésben eltávolítható csoportot jelent.
Megfelelő körülmények között a (Hla) általános képletű vegyűletekben levő -CR°Ar csoport már a (H) és (IHa) általános képletű vegyületek reagáltatá25 sakor (azaz az első reakciólépésben) lehasadhat. Más esetekben viszont a reakció során (la) általános képletű közbenső termékek képződhetnek - a képletben Q, R4, Y, R° és Ar jelentése a fenti -; az (la) általános képletű vegyületekhez ellenionok tartoz30 hatnak, vagy az (la) általános képletű vegyületek ikerionos formában létezhetnek Az (la) általános képletű közbenső termékeket ekkor egy további lépésben (például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel) alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű vegyüle35 tekké. Az (la) általános képletű közbenső termékeket nem különítjük el. Egyes esetekben az (la) általános képletű vegyületek labilis, átmeneti termékekként képződnek.
A -CRvAr csoportot ismert módszerekkel, pél40 dául hidrolízissel (így vízzel, savval vagy gyenge bázissal végzett hidrolízissel) vagy hidrogenolízissel (például katalizátor, így csontszénre felvitt palládium vagy Raney nikkel jelenlétében végzett hidrogenilizissel) hasíthatjuk le. Egyes esetekben a csoport lehasításához elegendő, ha a reakcióelegyhez vizet adunk.
A (Π) általános képletű vegyűletekben szereplő L kilépő csoport bármely csoport lehet, ami a reakció körülményei között - előnyösen egy lépésben, vi50 szonylag enyhe körülmények között - a (IHa) - (IHc) általános képletű vegyületek megfelelő csoportjára cserélhető. A (Π) és (Hla) - (IHc) általános képletű vegyületek reakcióját a reakció szempontjából inért szerves oldószer, például poláros aprtikus oldószer, így dimetil-formamid vagy acetonitril, vagy klórozott szénhidrogén, így diklór-metán, 1,2-diklóretán vagy kloroform jelenlétében végezzük. A reakciót általában -30 ’C és +50 ’C közötti, jellemzően -10 ’C és +25 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Egy előnyös megoldás szerint a reakciót lényegében vízmentes körülmények között végezzük, elsősorban akkor, ha (IHa) általános képletű reagenseket használunk, amelyekből a -CROAr csoport hidrolízissel hasítható le. Előnyösnek találtuk ugyanis azt a megoldást, ha a -CR°Ar csoport lehasítása előtt ki-2HU 202539Β alakítjuk az (la) általános képletű közbenső termékeket.
Az L kilépő csoport például acil-oxi-csoport (így acetoxi-, propionil-oxi-, klór-acetoxi-, dlklór-acetoxi-vagy aceto-acetoxí-csoport), halogénatom (így klór-, bróm-vagy jódatom), karbamoil-oxi-csoport, alkil-tio-csoport (így metil-tio-csoport), ciano-tiocsoport, dialkil-szulfonío-csoport (így d i-( 1 —4 szénatomos alkil)-szulfonio-, előnyösen dimetil-szulfinio-csoport), szubsztituált alkán-szulfonil-oxi-csoport (így trifluo-metán- vagy 1,1,2,2-tetrafluoretán-szulfonil-oxi-csoport) vagy o-fenilén-foszfonil-oxi-csoport lehet.
Ha L helyén acil-oxi-csoportot, előnyösen acetoxi-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a reakció lezajlásának elősegítése végett a reakciót előnyösen jodid- vagy tiocianát-ionok jelenlétében végezzük, amelyeket például a megfelelő só (így nátrium- vagy káliumjodid vagy -tiocianát) formájában juttatunk a reakcióelegybe (ilyen megoldást ismertet többek között az 1 132 621 és 1 171 603 sz. nagy-britannaiai szabadalmileírás).
Eljárhatunk úgy is, hogy az L helyén acil-oxicsoprotot célszerűen acetoxi-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket trialkil-szilil-jodid, például trimetil-szilil-jodid vagy terc-butil-dimetil-szilil-jodid jelenlétében reagáltatjuk a (EHa) (lUc) általános képletű vegyületekkel. A reakció során közbenső termékként L helyén jódatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek képződhetnek, amelyeket kívánt esetben elkülöníthetünk, a jódmetil-vegyületeket azonban előnyösen közvetlenül tovább reagáltatjuk a (Hla) - (Éle) általános képletű vegyületekkel. A trialkil-szüil-jodidok felhasználását ilyen típusú reakciókban többek között a 4 266 049 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Az L-helyén acil-oxi-csoportot, előnyösen acetoxi-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket alkán-szulfonát-származékok, például trialkil-szilil-csoporttal szubsztituált metán- vagy etán-szulfonátok, így trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát, tri-izopropil-szilil-trifluor-metánszulfonát vagy trimetil-szilil-1,1,2,2-tetrafluoretán-szulfonát jelenlétében is reagáltathat juk (Hla) - (IDc) általános képletű vegyületekkel.
Az L csoporttal szemben támasztott egyetlen követelmény az, hogy a reakció körülményei között könnyen lehasítható legyen; egyebekben az L csoport jellege nem döntő jelentőségű tényező, mert a termékben az L csoport nem jelenik meg. A (Π) általános képletű vegyületekben L a cefem-származékok előállításánál általánosan alkalmazható, illetve a cefem-származékok előállításában csak ritkán vagy nem alkalmazott kilépő csoportot egyaránt jelenthet. így például az L csoport 3-piridinium-csoportot (ilyen csoportot tartalmaz például a cephaloridin és a ceftazidim) vagy heterociklusos tio-csoportot (ilyen csoportot tartalmaz néhány ismert cefem-antibiotikum) is jelenthet.
Miként már közöltük, az L helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületeket egyes esetekben trialkil-szilil-halogenidek jelenlétében reagáltatjuk (ΠΙ) általános képletű vegyületekkel. Ilyen esetek4 ben a trialkil-szüil-halogenidekből a reakcióközegben sav, például hidrogén-jodid képződhet, ami esetenként károsíthatja a kiindulási anyagot és/vagy a végterméket. Ebben az esetben a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként különösen előnyösen használhatunk epiklórhidrint. A savmegkötőszerek - péládul az epiklórhidrin - az esetlegesen jelenlevő szilil-észtereket is deszililezhetik, és a szilil-vegyületek, például trialkil-szilil-halogenidek feleslegét is megköthetik.
Az L kilépő csoport előnyösen jódatom vagy acetoxi-, tiocianátó- vagy dimetil-szulfonio-csoport lehet.
