[go: up one dir, main page]

NO843108L - Aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler - Google Patents

Aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler

Info

Publication number
NO843108L
NO843108L NO843108A NO843108A NO843108L NO 843108 L NO843108 L NO 843108L NO 843108 A NO843108 A NO 843108A NO 843108 A NO843108 A NO 843108A NO 843108 L NO843108 L NO 843108L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
optionally
nitrogen
aryl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO843108A
Other languages
English (en)
Inventor
Axel Ingendoh
Horst Meyer
Bernward Garthoff
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO843108L publication Critical patent/NO843108L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, forskjellige fremgangsmåter til deres fremstilling, nye mellomprodukter som anvendes ved deres fremstilling og legemidler inneholdende de nye forbindelser, spesielt antihypertensiva, diuretika og uricosurica.
Oppfinnelsens gjenstand er nye amino-alkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel I
hvor
R"*" betyr hydrogen, aryl eller en alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt i 0, S, N, N-alkyl, NH, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med N-atomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt med et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse ovennevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S02~alkyl og
1 2 1
R„ har den for R angitte betydning, idet R og R kan være
2 1
like eller forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 3- til 8-leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, idet denne 3- til 8-leddede ring kan være substituert med 1 til 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halo-
gen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl, substituert eller idet denne ring kan være kondensert med en aromatisk ring,
A betyr en eventuelt med 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel og nitrogen avbrutt kjede og 1-4 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, eller del av en 3- til 8-leddet ring, og hvor hvert nitrogen- og karbonatom kan være substituert med rester R"<*>" som kan være like eller forskjellige,
3 1
R har den for R angitte betydning, og er lik eller forskjellig med R"*" eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolinyl, isokinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl,
aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO^-alkyl (n = 0, 1 eller 2) eller NR9R10, eller R9 og RlO har
1 2
den ovennevnte betydning av R og R ,
R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
R 5 betyr hydrogen, alkyl, cyano, halo8 gen, nitro, SO^-
alkyl (n = 0,1 eller 2) eller CXR , idet X = O eller
8 1
S, og R har den ovenfor angitte betydning for R , og
6 7 1
R og R respektive har den for R angitte betydning, og
er dlik eller forskjellig med R"<*>" eller sammen med nitrogenatomet, danner en 3- til 8-leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og idet denne 3-til 8-leddede ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4, fortrinnsvis 1 eller 2, like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, hydroksy, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalky1, alkoksy eller trifluormetyl, og idet denne ring kan være substituert med en, eventuelt med en til tre disse substituenter substituert aromatisk ring,
samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomerer, diastereomerer og E/Z-isomerer, samt deres farmasøy-tisk tålbare syreaddisjonssalter.
De ovennevnte substituent-definisjoner betyr uttrykket "aryl" en aromatisk hydrokarbonrest med 4-16 C-atomer, fortrinnsvis 6-10 C-atomer, spesielt fenyl eller naftyl.
Uttrykket "alifatisk hydrokarbonrest" betyr en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med 1-12 C-atomer, spesielt med 1-6 C-atomer.
Uttrykket "alkyl" betyr en mettet rettlinjer eller forgrenet eller cyklisk alkylrest med 1-10 C-atomer, spesielt 1-6 C-atomer.
Uttrykket "aralkyl" betyr en alkylengruppe med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer, som er substituert med aryl (som angitt ovenfor), fortrinnsvis fenyl eller naftyl.
Uttrykket "alkoksy" betyr en alkoksyrest med 1-12 C-atomer, spesielt med 1-6 C-atomer, som kan være rettlinjet eller forgrenet.
"Halogen" betyr fortrinnsvis fluor, klor eller brom.
