NO862408L - Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater.Info
- Publication number
- NO862408L NO862408L NO862408A NO862408A NO862408L NO 862408 L NO862408 L NO 862408L NO 862408 A NO862408 A NO 862408A NO 862408 A NO862408 A NO 862408A NO 862408 L NO862408 L NO 862408L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiazolidine
- carboxylic acid
- dimethyl
- group
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical class OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 title claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- -1 pyrryl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- DHVYVJWDRANRAT-RGURZIINSA-N (4s)-2-(4-fluorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=C(F)C=C1 DHVYVJWDRANRAT-RGURZIINSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GSTLMKSTPLZJSA-NWDGAFQWSA-N (2r,4s)-3-acetyl-2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N(C(=O)C)[C@H]1C1=CC=C(Cl)C=C1 GSTLMKSTPLZJSA-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 3
- FFAYNBRPBLHUJI-RGURZIINSA-N (4s)-2-(4-hydroxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=C(O)C=C1 FFAYNBRPBLHUJI-RGURZIINSA-N 0.000 claims description 3
- AXGIZGVQGTZGBP-VUWPPUDQSA-N (4s)-5,5-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1SC(C)(C)[C@H](C(O)=O)N1 AXGIZGVQGTZGBP-VUWPPUDQSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GHOCKVZRQIQYNU-NWDGAFQWSA-N (2r,4s)-3-acetyl-2-(4-fluorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N(C(=O)C)[C@H]1C1=CC=C(F)C=C1 GHOCKVZRQIQYNU-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 2
- QVESCBQLLIMLIA-ROUUACIJSA-N (2s,4s)-3-[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]-5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1([C@H](C(C)(C)S[C@H]1C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 QVESCBQLLIMLIA-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- GSTLMKSTPLZJSA-RYUDHWBXSA-N (2s,4s)-3-acetyl-2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N(C(=O)C)[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C=C1 GSTLMKSTPLZJSA-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 2
- GHOCKVZRQIQYNU-RYUDHWBXSA-N (2s,4s)-3-acetyl-2-(4-fluorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N(C(=O)C)[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 GHOCKVZRQIQYNU-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 2
- OOKWFQQDDHURHZ-STQMWFEESA-N (2s,4s)-3-acetyl-5,5-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N(C(=O)C)[C@@H]1C1=CC=C(C)C=C1 OOKWFQQDDHURHZ-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 2
- KTQBGMMWEAVGEQ-RYUDHWBXSA-N (2s,4s)-3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N(C(=O)C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 KTQBGMMWEAVGEQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 2
- YRSQTILUDWVTDT-RGURZIINSA-N (4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YRSQTILUDWVTDT-RGURZIINSA-N 0.000 claims description 2
- IUDYPSDWEFGLQG-AKGZTFGVSA-N (4s)-2-(hydroxymethyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SC(CO)N[C@H]1C(O)=O IUDYPSDWEFGLQG-AKGZTFGVSA-N 0.000 claims description 2
- WFIBNIODPWJRHK-IENPIDJESA-N (4s)-5,5-dimethyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=CN=C1 WFIBNIODPWJRHK-IENPIDJESA-N 0.000 claims description 2
- CULRMXDEHPITBT-IENPIDJESA-N (4s)-5,5-dimethyl-2-pyridin-4-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=NC=C1 CULRMXDEHPITBT-IENPIDJESA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- OMRPJKRBLSMJKT-VUWPPUDQSA-N (4s)-5,5-dimethyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1SC(C)(C)[C@H](C(O)=O)N1 OMRPJKRBLSMJKT-VUWPPUDQSA-N 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical class OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMQQFSDIECYOQV-BYPYZUCNSA-N (4s)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical group CC1(C)SCN[C@H]1C(O)=O PMQQFSDIECYOQV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XDUYZVGWRAFEKL-RGURZIINSA-N (4s)-5,5-dimethyl-2-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XDUYZVGWRAFEKL-RGURZIINSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical class CC1(C)SCNC1C(O)=O PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MNNBCKASUFBXCO-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S MNNBCKASUFBXCO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- DAXBISKSIDBYEU-UHFFFAOYSA-N tidiacic Chemical class OC(=O)C1CSC(C(O)=O)N1 DAXBISKSIDBYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQZGHHXEOHSIY-KBPBESRZSA-N (2S,4S)-3-acetyl-2-(4-acetyloxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1[C@H]1N(C(C)=O)[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S1 UZQZGHHXEOHSIY-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- LZDQTBBSEWXLTA-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@H]1C1=CC=CC=C1 LZDQTBBSEWXLTA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HRLVWWHWYVOSPG-RGURZIINSA-N (4s)-2-(2-hydroxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=CC=C1O HRLVWWHWYVOSPG-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- OPPTYCHIMHGTEV-RGURZIINSA-N (4s)-2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=C(Cl)C=C1 OPPTYCHIMHGTEV-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- XUHPOBAOEPCZKK-JAMMHHFISA-N (4s)-5,5-dimethyl-2-(5-nitrofuran-2-yl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 XUHPOBAOEPCZKK-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- LZDQTBBSEWXLTA-RGURZIINSA-N (4s)-5,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SC1C1=CC=CC=C1 LZDQTBBSEWXLTA-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- YNGGRNROMJXLCP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2CCCC2=C1 YNGGRNROMJXLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBBQMHTRDEPCR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(C=O)=C1 KHBBQMHTRDEPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)C(N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJJIOSHWKHWMK-UHFFFAOYSA-N 2-imino-3-methyl-5-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1N(C)C(=N)SC1=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 GEJJIOSHWKHWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRHGLQCOLNZPT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C=O)C=C1Br SXRHGLQCOLNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXDXKRYCQRDCF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1SC(C)(C)C(C(O)=O)N1C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 MAXDXKRYCQRDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 5-Nitrofurfural Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)O1 SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVXXOIGTXJOVON-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(C(O)=O)=C1OC HVXXOIGTXJOVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNWNMDZRINAPN-UHFFFAOYSA-N C[S+](CNC1)C1C([O-])=O Chemical compound C[S+](CNC1)C1C([O-])=O PQNWNMDZRINAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000421 anti-necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- JTBUPXSNDNYBCX-IUCAKERBSA-N methyl (2s,4s)-5,5-dimethyl-2-(5-nitrofuran-2-yl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N[C@@H]1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 JTBUPXSNDNYBCX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N penicillamine Chemical compound CC(C)(S)C(N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye thiazolidin-4(S)-karboksyl-syrederivater, fysiologisk akseptable salter derav og en fremgangsmåte for fremstilling av derivatene. De nye forbindelser har den generelle formel (I)
hvor R"<*>" står for en eventuelt substituert furyl-, thienyl-, pyrryl-, benzofuryl-, benzothienyl-, benzopyrryl-, fenyl-, pyridyl-, kinolinyl-, isokinolinyl-, eller indanylgruppe eller for en eventuelt med karboksyl- eller hydroksylgruppe substituert alkyl- eller alkenylgruppe med opptil fire karbonatomer,
2
R har betydningen hydrogen, en alkalxmetall- eller jordalkalimetallekvivalent, en eventuelt substituert alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en eventuelt substituert arylgruppe, og
R 3 står for hydrogen, en eventuelt substituert alkyl- eller acylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en eventuelt substituert arylgruppe.
Når R"*" står for en femring med et heteroatom, så dreier det seg om de forbindelser som danner en undergruppe av forbindelsene (I) og som har den generelle formel (II)
hvor
X står for oksygen, svovel eller nitrogen, og
Z står for hydrogen eller halogen, eller eventuelt en substituert alkyl- eller alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, eller for en nitro-, merkapto-, amino-, hydroksyl-, karboksyl- eller acylgruppe.
Når R"*" står for en gruppe som består av kondenserte ringer, så foreligger forbindelser med de generelle formler (III) eller (IV)
hvor
Y står for hydrogen, halogen, en eventuelt med hydroksylgruppe substituert alkyl- eller acylgruppe med opptil 4 karbonatomer, eller for en merkapto-, nitro-, karboksyl- eller acyloksy-gruppe,
n betyr 1, 2 eller 3, og
x også kan stå for et karbonatom.
Når R"<1>" står for en fenylgruppe, så foreligger forbindelser med den generelle formel (V)
hvor betydningen for Y er den samme som ovenfor.
Når R"*" står for en pyridylgruppe, så kan denne være bundet i 2-, 3- eller 4-stilling på 5,5-dimetylthiazolidin-4(S)-karboksylsyredelen, som formel (Va) viser.
Thiazolidin-4(S)-karboksylsyrederivatene ifølge oppfinnelsen oppviser en overraskende farmakologisk virkning: de regenererer naturlige og eksperimentelt frembrakte lever-skader .