Megjegyezzük, hogy a képleteken a cef-3-em alapváz és az 1 -es helyzetű szubsztituensek abszolút konfigurációját tüntettük fel.
Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ikerionos formában (azaz a 4-es helyzetben karboxilát aniont és a 3’ helyzetben pozitív töltést hordozó aminocsoprotot tartalmazó vegyületként) is előfordulhatnak. Az (I) általános képlet ezeket az ikerionos vegyületeket is magában foglalja.
Az (I) általános képletű vegyületek sói savakkal vagy bázisokkal képezett sók lehetnek, amelyek közül példaként az alkálifémsókat (így nátrium-és káliumsókat) és a szerves savakkal, így p-toluol-szulfonsawal képezett sókat említjük meg. A sók előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk
R4 jelentése például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2-hidroxi-etil-, 2metoxi-etil-, karboxi-metil- (R)- és (S)-l-karboxietil-, 2-amino-etil-, 2-ciano-etil-, 2-formamidoetil-, allil-, furfurü-, benzil- vagy 4-piridil-metilcsoport lehet. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 metilvagy etilcsoportot (célszerűen etilcsoportot) jelent.
A „védőcsoport” megjelölésen az adott molekularész védelmére alkalmas, szakember számára ismert módszerekkel vihetünk fel a védendő molekula részre.
A védőcsoportokat ismert módszerekkel távolíthatjuk el. A védőcsoportok lehasítására célszerűen olyan módszereket választunk, amelyek a lehető legkisebb mértékben károsítják a molekula egyéb csoportjait.
Szükség esetén a (Π) általános képletű vegyületek Q csoportjaira védőcsoportokat vihetünk fel annak érdekében, hogy a (Hla) - (HIc) általános képletű vegyületekkel végzett reakció során minimumra szorítsuk vissza a melléktermékek képződésének lehetőségét. A védőcsoportokat ismert módon vihetjük fel a molekula megfelelő helyzetébe, és azokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel (például a 164 944 sz. európai közzétételi iratban leírt eljárásokkal) alakíthatjuk át a kívánt cefem-antibiotikumokká (például a 164 944 sz. európai közzétételi iratban ismertetett vegyületekké).
így például a 3-as helyzetű aminometil-csoportra úgy vihetjük fel a megfelelő heterociklusos szubsztituenst, hogy az (I) általános képletű vegyü3
-3HU 202539Β leteket a megfelelő kvatemer heterociklusos vegyületekkel reagáltatjuk (a reakciót például a 164 944 sz. európai közzétételi iratban közöltek szerint végezzük).
Ha az 0) általános képletű vegyületek Q csoportja eltér a végső cefem-antibiotikum kívánt Q csoportjától, ezt a csoportot a reakció bármely lépésében, a 3-as helyzetű heterociklusos csoport bevitele előtt vagy után kialakíthatjuk a molekulán.
Ha Q a fentiekben definiált amino-védőcsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, ezt a szintézis bármely lépésében aminocsoporttá alakíthatjuk.
A végső cefem-antibiotikum kívánt Q csoportját, illetve az azzá alakítható csoportokat ismert módszerekkel vihetjük be a molekulába, például úgy, hogy a Q helyén aminocsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületeket 0V) általános képletű acilezőszerekkel vagy azok reakcióképes származékaival, így a megfelelő savkloridokkal vagy tio-észterekkel (célszerűen benzo-tiazol-2-il-tio-észterrel; lásd a 37 380 sz. európai közzétételi iratot) reagáltatjuk - a képletben R1 és R2 jelentése a 37380 sz. európai közzétételi irat szerinti.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR spektrumokban a kémiai eltolódások (δ) értékeit tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtuk meg.
1. példa (A) módszer:
2,34 g jód 3 ml metilén-kloriddal készített oldatába száraz készülékben, argon atmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,35 g hexametil-diszilánt csepegtetünk. Ezután az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 ’Cra hűtjük. A kapott oldatot 1 g 7-amino-3-(acetoximetil)-cef-3-em-4-karbonsav és 2,44 g N-benzílidén-etil-amin 6 ml metilén-kloriddal készített, -5 ’C-os szuszpenziójához adjuk 15 perc alatt. Eközben ügyelnünk kell arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék +5 ’C-nál magasabb értékre. A reagens beadagolása után az elegyet 2 óra alatt 18 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd ismét -5 ’C-ra hűtjük, és 1,5 g N-benzilidén-etil-amint, majd 1,07 g epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át 0-5 ’Con, ezután 1,5 órán át 5-10 ‘C-on keverjük, azután 8 ml vizet adunk hozzá, és 10 percig erélyesen keverjük. A felső vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 8 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázishoz 0,47 g p-toluol-szulfonsavat és 40 ml izopropanolt adunk, és tömény vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk. Az elegyet 0 ’C-rahűtjük, 15percig keverjük, majd 1 óra alatt további 50 ml izopropanolt adunk hozzá. A kivált terméket leszűrjük, kétszer 10 ml acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 646 mg 7-amino-3-(N-(etil-amino)-metil)-cef-3-em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavat sót kapunk.
NMR-spektrum vonalai (270 MHz, DMSOdő/TFA): 9,0 (1H, széles s), 8,54 (1H, széles s), 7,56 (2H, d, J-8 Hz), 7,18 (2H, d, J-8 Hz), 5,33 (1H, d, J-5 Hz), 5,27 (1H, d, J-5 Hz), 3,99 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,01 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,25 (3H, t) ppm.
(B) módszer:
20,08 g jód 30 ml diklór-metánnal készített oldatába száraz készülékben, argon atmoszférában, keverés és forralás közben, 15 perc alatt 11,57 g hexametil-diszilánt csepegtetünk. Az elegyet további 2 órán át forraljuk, majd éjszakán át 20 ’C-on állni hagyjuk. Ezt az oldatot 30 perc alatt 10 g 7-amino3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav és 24,5 g N-beuzilidén-etil-amin 60 ml diklór-metánnal készített, -5 ’C-os szuszpenziójához adjuk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék +5 ’C-nál magasabb értékre. A reagens beadagolása után az elegyet 1,5 óra alatt 20 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd újból-5 ’C-rahűtjük, és 14,7gN-benzilidén-etil-amint és 2,85 g benzaldehidet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 5 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük, ezután 5 ’C-on 10,7 g epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 4 ’C-on keverjük, majd 1 óra alatt 20 ’C-rahűtjük. Az elegyhez 25 ml 4 ’C-ra előhűtött 2 N vizes sósavoldatot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelekdjék 10 ’C-nál magasabb értékre. Az elegyet 5 ’C-on 10 percig erélyesen keverjük, azután a felső vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 80 ml diklór-metánnal mossuk. Avizesfázishoz 10-15 ’C-on, 1,8-as pH-érték eléréséig p-toluol-szulfonsavat (körülbelül 11 g) adunk, majd 30 perc alatt 125 ml izopropanolt adunk az elegyhez. Az elegyhez 3-as pH-érték eléréséig trietil-amint adunk, majd az elegyhez 0 ’C-on, 30 perc alatt újabb 125 ml izopropanolt adunk. A reakcióelegyet további 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, kétszer 50 ml acetonnal mossuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk 6,7 g 7-amino-3(N-/etil-amino/-metil)-cef -3-em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sót kapunk. A termék NMR spektruma megegyzik az (A) módszer szerint előállított anyagéval.