Oppfinnelsens gjenstand er fortrinnsvis forbindelser med den generelle formel I, hvori
R<1>betyr hydrogen, aryl eller en alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl eller NH, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med N-atomet danner en 5-7 leddet ring, som eventuelt er avbrutt med et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl og idet disse ovennevnte alkyl- eller fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller SC^-alkyl, og
2 1 2 1
R har den for R angitte betydning, idet R og R kan være
2 1
like eller forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 5-7 leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller hydrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen eller alkyl, idet denne 5-7 leddede ring kan være substituert med 1-4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller triflourmety1,
A betyr en eventuelt med et heteroatom fra gruppen oksygen,
svovel eller nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, eller del av en 4-7 leddet ring, og hvor hvert nitrogen- og karbon-atom
kan være substituert med rester R^ som kan være like eller forskjellige,
R 3 betyr en feyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrimidyl-,
pyrazinyl-, kinolyl-, isokinolyl- eller pyridyl-rest som eventuelt er substituert med 1-3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~alkyl (n =0, 1 eller 2), idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester respektivt inneholder 1-4 karbonatomer,
R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
5 8
R betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen eller CXR , idet
8 1
X = 0 eller S, og R har ovennevnte betydning for R ,og
6 7 1
R og R respektivt har den for R angitte betydning,
og er lik eller forskjellig med R"*", eller sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl,
samt deres stereoisomere former og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel I, hvori
R"<*>" betyr hydrogen eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl eller NH, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksyalkyl, trifluormetyl, halogen, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, og
2 1 2 1
R har den for R angitte betydning idet R og R kan være
2 1
like eller forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 5-7 leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen eller alkyl, idet denne 5-7 leddede ring kan være substituert med 1-4, like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl,
A betyr en eventuelt oksygen eller nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, eller del av en 4-7 leddet ring, og hvor hvert nitrogen-respektivt karbonatom kan være substituert med rester R"*" som kan være like eller forskjellige,
R 3 betyr en fenyl-, furyl-, naftyl-, tienyl-, pynmidyl-
, pyrazinyl-, kinolyl-, isokinolyl- eller pyridylrest, som eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter, fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, alkyl,.alkoksy, dialkylamino eller S-alkyl, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester respektivt inneholder 1-4 karbonatomer,
R 4 og R 5 er like eller forskjellige, og betyr hydrogen eller
alkyl med 1-4 karbonatomer, og
R 6 og R 7 er den for R 1 angitte betydning, og er lik eller forskjellig med R"*", eller sammen med nitrogenatomet danner en 5-7 leddet ring som eventuelt er avbrutt med et oksygen- eller nitrogenatom, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller benzyl,
samt deres stereoimere former av de forskjellige enantiomerer, diastereomerer og Z/E-isomerer, samt deres farmasøy-tisk tålbare syreaddisjonssalter.
Fremstillingen av imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamidene ifølge oppfinnelsen, med den generelle formel Cl), foregår idet
a) karbonylforbindelser med den generelle formel (II)
hvori
1 4
A og R til R har ovennevnte betydning, omsettes i nærvær av sterke baser og inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 og 110°C,
med fosfonatforbindelse med den generelle formel
hvori
5 7
R til R har ovennevnte betydning, og
14 15
R og R kan bety eventuelt substituert alkyl eller aralkyl, eller
b) karbonylforbindelser med den generelleforbindelse med den generelle formel (II) omsettes i nærvær av sure
eller basiske katalysatorer og eventuelt i nærvær av inerte, organiske oppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 20 og 200°C med acetamid derivater med den generelle formel
hvori
R 5 , R 6 og R 7 har ovennevnte betydning, eller
c) alkenkarboksylsyre med den generelle formel (VI)
hvori
1 5
A og R til R har ovennevnte betydning,
amideres eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen
over tilsvarende syreklorid (f.eks. ved tionylklorid) på vanlig måte i organiske, inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C,
med aminer med den generelle formel (VII)
hvori
6 7
R og R har ovennevnte betydning, eller
d) imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel (VIII), hvori
hvori
3 7
A og R til R har ovennevnte betydning, og
Hal betyr et element fra rekken klor, brom eller jod, omsettes med et amin med den generelle formel R 1 R 2NH,
1 2
hvori R og R har ovennevnte betydning, i et egnet opp-løsningsmiddel ved temperaturer på 0-150°C, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk hjelpebase.
Alt etter valg av utgangsstoffer, kan forbindelse ifølge oppfinnlesen eksistere i stereoisomere former, som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereo-mere). Såvel antipodene som også racematene og diastereo-merblandingen er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Racematene lar seg likeledes som diastereomerene adkille på kjent måte, i de rene stereoisomere (smlgn. E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Dessuten er for forbindelsen ifølge oppfinnelsen på grunn av dobbeltbindingen i sidekjeden E/Z-isomere mulig, som kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter eller kan over-føres i hverandre etter kjente fremgangsmåter. Som kjent fremgangsmåte skal det f.eks. nevnte bestråling med UV-stråler.
De som utgangsforbindelser anvendbare karbonylforbindelser med den generelle formel (II) er tidligere ikke kjent, kan imidlertid fremstilles analogt kjente metoder fra imidazotiadiazoler med den generelle formel (IX)
hvori
A og R"<*>" til R3 har ovennevnte betydning,
idet man omsetter den med dimetylformamid i nærvær av fosforoksyklorid ved temperaturer på 20° til 170°C (smlgn. f.eks. L.Pentimalli et al., Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna 23, 181 (1965); Ca. 63, 17848 e (1965), D.Bower
et al., J.Chem.Soc. 1955, 2834, A.Hetzheim et al., Chem. Ber. 103, 3333 (1970), H.Beyer et al., Z.Chem. 2, 152 (1962) og S.Kano, Yagukagu Zasski 92, 935 (1972)).
De som utgangsforbindelser anvendbare alkenkarboksylsyrer med den generelle formel (VI) er likeledes nye. De kan fremstilles etter kjente metoder idet
a) karbonylforbindelser med den generelle formel (II) omsettes med fosfonatforbindelser med den generelle formel
(X) ,
hvori
5 14 15
R , R og R har ovennevnte betydning, og
R ^ betyr H, trialkyl eller triarylsilyl eller en rest
14
en rest med samme betydning som R ,
i nærvær av sterke baser i inerte organiske oppløsnings-midler til alkenkarboksylsyrederivatene, og disse for-såpes deretter med syrer eller lut til de frie karboksylsyrer, (smlgn. W.S.Wadsworth et al., JACS 83, 1733
(1961)), eller
b) karbonylforbindelser med den generelle formel (II), hvori 13 4
R til R har ovennevnte betydning, og R betyr hydrogen (aldehyder),
omsetes med malonsyre med den generelle formel
hvori
R 5 har ovennevnte betydning,
eller med meldrumsyre i nærvær av inerte, organiske opp-løsningsmidler , e ventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler (smlgn. G.Jones, Org. Reactions, vol. 15, side 204 ff) •
De som utgangsforbindelser anvendbare imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamidene med den generelle formel (VIII), kan fåes fra tilsvarende hydroksyalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel (XI)
med omsetning med et egnet halogeneringsmiddel (f.eks. halo-genider av 3- og 5-verdig fosfor, syreklorider av svovel-syrling eller syreklorider alifatiske karboksylsyrer, for-
trinnsvis oksalsyre) i nærvær av dimetylformamid eller andre karboksylsyreamider i egnede organiske oppløsningsmidler ved temperaturer fra -20 til 120°C. Imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamidene med den generelle formel (XI) kan fremstilles som omtalt i DE-OS 3 043 158.
De ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte fosfonatforbindelser, med den generelle formel (III) er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (smlgn. I Shahak et al., Isr. J. Chem. 7, 585 (1969)).
Som sterke baser til anvendelse ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant a) skal det eksempelvis nevnte: Alkalihydrider, som natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumhy-drid eller alkalialkoholater som natriumetylat, kaliumety-lat eller kaliummetylat eller alkalimetallalkyler som metyl-litium eller butyllitium. De ved gjennomføring av fremgangsmåtevariant b) anvendte acetamidderivater med den generelle formel (V) er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (smlgn. a) Brit. Pat. 715 896 ( 1954 ); CA. 49, 13290d ( 1955 ); b) DE-PS 1 142 859 (1969); CA. 59 , 7377c (1963 )).
Ved denne fremgangsmåtevariant b) anvendes fortrinnsvis syre eller basiske katalysatorer hvorav det eksempelvis skal nevnes: basiske aminer som dialkylamin, piperidin eller pyridin, eller uorganiske syrer, spesielt saltsyre eller kondensasjonsmidler som karboksylsyreanhydrider.
De ifølge fremgangsmåtevariant c) anvendte alkensyre med den generelle formel (VI) er tidligere ennu ikke kjent,
lar seg imidlertid fremstille etter de ovenfor angitte fremgangsmåter på i og for seg kjent måte. Den for omsetningen med aminer hensiktsmessig aktivering av den frie karboksyl-gruppe, foregår fortrinnsvis over det tilsvarende syrehalo-
genid, spesielt over det tilsvarende syreklorid under anvendelse av halogenid-dannere som f.eks. tionylklorid, fosfor-triklorid eller fosforpentaklorid.
Ved alle fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen, kan det som fortynningsmidler anvendes de vanlige inerte organiske opp-løsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere, som dietyl-eter, glukoleter, som glukoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller alkoholer, som metanol, etanol, pro-panol, butanol, benzylalkohol eller sulfoksyder, som dime-tylsulfoksyd, baser som pyridin, kinolin, pikolin eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, samt dimetylformamid.
Ved fremstillingen av alkensyrene med den generelle formel (VI) benyttes de for forsåpning av tilsvarende estere som baser, fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder som natrium-hydroksyd, kaliumhydroksyd eller jordalkalihydroksyder som bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd.
Ved fremstillingen over aldehydene med den generelle formel
4 (II) med R = H med malonsyre med den generelle formel R 5-CH(C00H)2 anvendes som kondensasjonsmiddel fortrinnsvis: pyridin, substituerte pyridinderivater som dialkylaminopyri-diner, kinolin, isokinolin, dialkylaminer som dimetylamin, dibutylamin, pyrrolidin, piperidin og lignende nitrogen-holdige organiske baser.
De som mellomprodukter anvendbare karbonylforbindelser med den generelle formel (II) og alkenkarboksylsyrene med den generelle formel (VI) som fremgangsmåte til deres fremstilling er likeledes gjenstand for oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerker seg overraskende ved sterke biologiske virkninger. Spesielt har de utpregede diuretisk og saluretiske virkninger, og kan derfor anvendes som diuretika, saluretiak og antihypertensiva. Ved dyre- forsøk på mus, rotter og respektivt hunder, viser det seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved oral applikasjon allerede ved doseringer under 10 mg/kg har en utpreget diuretisk og saluretisk virkning ved samtidig god tålbarhet. Ved kjennskap til teknikkens stand, kunne disse fordelaktige egenskaper ikke ventes.
De overraskende fordelaktige virkningene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, lar seg fastslå etter følgende prøve-metoder:
A) Antihypertensiv virkning på rotter.
Blodtrykksvirkningen fastslås på gullbladrotter med høyt blodtrykk ifølge beregninger, H.: Methoden zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforsch. 6, 222.225 (1965).
B) Diuretisk virkning på rotter.
Fastende hannrotter med vekt på 150 til 250 g (SPF, Wistar, hver gang n = 4 par) behandles med 10 ml/kg p.o. Tylose-suspensjon (0,5%) som kontroll respektivt med 100 mg/kg p.o. prøvestoff i 10 ml/kg p.o. Tylose-suspensjon ved hjelp av sluksonde. Dyrene bringes i stoffskiftebur og urin-
og elektrolytt-utskillelsen bestemmes over 6 timer (Na<+>
og K<+>bestemmelse: IL-flammefotometer).
C) Diuretisk virkning på hunder.
Ved fastende, voksne hunn Beagle-hunder kateriseres urin-blæren og urin- og elektrolytt-utskillelsen bestemmes over 180 minutter, (fraksjonert over respektivt 30 minutter). Dyrene får i løpet av denne tid over en premanent infusjon med en elektrolyttoppløsning intravenøst, og ved begynnelsen av forsøket tilføres prøvestoffer oralt i 1 ml/kg Tulose-suspensjon (0,5%). Urinen analyseres på Na<+>, K<+>, klor, bikarbonat og pH.
D) Diuretisk virkning på mus.
Fastende hann SPF-mus i vekt på 20 til 25 g (n = 6 x 3 dyr/ bur) får 100 ml/kg Tulose-suspensjon (0,5%) som kontroll, respektivt 100 ml/kg prøvestoff i Tylose-suspensjon tilført oralt.
Utskillelsen av .uxiix,-■Nal^.o.<g>^.K-lL.-rÆÆeek=ti-v-t^u-2?-i-n-s-y-r-e^-bestem--
mes over 2 og 4 timer i stoffskiftebur.
E) Fenolrød- retensjonsprøve på rotter.
Til påvisning av urikosurisk virkning vises på voksne, fastende hann-rotter (SPF-Wistar, vekt 180 til 250 g) innvirk-ningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på fenolrød-blodspeilet. Etter metoden av Kreppel, E. (Med. exp. 1
(1959), 285-298) får hver gang 8 dyr 75 mg/kg fenolrødt
i 5 ml pr. kg kokesaltoppløsning intraperitonealt etter det til dem ble administrert 30 minutter på forhånd enten 10 mg/kg Tylose-suspensjon (0,5%) som kontroll, eller 10 mg/kg prøvestoff i Tylose-suspensjon. Plasma fåes ved punk-sjon av den retroorbitale venepleksus 30, 60 og 120 minutter etter inngivning av fenolrødt, respektivt 60, 90 og 150 minutter etter substansinngivning, blandes med NaOH og eks-tinksjonen bestemmes ved 546 nm i fotometer (Eppendorf).
En potensiell urikosurisk virkning foreligger når ekstink-sjonsverdiene er tydelig høyere enn i kontrollgruppen.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er stoffer anvendbare som legemidler. De bevirker ved oral eller parenteral anvendelse en økning av vann- og saltutskillelsen, og kan derfor tjene til behandling av ødematøse og hypertone til-stande og til utsvømming av toksiske stoffer.
Dessuten kan forbindelsen anvendes ved akutt nyresvikt. Spesielt viser de også en fordelaktig urikosurisk virkning.
De nye forbindelser kan på kjent måte overføres til de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, sirup, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger eller anvendelse av inerte, ikke toksisk farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Derved skal den terapeutisk'virksomme forbindelser hver gang være tilstede i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 90 vekt-% av den samlede blanding, dvs. mengder som er tilstrekkelig til å oppnå
den nedenfor angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved dreiing av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle anvendelsen av vann, kan det som fortynningsmiddel eventuelt anvendes organiske oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsningsmiddel.
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt.
For tilfellet parenteral anvendelse kan oppløsningene av
de virksomme stoffer anvendes under anvendelse av egnede flytende bærematerialer. Som spesielt fordelaktige for tilfellet parenteral anvendelse, har det vist seg det faktum at forbindelsen ifølge oppfinnelsen formår å danne i vann godt oppløselige salter. Slike salter kan også for den orale anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, ha en øket betydning, idet de akselerer eller forsinker resorb-sjonen, alt etter ønske.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved parenteral applikasjon å administrere mengder fra ca. 0,05 til 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,1 til 100 mg/kg legemsvekt/dag for opp-nåelse av virksomme resultater. Ved oral applikasjon ut-gjør doseringen ca. 0,1 til 500 mg/kg, fortrinnsvis 0,5-
10 0 mg/kg legemsvekt/dag.
Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av forsøksdyrets legemsvekt respektivt type applikasjonsmåte, men også på grunn av dyretype og dens individuelle forhold overfor medi-kamenter respektivt typen av formuleringen, og tidspunktet respektivt intervallet hvori administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller ovennevnte grense må overskrider. I tilfelle applikasjonen av større mengder, kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.
Disse angivelser gjelder såvel for anvendelse av forbindelen ifølge oppfinnelsen, i veterinær- som også i humanmedisin.
Følgende eksempel 1 forklarer fremtillingen av de ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte imidazotiadiazoler med den generelle formel (IX).
Eksempel 2 forklarer fremstillingen av de ifølge oppfinnelsen anvendte karbonylforbindelser med den generelle formel
(II).
De derpå følgende eksempler forklarer fremstillingen av imidazolalkensyreamidene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) (tabell 1).
Eksempel 1
Fremstilling av imidazotiadiazoler med den generelle formel
(IX)
2- dietylaminometyl- 6- fenyl- imidazo/ 2, l- b/- l, 3, 4- tiadiazol.
18,6 g 2-amino-5-dietylaminomety 1-/I, 3 , 47tiadiazol (0,1 mol)
og 19,9 g w-brom-acetofenon i 70 ml DMF oppvarmes 3 timer ved 150°C. Denne avkjølte reaksjonsblanding blandes med 150 ml vann og nøytraliseres med 20% natronlut. Utfellingen frasuges. Etter omkrystallisering fra acetonitril blir det tilbake 11,5 g (40,2%) av smeltepunkt 138°C.
Eksempel 2.
Fremstilling av karbonylforbindelser med den generelle formel (II)
2-dietylaminometyl-6-fenyl-imidazo/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5- karbaldehyd.
2,3 ml fosforoksyklorid (0,025 mol) dryppes ved 0-5°C til 20 ml dimetylformamid. Deretter tilsetter man 5,7 g 2-dietylaminometyl-6-fenyl-imidazo-/^,l-b/-l,3,4-tiadiazol (0,02 mol) og oppvarmer 2 timer ved 100°C. Etter avkjøling blandes med 50 ml vann, nøytraliseres med 20%-ig natronlut og ekstraheres med eter.
Etter inndampning, omkrystalliseres råproduktet fra eter/ petroleter.
Utbytte: 3,0 g (48%). Smeltepunkt: 60°C.
Eksempler for fremstilling av aminoalkyl-imidazo-tiadiazol-alkenkarbonamider med den generelle formel (I).
Eksempel 3.
B-(2-dietylaminometyl-6-fenyl-imidazo-/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol- 5- yl)- E- propenoyl- piperidin.
Til 0,33 g natriumhydrid 80% (0,011 mol; avoljet med petroleter) i 100 ml toluen (vannfri), setter man 2,9 g dietylfos-fonoeddiksyre piperidin (0,011 mol), og oppvarmer ved 60°C inntil hydrogenutviklingen er avsluttet. Ved værelsestemp-eratur innfører man 2,86 g 2-dietylaminometyl-6-fenyl-imidazo-/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5-karbaldehyd og omrører i 1 time ved 50°C. Etter avkjøling rister man to ganger med natriumkarbonatoppløsning 10%, tørker over natriumsulfat og inndamper.
Produktet omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 2,75 g (65%). Smp. 17 6°C.
Hydrokloridet smelter ved 210°C.
Eksempel 4.
0-(2-morfolinometyl-6-fenyl-imidazo-/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5- yl)- E- propenoyl- morfolid.
Til en oppløsning av 1 g dimetylformamid i 50 ml diklormetan drypper man ved 5-10°C 1,3 g oksalylklorid. Etter 30 minutter tilsetter man 3,7 g ø-(2-hydroksymety1-6-fenyl-imidazo-
( 2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-E-propenyl-morfolid og oppvarmer 30 minutter under tilbakeløp. Deretter tilsetter man 2 g morfolin og oppvarmer 1 time under tilbakeløp. Etter utristing med vann og tørking over natriumsulfat, inndamper man og omkrystalliserer residuet fra kloroform/eter. Utbytte: 2,4 g (55%). Smp. 207-9°C.
Analogt fremstilles forbindelsene ifølge tabell 1.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan det også fremstilles nedenstående forbindelser: B-/2-dimetylaminometyl-6-fenyl/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5-yl/-E-propenoyl-piperidid, B-/2-dimetylaminometyl-6-fenyl/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5- yl7_E-propenoyl-morfolid, B-/2-dimetylaminometyl-6-fenyl/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5-yl/-E-propenoyl-2-etyl-piperid, B-/2-dimetylaminometyl-6-fenyl/2, l- h/- l,3,4-tiadiazol-5-yl/-E-propenoyl-dietylamid, B-/2-dimetylaminometyl-6-fenyl/2,l-b/-l,3,4-tiadaizol-5-yl/-E-propenoyl-pyrrolidid,
6- /2,-dimetylaminometyl-6-fenyl/2,l-b/-l,3,4-tiadiazol-5-yl/-E-propenoyl-diisopropylamid.

Claims (14)

1. Imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel (I)
hvori betyr hydrogen, aryl eller en alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S. N. N-alkyl, NH, N-aryl eller N-aralkyl og som eventuelt er substituert med hydrogen, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamin, idet de to alkylrestene eventuelt sammen med N-atomet danner en 5-7 leddet ring, som eventuelt er avbrutt med et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse ovennevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller SC^ -alkyl, og
2 1 .21 R har den for R angitte betydning, idet R og R kan være 2 1 like eller forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heterogrupper fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, idet denne 3- til 8-leddede ring kna være substituert med 1-4 like eller forskjellige substituenter fra gruppene alkyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med en aromatisk ring,. A betyr en eventuelt med 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel og nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, eller del av en 3- til 8-leddet ring, og hvor nitrogen- og karbonatom kan være substituert med rester R" <*> " som kan være like eller forskjellige,
3 1 R har den for R angitte betydning, og er lik eller for skjellig med R" <*> " eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolinyl, isokinoliny eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl 9 10 9 10 n (n = 0, 1 eller 2) eller NR R , idet R og R har oven- 1 2 nevnte betydning av R og R , R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
5 R betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl Q (n = 0, 1 eller 2) eller eller CXR , idet X = O eller 8 1 S, og R har ovennevnte betydning av R , og
6 7 1 R og R hver har den for R angitte betydning og er lik eller forskjellig med R" <*> " eller sammen med nitrogenatomet danner en 3- til 8-leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt innehodler en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og idet denne 3- til 8-leddede ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3 ;-.eller 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen, hydroksy, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, alkoksy eller trifluormetyl og idet denne ring kan være kondensert eventuelt med en til tre av disse substituenter substituerte aromatisk ring, samt deres steroisomere former av de forskjellige enantio-mererer, diastereomerer og E/Z-isomerer samt deres farma- søytisk målbare syreaddisjonssalter.
2. Frobindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 hvori R <1> betyr hdyrogen, aryl eller en alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt avbrutt med 0, S, N, N-alkyl eller NH og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med N-atomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventulet er avbrutt med et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse ovennevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S02 -alkyl, og
2 1 2 1 R har den for R angitte betydning, idet R ogh R kan 2 1 være like eller forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet ring, som eventuelt innehodler en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, eller alkyl, idet denne 5- til 7-leddede ring kan være substituert med 1-4.like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksy, karbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl, A betyr en eventuelt med et heteroatom fra gruppen oksy gen, svovel og nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, eller del av en 4-til 7-leddet ring, og hvor hvert nitrogen- og karbonatom kan være substituert med rester R"*" som kan være like eller forskjellige, R <3> betyr en fenyl-, naftyl-, furyl-, tienyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, kinolyl-, isokinolyl- eller pyridylrest, som eventuelt er substituert med 1-3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller SOn~ alkyl (n= 0, 1 eller 2), idet nevnte alkyl- og alkoksyrester respektivt inneholder 1-4 karbonatomer, R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
5 8 R betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen eller CXR , 8 idet X = O elelr S, og R har ovennevnte betydning for R1, og
6 7 1 R og R respektivt har den for R angitte betydning, og er lik eller forskjellig med R"*", eller sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl, samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere diasteromerer og E/Z-isomerer samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
3. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, hvori R" <*> " betyr hydrogen eller en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet alifatisk hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt med O, S, N, N-alkyl eller NH som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, og
2 1 2 3 R har den for R angitte betydning, idet R og R kan være 2 1 like leier forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen eller alkyl, idet denne 5- til 7-leddede ring kan være substituert med 1-4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl, A betyr en eventuelt med oksygen eller nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer, som kan være mettet eller umettet, eller del av en 4- til 7-leddet ring, og hvor hvert nitrogen respektivt karbonatom kan være substituert med rester R"*" som kan være like eller forskjellige, R 3 betyr en fenyl—, furyl-, naftyl-, tienyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, kinolyl-, isokinolyl- eller pyridylrest som eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, nitro, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, dialkylamino eller S-alkyl, idet de nevnte alkylr og alkoksyrester hver inneholder 1-4 karbonatomer, R 4 og R 5 er like eller forskjellige, og betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, og
6 7 1 R og R har den for R angitte betydning, og er lik eller forskjellig med R" <*> " eller sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt er avbrutt ved et oksygen- eller nitrogenatom, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller benzyl, samt deres stereoisomere former av de forskjellige enantiomere diastereomerer og Z/E-isomerer samt deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.
4. ( 2-diet-ylaminometyl-6-f enyl-imidazo-/2 , l-b/- 1,3,4-tiadiazol-5-yl)-E-propenoyl-piperidid og dets hydro- klorid.
5. Fremgangsmåte til .fremstilling av imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider ifølge krav 1-3, karakterisert ved ata) karbonylforbindelser med den generelle formel (II)
hvori A betyr en eventuelt med 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, eller del av en 3- til 8-leddet ring, og hvor hvert nitrogen-og karbonatom kan være substituert med rester R" <*> " som kan være like eller forskjellige, R"*" betyr hydrogen, aryl eller en alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, NH, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen med N-atomet danner en 5-7-leddet ring, som eventuelt er avbrutt med et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse ovennevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S02~ alkyl og
2 1 2 1 R har den for R angitte betydning, idet R og R kan være like eller forskjellige, eller R 2 danner sammen med R <1> med nitrogenatom en 3- til 8-leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl aller aralkyl, idet denne 3- til 8-leddede ring kan være substituert med 1-4 like eller'forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl, aralky], alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller triflourmetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med en aromatisk ring, R 3 er den for R 1 angitte betydning, og er lik eller forskjel lig med R <1> eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter, fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SOn~alkyl (n = 0, 1 eller 2) eller NR9R10, idet R9 og R10 har 1 2 den ovenfor angitte betydning for R og R , R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl, omsettes i nærvær av sterke baser og i nevnte inerte organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 og 110°C med fosfonatforbindelser med den generelle formel (III)
hvori R^ betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl n = 0, 1 eller 2), eller CXR idet X = O eller S og R har ovenfor angitte betydning for R" <*> ", og R 6 og R 7 respektivt har den for R 1 angitte betydning, og er lik eller forskjellig med R eller sammen med nitrogenatomet danner en 3- til 8-leddet, mettet eller umettet ring som eventuelt innehodler en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogen eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, og idet denne 3^ til 8-leddede ring eventuelt er substituert med 1, 2, 3 eller 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, aralkyl, halogen," iiydroksy, alkoksykarbo-n-y-1-,—h-yd-Eok-s-ya-l-k-y-l-f al&Qk-s.yaifcyj.--/-;--alkQksy- eller-- tr i f 1 n or— metyl og idet denne ring kan være kondensert med en eventuelt 1 til 3 av disse substituenter substituert aromatisk ring, og
14 15 R og R betyr eventuelt substituert alkyl eller aralkyl eller,b) karbonylforbindelse med den generelle formel (II) omsettes i nærvær av syre aller basiske katalysatorer og eventuelt i nærvær av interte, organiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 200°C, med acetamidderivater med den generelle formel (V)
hvori R 5 , R 6 og R 7 har ovennevnte betydning, eller c) alkenkarboksylsyre med den generelle formel (VI)
hvori A og R <1> til R"* har ovennevnte betydning, amideres eventuelt etter aktivering av karboksylgruppen over de tilsvarnede syreklorid på vanlig måte i organiske, inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C med aminer med den generelle formel (VII)
hvori
6 7 R og R har den angitte betydning, ellerd) imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider med den generelle formel (VIII)
hvori 3 7 A og R til R har den angitte betydning, og Hal betyr et element fra rekken klor, brom eller jod, omsettes med et amin med den generelle formel R 1 R 2NH, 12 .. hvor R og R har ovennevnte betydning, i et egnet opp-løsningsmiddel ved temperaturer på 0-150°C, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk hjelpebase, og de overføres eventuelt etter vanlige metoder i syreaddisjonssalter.
6. Forbindelser ifølge krav 1-3 til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.
7. Forbindelser ifølge krav 1-3, til anvendelse som anti-hypertensiva, diuretika og urikosurika.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddel karakterisert ved at forbindelser ifølge krav 1-3 eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer, overføres til en egnet applikasjonsform.
9. Karbonylforbindelse med den generelle formel (II)
hvori A betyr eventuelt med 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer, som kan være mettet eller umettet, eller del av en 3- til 8-leddet ring, og hvor hvert nitrogen-eller karbonatom kan være substituert med rester R som kan være like eller forskjellige, R <1> betyr hydrogen, aryl eller en alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med 0, S, N, N-alkyl, NH, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eventuelt sammen danner med N-atomet en 5-7-leddet ring, som eventuelt er avbrutt med et heteroatom fra gruppen 0, S, NH eller N-alkyl, og idet disse ovennevnte alkyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller SC>2-alkyl, og 2 1 2 1 R har den for R angitte betydning, idet R og R kan 2 1 være like eller forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 3-8-leddet, mettet eller umettet ring, som eventulet inneholder en eller to ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, idet denne 3-8-leddede ring kan være substituert med 1-4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl, aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksy karbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller triflourmetyl, og idet denne ring kan være kondensert med en aromatisk ring, 3 1 R har den for R angitte betydning, og er lik eller for skjellig med R"*" eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolinyl, isokinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3, like leier forskjellige substituenter, fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl (n = 0, 1 eller 2) ellerN R <9>R<10> , idet 9 10n 1 2 R og R har ovennevnte betydning for R og R , R 4betyr hydrogen, triflourmetyl eller alkyl.
10. Alkenkarboksylsyre med den generelle formel (VI)
hvori R betyr hydrogen, aryl eller en alifatisk hydrokarbonrest som eventuelt er avbrutt med O, S, N, N-alkyl, NH, N-aryl eller N-aralkyl, og som eventulet er substituert med hydroksy, alkoksy, alkyl, trifluormetyl, halogen, fenyl, alkoksykarbonyl eller dialkylamino, idet de to alkylrester eller eventuelt sammen med N-atomet danner en 5- til 7-leddet ring, som eventuelt er avbrutt med et heteroatom fra gruppen O, S, NH eller N-alkyl, og idet disse ovennevnte alkyl-, og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, alkylmerkapto eller S02~ alkyl, og
2 1 2 1 R har den for R angitte betydning, idet R og R kan være 2 1 like eller forskjellige, eller R sammen med R med nitrogenatomet danner en 3-8-leddet, mettet eller umettet ring, som eventuelt inneholder 1 eller 2 ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, idet nitrogenet eventuelt er substituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl, idet denne 3-8-eddede ring kan være substituert med 1-4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, halogen, aryl eller aralkyl, alkoksykarbonyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller trifluormetyl, eller idet denne ring kan være kondensert med en aromatisk ring, A betyr en eventuelt med 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel og nitrogen avbrutt kjede av 1-4 karbonatomer som kan være mettet eller umettet, eller del av en 3-8-leddet ring, og hvor hvert nitrogen- og karbon-atom kan være substituert med rester R" <*> " som kan være like eller forskjellige,
3 1 R har den for R angitte betydning, og er lik eller for skjellig med R"*", eller betyr furyl, fenyl, tienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolinyl, isokinolinyl eller pyridyl, idet ringene eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl, aryl, alkoksy, halogen, nitro, trifluormetyl, SO -alkyl, (n = 0, 1 eller 2) eller NR9R10, idet R9 og n 12 R lO har ovennevnte betydning av R og R , R 4 betyr hydrogen, trifluormetyl eller alkyl,
5 R betyr hydrogen, alkyl, cyano, halogen, nitro, SO -alkyl (n = 0, 1 eller 2), eller CXR , idet X = 0 eller S, og R 8 har den voenfor angitte betydning for R 1.
NO843108A 1983-08-17 1984-08-02 Aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler NO843108L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3329621A DE3329621A1 (de) 1983-08-17 1983-08-17 Aminoalkyl-imidazothiadiazol-alkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843108L true NO843108L (no) 1985-02-18

Family

ID=6206712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843108A NO843108L (no) 1983-08-17 1984-08-02 Aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4588723A (no)
EP (1) EP0141072A3 (no)
JP (1) JPS6058989A (no)
KR (1) KR850001762A (no)
AU (1) AU3111184A (no)
CA (1) CA1234113A (no)
DE (1) DE3329621A1 (no)
DK (1) DK394384A (no)
ES (7) ES535054A0 (no)
FI (1) FI843226A (no)
GR (1) GR80133B (no)
HU (1) HU190969B (no)
IL (1) IL72678A0 (no)
NO (1) NO843108L (no)
PT (1) PT79084B (no)
ZA (1) ZA846378B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232612B1 (en) * 1985-12-23 1990-04-04 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. Azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
DE102005010215A1 (de) * 2005-03-05 2006-09-07 Bayer Cropscience Ag Heterobicyclische Acrylamide
EP2682395A1 (en) 2012-07-04 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO811630L (no) * 1980-05-29 1981-11-30 Bayer Ag Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel

Also Published As

Publication number Publication date
DK394384D0 (da) 1984-08-16
GR80133B (en) 1984-12-19
ES544217A0 (es) 1986-01-16
JPS6058989A (ja) 1985-04-05
KR850001762A (ko) 1985-04-01
HU190969B (en) 1986-12-28
ES8604241A1 (es) 1986-01-16
ES8604237A1 (es) 1986-01-16
DE3329621A1 (de) 1985-02-28
DK394384A (da) 1985-02-18
ES8600768A1 (es) 1985-10-16
ES544219A0 (es) 1986-01-16
ES535054A0 (es) 1985-10-16
ES8604240A1 (es) 1986-01-16
FI843226A0 (fi) 1984-08-15
ES8604239A1 (es) 1986-01-16
PT79084B (en) 1986-08-14
ES544216A0 (es) 1986-01-16
PT79084A (en) 1984-09-01
ES544215A0 (es) 1986-01-16
ES8604238A1 (es) 1986-01-16
ZA846378B (en) 1985-05-29
CA1234113A (en) 1988-03-15
EP0141072A2 (de) 1985-05-15
IL72678A0 (en) 1984-11-30
FI843226A (fi) 1985-02-18
EP0141072A3 (de) 1986-01-08
HUT36130A (en) 1985-08-28
US4588723A (en) 1986-05-13
ES544220A0 (es) 1986-01-16
AU3111184A (en) 1985-02-21
ES544218A0 (es) 1986-01-16
ES8604242A1 (es) 1986-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO140424B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
WO2010132999A1 (en) Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
UA58589C2 (uk) Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція
JPS6253504B2 (no)
NO811630L (no) Imidazoazolalkensyreamider, nye mellomprodukter for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
DK149024B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
NL8303311A (nl) Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.
NO161678B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av metylendifosfonsyrederivater med antireumatiske egenskaper.
JP2010095550A (ja) キノリン誘導体
US6525045B2 (en) Positive allosteric AMPA receptor modulators
NO843108L (no) Aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
DK164551B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
US3787419A (en) N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides
NO830611L (no) Imidazotiadiazolalkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendles i legemidler
NO761537L (no)
SI8910358A (sl) Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
JPWO2006088080A1 (ja) シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品
US3493570A (en) Quinoline derivatives
DK153398B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-aminopyridiner