Biologisk aktive thiazolidin-4-karboksylsyrer er alle-rede beskrevet, blant disse også forbindelser med leverbeskyttende virkning, f.eks. de nye thiazolidin-4-karboksy1-syrer som er omtalt i det franske patentskrift nr. 923 562, og som skal ha en leverbeskyttende, leverregenererende, antinekrotisk og proteinotrop virkning.
For fremstilling av thiazolidin-4-karboksylsyre-derivater er det i DE patentskrift nr. 2 116 629 beskrevet en fremgangsmåte hvor cysteinhydroklorid omsettes med pyrodrue-syre (for fremstilling av 2-metyl-2,4-thiazolidin-karboksyl-syre) eller med m-formylfenoksyeddiksyre (for fremstilling av 2-(2<1->fenoksyacetyl)-thiazolidin-4-karboksylsyre) eller andre organiske syrer. De nevente forbindelser har en leverbeskyttende virkning.
Den i DE patentskrift nr. 2 446 100 beskrevne 5,5-dimetyl-3(p-klorfenoksy-isobutyryl)-thiazolidin-4-karboksy1-syre virker antihyperlipemisk.
I DE patentskrift nr. 2 614 798 er 2-metylamino-5-(5-nitro-2-furfuryliden)-thiazolidin-4-on og 3-metyl-2-imino-5-(5-nitro-furfuryliden)-thiazolidin-4-on beskrevet som finner anvendelse ved papirfremstilling.
Det belgiske patentskrift nr. 751 482 vedrører thiazolidin-2,4-dikarboksylsyrer og derivater av disse. Forbindelsene virker leverbeskyttende, leverregenererende og antitoksisk. Fremstillingen av thiazolidin-2,4-dikarboksyl-syrene starter fra cystein og foretas med natriumacetat i nærvær av trietylamin.
En publikasjon av F. Asinger o.a. (Monatshefte fiir Chemie 114, 47-63 (1983)) refererer seg til fremstillingen av 5,5-dimetyl-thiazolidin-4(R,S)-karboksylsyrer og derivater av disse. Ifølge meddelelsen kondenseres D,L-penicillamin-hydroklorid med forskjellige aldehyder og ketoner. Slutt-forbindelsene har to kiralitetssentra og faller ut som racemat i form av hydrokloridet eller den frie base. Den biologiske virkning av forbindelsene ble ikke undersøkt, idet gjenstanden for forsøkene var mekanismen ved kondensa-sjons -reaksjonen.
Penicillamin er en aminosyre som har flere funksjo-nelle grupper, og for hvilken det er en karakteristisk reaksjon at det inngår i kondensasjonsreaksjoner med karbo-nylgruppeholdige forbindelser, som fører til en ringslutning. Gjennom denne reaksjonen danner det seg i 2-stilling forskjellige 5,5-dimetyl-thiazolidin-4-karboksylsyrer som bærer substituenter hvorfra gjennom ytterligere kjemiske reaksjoner ester-, amid-, svovel- og nitrogenderivater lar seg erholde.
Som det er kjent fra teknikkens stand, har endel av thiazolidinkarboksylsyre-derivatene leverbeskyttende virkning. Ifølge den nåværende erkjennelse skyldes denne virkning at forbindelsene tar del i reaktiveringen av leverenzymer og andre enzymer som er særegne for kroppen, og ved denne pro-sess blir de disulfidgrupper som tar overhånd, på nytt formet til frie thiolgrupper.
Det er dessuten kjent forsøk hvor thiazolidin-4-karboksylsyrene fremstilles ved å gå ut fra D,L-cystein eller D,L-penicillamin. Ved begge reaksjonstyper oppstår det racemiske forbindelser med to asymmetrisentra, dvs. fire isomerer med forskjellig romstruktur pr. reaksjon. Mole-kylene med forskjellig romstruktur har forskjellige biologiske aktiviteter, og innunder dem faller det også inaktive former.
For å kunne skille de inaktive eller lite aktive formene fra hverandre ved kjennskap til deres aktivitet, ble nå den mulighet tatt i betraktning å bare sette inn en optisk isomer som utgangsforbindelse som derved festes til et asymmetrisentrum i sluttforbindelsen og derved redusere antallet muligeisomerer til det halve.
Således er ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen nye farmakologisk aktive forbindelser, som de forskjellige romlige isomerer av thiazolidin-4-karboksylsyre-derivater
som oppstår gjennom kondensasjonen, av særlig interesse.
Av denne grunn tilsettes ifølge oppfinnelsen som ut-gangsmateriale, i motsetning til de tidligere kjente fremgangs-måter, D-penicillamin. Derved reduseres antallet isomerer som dannes til det halve, idet bare cis-(2S/4S)- og trans-(2R/4S)-diastereomerene opptrer.
De nye forbindelsene er kondensasjonsprodukter av de forbindelser som har D-konfigurasjon i kiralitetssentrumet, og som har den generelle formel (X)
med aldehydene med de generelle formler (VI), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (XI) og (Xla), samt 3-acyl- og 4-esterderivatene av disse kondensasjonsproduktene.
Ifølge oppfinnelsen omsettes forbindelsene med den generelle formel (X), hvor R står for hydrogen eller en acylgruppe, med de ovenfor nevnte aldehyder, den dannede forbindelse med den generelle formel (I) isoleres fra reaksjonsblandingen og omsettes om ønsket til saltet, forestres og acyleres.
Fremgangsmåten forklares mer utførlig ved hjelp av eksemplene.
Eksemplene 1-22 viser omsetningen av forbindelsene med den generelle formel (X) med aldehydene med de generelle formler (VI) - (Xla). Som resultat av reaksjonen oppstår 5,5-dimetyl-thiazolidin-4(S)-karboksylsyrer som er substituert i 2-stilling, henholdsvis derivater derav som er acylert i 3-stilling.
Med omsetningen oppløses forbindelsen med den generelle formel (X), hvori R står for hydrogen, i vann og/eller et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel og tilsettes under omrøring aldehydet med den generelle formel (VI) - (Xla). Blandingen omrøres ved 0-45°C i ytterligere 5 minutter til 48 timer hvorved den krystallinske sluttforbindelse utfelles. Den fraskilles ved filtrering.
Dersom R i den generelle formel (X) står for en acylgruppe, så oppløses forbindelsen med den generelle formel (X) i et upolart oppløsningsmiddel som inneholder en sur katalysator, og under omrøring tilsettes aldehydet med den generelle formel (VI) - (Xla) til oppløsningen. Blandingen om-røres ved værelsestemperatur i 1-180 minutter hvorved sluttproduktet utfelles som krystaller. Det fraskilles ved filtrering.
Ifølge eksemplene 23-31 omsettes de i 2-stilling sub-stituerte 5,5-dimetyl-thiazolidin-4-(S)-karboksylsyrer med syreanhydrider henholdsvis syrehalogenider. Derved fås de i 3-stilling acylerte derivater av forbindelsene ifølge eksemplene 1-22.
Derved oppløses forbindelsene med den generelle formel (I) hvori R 3 står for hydrogen, i vann eller et organisk oppløsningsmiddel og oppløsningen tilsettes under kontinuerlig omrøring et syreanhydrid eller syrehalogenid. Dersom reak- sjonsmediet er vann, så foretas omsetningen ved 30-100°C, og produktet utfelles som krystaller ved avkjøling av reaksjonsblandingen. Dersom det anvendes et organisk oppløsningsmid-del (pyridin er foretrukket), så er reaksjonstemperaturen ved værelsestemperatur eller lavere, og sluttproduktet isoleres ved inndamping.
I eksempel 32 er forestringen av en 2-substituert 5,5-dimetyl-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre med et diazoalkan vist. For dette formål oppløses en forbindelse med den generelle formel (I) hvori R 2 star for hydrogen, en alkalimetall- eller jordalkalimetallekvivalent, i et polart opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis i alkohol, og oppløsningen tilsettes alkyleringsmiddelet under avkjøling. Produktet ut-vinnes ved inndamping.
Isomerene som dannes ved omsetningen lar seg vanligvis ikke adskille ved tynnsjiktkromatografi. Kromatografi på Kieselgel 60 ^254me<^ en oppløsningsmiddelblanding som inneholder litt organisk syre, som bærermiddel gav vanligvis en eneste fast flekk. NMR-spektrene i eksempeldelen ble uten unntak tatt opp i dimetylsulfoksyd.
Nedenunder forklares oppfinnelsen nærmere ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
5,5-dimetyl-2-(5'-nitrofuryl(2<1>))-thiazolidin-4-(S)-karboksylsyre.