1,05 tömegrész hexamatil-diszilánból és 1,82 tömegrész jódból kloroformos közegben, az 1. példa (B) módszerénél közöltek szerint trimetil-szilil-jodid oldatot állítunk elő. Ezt az oldatot -5 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1 tömegrész 7-amino-3(acetoxi-metiI)-cef-3-em-4-karbonsav és 1,47 tömegrész N-benzilidén-etü-amin kloroformos szuszpenziójához adjuk. Az elegyet felmelegedni hagyjuk, majd ismét -5 ’C-ra hűtjük, és 2,44 tömegrész N-benzilidén-etil-amint és 0,29 tömegrész benzaldehidet adunk hozzá. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez 1,07 tömegrész epiklórhidrint adunk. Az elegyet az 1. példa (B) módszerénél leírtak szerint dolgozzuk fel. 0,87 tömegrész 7-amino3 -(N-/etil-amino/-metil)-cef-3 -em-4-karbonsav ptuoluolszulfonsavas sót kapunk.
2. példa (A) módszer:
105 mg (0,183 mmól) 7-amino-3-(dimetil-szulfonio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-di(trifluormetil-szulfonát) 1 ml dimetil-formaldehiddel készített oldatához keverés közben 0,106 ml (0,55 mmól) l,3,5-trietil-hexahidro-l,3,5-triazint adunk. 15 perces keverés után az elegyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton elemezzük. Az elemzés szerint az elegy fő termékként 7-amino-3-(N-4HU 202539Β /etil-amino/)-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmaz.
(B) módszer:
520 mg (0,9 mmól) 7-amino-3-(dimetil-szulfonio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-di(trifluor-meti 1-szulfonát) 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, gyors ütemben 0,67 ml (5,4 mmól) N-benzilidén-etil-amint adunk. Néhány perc elteltével átlátszó sárga oldat képződik. 1 óra elteltével az elegyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton elemezzük. Az elemzés szerint az elegy fő termékként 7-amino-3-(N-/etil-amino/-metil)-cef-3-em4-karbonsavat tartalmaz.
3. példa (A) módszer:
mmól 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4karbonsav és 15 mmól N-benzilidén-etil-amin 8 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához szobahőmérséklekten, argon atmoszférában, keverés közben, 10 perc alatt 15 mmól trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk. Enyhén exoterm reakció indul be. Az elegy hőmérsékletét 25-30 'C-on tartjuk. További 2 óra elteltével, amikor az elegy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzésének adatai szerint a reakció lezajlott, az elegyet 0 *C-ra hűtjük, 2 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,3-ra állítjuk. Az elegy pH 1,7-1,8 eléréséig p-toluol-szulf onsavat adunk, majd 10 ml izopropanolt adagolunk be. Az oldat pH-ját trietil-aminnal 3-ra állítjuk, ezután 5 perc alatt újabb 10 ml izopropanolt adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on keverjük A 7-amino-3-(N-/etilamino/-metil)-cef-3-em-4-karbonsav p-toluolszulfonsavas sót 15%-os hozammal kapjuk. A termék NMR-spektruma megegyezik az 1. példa szerint előállított vegyületével.
(B) módszer:
Az (A) módszernél leírtakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát helyett 1,1,2,2-tetrafluor-etán-szulfonátot használunk. A reakcióidő 6 óra. Az elegyet az (A) módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel. 7Amino-3-(N-/etü-amino/-metÍl)-cef -3 -em-4-kar bonsav p-toluol-szulfonsavas sót kapunk az (A) módszerrel elérthez hasonló hozammal. A termék NMR-spektruma megegyezik az 1, példa szerint előállított vegyületével.
(C) módszer:
1,84 mmól 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3em-4-karbonsav és 9,2 mmól N-benzilidén-etilamin 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenzióját a 3. példa (A) módszerében leírtak szerint kezeljük, azonban reagensként trimetil-szílil-trifluor-metán-szulfonát helyett 9,2 mmól triizopropil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot használunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 2 ml vizet, ezután 2 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetran-butil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kétszer 10 ml diklór-metánnal mos8 suk. Avizes fázis pH-ját trietil-aminnal 6,3-ra állítjuk, majd pH 1,7 eléréséig p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Az oldatba erélyes keverés közben 25 ml izopropanolt csepegtetünk. Az oldat pH-ját trietil-aminnal 3-ra állítjuk, 0 ’C-ra hűtjük, és újabb 25 ml izopropanolt csepegtetünk az oldatba. A kivált csapadékot leszűrjük, kétszer 5 ml acetonnal mossuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. 239 mg 7-amino-3-(N-/etilamino/-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-p-toluol-szu lfonsavas sót kapunk; a termék becsült tisztasága 98%.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, D2O/DCI): 1,4-1,55 (3H, t), 2,55 (3H, s), 3,2-3,4 <2H, q), 3,7-4,3 (4H, m), 5,35 (1H, d), 5,45 (1H, d), 7,5 (2H, d), 7,85 (2H, d) ppm.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
A trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonsavat Demuth és Mikhail módszerével (Synthesis 827 /1982/) állítjuk elő.
A trimetil-szilil-1,1,2,2-tetrafluor-etán-szulfonát előállítása során Coffman és munkatársai módszerével (J. Org. Chem. 14, 747 /1949/) vízmentes
1,1,2,2-tetr afluor-etán-szulfonsavat készítünk, majd ezt a vegyületet Demuth és Mikhail módszerével a megfelelő trimetil-szilil-szánnazékká alakítjuk.
A tri-izopropii-szilil-trifluor-metán-szulfonát előállítása során izopropil-magnézium-kloridot a J. Org. Chem. 45, 4797 (1980) szakcikkben közöltek szerint triklór-szilánnal reagáltatunk, majd a kapott tri-izopropil-szilánt Demuth és Mikhaü módszerével a megfelelő trifluor-metán-szulfonát-származékká alakítjuk.
4-12. példa
Amennyiben egyebet nem közlünk, az imin-reagenseket a következőképpen állítjuk elő: 0,06 mól kiindulási aldehidet vagy ketont Dean-Stark készülékben, 100 mi toluolban, forralás közben 0,09 mól vízmentes etil-aminnal reagáltatunk. A reakció menetét infravörös spektroszkópiai úton követjük, és szükség esetén az elegyhez további etil-amint adunk. A víz nyomait 3 A csatornaátmérőjű molekulaszitával távolítjuk el. Ezután a toluolt ledesztillái juk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az iminvegyület forráspontját feljegyezzük.
A 4-7. példa szerinti reakciót a 3. példa (A) módszerénél, a 8-12. példa szerinti reakciókat az 1. példa (A) módszerénél leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy N-benzilidén-etil-amin helyett ekvivalens mennyiségű, a fentiek szerint előállított ímint használunk. A reakciókörülmények esetleges egyéb változásait az I. és H. táblázathoz fűzött megjegyzésekben közöljük. A kapott 7-amino-3-(N/etil-amino)-metil)-cef-3-em-4-karbonsav (az I. és Π. táblázatban használt rövidítés szerint: EAMACA) hozamát becsléssel határoztuk meg úgy, hogy a termék nagyteljesítményű folyadékkromatogramjában a termékhez tartozó csúcs alatti területet az 1. példa, illetve a 3. példa szerint előállított termék kromatogramjának megfelelő területéhez viszonyítottuk; az I. és Π. táblázatban használt „terület5
-5HU 202639Β arány” megjelölés ezt az arányt jelöli.
Az I. és Π. táblázatban az imin-reagenseket
R-NEt általános képlettel jelöljük, ahol R jelentése az I. és Π. táblázatban megadott.
I. táblázat
| Apélda száma | IminR | Iminfp. ’C/Hgmm | EAMACA hozama (terület-arány) | Meg- jegyzés |
| 3A. | Fenil-CH- | 65-69/9,0 | 1,0 | 1. |
| 4. | 2,4,6-Trimetil-fenü-CH- | 74-81/0,6 | 1,2 | 2. |
| 5. | 4-terc-Butü-fenil-CH- | 85-88/4,5 | 0,4 | 3. |
| 6. | 2-(Trimetü-szilil-oxi)-fenil-CH= | 72-76/1,0 | 0,8 | 4.,5. |
| 7. | Fenü-C(CH3)- | 75-80/2,0 | 0,1 | 6. |
Megjegyzések az I. táblázathoz:
1. A 3. példa (A) módszerének adatait összehasonlítás céljából közöljük.
2. NMR-spektrum vonalai (90 MHz, CDCb):
1,2-1,4 (3H, t), 2,25 (3H, s), 2,3 (6H, s), 3,5-3,8 (2H, 20
q), 6,8 (2H, s), 8,6 (1H, s) ppm.
3. NMR-spektrum vonalai (90 MHz, CDCb):
1,2-1,4 (12H, m), 3,5-3,8 (2H, q), 7,35-7,8 (4H, q), 8,2(lH,s)ppm.
4. NMR-spektrum vonalai (90 MHz, CDCI3): 1,3 25 (3H, t), 3,4 (2H, q), 6,75-7,4 (komplex), 8,35 (1H, s) ppm.
5. A kiindulási iminvegyületet a következőképpen állítjuk elő: 75 mmól 2-hidroxi-benzü-imin ml éterrel készített oldatához keverés közben, 30 10 perc alatt 82,5 mmól N-(trimetil-szüü)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és az oldószert elkülönítjük. Ciklohexán hozzáadására az oldatból további imidazol válik ki. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot desztüláljuk. Az iminvegyületet 88%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (90 MHz, CDCb): 0,14 (9H, s), 1,15 (3H, t), 3,5 (2H, q), 6,6-7,3 (komplex), 7,82 (1H, q), 8,55 (1H, s) ppm.
6. A kiindulási iminvegyületet F. Asinger, H.W. Beckher, W. Schaefer és A. Saus módszerével (Monatsh. Chem. 97,301 /1966/) állítjuk elő.
NMR-spektrum vonalai (90 MHz, CDCI3): 1,3 (3H, t), 2,2 (3H, s), 3,42-3,65 (2H, q), 7,25-7,4 (3H, m), 7,7-7,85 (2H, m) ppm.
II. táblázat
| Apélda száma | IminR | Iminfp. ’C/Hgmm | EAMACA hozama (terület-arány) | Meg- jegyzés |
| 1A. | Fenil-CH- | 65-67/9,0 | 1,0 | 1. |
| 8. | 2,4,6-Trimetil-fenil-CH= | 74,78/0,6 | 0,4 | |
| 9. | 4-terc-Butil-fenil-CH- | 85-88/4,5 | 0,9 | |
| 10. | 4-Nitro-fenil-CH- | 0,13 | 2. | |
| 11. | 4-Metoxi-fenil-CH- | 74/1,0 | 0,65 | 3. |
| 12. | Fenil-C(CH3)- | 75-80/2,0 | 0,3 | 4.,5.,6. |
Megjegyzések a H. táblázathoz:
1. Az 1. példa (A) módszerének adatait összehasonlítás céljából közöljük.
2. A kiindulási iminvegyületet F.B. Baddar módszerével (J. Chem. Soc. 136 /1950/) állítjuk elő; op.: 76-77 ’C (könnyű benzinből átkristályosítva).
3. A kiindulási iminvegyületet R.B. Moffett és W.M. Hoehn módszerével (J. Am. Chem. Soc. 69, 1792/1947/) állítjuk elő.
4. A 7-amíno-3-(N-/etil-amino/-metil)-cef-3em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sóját 8%-os hozammal kapjuk.
5. A kiindulási iminvegyületet B.L. Emling, J.E. Beatty és J.R. Stevens módszerével (J. Am. Chem. Soc. 71,703 /1949/) állítjuk elő.
6. Az 1. példa (B) módszerénél leírtak szerint járunk el.
13-18. példa
7-Amino-3-(N-/etil-amino/-metil)-cef-3-em-4
-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sót állítunk elő az
1. példa A. módszerében vagy a 3. példa A. módszerében leírt eljárással, azzal a különbséggel, hogy 7amíno-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav helyett a későbbiekben ismertetendő védett 7 -amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavakból indulunk ki. A kapott 7-amino-3-(N-/etil-amino/metil)-cef-3-em-4-karbonsav hozamát az 1., illetve a 3. példa szerint előállított és az adott példa szerint kapott termékek kromatogramjában megjelenő csúcsok alatti területek arányával fejeztük ki. Az adatokat a Hl. és IV: táblázatban közöljük
A13. és 16. példában kiindulási anyagként használt 7-(N-benzílidén-amino)-3-(acetoxi-metil)60 cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
mmól 7-amíno-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4karbonsav, 12 mmól benzaldehid és 2 g aktivált, 4 Á csatomaátmérőjű porított molekulaszita 20 ml víz65 mentes dimetil-formamiddal készített szuszpenzió-6HU 202639Β ját 18 órán át szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A tennék éteres eldörzsölés hatására megszilárdul. A terméket 77%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dő): 2,05 (3H, s), 3,55 (2H, q), 4,86 (2H, q), 5,31 (IH, d),
5.65 (IH, q), 7,5-7,8 (5H, komplex), 8,59 (IH, d) ppm.
A 14. és 17. példában kiindulási anyagként felhasznált 7-(N-/2-hidroxi-benzilidén/-amino)-3(acetoxi-metü)-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
Az előző bekezdésben közöltek szerint járunk el, de a 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-karbonsavat szalicil-aldehiddel reagáltatjuk. A terméket 84%-os hozammal kapjuk.
ι NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dé):
2,04 (2H, s), 3,60 (2H, q), 4,89 (2H, q), 5,32 (IH, d),
5.66 (IH, d), 6,95-7,5 (4H, komplex), 7,95 (IH, s), 8,78 (lH,s) ppm.
A 15. és 18. példában kiindulási anyagként felhasznált 7-(N-/4-nitro-benzilidén/-amino)-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
mmól 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4karbonsav, 6 mmól p-nitro-benzaldehid és 4 ml dimetil-formamid elegyét argon atmoszférában 5 percig 100 C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, és 30 ml étert adunk hozzá. A termék pelyhes tűkristályok formájában válik ki. A terméket 87%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó): 2,04 (3H, s), 3,58 (2H, q), 4,87 (2H, q), 5,35 (IH, d), 5,76 (IH, q), 8,03-8,32 (4H, q), 8,75 (IH, d) ppm.
AΙΠ. táblázatban az 1. példa (A) módszere szerint, a IV. táblázatban a 3. példa (A) módszere szerint végzett reakciók eredményeit ismertetjük.
III. táblázat
| A példa száma | EAMACA hozama (terület-arány) | Megjegyzés |
| 1. (összehasonlítás) 1,0 | ||
| 13. | 0,2 | |
| 14. | 0,3 | 1. |
| 15. | 0,2 | |
| TV. táblázat | ||
| A példa | EAMACA hozama | Megjegyzés |
száma (terület-arány)
3. összehasonlítás 1,00
| 16. | 0,5 |
| 17. | 0,75 1 |
| 18. | 0,35 |
Megjegyzés a ΙΠ. és IV. táblázathoz:
1. Az 1„ illetve 3. példában leírt eljárást úgy módosítjuk, hogy a reakcióelegyhez a kiindulási imin12 vegyület fenolos hidroxilcsoportjának szililezése céljából még egy-egy ekvivalens N-benzilidén-etilamint és trimetil-szilil-jodidot, illetve trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk.
19. példa
1,0 g 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4karbonsav metilén-kloriddal készített, 0 ’C-os szuszpenziójához 2,9 g N-benzilidén-etil-amint adunk. Ezután az elegybe 5 perc alatt 3,68 g trimetil-szilil-jodidot csepegtetünk; ekkor az elegy hőmérséklete 14 C-ra emelkedik Az elegyet 3 órán át 0 ’C-on tartjuk, majd fél óra alatt 24 ’C-ra hagyjuk melegedni, ezután újból 0 ’C-ra hűtjük, és az elegy15 be 10 perc alatt 3,78 g 1,3,5-trietil-hexahÍdro1,3,5-triazint csepegtetünk. Ékkor az elegy 18 ‘C-ra melegedik.
A kapott oldatot szűrjük, és a szűrletet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton elemezzük.
Az elemzés szerint az elegy 3-(l,3,5-trietil-hexahidro-l,3,5-triazinium-metil)-cef-3-em-vegyület et tartalmaz közbenső termékként.
A szűrletet 0 ‘C-on 1N vizes sósavoldattal pH - 5 értékre, majd tömény vizes sósavoldattal pH - 2 ér25 tékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 20 ml metilén-kloriddal mossuk, majd pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 5-re állítjuk, és éjszakán át -18 ’C-on tároljuk. Az oldat nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés szerint 730 amino-3-(N-/etil-amino/-metü)-cef-3-em-4-karb onsavat tartalmaz 27%-os becsült hozammal.
20. példa
375 mg (1,1 mmól) 7-amino-3-(jód-metil)-cef35 3-em-4-karbonsav 3,5 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben 0,420 ml (2,2 mmól) 1,3,5-trietil-hexahidro-1,3,5-triazint adunk. 1 óra elteltével az elegyhez újabb 0,420 ml (2,2 mmól) l,3,5-trietü-hexahidro-l,3,5-triazint adunk, majd 0,75 óra múlva az elegyhez 0,600 ml (3 3 mmól) vizet adunk. Az elegyet fél órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a kivált sárga, szilárd anyagot száraz szűrőzsákban kiszűrjük. 568 mg 7amino-3-(N-/etil-amino/-metil)-cef-3-em-4-karb onsavat kapunk.
1070 mg 7-amino-3-(N-/etil-amino/-metil)-cef3-em-4-karbonsavat (a fentiek szerint kapott és egy előző műveletben kapott termék) 100 ml, ecetsavval pH-6 értékre állított 0,03 mólos ammónium-acetát oldatban oldunk, és az oldatot Diaion HP20 gyantával töltött, 450 mm x 25 mm méretű oszlop tetejére szivattyúzzuk. Az oszlopot 0,03 mól ammónium55 acetát oldattal eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés szerint 7-amino-3-(N-/etil-ammo/-metil)cef-3-em-4-karbonsavat tartalmaznak, egyesítjük, és sómentesítés céljából polisztirol gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot 200 ml vízzel, majd 10 térfogat% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. A nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés szerint a kívánt terméket tartalmazó frackiókat egyesítjük, csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk, végül fagyasztva szárítjuk.
-ΊHU 202539Β
164 mg halványsárga, szilárd 7-amino-3-(N-/etilamino/-metü)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, D2O/DCI):
1.46 (t, 3H), 3,32 (q, 2H), 3,8,4,0 (dd, 2H), 3,93,4,28 (dd, 2H), 5,38 (d, 1H), 5,48 (d, 1H) ppm.
21. példa g 7-amino-3-(ciano-tio-metil)-cef-3-ero-4karbonsav 120 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 15,1 g (16,94 ml) 1,3,5-trietil-hexahidro1.3.5- triazint, majd 11,4 g (15,40 ml) di-izopropiletil-amint adunk. 10 perc elteltével átlátszó oldatot kapunk. További 20 perc múlva a dimetil-fonnamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot acetonitrillel és dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk 13,33 g (78%) 7-amÍno-3-(l,3,5-trietilhexahÍdro-l,3,5-triazinium-metil)-cef-3-em-4-ka rbonsavat kapunk.
700 mg így kapott terméket minimális mennyiségű 1:1 térfogatarányú jégecet: víz elegyben oldunk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig acetonitrilt adunk. A szilárd anyagot leszűrjük, acetonitrillel és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 440 mg (94%) 7-amino-3-(N-/etil-amino/-metil)cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DC1 + D2O): 1,42 (t, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,39 (d, 1H),
5.47 (d, lH)ppm.
22. példa g 7-amino-3-(ciano-tio-metil)-cef-3-em-4karbonsav 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 0,7 g (0,785 ml)
1.3.5- trietÍl-hexahidro-l,3,5-triazint, majd gyors ütemben ezután 1,7 g (1,9 ml) di-izopropil-etilamint adunk. 10 perc elteltével átlátszó oldatot kapunk. 1 órás keverés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot acetonitrillel eldörzsötyöleA kapott szüárd anyagot aceton trillel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott 0,88 g szilárd anyagot 20 ml 5% vizet tartalmazó acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 4 ml jégecetet adunk, és az oldatot 25 mm x 300 mm méretű, szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot növekvő mennyiségű (5-50%) vizet tartalmazó acetonitrillel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 380 mg (40%) 7-amino-3-(N/etil-amino/ -metil)-cef-3 -em-4-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DC1 + D2O):
1.48 (t, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 5,39 (d, 1H),
5.48 (d, lH)ppm.
23. példa (a) lépés:
g 7-(2-/2-tritil-amino-tiazol-4-il/-2-/(Z)-lterc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino/-aceta mido)-3-(ciano-tio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav 100 ml acetonitrillel készített oldatába szobahőmérsékleten, gyors ütemben 4,2 g (4,6 ml) 1,3,5-tri8 etil-hexahidro-l,3,5-triazin és 3,1 g (4,1 ml) di-izopropil-amin elegyét csepegtetjük Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml toluol és 50 ml jégecet elegyébe öntjük, és vizes nátrium-klorid oldattal többször mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, celiten keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A habszerű maradékot éterrel eldörzsöljük 9,08 g (92%) szemcsés, szilárd 3-(etil-amino-metil)-7-(2-/2-tritil-amino-tiazol-4-il/)-2-/(Z)-l-terc-butoxi-karbo nü-l-metil-etoxi-imino/-acetamido)-cef-3-em-4karbonsavat kapunk
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó + CD3COOD): 1,17 (t, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,96 (q, 2H), 3,54 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H)ppm.
(b) lépés:
9,0 g, az (a) lépés szerint kapott terméket 40 ml hangyasavban oldunk, és az oldatba 3 ml tömény vizes sósavoldatot csepegtetünk Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 150 ml butan-2onba öntjük, és a terméket 50 ml terc-butil-metüéterrel kicsapjuk. A kivált terméket leszűrjük, butan-2-on és terc-butil-metü-éter elegyével mossuk, és szárítjuk. 5,73 g (99%) 3-(etil-amíno-metil)-7(/2-amino-tiazol-4-il/-2-(Z)-1 -karboxi-1 -metil-et oxi-imino/-acetamido)-cef-3-em-4-kar bonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dö + CD3COOD): 1,2 (t, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 6,94 (s, lH)ppm.
24. példa (a) lépés:
18,6 g 7-amino-3-(ciano-tio-metil)-cef-3-em-4karbonsav 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben, argon atmoszférában 27 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kapott sárga oldatot 15 perc alatt, keverés közben, argon atmoszférában 31,2 g 2-(/Z/-l-terc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-2-(2-tritü-amino-tiazol4-il)-acetil-klorid-hidroklorid és 11,6 ml lutidin 500 ml vízmentes metilén-kloriddal készített, 0 ’Cos oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 90 percig keverjük, majd 0 ’C-ra hütjük. Az elegyhez 50 ml metanolt adunk, és további 30 percig keverjük. A kapott zavaros oldatot kétszer 250 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A cserszínű, habszerű maradékot éterrel eldörzsöljük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 39,8 g 7-[2-(/Z/-l-terc-butoxikarbonil-l-metil-etoxi-imino)-2-(2-tritiI-amino-t iazol-4-il)-acetamido]-3-(ciano-tio-metil)-cef-3em-4-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó + CD3COOD): 1,30 (s, 9H), 1,40 (s, 6H), 3,46 (d, 1H),
3.73 (d, 1H), 4,12 (d. 1H), 4,21 (d, 1H), 5,14 (d, 1H),
5.73 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,25 (m, 15H) ppm.
-8HU 202539Β (b) lépés:
10,26 g, az (a) lépés szerint kapott terméket elporítunk, és keverés közben 41 ml 0 °C-os hangyasavhoz adjuk. Az elegyhez 5 perc alatt 3,06 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 75 percig keverjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet ismét 0 ’C-ra hűtjük, és a kivált fehér csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a narancsvörös, gumiszerű maradékot etilacetáttal eldörzsöljük A törtfehér, szilárd, amorf anyagot leszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk 6,77 g 7-(2-/2-amino-tiazol~4-il/-2-/(Z)-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino/-acetamido)-3-(ciano-t io-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-d6 + CD3COOD): 1,50 (d, 6H), 3,53 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,17 (s, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,96 (s, 1H) ppm.
(c) lépés:
562 mg, a (b) lépés szerint kapott termék 4 ml dimetil-formamiddal készített, -10 ’C-os oldatához keverés közben 0,192 ml 1,3,5-trietil-hexahidro1,3,5-triazint, majd 0,532 ml di-izoporpil-etilamint adunk Az elegyet további 15 percig keverjük, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson szárítjuk. 340 mg 7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-/(Z)1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino/-acetamido)-3-(eti l-amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-bisz(di-izo propil-etil-amin)-sót kapunk; a termék becsült tisztasága 47%.
NMR-spektrum vonalai (200 MHz, DMSO-dó + CD3COOD): 0,95-1,30 (m, 33H), 1,45 (d, 6H), 2,603,00 (m, 11H), 3,40-4,00 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,73 (s, 1H) ppm.
25. példa mg (0,09 mmól) 3-(ciano-tio-metü)-7-[2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(/27-l-terc-butoxi-kar bonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em -4-karbonsav 2 ml acetonitrillel készített oldatához 270 mg, aktivált csontszénen adszorbeált etil-amint (=. 0,2 mmól etil-amin) adunk A reakcióelegyben nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzéssel 3-(etil-amino-metil)-7-(2-/2-tritil-amino-tiazol-4-il/-2-/(Z)-1-terc-butoxi-karbonil-1-metil-e toxi-immo/-acetamído)-cef-3-em-4-karbonsav mutatható ki.
26. példa ml acetonitril és 2,5 ml formamid elegyében 1,96 g 2-(/Z/-l-terc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxiimino-2-/2-tritil-amino-tiazol-4-il/-acetamido)-3 -(hidroxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat oldunk Az oldatot argon atmoszférában -30 ’C-ra hűtjük, és a kapott sűrű gélhez 1 g N-benzilidén-etil-amint adunk Ezután az elegybe 6 perc alatt, -30 ’C és -35 ’C közötti hőmérsékleten 0,93 g metil-o-fenilénfoszfát 2,5 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük A reagens beadagolása után a halványbarna szuszpenziót 10 percig -35 C-on keverjük, majd lassú ütemben, 20 perc alatt 20-25 ’C-ra hagyjuk melegedni. Ezalatt az idő alatt a szilárd anyag feloldódik, és a képződött oldat megsötétül (ezek a jelenségek körülbelül -10 ’C-on következnek be). További melegítés hatására az oldat világosodni kezd, végül narancssárgává válik Vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint az elegyben 2-(J7J-lterc-butoxi-karobnil-1 -metil-etoxi-imino/-2-/2tritil-ammo-tiazol-4-il/-acetamido)-3-(N-/etü-am ino/-metil)-cef-3-em-4-karbonsav képződött. Az elegyhez 2,5 ml vizet adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk A gumiszerű maradékot 25 ml diklór-metán és 25 ml víz között megosztjuk A diklór-metános fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk A gumiszerű maradékot éterrel eldörzsöljük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,09 g drapp, porszerű terméket kapunk, amit szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk A termékben dús frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott gumiszeríí maradékot tetraklóretilénnel keverjük össze, és az elegyet csökkentett nyomáson azeotrop desztillációnak vetjük alá. Az így kapott gumiszerű anyagot éterrel eldörzsöljük 0,1491 g törtfehér, részlegesen kristályos, porszerű anyagot kapunk. A tisztított tennék kis mintájáról trifluor-ecetsavas kezeléssel lehasítjuk a védőcsoportot. Az elegyet vízbe öntjük, és a trifenil-metanolt nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton eltávolítjuk Az így kapott tennék nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával meghatározott retenciós ideje azonos a 23. példa (b) lépésében kapott vegyületével.
27. példa g 7-amino-3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-4-karbonsavat 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában 54 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk A szuszpenzióhoz gyors ütemben 18,6 ml N-benzilidén-etil-amint adunk, majd 10 perc alatt 15,6 ml trimetil-szilil-jodidot adagolunk be. Az elegyet 2 órán át 0 ’C-on, ezután 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd újabb 18,6 ml N-benzilidén-etilamint adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 0 ’C-on tartjuk, ezután 0 ’C-on 1,2 ml vizet adunk hozzá. Újabb 2 óra elteltével az elegyhez 150 ml 1N vizes sósavoldatot adunk, 30 percig erélyesen keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal kétszer mossuk A vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal pH-5 értékig semlegesítjük, ezután az oldatot HP 20 SS polisztirol gyantaoszlopon kromatografálva tisztítjuk Eluálószerként vizet használunk A tiszta leuátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot kevés metanolban oldjuk Az oldatból éterrel cspajuk ki a terméket 1,8 g fehér, porszerő 7-amino-3-(n-/etil-amino/-metil)cef-3-em-4-karbonsavat kapunk A termék NMRspektruma lényegében megegyezik az 1. példa szerint előállított vegyületével.
28. példa (a) lépés:
ml hangyasavhoz 5,0 g 7-amino-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(4-metoxi-benzil-észte r) p-toluol-szulfonsavas sót adunk, és az elegyet 2 órán át argon atmoszférában 45 ’C-on keverjük Az
-9HU 202539Β oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml acetonba öntjük. Néhány perc elteltével kristályos szilárd anyag kezd kiválni. Az elegyet 20 percig jégfürdőn hűtjük, majd szűrjük, a szilárd anyagot acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,83 g 7-amino-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sót kapunk.
(b) lépés:
0,1 g, az (a) lépés szerint kapott terméket 2,0 ml acetonitrilben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz argon atmoszférában 90 μΐ benzaldehidet, majd 199 μΐ bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk és az elegyet 90 percig szobahőmérsékelten keverjük. Az elegyhez 287 μΐ N-benzilidén-etil-amint adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 5 ml 1N vizes sósavoldatot és 5 ml diklór-metánt adunk, 15 percig keverjük, a fázisokat szétválni hagyjuk, és a vizes fázist elválasztjuk. Nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzés szerint a vizes fázis 7-amino-3-(N-/etil-amino/metil)-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmaz; a termék becsült hozama 17%.
29. példa (a) lépés:
1,0 g 7-amino-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas só 5 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját 10-15 °C-ra hűtjük, és a szuszpenzióba 0,45 ml 1,3,5-trietU-hexahidro1,3,5-triazint, majd 1,28 ml di-izopropil-etil-amint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 2 órán át keverjük, majd 50 ml acetonba öntjük. Szilárd anyag válik ki. A szuszpenziót 15 percig jégfürdőn keverjük, ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,68 g 7-amino-3-(l,3,5trietü-hexahidro-l,3,5-triazinium-metil)-cef-3em-4-karbonsavat kapunk.
(b) lépés:
0,68 g, az (a) lépés szerint kapott terméket és 0,44 g p-toluol-szulfonsavat 2,7 ml izopropanol és 0,7 ml víz elegyében szuszpendálunk. Az elegyet felmelegítjük, majd a kapott oldatot lehűtjük, oltókristályt adunk hozzá, és 5 ’C-on tároljuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, 100:25 térfogatarányú víz: izopropanol eleggyel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk 0,084 g 7-amino-3-(N-/etil-amino/metil)-cef-3-em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sót kapunk; a termék azonos a hiteles mintával.
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavak és sóik előállítására - a képletben
R41-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Q jelentése amínocsoport, adott esetben hidroxil- vagy nitro-szubsztituenst hordozó benzilidéncsoporttal védett amínocsoport vagy (a) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
Pz 1-6 szénatomos alkilcsoportot,
P1 egy, két vagy három fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen tritilcsoportot,
A pedig 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű vegyületeket - a képletben Q jelentése a tárgyi kör szerinti, Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportra felvihető védőcsoportot jelent és L kilépő csoportot, célszerűen halogénatomot vagy acil-oxi-, karbamoil-οχί-, alkil-tio-, ciano-tio-, dialkil-szulfonil-oxicsoportot képvisel - a reakciókörülmények között inért szerves oldószer jelenlétében, -40 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten (Illa), (Hlb) vagy (HIc) általános képletű vegyietekkel reagáltatunk - a képletben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, R° hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot képvisel -, majd kívánt eseben az (I) általános képletű savakat sóikká alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L helyén acetoxi-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és a reakciót jodid- vagy tiocianát-ionok jelenlétében végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L helyén acetoxi-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és a reakciót trialkU-szilil-jodid jelenlétében végezzük.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L helyén acetoxi-csoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és a reakciót alkán-szulfonát származék jelenlétében végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868611823A GB8611823D0 (en) | 1986-05-15 | 1986-05-15 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43855A HUT43855A (en) | 1987-12-28 |
| HU202539B true HU202539B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=10597897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872132A HU202539B (en) | 1986-05-15 | 1987-05-13 | Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939250A (hu) |
| EP (1) | EP0246068B1 (hu) |
| JP (1) | JPH089628B2 (hu) |
| KR (1) | KR950010083B1 (hu) |
| AT (1) | ATE98248T1 (hu) |
| AU (1) | AU606337B2 (hu) |
| CA (1) | CA1291118C (hu) |
| DE (1) | DE3788369T2 (hu) |
| DK (1) | DK248287A (hu) |
| ES (1) | ES2061494T3 (hu) |
| FI (1) | FI872135A (hu) |
| GB (2) | GB8611823D0 (hu) |
| HU (1) | HU202539B (hu) |
| NO (1) | NO872006L (hu) |
| NZ (1) | NZ220308A (hu) |
| PT (1) | PT84870B (hu) |
| ZA (1) | ZA873095B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO903360L (no) * | 1989-08-11 | 1991-02-12 | Ici Pharma | Antibiotiske forbindelser. |
| KR100392409B1 (ko) * | 2000-03-20 | 2003-07-22 | 한미정밀화학주식회사 | 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK480679A (da) * | 1978-11-15 | 1980-05-16 | Glaxo Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser |
| JPS58167595A (ja) * | 1982-03-15 | 1983-10-03 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セフアロスポリン化合物 |
| GR78718B (hu) * | 1983-01-31 | 1984-09-27 | Ici Pharma | |
| US4702544A (en) * | 1983-05-06 | 1987-10-27 | Magnetic Controls Company | Electrical connector |
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| FI851934L (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporinderivat. |
| EP0187456A1 (en) * | 1984-11-29 | 1986-07-16 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| IL77458A (en) * | 1985-01-14 | 1990-07-26 | Eisai Co Ltd | Cephem derivatives,their production and antibacterial compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
-
1986
- 1986-05-15 GB GB868611823A patent/GB8611823D0/en active Pending
-
1987
- 1987-04-23 GB GB878709596A patent/GB8709596D0/en active Pending
- 1987-04-29 ZA ZA873095A patent/ZA873095B/xx unknown
- 1987-05-06 AU AU72541/87A patent/AU606337B2/en not_active Ceased
- 1987-05-12 US US07/048,882 patent/US4939250A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-12 ES ES87304208T patent/ES2061494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-12 AT AT87304208T patent/ATE98248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-12 DE DE87304208T patent/DE3788369T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-12 EP EP87304208A patent/EP0246068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 HU HU872132A patent/HU202539B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-14 DK DK248287A patent/DK248287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-14 NO NO872006A patent/NO872006L/no unknown
- 1987-05-14 PT PT84870A patent/PT84870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-14 CA CA000537127A patent/CA1291118C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 FI FI872135A patent/FI872135A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-05-14 NZ NZ220308A patent/NZ220308A/xx unknown
- 1987-05-15 KR KR1019870004901A patent/KR950010083B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-15 JP JP62117220A patent/JPH089628B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK248287D0 (da) | 1987-05-14 |
| DE3788369D1 (de) | 1994-01-20 |
| FI872135A0 (fi) | 1987-05-14 |
| EP0246068A3 (en) | 1989-06-14 |
| ATE98248T1 (de) | 1993-12-15 |
| US4939250A (en) | 1990-07-03 |
| KR870011143A (ko) | 1987-12-21 |
| EP0246068A2 (en) | 1987-11-19 |
| PT84870A (pt) | 1988-05-27 |
| DE3788369T2 (de) | 1994-04-21 |
| GB8709596D0 (en) | 1987-05-28 |
| GB8611823D0 (en) | 1986-06-25 |
| JPS62273985A (ja) | 1987-11-28 |
| KR950010083B1 (ko) | 1995-09-06 |
| AU7254187A (en) | 1987-11-19 |
| PT84870B (pt) | 1994-09-30 |
| JPH089628B2 (ja) | 1996-01-31 |
| CA1291118C (en) | 1991-10-22 |
| ES2061494T3 (es) | 1994-12-16 |
| NZ220308A (en) | 1989-01-06 |
| ZA873095B (en) | 1988-02-24 |
| EP0246068B1 (en) | 1993-12-08 |
| HUT43855A (en) | 1987-12-28 |
| NO872006L (no) | 1987-11-16 |
| NO872006D0 (no) | 1987-05-14 |
| FI872135A (fi) | 1987-11-16 |
| DK248287A (da) | 1987-11-16 |
| AU606337B2 (en) | 1991-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6552186B2 (en) | β-lactam production | |
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| JP2939129B2 (ja) | セファロスポリンの合成における中間体 | |
| EP0504404B1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| HU202539B (en) | Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| FI71938C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| GB1582960A (en) | Chemical synthesis of -lactam derivatives | |
| JP3068143B2 (ja) | アシル化法 | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0239519B2 (hu) | ||
| EP0253507B1 (en) | Process for the preparation of cephalosporins | |
| EP0481441A2 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| KR0182414B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| JPS6133834B2 (hu) | ||
| SE436360B (sv) | N,n-dimetylacetamidaddukten av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra | |
| JPH0414117B2 (hu) | ||
| JPS5818388A (ja) | ３−置換チオメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 | |
| JPH029029B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |