NO844854L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-1,2-diaminocykloheksyl-amidforbindelser - Google Patents

Description

Utvikling av sterke analgetika med minimal vanedannende effekt, har vært blant de høyest prioriterte farmakologiske forskningsoppgaver. Denne forskning har i stor utstrekning bestått i kjemisk modifisering av opiatstrukturen og oppdagelse av nye forbindelser med morfinlignende virkning.

Oppdagelsen av endogene opiater har fått forskere på området til å anta at disse peptider, som har mindre rigide strukturer, kan reagere med andre opiatreseptorer enn dem som de klassiske opiater med rigid struktur, så som morfin, bindes til.

Denne forestilling om flere opiatreseptorer er blitt støttet av studier med nalorfin og en serie benzomorfan-derivater som oppviser uvanlige farmakologiske egenskaper, forskjellige fra morfinets, men som likevel blokkeres av de selektive opiat-antagonister (se f.eks. W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., } 91_, 517-532 (1976)).

Eksistensen av flere typer opiatreseptorer har betydning fordi den angir mulighet for å skille et medikaments ønskede, analgetiske og psykoterapeutiske effekter fra de uønskede misbruks- eller vanedannende effekter.

I US-patent 4.145.435 beskrives visse 2-aminocykloalifatiske amidforbindelser som analgetika. Spesielt skal trans-3,4-diklor-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]benzacetamid ha selektiv kappa-agonistvirkning og dermed være i besittelse av analgetisk aktivitet uten ledsagende tilvenningstendens. (Se P. V. Vanvoigtlander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2 24, 7-12

(1983)).

Nyere undersøkelser av den diuretiske effekt av forskjellige opiat-agonister og antagonister har vist at kappa-agonister har diuresefremmende tendens, mens my-agonister ned-setter diuresen. (Se J. D.Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227, 35-41 (1983)) . Disse funn antyder muligheten av at selektive opiat-agonister og antagonister også har diuretiske egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av substituerte trans-1,2-diaminocykloheksylamidforbindelser som kan benyttes som analgetika, diuretika og psykoterapeutiske midler i farmasøytiske preparater for lindring av smerte hos pattedyr ved at disse gis en virksom mengde av preparatene.

I videste forstand angår oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med strukturformel I

hvor er metyl og R2er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hvor R^ og R^, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller metyl, eller hvor R^og R2sammen med det nitrogenatom som de er til-knyttet, danner følgende ring hvor m er et heltall fra 3 til 8; og hvor A er

hvor n er et heltall fra 1 til 6; X er oksygen, svovel, NR^ , hvor R,, er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; og R^ og R^, uavhengig av hverandre, er hydrogen, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetyl, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller aryl; og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av N i-oksyder av forbindelser med den ovenfor angitte formel Ia. Meningen med uttrykket "N i-oksyder" fremgår ved betraktning av den nedenfor angitte formel Ia, hvor nitrogenatomene er nummerert. Det alkylsubstituerte nitrogenatom er betegnet "1"

og amido-nitrogenatornet er betegnet "2".

Oksydasjon av forbindelser med strukturformel I, for eksempel med m-klorperbenzosyre eller andre egnede oksydasjons-midler, omdanner det mer basiske alkylsubstituerte nitrogenatom på cykloheksanringen lett til det korresponderende N-oksyd. Betegnelsen "N -oksyd" viser både i beskrivelsen og kravene til disse forbindelser.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel I, består i at et substituert trans-cykloheksyldiamin med formel II

omsettes med en substituert karboksylsyre med strukturformel III

Farmasøytiske preparater for lindring av smerte hos pattedyr omfatter en virksom mengde av en forbindelse med den ovenfor angitte formel I, kombinert med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

En metode for å lette smerter hos pattedyr består i å gi en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat, fortrinnsvis i form av en avdelt dose, som inneholder en forbindelse med formel I i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende fremgangsmåte omfatter en gruppe av trans-1,2-diaminocykloheksan-derivater, hvor et nitrogenatom er et tertiært amin-nitrogen som er substituert med metyl og en substituent valgt fra den ovenfor definerte R2-gruppe, fortrinnsvis et tertiært amin-nitrogen knyttet til cykloheksanringen, og som utgjør en del av en pyrrolidinyl- eller piperidinyl-gruppe. Det andre nitrogenatomet i 1,2-diaminocykloheksanet er et N-metylamid-nitrogen.

Med uttrykket "alkyl med 1-6 karbonatomer" er det her ment forgrenede eller rette, mettede hydrogenkarbongrupper som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Som eksempler kan nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, n-pentyl og lignende.

Med uttrykket "aryl" menes fenyl; fenyl substituert med fluor, klor, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, nitro og trifluormetyl; tienyl; og tienyl substituert med alkyl med 1-6 karbonatomer, og alkoksy med 1-6 karbonatomer.

Med uttrykket "alkoksy" menes en forgrenet eller rett hydrokarbongruppe, så som "alkyl" med den ovenfor angitte definisjon, knyttet til et oksygenatom.

Forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og således forekomme som enantiomerer eller diastereomerer. Oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av alle mulige optiske isomere former av den angitte formel I. Individuelle enantiomere eller diastereomere former av forbindelsene med formel I kan oppnås fra blandinger ved hjelp av kjente spaltningsmetoder.

En foretrukket gruppe er forbindelser med formel I, hvor

n er 1 .

En annen foretrukket gruppe er forbindelser med formel I, hvor m er 4 eller 5.

En annen foretrukket gruppe er forbindelser med formel I, hvor X er oksygen eller svovel.

Nok en foretrukket gruppe er forbindelser med formel I,

hvor R6og R^, uavhengig av hverandre, er hydrogen, klor, fluor

eller nitro.

Eksempler på forbindelser som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen er de følgende: Trans-2-(2,3-diklorfenoksy)-lN-metyl-N-[ 2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(3,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[ 2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[ 2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(2,6-diklorfenoksy)-N-metyl-N-metyl-[2-(1 - pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(3-klorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-N-metyl-2-(fenyltio)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyklo-heksyl] acetamid.

Trans-2-(2-klorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(4-fluorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-N-metyl-2-(2-nitrofenoksy)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-N-metyl-2-fenoksy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]-acetamid.

Trans-N-metyl-2-(3-metylfenoksy)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-N-metyl-2-(4-metylfenoksy)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(4-metoksyfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(2-metoksyfenoksy)-N-metyl-N-1 2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-[4-(1,1-dimetyletyl)fenoksy]-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-[(4-klorfenyl)tio]-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-2-(2,6-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]acetamid.

Trans-4-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]butanamid.

Trans-metyl-2-(fenylamino)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyklo-heksyl ]acetamid.

Trans-2-([1,1-bifenyl]-4-yloksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid.

Trans-4-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]butanamid.

Forbindelser med formel I fremstilles generelt ved å omsette et passende trans-1,2-diaminocykloheksan med formel II

med en karboksylsyre med formel III

eller et reaktivt derivat dannet av en sådan karboksylsyre.

Den passende karboksylsyre (III) kan omsettes direkte med aminet ved hjelp av et reagens som dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Som et alternativ, kan karboksylsyrene først omdannes til et reaktivt derivat, f.eks. en aktivert ester, et anhydrid, syrehalogenid så som bromidet eller kloridet, eller acylimidazoler med formel IV hvorpå det resulterende karboksylsyrederivat omsettes med det substituerte trans-1,2-diaminocykloheksan (II).

Reaksjonen mellom det cykliske diamin (II) og den passende karboksylsyre (III) utføres for eksempel i nærvær av koblings-reagenset, dicykloheksylkarbodiimid, i en cyklisk eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan, inntil det ønskede produkt er dannet. Reaksjonen vil i alminnelighet foregå ved romtemperatur, men kan, avhengig av de anvendte forbindelsers reaktivitet, ønsket reaksjonstid, valg av oppløsningsmiddel og de molare forhold mellom reagensene, skje ved temperaturer mellom ca.

-25°C og oppløsningsmidlets kokepunkt.

Reaksjonen mellom syrehalogenidet og det cykliske diamin (II) utføres i alminnelighet ved romtemperatur i et egnet opp-løsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor, så som et tertiært amin eller et alkali- eller jordalkali-karbonat eller bikarbonat. Blandingen av aminet og syrehalogenidet får stå inntil reaksjonen er fullført.

Når reaksjonen mellom det cykliske diamin (II) og syren (III) eller syrederivatet i det vesentlige er over, isoleres det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen etter velkjent teknikk.

Reaksjonsblandingen kan for eksempel inndampes under vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og andre flyktige komponenter i reaksjonsblandingen, hvorved produktet i alminnelighet oppnås som en olje. Det gjenværende materiale tas deretter opp i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, vaskes med en saltopp-løsning, f.eks. natriumbikarbonatoppløsning, og deretter med vann.Fraskillelse av den organiske fase med påfølgende tørking f.eks. over vannfri magnesiumsulfat, og fordampning av eteren, gir deretter det ønskede produkt, vanligvis i form av en olje eller et krystallinsk faststoff.

Trans-1,2-diaminocykloheksan-forbindelsene som utgjør utgangsmaterialet, fremstilles etter en fremgangsmåte beskrevet i US-patent 4.145.435. Karboksylsyrene (III) er kjente eller syntetiserbare etter velkjente reaksjonsskjemaer. Acylimidazol-derivatene (IV) av karboksylsyrene fremstilles ved å omsette karbonyldiimidazol med den passende syre.

Den frie baseform av forbindelsene kan lett omdannes etter kjente fremgangsmåter til syreaddisjonssalter ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer, som saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, maleinsyre, vinsyre, ravsyre, glukonsyre, ascorbinsyre, sulfaminsyre, oksalsyre, pamoinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og beslektede syrer og blandinger av disse. Den frie baseform av forbindelsene og syre-addis jonssaltene kan ha ulike fysikalske egenskaper, f.eks. løselighet i polare oppløsningsmidler, men er forøvrig like-verdige .

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har markant analgetisk virkning med minimal vanedannende tendens på grunn av deres evne til selektiv binding til kappa-opiatreseptorer. Foruten den analgetiske virkning, forårsaker selektive kappa-agonister også en opiatreseptor-regulert sedering, diurese ogøkning av kortikosteroidnivået. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan følgelig benyttes som diuretika og psykoterapeutiske midler, så vel som til analgetika.

Representative eksempler på forbindelser med formel I har vist positivt analgetiske virkninger i standardiserte laboratorieundersøkelser på forsøksdyr, så som mus. Således har for eksempel mus kunnet tåle lenger opphold enn 20 sekunder

(maksimum fastslått til 40 sekunder lenger enn kontrolldyrene)

på en varmeplate ved 55°C etter subkutan tilførsel av for-bindelsen fra Eksempel 1 i en mengde på 100 mg/kg legemsvekt. Sammenlignet med kontrollene, oppviste musene mindre grad av vridnings-bevegelser under acetylkolin-indusert vridning, når forbindelsene fra Eksempel 1 ble gitt subkutant i doser på

20 og 200 mg/kg.

Ved in vitro-undersøkelser for å bestemme graden av opiatreseptor-binding, har representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vist seg å bindes selektivt til kappa-reseptorene med liten eller ingen binding til my- og delta-reseptorene. Fordelene ved denne selektive binding er omtalt ovenfor og er også beskrevet av M. B. Tyers, Br. J. Pharmac, (1980) 69 : 503-51 2 .

Målingen av bindingsaktiviteten til kappa-opiatreseptor-seter ble bestemt for forbindelsene på følgende måte. Friske homogenater av marsvinnjerner ble fremstillet hver dag etter Gillan et al., Br. J.Pharm., 7jD:481-490 (1980).

Bindingen av tritiert etorfin til hjernehomogenater ble målt i nærvær av umerkede konkurrerende forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, etter tilsetning av 200 nanomolar D-Ala-D-Leu-enkefalin (akronym DADLE) og 200 nanomolar D-Ala-MePheGly-ol-enkefalin (akronym DAGO), for å mette henholdsvis delta- og my-opiatreseptorene. Reaksjonen ble avbrutt ved hurtig filtrering, hvorpå radioaktiviteten bundet til filterne ble bestemt ved væskescintillasjons spektrofotometri.

Måling av forbindelsenes bindingsaktivitet i my- og delta-opiatreseptorseter, ble bestemt på følgende måte. Friske homogenater av marsvinhjerner ble fremstillet hver dag etter den ovenfor siterte metode av Gillan et al.

Homogenatene ble inkubert i 150 minutter ved 0°C enten med tritiert DAGO for å måle bindingsaktiviteten i my-reseptorseter, eller med tritiert DADLE i nærvær av et 10 gangers overskudd av umerket DAGO for å måle aktiviteten i delta-opiatreseptorer. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 ^ M DAGO og 10 M

DADLE.

Reaksjonene ble avbrutt ved hurtig filtrering, hvorpå radioaktiviteten bundet til filterne ble bestemt ved væske-scintillas jons spektrofotometri.

Dataene ble analysert etter Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sei., _51_:660-672 (1949) og Hill, J. Physiol., 40:IV-VIII (1910). Bindingsinhiberingen av tritiert etorfin, DAGO og DADLE av kalde ligander, ble bestemt ut fra regressjonen av log prosent inhibering av spesifikk binding eller log konsentrasjon av kald ligand. Inhiberingskonstanten (K^) ble beregnet fra ligningen':

hvor [L] angir konsentrasjonen av merket ligand og KQstår for dissosiasjonskonstanten av denne ved likevekt.

Resultatet av disse undersøkelser for en rekke representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er vist i Tabell I.

Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse og/eller ugiftige, farmasøytisk akseptable salter derav, kan gis til pattedyr i form av farmasøytiske preparater inneholdende en eller flere av disse og eventuelt ugiftige, farmasøytisk akseptable bæremidler.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis parenteralt i kombinasjon med konvensjonelle injiserbare flytende bæremidler, så som sterilt pyrogenfritt vann, sterilt peroksydfritt etyloleat, dehydrerte alkoholer, propylenglykol og blandinger av disse.

Egnede farmasøytiske hjelpestoffer for injeksjonsopp-løsninger innbefatter stabiliseringsmidler, oppløsningsmidler, buffere og viskositetsregulatorer. Slike hjelpestoffer innbefatter etanol, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), tartrat-buffere, citratbuffere og høymolekylære polyetylenoksyd-viskositetsregulatorer. Disse preparatene kan injiseres intra-muskulært, intraperitonealt eller intravenøst.

Forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse og/eller deres ugiftige, farmasøytisk akseptable salter, kan gis oralt i kombinasjon med konvensjonelle akseptable bæremidler i fast eller flytende form. Disse preparatene kan inneholde konvensjonelle ingredienser, f.eks. bindemidler som sirup, gummiarabikum, gelatin, sorbitol, tragant, poly-vinylpyrrolidon og blandinger av disse. Preparatene kan inneholde fyllstoffer som laktose, mannitoler, stivelse, kalsium-fosfat, sorbitol, metylcellulose og blandinger av disse.

Disse orale preparatene kan også inneholde glattemidler som magnesiumstearat, høymolekylære polymerer som polyetylenglykol, høymolekylære fettsyrer som stearinsyre, silika, eller spreng-midler så som stivelse, og fuktemidler som natriumlaurylsulfat.

De orale preparatene kan tilberedes i form av tabletter, kapsler, pastiller, vandige eller oljebaserte suspensjoner, emulsjoner eller tørre pulvere, som kan rekonstitueres med vann og/eller andre væsker før bruk.

Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse og/eller deres ugiftige, farmasøytisk akseptable salter, kan gis lokalt i form av en salve eller krem inneholdende fra ca. 0,1 til 10 vektprosent virkestoff.

Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse og/eller deres ugiftige, farmasøytisk akseptable salter, kan også gis rektalt i form av suppositorier. Disse fremstilles ved at en lavtsmeltende voks, f.eks. en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør først smeltes, hvorpå virke-stoffet dispergeres homogent ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles deretter over i former av hensikts-messig størrelse, hvor de stivner ved avkjøling.

De faste eller flytende preparatformene kan inneholde aromastoffer, søtningsmidler og/eller konserveringsmidler, så som alkyl-p-hydroksybenzoater. Væskeformene kan dessuten inneholde suspenderingsmidler så som sorbitol, glukose, sirup, metyl-, hydroksymetyl- eller karboksymetylcellulose og gelatin, emulgeringsmidler som lecitin eller sorbitolmonooleat og konvensjonelle fortykningsmidler. De flytende preparatene kan eventuelt innkapsles i form av virksomme mengder, f.eks. i gelatinkapsler.

Preparatene fremstilles fortrinnsvis i form av avdelte doser. I sådan form er preparatet delt i enhetsdoser inneholdende passende mengder virkestoff. De avdelte dosene kan utgjøre en preparatpakning, for eksempel av tabletter, kapsler eller pulvere i poser, glass eller ampuller.

Virkestoffmengden i en avdelt dose kan varieres eller justeres fra 0,5 mg til ca. 350 mg, avhengig av anvendelses-formålet og virkestoffets styrke.

Ved terapeutisk anvendelse som analgetika administreres forbindelsene i doser på ca. 0,05 mg til 2,0 mg virkestoff pr. kg legemsvekt.

Fremstilling av amid- monohydroklorider ( 2 mmol skala)

Metode A: Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (3 64 mg, 2 mmol) i metylenklorid (5 ml), ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av syrekloridet [fremstillet ved omsetning av tionylklorid (5 ml) med den passende karboksylsyre (2 mmol)] i metylenklorid (20 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen inndampet til et lite volum og tilsatt dietyleter til utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved 70°C over natten.

Metode B: Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (364 mg, 2 mmol) i metylenklorid (5 ml), ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av syrekloridet [fremstillet ved omsetning av tionylklorid (5 ml) med den passende karboksylsyre (2 mmol)] i en 1:1 blanding metylenklorid og dietyleter (20 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt dietyleter til utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved 70°C over natten.

Metode C: En oppløsning av karbonyldiimidazol (356 mg,

2,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml), ble tilsatt til en oppløsning av en passende karboksylsyre (2 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur . Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (364 mg, 2 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til kokepunktet og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum og residuet oppløst i etylacetat (100 ml). Ekstraktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat (3 x 50 ml) og deretter med vann (50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk.

Metode D: I det vesentlige som beskrevet under Metode C, bortsett fra at blandingen av reaktanter ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer i stedet for forutgående oppvarming.

Eksempel 1

Fremstilling av trans- 2-( 4- klorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1-pyrrolidinyl) cykloheksyl] acetamid.

A.Fremstilling av 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan [modifikasjon av metode av T. Taguchi&M. Eto, J.Amer. Chem. Soc, 80, 4076 (1958)]. i. Cykloheksenoksyd (Aldrich, 19 6,3 g, 2M), ble dråpevis tilsatt til en 25/30 % oppløsning av vandig metylamin (745 ml, 6M) (25 % oppløsning) under omrøring og avkjøling i et isbad i 1 time, hvorunder temperaturen steg til 46°C. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer i et avtrekk. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og mettet med fast NaOH, ekstrahert med 4 x 200 ml eter, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet i en rotasjonsfordamper.

Råproduktet trans-2-(metylamino)cykloheksanol, ble destillert under vannstråle-vakuum og den første lille prøve av cykloheksen-epoksydet kassert. Hovedmengden ble destillert fra en 1-liter kolbe med en 60 W varmemantel og en kort Liebig-kjøler i løpet av 2 timer, hvorved produktet ble oppnådd.

kp. 118°C (vannstråle-vakuum)

utbytte: 208 g (81 %)

ii. Trans-2-(metylamino)cykloheksanol (208 g, 1,61M),

ble løst opp i eter (400 ml) i et 3-liter begerglass. Klorsulfonsyre (1,89 g, 1,62M) ble dråpevis tilsatt til den is/salt-avkjølte oppløsning. Ytterligere 200 ml eter ble tilsatt og oppløsningen omrørt for hånd. Tilsetningen tok 1 time. Blandingen av oppløsning og faststoff fikk anta romtemperatur og stå i 3 timer. Eteren ble fradekantert og det farveløse salt vasket med 300 ml eter som også ble fradekantert.

Faststoffet ble avkjølt i et is/salt-bad og NaOH

(218 g i 1 liter vann) langsomt tilsatt. Det tykke, hvite faststoff fikk stå over natten ved romtemperatur.

Råproduktet, 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan, ble destillert under kontinuerlig tilsetning av vann fra en skilletrakt for å opprettholde det opprinnelige volum. Etter oppsamling av 600 ml væske, ble hele destillatet mettet med fast NaOH, ekstrahert med 5 x 200 ml eter, tørket (MgSO^) og inndampet i en rotasjonsfordamper.

Produktet ble destillert under vannstråle-vakuum under kjøling av for-laget i et isbad.

utbytte: 6 7 g (37 %), kp. 38°C (vann-vakuum og luftinn-slipp) iii. Fremstilling av trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksanamin.

En blanding av 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan

(7,0 g, 0,063M), pyrrolidin (17,92 g, 0,25M), vann (10 ml) og ammoniumklorid (0,16 g), ble omrørt og tilbakeløps-

behandlet i 21 timer. Oppløsningen ble avkjølt og tilsatt fast natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til en brun olje. Etter destillasjon under høyvakuum, ble det oppnådd en farveløs ol je.

kp. 95°C (6,0 g)

B. Fremstilling av trans-2-(4-klorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid-monohydroklorid.

Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (0,182 g) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og omrørt ved romtemperatur. Syrekloridet av 4-klorfenoksyeddiksyre (0,205 g) oppløst i metylenklorid (10 ml), ble tilsatt og blandingen satt tilside i 12 timer. Under hurtig omrøring ble det deretter tilsatt eter inntil utfellingen opphørte. Etter videre hurtig omrøring i 1 time, ble utfellingen frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 9 0°C i 1 time og oppbevart på en for-tørket flaske. Produktet hadde form av farveløse nåler (360 mg), smp. 184-186°C.

Eksempel 2

Trans-( ±)- 2-( 2, 3- diklorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 2,3-diklorfenoksyeddiksyre (442 mg,

2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (753 mg, 89 %); Vmax C = 0 16 6 5 cm"<1>.

Eksempel 3

Trans-( ±)- 2-( 2, 4- diklorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) - cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 2,4-diklorfenoksyeddiksyre (442 mg,

2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (701 mg, 83 %); Vmax C - 0 1670 cm"<1>.

Eksempel 4

Trans-( + )- N- metyl- 2( fenyltio)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)- cykloheksyl]-acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble fenyltioeddiksyre (336 mg, 2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (552 mg, 75 %); Vmax C = 0 1650 cm"<1>.

Eksempel 5

Trans- jt )- 2 -( 4- fluorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 4-fluorfenoksyeddiksyre (340 mg, 2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (656 mg, 89 %); Vmax C = 0 16 6 0 cm"<1>.

Eksempel 6

Trans-(±)-2-( 3- klorfenoksy)- N- mety l- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode B, ble 3-klorfenoksyeddiksyre (1,49 g, 8 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (2,89 g, 93 %); Vmax C = 0 1655 cm<-1>.

Eksempel 7

Trans-( t)- 2-( 2, 6- diklorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 2,6-diklorfenoksyeddiksyre (3,32 g,

15 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (5,74 g, 91 %); Vmax C = 0 164 0 cm"<1>.

Eksempel 8

Trans-(+)- 2-( 4- metoksyfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 4-metoksyfenoksyeddiksyre (364 mg,

2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (707 mg, 92 %);

-1

Vmax C = 0 16 65 cm .

Eksempel ~ 9

Trans-( ±)- N- metyl- 2- fenoksy- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-acetamid- monohydroklorid

Trans-(±)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin

(364 mg, 2 mmol) i metylenklorid (5 ml), ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av fenoksyacetylklorid (341 mg, 2 mmol) 1 metylenklorid (20 ml). Etter omrøring i 5 minutter ble blandingen inndampet til et lite volum og tilsatt dietyleter inntil utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved 70°C over natten, hvilket resulterte i amid-monohydrokloridet (645 mg, 91 %);

Vmax C = 0 1660 cm"<1>.

Eksempel 10

Trans-( i)- 2-( 2- klorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 2-klorfenoksyeddiksyre (373 mg, 2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (689 mg, 89 %); Vmax C = 0 1660 cm"<1>.

Eksempel 11

Trans-( ±)- N- metyl- 2-( 4- metylfenoksy)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 4-metylfenoksyeddiksyre (332 mg,

2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (591 mg, 81 %);

Vmax C = 0 166 0 cm"<1>.

Eksempel 12

Trans-( t )- N- metyl- 2-( 2- nitrofenoksy)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 2-nitrofenoksyeddiksyre (394 mg,

2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (69 4 mg, 87 %);

Vmax C 0 16 6 0 cm 1.

Eksempel 13

Trans-( ±)- 2-( 2- metoksyfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 2-metoksyfenoksyeddiksyre (364 mg,

2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (696 mg, 91 %); Vmax C = 0 166 0 cm"<1>.

Eksempel 14

Trans-( ±)- 2-[ 4-( 1, 1- dimetyletyl) fenoksy]- N- metyl- N-[ 2-( 1-pyrrolidinyl) cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 4-(1,1-dimetyletyl)fenoksyeddiksyre (312 mg, 1,5 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (469 mg, 77 %); Vmax C = 0 166 0 cm"<1>.

Eksempel 15

Trans-( + )- 2-[( 4- klorfenyl) tio]- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble (4-klorfenyl)tioeddiksyre (202,5 mg,

1 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (304 mg, 75 %); Vmax C = 0 16 50 cm"1.

Eksempel 16

Trans-( ±)- 3-( 4- klorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksylIpropanamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 3-(4-klorfenoksy)propansyre (401 mg,

2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (484 mg, 60 %); Vmax C = 0 1635 cm"<1>.

Eksempel 17

Trans-( 1)- 4-( 2, 4- diklorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-c ykloheksyl] butanamid- monohydroklorid

Etter Metode B, ble 4-(2,4-diklorfenoksy)butansyre (498 mg, 2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (685 mg, 76 %); Vmax C = 0 16 35 cm"<1>.

Eksempel 18

Trans-( ±)- N- metyl- 2-( fenylamino)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-c ykloheksyl] acetamid

Etter Metode D, ble 2-fenylaminoeddiksyre (755 mg, 5 mmol) omdannet til amidet. Produktet ble omkrystallisert fra heksan/ metylenklorid og ga trans-(±)-N-metyl-2-(fenylamino)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid (1,03 g, 65 %); Vmax C = 0 1635 cm"<1>.

Eksempel 19

Trans-( i)- N- metyl- 2-( 4- fenylfenoksy)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode B, ble 4-fenylfenoksyeddiksyre (228 mg,

1 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (38 2 mg, 89 %);

-i

Vmax C = 0 1660 cm .

Eksempel 20

Trans-( j)- 2-( 2, 6- diklorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( metylamino)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

2,6-diklorfenoksyeddiksyre (0,50 g, 2,3 mmol) ble behandlet med tionylklorid (6 ml) ved romtemperatur i 60 timer. Opp-løsningen ble konsentrert under vakuum til en olje som ble løst opp i diklormetan (2,5 ml) og dråpevis tilsatt i løpet av 3 minutter til en omrørt oppløsning av trans-(±)-N,N'-dimetyl-cykloheksan-1,2-diamin (0,35 g, 3,1 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Etter 1,5 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet behandlet med dietyleter til det ble oppnådd

utfelling. Det resulterende, farveløse faststoff ble omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) og ga trans-(±)-2-(2,6-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(metylamino)cykloheksyl]-acetamid-monohydroklorid (171 mg, 19 %); Vmax C = 0 (væske-

film) 1655 cm"<1>.

Eksempel 21

Trans-( t)- 4-( 2, 4- diklorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-( metylamino)-cykloheksyl] butanamid- monohydroklorid

En omrørt oppløsning av 4-(2,4-diklorfenoksy)smørsyre

(1,9 g, 7,7 mmol) og karbonyldiimidazol (1,25 g, 7,7 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter og deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt til en oppløsning av trans-(±)-N,N'-dimetylcykloheksan-1,2-diamin (1,0 g, 7,0 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) i løpet av 15 minutter. Etter ytterligere 15 minutter ved romtemperatur,

ble blandingen konsentrert under vakuum, helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (60 ml) og ekstrahert med diklormetan-dietyleter (20 ml), filtrert gjennom en bomulls-propp og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter inntil oppløsningen ble sur. Det resulterende presipitat ble frafiltrert, vasket med dietyleter og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) og ga trans-(i)-4-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(metylamino)cykloheksyl]butanamid-monohydroklorid som et hvitt faststoff (0,44 g, 17 %); Vmax (væskefilm) 1640 cm 1.

Eksempel 2 2

Trans-( t )- 4-( 2, 4- diklorfenoksy)- N- metyl- N-[ 2-[ metyl( 2- propenyl)-amino] cykloheksyl] butanamid- monohydroklorid

En oppløsning av trans-(±)-4-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(metylamino)cykloheksyl]butanamid-monohydroklorid (0,30 g, 0,73 mmol) i diklormetan (10 ml), ble behandlet med vandig kaliumkarbonat for frigjøring av moder-aminet. Denne olje ble oppløst i dimetylformamid (0,7 ml) og behandlet med allyl-bromid (0,07 ml) og natriumbikarbonat (95 mg) under omrøring og oppvarming til 54-60°C i 2 timer. Etter konsentrering under

l

l

t

vakuum, ble residuet helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 2 0 ml). Silikagelkromatografi (70:30:1 etylacetat-heksan-trietylamin)

av residuet førte til trans-(+)-4-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-metyl(2-propenyl)amino]cykloheksyl]butanamid (0,21 g, 70 %); Vmax C = 0 (væskefilm) 1640 cm _ i. Oljen ble løst opp i diklormetan-dietyleter (20 ml), filtrert gjennom en bomulls-propp og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter inntil oppløsningen ble sur. Det resulterende presipitat ble frafiltrert, vasket med dietyleter og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter), hvorved hydrokloridet ble oppnådd som et farveløst faststoff (160 mg, 70 %) smp. 148-152°C.

Eksempel 23

Trans-( t )- 2 -( 3, 4- diklorfenoks y)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 3,4-diklorfenoksyeddiksyre (1,105 g,

5 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (1,82 g, 86 %);

Vmax C = 0 1655 cm"<1>.

Eksempel 24

Trans-( t )- N- metyl- 2-( 3- metylfenoksy)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl)-cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid

Etter Metode A, ble 3-metylfenoksyeddiksyre (249 mg,

1,5 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (9300 mg, 56 %); Vmax C = 0 166 0 cm"<1>.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformelen

hvor er metyl og R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer,

hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl; eller hvor R1 og R2 sammen med det nitrogenatom som de er til-knyttet, danner følgende ring:

hvor m er et heltall fra 3 til 8; og hvor A er

hvor n er et heltall fra 1 til 6; X er oksygen, svovel, NR^ , hvor R< - er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; og Rg og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetyl, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, eller aryl; eller N <1-> oksydene derav; og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel

hvor R og R2 er som tidligere angitt, omsettes med en karboksylsyre med formel

hvor n, X, R^ og R^ er som tidligere angitt, eller et reaktivt karboksylsyre-derivat av den nevnte syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse valgt fra: trans-2-(2,3-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-(3,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-(2,6-diklorfenoksy)-N-metyl-N-metyl-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid; trans-2-(3-klorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-(2-klorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-(4-fluorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-[(4-klorfenyl)tio]-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-3-(4-klorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]propanamid; trans-N-metyl-2-(2-nitrofenoksy)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved fremstilling av en forbindelse valgt fra: trans-N-metyl-2-(fenyltio)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyklo-heksyl ]acetamid; trans-N-metyl-2-fenoksy-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]-acetamid; trans-N-metyl-2-(3-metylfenoksy)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-N-metyl-2-(4-metylfenoksy)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-[4-(1,1-dimetyletyl)fenoksy]-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid; trans-metyl-2-(fenylamino)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyklo-heksyl ]acetamid; trans-2-([1,1-bifenyl]-4-yloksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse valgt fra: trans-2-(2,6-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]acetamid; trans-4-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]butanamid; trans-4-(2,4-diklorfenoksy)-N-metyl-N-[2-[metyl(2-propenyl)amino]cykloheksyl]butanamid, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse valgt fra: trans-2-(2-metoksyfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid; trans-2-(2-metoksyfenoksy)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]acetamid, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.