15 g (0,1 mol) D-penicillamin (D, (3, (3-dimety lcystein, forbindelse X med R = H) ble oppløst under omrøring i 190 ml ionefritt vann og oppløsningen ble under omrøring i løpet av 10-12 minutter dråpevis tilsatt oppløsningen av 12,5 g (0,1 mol) 5-nitrofurfural i 60 ml metanol. Det ble omrørt i ytterligere ca. 1 time, hvorved det utskiltes et sandfarget produkt. Den krystallinske 5,5-dimety1-2-(5<1->nitrofury1(2))-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre ble frafiltrert, vasket med 20 ml ionefritt vann og deretter tørket i luft. Det ble erholdt 23,9 g (87,7%) råprodukt. Dette ble oppløst i 26 ml varm metanol, oppløsning-en filtrert og dråpevis tilsatt 8-10 ml ionefritt vann til krystallisasjonen begynte. Den utkrystalliserende blanding ble plassert i et kjøleskap. Krystallene ble frafiltrert, vasket med 15 ml 50% metanol og tørket ved maksimalt 55°C. Det ble erholdt 19,7 g (72,3%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 147-148°C.
[ot]p°= -159° (c 0 , 829, DMSO)
Elementæranalyse (M = 272,3)
beregnet, %: N 10,29 S 11,78
funnet, %: N 10,14 S 11,78.
IR-spektrum: 3304 (NH) og 1725 (CO) cm"<1>, samt 2480 cm"<1>
(Indikasjon på zwitterionstruktur)
<1>H-NMR: 1,34 og 1,65 (C-metyl, cis), 1,40 og 1,69
(C-metyl, trans), 5,77 (H-2) og 3,64 (H-4)
av cis-isomeren, og 5,71 (H-2) og 3,70 (H-4)
ppm av trans-isomeren.
Eksempel 2
5,5-dimety1-2-(furyl(2<1>))-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre .
En blanding av 4,27 g D-penicillamin og 2,48 ml fur-fural i 90 ml 30% metanol ble omrørt i 8 timer. Deretter ble oppløsningen inndampet til tørrhet og det halvkrystallinske produktet ble utkrystallisert ved triturering med eter. Tittelforbindelsen smeltet ved 141-143°C.
[cc]<p>°= +103° (c = 0, 602, DMSO).
Elementæranalyse (M = 227,3)
beregnet, %: N 6,16 S 14,10
funnet, %: N 5,91 S 13,69
IR: 1721 cm"1 (CO)
<1>H-NMR: 1,22 og 1,53 (C-metyl, trans), 1,28 og 1,56
(C-metyl, cis), 3,58 (H-4) og 5,70 (H-2) av cis-isomeren, og 3,60 (H-4) og 5,66 (H-2) ppm av trans-isomeren.
Eksempel 3
5,5-dimetyl-2-(thienyl(2')-thiazolidin-4-(S)-karboksylsyre.
1,5 g (10 m mol) D-penicillamin ble oppløst under om-røring ved værelsestemperatur i 150 ml metanol og til opp-løsningen ble det tilsatt 0,92 ml (1,12 g, 10 mmol) thiofen-2-aldehyd. Blandingen ble omrørt i ytterligere 48 timer og deretter inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i kokende benzen under omrøring. Til oppløsningen ble det tilsatt petroleter inntil tittelforbindelsen utfeltes. Utbytte: 1,5 g (61,6%), smeltepunkt: 129-131°C.
[a]^°= + 56° (c = 0,549, DMSO)
Elementæranalyse (M = 243,3)
beregnet, %: N 5,75 S 26,35
funnet, %: N 5,31 S 26,62
■"■H-NMR: 1,3 (s, 3H, C-CH3), 1,6 (s, 3H, C-CH3), 3,42
(b, NH), 3,62 (s, 1 H, H4>, 5,9 (s, 1H, H2), 6,98-7,52 (m, 4H, thiofen-H).
Eksempel 4
5,5-dimetyl-2-(N-metyl-pyrryl(2))-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
Til oppløsningen av 1,5 g (10 mmol) D-penicillamin i 100 ml metanol ble ved værelsestemperatur 1,09 g (1,0 ml, 10 mmol) N-metyl-pyrryl-2-aldehyd tilsatt. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen inndampet under vakuum, resten ble oppløst i kokende benzen, oppløsningen renset med aktivt kull og deretter filtrert. Etter avkjøling av oppløsningen utskiltes tittelforbindelsen. Det ble erholdt 1,54 g (67,5%) av produktet som smeltet ved 126-128°C.
[a]p°= +87,5° (c 0,471, DMSO)
Elementæranalyse (M = 240,3)
beregnet, %: N 11,66 S 13,34
funnet, %: N 11,24 S 13,44
IR: 1721 cm"<1>(CO)
"""H-NMR: 1,25 (s, C-CH3), 1,65 (s, C-CHg), 3,38 (b, NH) ,
3,55 (m, 3H+1H:N-CH3+CH3+H4), 5,77 (s, 1H, H2)
5,90 (m, 1H) , 6,13 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H), pyrrol-H.
Eksempel 5
5,5-dimety1-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-(S)-karboksyl-syre .
Til en oppløsning av 1,5 g (10 mmol) D-penicillamin i 30 ml vann ble tilsatt 0,94 ml (1,07 g, 10 mmol) pyridin-3-aldehyd ved værelsestemperatur under omrøring. Etter 10 minutter begynte produktet å skille seg ut i krystallinsk form. Blandingen ble omrørt ennå en time og deretter ble råproduktet fraskilt, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble oppløst i kokende vann, oppløsningen ble filtrert og deretter avkjølt, hvorved produktet utfeltes i krystallinsk form. Utbytte: 1,9 g ( 79,7%) av tittelforbindelsen som smeltet
ved 164-165°C.
[ct]^°= +145° (c 0,556, DMSO)
Elementæranalyse (M = 238,30)
beregnet, %: N 11,75 S 13,46
funnet, %: N 11,17 S 13,69.
IR: 1714 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,35 (s, C-CH3), 1,6 (s, C-CH3), 3,38 (b, NH),
3,38 (b, NH), 3,64 (s, H4, 1H), 5,78 (s, 1H, H2), 7,42 (m,/7,8/d), 8,0 (d), 8,49 (dd), 8,63 (d), pyridyl-H.
Eksempel 6
5,5-dimetyl-2-(4-pyridyl)-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre .
7,5 g (50 mmol) D-penicillamin ble oppløst i 45 ml vann og oppløsningen dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,7 ml (10 mmol) pyridin-4-aldehyd i 21 ml metanol. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer og deretter ble bunnfallet frafiltrert og vasket med etanol. De erholdte 6,5 g (54,5%) av råproduktet ble omkrystallisert fra etanol ved tilsetning av petroleter ved 60-80°C. Smeltepunkt: 149-151°C.
[ot]p°= +42,7° (c = 1,32, DMSU)
Elementæranalyse (M = 238,3)
beregnet, %: N 11,75 S 13,46
funnet, %: N 12,07 S 13,63
IR: 1722 cm"<1>(CO).
Eksempel 7
5,5-dimety1-2-(2'-benzofuryl)-thiazolidin-4(S) - karboksylsyre.
1,5 g (10 mmol) D-penicillamin ble oppløst under om-røring i 150 ml metanol og til oppløsningen ble det tilsatt 1,46 g (1,39 ml, 10 mmol) 2-formylbenzofuran. Etter 48 timer ble oppløsningen inndampet under vakuum. Den sirupaktige rest ble oppløst i kokende benzen og oppløsningen filtrert. Gjennom tilsetning av petroleter utskiltes tittelforbindelsen i krystallinsk form. Utbytte: 1,9 g (68,6%), smeltepunkt: 96°C.
[oc]£°= +215 (c = 0,511, DMSO)
Elementæranalyse (M = 277,3)
beregnet, %: N 5,05 S 11,56
funnet, %: N 4,90 S 11,31
IR: 1721 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,33 (s, C-CH-j), 1,66 (s, C-CH-j), 3,38 (b/NH/
3,75/s, 1H, H4/5,89 /s, 1H, n), 6,92 (d/7,27/m 7,59/m), aromatisk hydrogen.
Eksempel 8
5,5-dimety1-2-(5<1->indanyl)-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre .
1,5 g D-penicillamin ble oppløst i 100 ml metanol ved værelsestemperatur og til oppløsningen ble det tilsatt 1,44 g (10 mmol) 5-formylindan. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble oppløst i eter, oppløsningen kokt, renset med aktivt kull og deretter filtrert. Produktet ble utfelt ved tilsetning av petroleter. Råproduktet ble oppløst i kokende etanol, oppløsningen renset med aktivt kull, filtrert og dråpevis tilsatt vann inntil en formørkning inntrådte. Ved
avkjølning av oppløsningen utskiltes tittelforbindelsen i form av krystaller. Det ble erholdt 1,57 g (57,1%) av produktet som smeltet ved 140-142°C.
[a]p°= +18° (c = 0,551, DMSO)
Elementæranalyse (M = 275,342)
beregnet, %: S 11,65
funnet, %: S 11,75
IR: 1722 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,32 (s, C-CH3), 1,6 (s, C- CE^), 3,88 (b, NH),
3,62 (s, 1H, H4), 5,76 (s, 1H, H2).
Eksempel 9
5,5-dimety1-2-(3-nitrofenyl)-thiazolidin-4(S) - karboksylsyre og magnesiumsaltet derav.
4,48 g (30 mmol) D-penicillamin og 4,53 g (30 mmol) 3-nitrobenzaldehyd ble oppløst i 90 ml 30% metanol. Opp-løsningen ble omrørt i 3 timer, så ble det utfelte produkt frafiltrert og vasket med metanol. Det ble omkrystallisert fra metanol ved vanntilsetning. Utbytte: 7,17 g (84,6%).
0,22 g (5 mmol) magnesiumoksyd ble oppslemmet i 30 ml vann, til oppslemmingen ble 2,82 g (10 mmol) 5,5- dimetyl-2-(3-nitrofenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre tilsatt og blandingen ble holdt ved 60°C inntil alt var oppløst. Den klare oppløsning ble inndampet til tørrhet under vakuum og resten tørket i eksikator over fosforpentoksyd. Utbyttet av det sirupaktige produkt var kvantitativt. Den frie syre smeltet ved 139-140°C.
[ot]p°= -26,4° (c - 0, 588, DMSO)
Elementæranalyse (M = 282,3)
beregnet, %: N 9,92 S 11,36
funnet, %: N 9,12 S 11,02
IR: 1726 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,36 (s, 3H, CH3), 1,69 (s, 3H, CH-j), 3,57 (s, 1H,
H-4), 5,76 (s, 1H, H-2), 7,65 (t, 1H), 7,95 (dd,lH),
8,21 (dd, 1H), 8,39 (s, 1H) (arom. signaler) Magnesiumsalt:
[a]^<1>= -45° (c = 0,63, vann)
Elementæranalyse (M = 586,8)
beregnet, %: N 9,55 S 10,93
funnet, %: N 9,33 S 10,99
Eksempel 10
5,5-dimety1-2-(4-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre og kalsiumsaltet derav.
9,0 g (60 mmol) D-penicillamin ble oppløst i 200 ml vann under omrøring og til oppløsningen ble 6,31 ml (60mmol) p-fluorbenzaldehyd i 40 ml metanol tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer og bunnfallet ble deretter fraskilt (13,8 g = 90%). Råproduktet ble omkrystallisert fra metanol ved tilsetning av vann.
1,0 g kaliumhydrogenkarbonat ble oppløst i 10 ml vann, oppløsningen ble tilsatt 2,55 g (10 mmol) 5,5-dimethyl-2-(4-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre og oppvarmet på dampbad til 60°C. Under karbondioksydutvikling gikk stoffet i oppløsning. Oppløsningen ble inndampet til sirupaktig konsistens og deretter tørket inntil konstant vekt i eksikator og fosforpentoksyd. Saltet er et hygroskopisk pulver. Den frie syre smeltet ved 126-127 .
[a]^<5>= +86,9° (c = 0,473, DMSO)
Elementæranalyse (M = 255,3)
beregnet, %: N 5,49 S 12,56
funnet, %: N 5,56 S 12,47
Eksempel 11
5,5-dimetyl-2-(p-metyl-merkaptofenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
4,48 g (30 mmol) D-penicillamin og 3,99 ml (30 mmol) p-metylmerkapto-benzaldehyd ble omrørt i 90 ml 30% vandig metanol i 6 timer. Det hvite bunnfall ble frafiltrert. Utbytte 8,26 g (97,1%). Stoffet ble utkrystallisert fra metanol ved tilsetning av litt vann. Smeltepunkt: 150-152°C.
[a]^°= +174,4° (c = 0,516, DMSO)
Elementæranalyse (M = 283,4)
beregnet, %: N 4,94 S 22,63
funnet, %: N 4,85 S 22,31
IR: 2960 og 2914 cm"<1>(CH3), 1720 cm"<1>(CO)<1>H-NMR: 1,30 (s, C-CH3), 1,36 (s, C-CH3), 1,55 (s, C-CHg),
1,65 (s, C-CH3), 2,45 (s, 4'-CH3), 2,48 (s, 4'-CH3), 3,56 (s, H-4), 3,69 (s, H-4), 5,60 (s, H-2), 5,82
(s, H-2), 7,17-7,45 (m, arom.).
Eksempel 12
5,5-dimety1-2-(2<1->karboksylfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
6 g (30 mmol) 2-karboksy-benzaldehyd og 6 g (30 mmol) D-penicillamin ble omrørt i 44 ml vann i 3 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vandig metanol. Utbytte: 9,86 g (82,6%). Råproduktet ble omkrystallisert fra vandig metanol. Smeltepunkt: 185-186°C, [°0q8 = +385° (c = 0,51, metanol).
Elementæranalyse (M = 281,3)
beregnet, %: N 4,98 S 11,40
funnet, %: N S 11,39
IR: 1763 og 1705 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,50 (s, 3H, CH3), 1,60 (s, 3H, CH3), 3,41 (b, s,
2H, OH), 4,51 (s, 1H, H-4), 6,45 (s, 1H, H-2),
7,87 (m, 4H, arom.).
Eksempel 13
5,5-dimetyl-2-(3<1>,4<1->dimetoksy-2<1->karboksyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
2,1 g (10 mmol) opiansyre ble oppløst i 30 ml kokende
vann. Oppløsningen ble avkjølt til ca. 60°C og deretter tilsatt 1,5 g (10 mmol) D-penicillamin. Fra den opalaktige opp-løsning utskiltes det et oljeaktig produkt som utkrystalliser-tes i løpet av natten. Utbytte: 2,75 g (80,5%). Produktet ble omkrystallisert fra metanol ved tilsetning av vann og smeltet deretter ved 90-91°C.
[a] = 326° (c = 0,772, metanol)
Elementæranalyse (M = 3 41,4)
beregnet, %: N 4,10 S 9,39
funnet, %: N 4,21 S 9,21
IR: 1721 og 1690 cm"<1>(CO)<1>H-NMR: 1,50 (s, 3H, CH3), 1,60 (s, 3H, CH3), 3,50 (br, OH),
3,79 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 4,43
(s, 1H, H-4), 6,35 (s, 1H, H-2), 7,35 (q, 2H, arom.)
Eksempel 14
5,5-dimetyl-2-hydroksymetyl-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre .
3,0 g (50 mmol) glykolaldehyd og 7,5 g (30 mmol) D-penicillamin ble omrørt i 30 ml 30% metanol i 6 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra 40 ml kokende vann. Det ble erholdt 2,17 g (22,7%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 179-180°C.
2 4 o
[a] = +167 (c = 0,62, 10% NaHCC^-oppløsning) Elementæranalyse (M = 191,2)
beregnet, %: N 7,32 S 16,76
funnet, %: N 7,44 S 16,78
IR: 1635 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,20 og 1,55 (C-metyl, cis), 3,20 (CH2~A),
3,41 (CH2-B), 3,44 (H-4) og 4,58 (H-2), begge cis.
Eksempel 15
5,5-dimetyl-2-(3',5<1->dibrom-4<1->hydroksyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
5,6 g (20 mmol) 3,5-dibrom-4-hydroksy-benzenaldehyd og 3 g (20 mmol) D-penicillamin ble omrørt i 100 ml 30% metanol i 16 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vandig metanol. Utbytte: 6,77 g (82,3%). Produktet ble krystallisert fra en blanding av etanol, dimetylformamid og vann, og smeltet deretter ved 154-155°C.
[a]^5= +87° (c 1,362, DMSO)
Elementæranalyse (M = 411,1)
beregnet, %: N 3,41 S 7,80 Br 38,88
funnet, %: N 3,56 S 7,77 Br 38,22
IR: 1708 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,27 (s, CH3), 1,30 (s, CH3), 1,52 (s, CH3), 1,61
(s, CH3), 3,50 (s, H-4), 3,57 (s, H-4), 5,50 (s, H-2), 5,74 (s, H-2), 3,45 (br, OH), 7,46, 7,70 (arom.), 9,98 (br, OH).
Eksempel 16
5,5-dimety1-2-(2<1>mety1-5'-hydroksymety1-3<1->hydroksy-pyridyl-(4'))-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
1,5 g (10 mmol) D-penicillamin og 0,56 g kaliumhydro-oksyd ble oppløst i 10 ml vann. Oppløsningen ble tilsatt 2,03 g (10 mmol) pyridoksal-hydroklorid og omrørt i 16 timer. Deretter ble bunnfallet frafiltrert. Utbytte: 2,26 g (75,7%). Produktet ble renset ved utkoking i etanol. Smeltepunkt: 201-202°C,
r n 2 5 , , n , O
[cc]D = +68,1
Elementæranalyse (M = 298,3)
beregnet, %: N 9,39 S 10,74
funnet, %: N 9,30 S 10,54
IR: 3340 og 3292 cm"<1>(OH), 1725 cm<-1>(CO)
<1>H-NMR: 1,66 og 1,83 (C-metyl, trans), 1,71 og 1,91
(C-metyl, cis), 2,83 (arom. metyl), ca. 5 ( CU^),
6,56 (H-2) cis, 6,68 (H-4) trans.
Eksempel 17
5,5-dimetyl-2-(2', 4'-diklorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
3,0 g (20 mmol) D-penicillamin ble oppløst i 65 ml vann. Til oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 3,5 g (20 mmol) 2,4-diklorbenzaldehyd i 17 ml metanol.Blandingen ble omrørt i 16 timer og bunnfallet ble så frafiltrert og vasket med 50% metanol. Utbytte: 5,82 g (95%), smeltepunkt: 150-151°C,
[a]^°= 353° (c = 0,45, DMSO)
Elementæranalyse (M = 306,2)
beregnet, %: Cl 23,16 S 10,47
funnet, %: Cl 23,79 S 10,60
IR: 1700 cm<-1>(CO)
<1>H-NMR: 1,30 og 1,50 (C-metyl, cis), 3,35 (NH), 3,71
(H-4, cis), 5,88 (H-2, cis).
Eksempel 18
5,5-dimety1-2-(p-tolyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
1,50 g (10 mmol) D-penicillamin og 1,18 ml (10 mmol) p-toluenaldehyd ble omrørt i 30 ml 30% metanol i 1 time. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med 30% metanol. Utbytte: 2,25 g (89,5%). Produktet kan omkrystalliseres fra metanol ved tilsetning av vann. Smeltepunkt: 89-90°C,
[ot] = 53,5° (c = 0, 784, DMSO)
Elementæranalyse (M = 251,3)
beregnet, %: N 5,57 S 12,76
funnet, %: N 5,51 S 12,11
IR: 1740 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,26 og 1,54 (C-metyl, cis), 1,36 og 1,69
(C-metyl, trans), 2,28 (arom. CH-j) , 3,58 (H-4, cis), 5,81 (H-2, cis), 3,64 (H-4, trans), 5,58 (H-2, trans).
Eksempel 19
5,5-dimetyl-2-(4'-hydroksyfeny1)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
1,49 g (10 mmol) D-penicillamin ble oppløst i 30 ml 30% metanol og det ble tilsatt 1,26 g (10 mmol) p-hydroksy-benzaldehyd i 20 ml 30% metanol. Blandingen ble omrørt i 20 timer, deretter ble bunnfallet frafiltrert og omkrystallisert fra vandig etanol. Utbytte: 2,4 g (94,8%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 207-209°C.
[a]D= +91,3° (c = 0,2, dimetylformamid)
Elementæranalyse (M = 253,2)
beregnet, %: N 5,53 S 12,64
funnet, %: N 5,43 S 12,60
IR: 1630, 1608, 1589 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,32 og 1,57 (C_metyl, cis), 1,34 og 1,66 (C-metyl,
trans), 2,71 (OH, cis), 2,88 (OH, trans), 3,56 (H-4) og 5,76 (H-2), begge cis, 3,62 (H-4) og 5,55 (H-2), begge trans.
Eksempel 20
5,5-dimetyl-2-(2<1>hydroksyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
4,5 g (30 mmol) D-penicillamin og 3,16 ml (30 mmol) salicylaldehyd ble omrørt i 90 ml 30% metanol i 3 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 50% metanol og deretter tørket. Det ble erholdt 7,05 g (92,7%) av tittelforbindelsen som ble utkrystallisert fra metanol og deretter smeltet ved 179-181°C.
[a] = 129,8° (c = 0,48, DMF)
Elementæranalyse (M = 253,2)
beregnet, %: N 5,53 S 12,64
funnet, %: N 5,36 S 12,25
IR: 1638 cm"<1>
<1>H-NMR: 1,30 og 1,48 (C-metyl, cis), 1,36 og 1,69 (C-metyl,
trans), 3,16 (OH), 3,64 (H-4) og 5,76 (H-2), begge trans, og 3,67 (H-4) samt 5,90 (H-2), begge cis.
Eksempel 21
3-acetyl-5,5-dimetyl-2(R)-(p-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
5,74 g (30 mmol) N-acetyl-D-penicillamin og 3,2 ml p-fluor-benzaldehyd ble omrørt i 20 ml eter som var mettet med saltsyregass. Etter 5-6 minutter oppstod det en olje som krystalliserte ut etter 30 minutter ved triturering. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter. Utbytte: 7,81 g (87,5%). Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat og smeltet deretter ved 144-146°C.
[cc]£<2>= +206 , 9°,
Elementæranalyse (M = 297,3)
beregnet, %: N 4,71 S 10,71
funnet, %: N 4,80 S 11,12
IR: 1742 cm<-1>(CO)
<1>H-NMR: 1,60 (s, 3H, CHg), 1,45 (s, 3H, CH3), 1,83 (s, 3H,
NHCOCH3, 4,71 (s, 1H, H-2), 6,32 (s, 1H, H-2), 7,05-7,35 (multiplett, 4H, arom.).
Eksempel 22
3-acetyl-5,5-dimetyl-2(R)-(p-klorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
5,73 (30 mmol) N-acetyl-D-penicillamin ble oppslemmet i 18 ml eterisk saltsyre og til oppslemmingen ble det under omrøring tilsatt 4,2 g (30 mmol) p-klorbenzaldehyd. Etter at alt var oppløst (ca. 12 minutter), utfeltes produktet. Det ble vasket med eter. Utbytte: 8,32 g (88,4%). Etter om-krystallisering fra etylacetat smeltet produktet ved 197-198°C.
[a] = 230,5° (c = 0,59, metanol)
Elementæranalyse (M = 313,8)
beregnet, %: N 4,46 S 10,22 Cl 11,30
funnet, %: N 4,41 S 10,18 Cl 11,11
IR: 1742 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,45 (s, 3H, CH3), 1,59 (s, 3H, CH3)f1,85 (s,
3H, NHCOCH3), 4,71 (s, 1H, 4-H), 6,32 (s, 1H, 2H), 7,33 (Multiplett, 4H, arom.)
Eksempel 23
3-acetyl-5,5-dimetyl-2(S)-(p-klorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
2,71 g (10 mmol) 5,5-dimety1-2-(p-klorfenyl)-thiazoli-din-4 (S)-karboksylsyre ble oppslemmet i 5,6 ml kokende vann og 5,6 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble kokt i 8 minutter hvorved alt ble oppløst. Under avkjølingen begynte produktet å felles ut. Utbytte: 2,39 g (76,1%). Produktet ble omkrystallisert fra vann gjennom tilsetning av etanol og smeltet deretter ved 203-205°C.
[a]p<2>= 111,5° (c = 1,44, DMSO)
Elementæranalyse (M = 319,8)
beregnet, %: Cl 11,30 S 10,22
funnet, %: Cl 11,94 S 9,97
IR: 1730 cm"<1>(CO) og 1626 cm"<1>(Amic)
<1>H-NMR: 1,36 (s, 3H, CH3), 1,61 (s, 3H, CH3), 1,86 (N-COCH3),
4,60 (s, 1H, H-4), 6,27 (s, 1H, H-2), 7,33 (s, 2H, H-3',5'), 7,76 (s, 2H, H-2', 6').
Eksempel 24
3-acetyl-5,5-dimety1-2(S)-(2'-acetoksyfenyl)-thiazoli-din-4 (S)-karboksylsyre.
En blanding av 1,0 g 5,5-dimetyl-2-(2'-hydroksyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 7 ml pyridin og 3 ml eddiksyreanhydrid ble hensatt i 20 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet og 3x20 ml toluen ble fradestillert. Det krystallingske råprodukt ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og petroleter. Det ble erholdt 0,9 g (67,5%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 214-216°C.
[a]22= +34° (c = 0,47, kloroform)
Elementæranalyse (M = 337,18)
beregnet, %: N 4,13 S 9,40
funnet, %: N 4,00 S 9,33
IR: 1778 og 1760 cm<-1>(CO) og 1614 cm<-1>(Amid)
<1>H-NMR: 1,28 og 1,58 (C-metyl), 1,73 (N-C0CH3), 2,29
(0-COCH3), 3,36 (NH), 4,47 (H-4), 6,34 (H-2).
Eksempel 25
3-acetyl-5,5-dimetyl-2-(S)-(4<1->diklorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
5,5-dimetyl-2-(2',4<1->diklorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre ble oppslemmet i 5,56 ml kokende vann. Blandingen ble tilsatt 5,56 ml eddiksyreanhydrid, oppbevart i ca. 6 minutter ved 100°C, deretter avkjølt og fortynnet med ca. 10 ml vann. Krystallene ble frafiltrert. Utbytte: 2,57 g (73,8%). Produktet ble omkrystallisert fra vandig metanol. Smeltepunkt: 233-235°C,
[a]<22>= -142°
Elementæranalyse (M = 350,08)
beregnet, %: S 9,20
funnet, %: S 9,0 8
IR: 1738 (CO) cm"<1>
■"■H-NMR: 1,27 (s, CH3), 1,37 (s, CH3>, 1,56 (s, CH3), 1,60
(s, CH3), 2,02 (N-COCH3), 4,49 (s, H-4), 4,78 (s, H-3), 6,27 (s, H-2), 6,44 (s, H-2), 7,60-8,00
(Multiplett, 3H, arom.)
Eksempel 26
3-acetyl-5,5-dimety1-2(S)-(p-tolyl)-thiazolidin-4(S) - karboksylsyre.
Til en oppslemming av 2,51 g (10 mmol) 5,5-dimetyl-2-(p-tolyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre i 5,6 ml kokende vann ble 5,6 ml eddiksyreanhydrid tilsatt. Blandingen ble oppbevart i 5 minutter ved 100°C. Etter avkjølingen utfeltes krystaller som ble omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte: 2,15 g (73,3%). Smeltepunkt: 214-218°C,
[cc]<19>= -101° (c = 0,71, metanol)
Elementæranalyse (M = 293,3)
beregnet, %: N 4,77 S 10,93
funnet, %: N 4,66 S 10,91
IR: 1732 cm<-1>(CO)
<1>H-NMR: 1,35 (s, 3H, CH3), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,81
(s, 3H, NHC0CH3), 2,30 (s, 3H, arom.-CH3),
4,58 (s, 1H, H-4), 6,23 (s, 1H, H-2), 7,14-
7,63 (Multiplett, 4H, arom.).
Eksempel 2 7
3-acetyl-5,5-dimetyl-2(S)-fenyl-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
0,47 g (2 mmol) 5,5-dimetyl-2(S)-fenyl-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre ble oppslemmet i 5 ml pyridin og avkjølt til 5°C med isvann. Deretter ble 0,17 g acetylklorid til-dryppet. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter helt over i 60 ml 2n iskald svovelsyre. Etter noen timer ble bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og deretter tørket. Produktet ble omkrystallisert fra etanol ved tilsetning av vann. Det ble erholdt 0,38 (70,3%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 216-217°C.
[a]<20>= -109° (c = 0,686, metanol)
Elementæranalyse (M = 270,3)
beregnet, %: N 5,18 S 11,48
funnet, %: N 5,30 S 11,27
IR: 1732 cm<-1>(CO), 1621 cm"<1>(Amid)
■"■H-NMR: 1,37 (s, 3H, CH3), 1,62 (s, 3H, CH3) , 1,85 (s, 3H, NHCOCH3), 4,60 (s, 1H, H-4), 6,24 (s, 1H, H-2), 7,30-7,75 (Multiplett, 5H, arom.)
Eksempel 28
3-acetyl-5,5-dimety1-2(S)-(4-acetoksyfenyl)-thiazoli-din-4 (S)-karboksylsyre.
1,5 g 5,5-dimetyl-2-(p-hydroksyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre ble hensatt i en blanding av 15 ml pyridin og 3 ml eddiksyreanhydrid i 20 timer. Deretter ble blandingen inndampet. Fra resten ble 2x30 ml toluen destillert. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og petroleter. Det ble erholdt 1,5 g (75%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 199-201°C.
[ct]2<2>= -61,7° (c = 0,52, kloroform)
Elementæranalyse (M = 337,18)
beregnet, %: N 4,12 S 9,43
funnet, %: N 4,15 S 9,42
IR: 1734-1770 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,30 og 1,51 (C-metyl), 2,27 (NCOCH3) , 3,36 (OH) ,
4,55 (H-4), 6,45 (H-2).
Eksempel 29
3-acetyl-5,5-dimety1-2(S)-(p-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
5,1 g (20 mmol) 5,5-dimetyl-2-(p-fluorfenyl)-thiazoli-din-4 (S) -karboksylsyre ble oppslemmet i 11,2 ml kokende vann og til oppslemmingen ble 11,2 ml eddiksyreanhydrid tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppbevart ved 100°C i 5 minutter. Etter avkjølingen utfeltes krystaller. Det ble erholdt 5,83 g (98%) produkt som ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og eter. Smeltepunkt 193,5°C,
[a]<22>= -96,8° (c = 0,62, metanol)
Elementæranalyse (M = 297,3)
beregnet, %: N 4,71 S 10,78
funnet, %: N 4,63 S 10,85
IR: 1736 cm"<1>(CO), 1626 cm"<1>(Amid)
1 -NMR: 1,37 (C-CH0, s, 3H) , 1,62 (C-CH-., s, 3H) , 1,86 ri o j
(N-COCH3), 4,60 (H-4, s, 1H), 6,24 (H-2, s, 1H),
7,05 (H'-3), H'-5, s, 2H) , 7,80 (H<*->2, H'-6, s, 2H) .
Eksempel 30
3-acetyl-5,5-dimetyl-2(S)-(5<1->nitrofuryl(2'))-thiazoli-din-4 (S)-karboksylsyre.
2,72 g (10 mmol) 5,5-dimetyl-2-(5'-nitrofuryl(2'))-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre ble oppløst i 5,6 ml vann.Opp-løsningen ble oppvarmet til 100°C på et dampbad, tilsatt 5,6 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet i ytterligere 3 minutter. Etter tilsetning av vann ble produktet (2,6 g, 84,3%) utskilt. Utgangsforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1. Smeltepunkt for sluttproduktet : 191-194°C,
[a]25 -315,8° (c = 0,938, DMSO)
Elementæranalyse (M = 308,3)
beregnet, %: N 9,08 S 10,40
funnet, %: N 8,72 S 10,13
IR: 1740 cm"<1>(CO)
<1>H-NMR: 1,30 og 1,41 (CH-j), 1,57 og 1,61 (CH3), 2,03
(NHCOCH3), 3,45 (OH), 4,50 og 4,79 (H-4), 6,37 og 6,71 (H-2), 6,95, 7,16, 7,16, 7,71 og 7,76 (arom.)
Eksempel 31
3-(2-p-klorfenoksy-isobutyryl)-5,5-dimetyl-2(S)-fenyl-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre.
En oppløsning av 1,17 g (5 mmol) 5,5-dimetyl-2-fenyl-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre og 0,7 ml trietylamin i 20 ml diklormetan ble avkjølt til 0°C og tilsatt en oppløsning av 2-(p-klorfenoksy)-isosmørsyreklorid i 4 ml diklormetan under omrøring. Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter rustet ut med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulfat og deretter inndampet. Det sirupaktige produkt ble krystallisert fra metanol ved tilsetning av vann. Det ble erholdt 1,39 g (64%) av tittelforbindelsen som smeltet ved 177-178°C.
[a]<21>=0 (c = 0,94, DMSO)
Elementæranalyse (M = 433,9)
beregnet, %: N 3,23 S 7,39 Cl 8,17
funnet, %: N 3,11 S 7,68 Cl 8,14
IR: 3017 og 2975 (CH3), 1740 (CO), 1609 (Amid II) cm"<1>"""H-NMR: 1, 32, 1,39 , 1, 44 og 1,55 (4x3s, CH3), 5,04 (s, 1H,
H-4), 6,26 (s, 1H, H-2), 6,76-7,36 (Multiplett, 9H, arom.)
Eksempel 32
5,5-dimety1-2(S)-(5'-nitrofuryl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyremetylester.
2,72 g (10 mmol) 5,5-dimety1-2-(5'-nitrofuryl)-thiazo-lidin-4 (S) -karboksylsyre ble oppløst i 50 ml metanol ved værelsestemperatur og til oppløsningen ble det under avkjøl-ing tilsatt en eterisk diazometanoppløsning som var fremstilt fra 4,45 g (43,2 mmol) nitrosometylkarbamid. Reagenset ble tilsatt i små doser inntil det oppstod gul farge. Etter ennå noen timer ble overskuddet av diazometan ødelagt ved tilsetning av etpar dråper iseddik. Gjennom inndamping av opp-løsningsmiddelet ble produktet erholdt i form av en svakt gul sirup.
Massespektrum: 286 (M+) (M = 286,304)
IR: 1743 cm"<1>(CO) (i KBr)
?ån
[ct]p = 194 (c = 0 ,670, kloroform)
<1>H-NMR: 1,3 (3H, C-CH3), 1,68 (3H, C-CH-j), 3,8 (4H, H4+
0-CH3), 5,7 (1H, H2), 6,63/lH
7,26/lH H3 °g H4
Eksempel 3 3
Fremstilling av dragéer med aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen
Den aktive forbindelse ble homogenisert med de hjelpe-stoffer som danner kjernen i tablettene, granulert, tørket og blandingen presset på i og for seg kjent måte til tabletter. I en oppslemmingsfremgangsmåte ble disse overtrukket med et sukkerlag.
Eksempel 34
Fremstilling av dragéer med de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen
Den aktive forbindelse ble homogenisert med hjelpestoffene. Fra blandingen ble det på i og for seg kjent måte fremstilt
tabletter med vekt 200 mg. Disse ble forsynt med filmover-trekk.
For undersøkelse av akutt toksisitet ble forbindelsene oppløst i vandig natriumkarbonatoppløsning og administrert til forsøksdyrene (CFPL-mus, hunnkjønn, 40 dager gamle) i denne form intraperitonealt (i.p.) eller intravenøst (i.v.). Nedenunder er noen karakteristiske LD,.Q-verdier oppstilt.
Verdien for den akutte toksisitet er tilstrekkelig høy til å muliggjøre en terapeutisk virkning av forbindelsene.
For å undersøke den leverbeskyttende virkning ble forbindelsene administrert til CFY-rotter av hannkjønn med en vekt på 200-240 g som hadde fastet i 18 timer. Leverskaden ble fremkalt eksperimentelt ved hjelp av karbontetraklorid, allylalkohol henholdsvis galaktosamin. Aktiviteten av glutamat-oxalacetat-transaminase (GOT) i serum, triglycerid-inn-holdet i leveren og det histologiske bildet til leveren ble undersøkt.
De utsultede dyrene ble tilført de leverskadelige
stoffer (1,5 g/kg karbontetraklorid p.o., 0,75 g/kg galaktosamin i.p., 20 mg/kg allylalkohol i.p.) og 6 timer senere forbindelsene som skulle undersøkes, intraperitonealt. Resultat-ene er sammenstilt i tabellen nedenunder.
Hos den gruppe som er behandlet med karbontetraklorid øker ved beskadigelsen av levervevet konsentrasjonen av GO-transaminase i serum med 3,3 ganger, og som kan tilbakeføres til at det intracellulære GOT kommer til syne i serum. Tri-glyseridinnholdet i leveren øker i denne gruppe 2,14 ganger. Disse endringer utgjør et mål på de nekrotiske forandringer som lar seg fastslå...på de histologiske snitt. Ved avlevering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen synker aktiviteten til
GO-transaminase på den måte som er vist i tabellen.
b) Virkning av testforbindelsene ved forgiftning som
er fremkalt med allylalkohol.
Etter 24 timer ble dyrene avlivet og aktiviteten til glutamat-piruvat-transaminase (GPT) i serum ble bestemt.
Etter behandlingen med allylalkohol økte GPT-speilet i serum fra 1,81+0,43umol/ml.h til 4,16+1,63umol/ml.h. Dette speil ble redusert ved behandling med 100 mg/kg av forbindelsen ifølge eksempel 1 til 2,84+0,97umol/ml.h. c) Virkning av testforbindelsene ved forgiftning fremkalt med galaktosamin.
Med galaktosamin kan det i leveren fremkalles betenn-elsesfenomener som omgir nekroser og degenerative vevsfett-ansamlinger i vevet. De forbindelser som skulle undersøkes, ble intraperitonealt tilført dyrene 6 timer etter galaktosamin-forgiftningen. Med forbindelsene ifølge eksempel 1 og 2 gikk antallet av parenchym-nekroser og styrken på de karakteristiske forandringer ved galaktosaminhepatitis tilbake.
Claims (5)
1. Thiazolidin-4(S)-karboksylsyre-derivater med den generelle formel (I)
hvor
R1 står for en eventuelt substituert furyl-, thienyl-, pyrryl-, benzofuryl-, benzothienyl-, benzopyrryl-, fenyl-, pyridyl-, kinolinyl-, isokinolinyl- eller indanylgruppe, eller for en eventuelt med karboksyl- eller hydroksylgruppe substituert alkyl- eller alkenylgruppe med opptil 4 karbonatomer,
R 2har betydningen hydrogen, en alkalimetall- eller jordalkalimetallekvivalent, en eventuelt substituert alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en eventuelt substituert arylgruppe, og
R 3star for hydrogen, en eventuelt substituert alkyl- eller acylgruppe med hver 1-4 karbonatomer eller eventuelt substituert arylgruppe,
samt saltene av disse forbindelsene.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av følgende forbindelser:
5,5-dimethyl-2-[5-nitrofuryl-(2 <1> )]-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre,
5,5-dimethyl-2-[furyl-(2 <1> )]-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-[thienyl-(2 <*> )]-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-[N-methyl-pyrryl-(2')]-thiazolidin-4(S)-kar-boksylsyre ,
5,5-dimethyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(4-pyridyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(2'-benzofuryl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(3 <1-> nitrofenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(5'-indanyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(4'-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(p-methylthiofenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre,
5,5-dimethyl-2-(2 <1-> carboxyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(3 <1> ,4'-dimethoxy-2'-carboxyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
5,5-dimethyl-2-hydroxymethyl-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(31,5'-dibrom-4-hydroxyfenyl)-thiazolidin-4(S) - karboksylsyre,
5,5-dimethyl-2-[2 <1-> methyl-5 <1-> hydroxymethy1-3 <1-> hydroxypyridyl-(4')]-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
5,5-dimethyl-2-(2',4'-diklorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre,
5,5-dimethyl-2-(p-tolyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2-(4'-hydroxyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre,
5,5-dimethyl-2-(2 <1-> hydroxyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre, 5,5-dimethyl-2(R)-(p-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(R)-(p-klorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-(p-klorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-(2 <1-> acetoxyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-(2',4 <1-> diklorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-(p-tolyl)-thiazolidin-4(S)-kar-boksylsyre ,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-fenyl-thiazolidin-4(S)-karboksyl-syre ,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-(4 <1-> acetoxyfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-(p-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(S)-[5 <1-> nitrofuryl(2')]-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-(2-p-klorfenoxy-isobutyryl)-5,5-dimethyl-2(S)-fenyl-thia-zolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl-5,5-dimethyl-2(R)-(p-fluorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
3-acetyl- 5,5-dimethyl-2(R)-(p-klorfenyl)-thiazolidin-4(S)-karboksylsyre,
samt saltene og esterne derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av nye thiazolidin-4(S)-karboksylsyre-derivater med den generelle formel (I)
hvor
R1 står for en eventuelt substituert furyl-, thienyl-, pyrr yl -,
benzofuryl-, benzothienyl-, benzopyryl-, fenyl-, pyridyl-, kinolinyl-, isokinoliny1- eller indanylgruppe, eller for en eventuelt med karboksyl- eller hydroksylgrupper substituert alkyl- eller alkenylgruppe med opp til 4 carbonatomer ,
R 2 har betydningen hydrogen, en alkalimetall- eller jordalkali
metallekvivalent, en eventuelt substituert alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en eventuelt substituert arylgruppe, og
R 3 står for hydrogen, en eventuelt substituert alkyl- eller
acylgruppe med opp til 4 carbonatomer, eller en eventuelt substituert arylgruppe,
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (X)
hvor R står for hydrogen eller en acylgruppe, omsettes med et aldehyd med den generelle formel(vi), (VII ), (VI II), (IX), (IXa), (XI) eller (Xla)
hvor
X står for oxygen, svovel, nitrogen eller carbon,
Z står for hydrogen, halogen eller en eventuelt substituert
alkyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, for en nitro-, mercapto-, amino-, hydroxyl-, carboxyl- eller acylgruppe, og
Y står for hydrogen, halogen, en eventuelt med hydroxyl sub
stituert alkyl- eller acylgruppe med opp til 4 carbonatomer, for en mercapto-, nitro-, carboxyl-, hydroxyl- eller acyloxy- gruppe, og
n betyr 1, 2 eller 3,
og, om ønsket, at
en erholdt forbindelse med den generelle formel (I), hvorR<2> står for hydrogen, omsettes til det tilsvarende alkali- eller jordalkalimetallsalt, eller
en erholdt forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <2> står for hydrogen eller ekvivalenten av et alkali- eller jord-alkalimetall, forestres, og/eller
en erholdt forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <2> står for hydrogen, omsettes med et syreanhydrid eller et syrehalogenid til det tilsvarende N-acylderivat, og derved sam-tidig acylerer en eventuell OH-gruppe som er tilstede på substituenten R <1> .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at omsetningen foretas i nærvær av en sur katalysator, fortrinnsvis saltsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel anvendes vann og/eller methanol eller pyridin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852388A HU200177B (en) | 1985-06-18 | 1985-06-18 | Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862408D0 NO862408D0 (no) | 1986-06-17 |
| NO862408L true NO862408L (no) | 1986-12-19 |
Family
ID=10959103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862408A NO862408L (no) | 1985-06-18 | 1986-06-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4775675A (no) |
| EP (1) | EP0206197A1 (no) |
| JP (1) | JPS6248672A (no) |
| KR (1) | KR870000312A (no) |
| CN (1) | CN86104085A (no) |
| AR (1) | AR241532A1 (no) |
| BG (1) | BG46457A3 (no) |
| DD (1) | DD259866A5 (no) |
| DK (1) | DK259386A (no) |
| ES (1) | ES8800919A1 (no) |
| FI (1) | FI862608A (no) |
| GB (1) | GB2177089B (no) |
| GR (1) | GR861517B (no) |
| HU (1) | HU200177B (no) |
| IL (1) | IL78942A0 (no) |
| IN (1) | IN165646B (no) |
| NO (1) | NO862408L (no) |
| PH (1) | PH22790A (no) |
| PL (2) | PL148541B1 (no) |
| PT (1) | PT82769B (no) |
| SU (2) | SU1443800A3 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5740492A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative |
| CN1030415A (zh) * | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
| IT1223565B (it) * | 1987-12-21 | 1990-09-19 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica |
| JP2726999B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-03-11 | 日研化学株式会社 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| GB9026114D0 (en) * | 1990-11-30 | 1991-01-16 | Norsk Hydro As | New compounds |
| DE69214467T3 (de) * | 1991-01-10 | 2000-09-28 | Transcend Therapeutics, Inc. | Verwendung von L-2-oxo Thiazolidin-4-carboxylat zur Behandlung von Atemnotsyndrom |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5849686A (en) * | 1991-03-11 | 1998-12-15 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-induced liver regeneration |
| US5214062A (en) * | 1992-04-08 | 1993-05-25 | Clintec Nutrition Co. | Method and composition for treating immune disorders, inflammation and chronic infections |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| US6083966A (en) * | 1998-08-31 | 2000-07-04 | University Of Florida | Thiazoline acid derivatives |
| NZ509172A (en) * | 1998-09-21 | 2004-02-27 | Univ Florida | Antimalarial agents |
| WO2000073269A2 (en) | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Nicotine receptor ligands |
| CA2419845A1 (en) | 1999-08-17 | 2002-02-22 | Phyllis G. Paterson | Improved treatment for acute physical insult to the central nervous system |
| AU2003270473A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-04-27 | University Of Florida | Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators |
| DE102004021658A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Rudy Dr. Susilo | Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure |
| PL3190106T3 (pl) | 2005-04-04 | 2019-10-31 | Univ Florida | Polieterowe analogi desferitiocyny |
| JP5439193B2 (ja) | 2007-03-15 | 2014-03-12 | ユニバーシティー オブ フロリダ リサーチ ファンデーション， インク． | デスフェリチオシンポリエーテル類似体 |
| AU2012352025B2 (en) | 2011-12-16 | 2018-01-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Uses of 4'-desferrithiocin analogs |
| JP6458000B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-01-23 | キャンサー リサーチ テクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー | ガンマグルタミル回路調節のための方法および組成物 |
| CA2930966A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin analogs and uses thereof |
| US10570104B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-02-25 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Metabolically programmed metal chelators and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR923562A (fr) * | 1946-02-01 | 1947-07-10 | Tube électronique | |
| CH540234A (de) * | 1968-09-06 | 1973-08-15 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin |
| ES381037A1 (es) * | 1969-06-05 | 1973-07-01 | Ferlux | Acido tiazolidin dicarboxilico-2,4 y sus derivados y proce-dimiento para su obtencion. |
| DE2116629A1 (en) * | 1971-04-05 | 1972-10-19 | Institutul de Biochimie, Bukarest | 4-thiazolidinecarboxylic acid derivs - with in vivo thiol liberating activity |
| CA962269A (en) * | 1971-05-05 | 1975-02-04 | Robert E. Grahame (Jr.) | Thiazoles, and their use as insecticides |
| US3947464A (en) * | 1972-07-28 | 1976-03-30 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids |
| DE2446100C3 (de) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| GB1473752A (en) * | 1975-04-09 | 1977-05-18 | Rexolin Chem Ab | Composition of nitrofurans and its use in controlling formation of slime |
| FR2356423A1 (fr) * | 1976-07-01 | 1978-01-27 | Oeriu Simion | Derives de l'acide thiazolidinecarboxylique, leur preparation et leur application comme medicaments |
| DE3170401D1 (en) * | 1980-07-28 | 1985-06-13 | Ciba Geigy Ag | Triazoline derivatives and processes for their preparation |
-
1985
- 1985-06-18 HU HU852388A patent/HU200177B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-27 IL IL78942A patent/IL78942A0/xx unknown
- 1986-06-02 DK DK259386A patent/DK259386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 IN IN416/CAL/86A patent/IN165646B/en unknown
- 1986-06-05 PH PH33857A patent/PH22790A/en unknown
- 1986-06-11 GR GR861517A patent/GR861517B/el unknown
- 1986-06-13 US US06/874,111 patent/US4775675A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-16 PT PT82769A patent/PT82769B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 GB GB8614616A patent/GB2177089B/en not_active Expired
- 1986-06-16 DD DD86291335A patent/DD259866A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 PL PL1986260106A patent/PL148541B1/pl unknown
- 1986-06-16 PL PL1986273754A patent/PL149453B1/pl unknown
- 1986-06-17 NO NO862408A patent/NO862408L/no unknown
- 1986-06-17 ES ES556135A patent/ES8800919A1/es not_active Expired
- 1986-06-17 JP JP61139386A patent/JPS6248672A/ja active Pending
- 1986-06-18 BG BG075405A patent/BG46457A3/xx unknown
- 1986-06-18 CN CN198686104085A patent/CN86104085A/zh active Pending
- 1986-06-18 KR KR1019860004835A patent/KR870000312A/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 AR AR86304306A patent/AR241532A1/es active
- 1986-06-18 EP EP86108186A patent/EP0206197A1/de active Pending
- 1986-06-18 SU SU864027696A patent/SU1443800A3/ru active
- 1986-06-18 FI FI862608A patent/FI862608A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-19 SU SU864028509A patent/SU1475905A1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2177089A (en) | 1987-01-14 |
| JPS6248672A (ja) | 1987-03-03 |
| NO862408D0 (no) | 1986-06-17 |
| AR241532A1 (es) | 1992-08-31 |
| US4775675A (en) | 1988-10-04 |
| IN165646B (no) | 1989-12-02 |
| BG46457A3 (en) | 1989-12-15 |
| PH22790A (en) | 1988-12-12 |
| FI862608A (fi) | 1986-12-19 |
| FI862608A0 (fi) | 1986-06-18 |
| DK259386D0 (da) | 1986-06-02 |
| HUT41774A (en) | 1987-05-28 |
| HU200177B (en) | 1990-04-28 |
| IL78942A0 (en) | 1986-09-30 |
| GB8614616D0 (en) | 1986-07-23 |
| DD259866A5 (de) | 1988-09-07 |
| ES556135A0 (es) | 1987-12-01 |
| PL149453B1 (en) | 1990-02-28 |
| SU1443800A3 (ru) | 1988-12-07 |
| SU1475905A1 (ru) | 1989-04-30 |
| PT82769B (pt) | 1988-04-21 |
| CN86104085A (zh) | 1987-04-22 |
| GR861517B (en) | 1986-10-10 |
| PL148541B1 (en) | 1989-10-31 |
| ES8800919A1 (es) | 1987-12-01 |
| PT82769A (en) | 1986-07-01 |
| DK259386A (da) | 1986-12-19 |
| EP0206197A1 (de) | 1986-12-30 |
| KR870000312A (ko) | 1987-02-17 |
| GB2177089B (en) | 1989-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO862408L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater. | |
| JP3801653B2 (ja) | ヒドラジン誘導体 | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| FR2665444A1 (fr) | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. | |
| US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| CA3132077A1 (en) | Nitroxide derivative of rock kinase inhibitor | |
| US3743656A (en) | Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives | |
| US5288758A (en) | New urea derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| US4252807A (en) | Fused pyrimidine derivatives and antiatherosclerotic methods of treatment with them | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| KR970001069B1 (ko) | 4-아미노페놀 유도체 및 그 제조방법 | |
| SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| DE69402004T2 (de) | Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen | |
| US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| NO155539B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. | |
| Buscemi et al. | A generalized synthesis of 3-amino-5-aryl-, 3-amino-5-polyfluorophenyl-, and 3-amino-5-alkyl-1, 2, 4-oxadiazoles through ring-degenerate rearrangements | |
| US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US5103013A (en) | Dithioketene derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof | |
| SU793398A3 (ru) | Способ получени производных тиазолина | |
| US5663181A (en) | Naphthyridine derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as antiproliferative drugs | |
| US4599357A (en) | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids |