[go: up one dir, main page]

NO140424B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO140424B
NO140424B NO740516A NO740516A NO140424B NO 140424 B NO140424 B NO 140424B NO 740516 A NO740516 A NO 740516A NO 740516 A NO740516 A NO 740516A NO 140424 B NO140424 B NO 140424B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
group
isopropyl
indolyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO740516A
Other languages
English (en)
Other versions
NO740516L (no
NO140424C (no
Inventor
Marcel Descamps
Henri Inion
Original Assignee
Labaz
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labaz filed Critical Labaz
Publication of NO740516L publication Critical patent/NO740516L/no
Publication of NO140424B publication Critical patent/NO140424B/no
Publication of NO140424C publication Critical patent/NO140424C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk aktive indolderivater med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R^ betyr en lineær eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med ikke mer enn 6 karbonatomer, en benzylgruppe som eventuelt er substituert i den aromatiske del med et kloratom eller en metoksygruppe hvor A betyr en alkylenkjede med fra 2 til 6 karbonatomer, og R^ og R,, som kan være like eller forskjellige, er hver en alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, eller R^ og R,, er bundet sammen for sammen med nitrogenatomet å danne en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolin-gruppe, R2 betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en cykloheksylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller en metoksygruppe, og R3 betyr en 2-pyridyl-, 3-pyridyl- eller 4-pyridylgruppe, og fremgangsmåten karakteriseres ved at et indolderivat med den generelle formel: hvor R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger og R& betyT et alkalimetall, fortrinnsvis natrium eller kalium, konsen-seres i et inert organisk medium, som for eksempel dimetylformamid, heksametylfosforamid eller toluen, med en halogenert forbindelse med den generelle formel:
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og X betyr et klor-, brom- eller jodatom, for å danne cfet ønskede indolderivat med formel I, som eventuelt kan omsettes med en organisk eller uorganisk syre
for å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Som det senere skal vises er det funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har tydelig fibrinolytisk aktivitet og noen av dem har også en uttalt anti-inflammatorisk effekt.
Forbindelsene med formel II kan erholdes ved omsetning av et indolderivat med formelen:
hvor
R-2 og har de samme betydninger som i formel I, med
et alkalimetallamid- eller hydrid, idet alkalimetallet fortrinnsvis er natrium eller kalium.
Forbindelsene med formel IV er enten kjente forbindelser som har blitt beskrevet i britisk patent 1.318.300, eller de kan fremstilles fra de tilsvarende 2-substituerte indoler ved fremgangsmåten som er beskrevet i nevnte britiske patent.
Indolderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har som nevnt blitt funnet å ha nyttige farmakologiske egenskaper i dyre-kroppen og spesielt en tydelig fibrinolytisk aktivitet. Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har også en uttalt anti-j.n.f lammatorisk aktivitet.
Den fibrinolytiske aktiviteten gjør disse forbindelser verdifulle ved behandlingen av trombo-emboliske tilstander. For behandling av disse tilstander er den nåværende teknikk basert på anti-koaguleringsmidler. Denne type medikasjon er, selv om den er tilfredsstillende til en viss grad, ikke uten fare. Ved omtale av behandlingen av kardio-vaskulære sykdommer understreker C. Raby i sin bok "Biologie des Hemorragies et des Thromboses" (Masson & Cie, 1966) dette poeng.
Ved omtalen av antikoaguleringsmidler sier han: "Når
de gis i utilstrekkelige doser er de uten virkning og beskyttelse er rent illusorisk. Når de gis i overskudd blir de farlige og for-
årsaker blodtapskomplikasjoner som noen ganger er dødelige. Når de velges feil er de både unyttige og skadelige". Ennvidere anbefal-er samme forfatter at for å bekjempe begynnende eller eksisterende trombosetilstander ville den mest logiske terapi være å anvende substanser som er direkte trombolytiske. Det kan således rimelig konkluderes med at søkingen etter et middel som er i stand til å bekjempe trombo-emboliske tilstander ved hjelp av fibrinolytisk virkning er en meget viktig oppgave.
I denne forbindelse kan det tillegges at de fibrinolytiske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen utøver en direkte oppløsende virkning på trombene på nivået ved karveggen.
Forbindelsene med en kjemisk struktur lik den for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen representert ved formel I ovenfor, nemlig indoler med en pyridylkarbonylgruppe i 3-stilling og som har fibrinolytiske egenskaper er allerede kjent og har blitt publisert i britisk patent nr. 1.318.300.
Det har nå blitt funnet ifølge nærværende oppfinnelse
at det er mulig å øke den fibrinolytiske aktiviteten for de 2-substituerte (3-indolyl)pyridylketonene beskrevet i britisk patent 1.318.300 betraktelig, ved å erstatte hydrogenet i indolnitrogenet med en R^-gruppe som angitt ovenfor i forbindelsen med formel I.
Det har blitt observert at substitusjonen av disse 3-indolylketoner i 1-stilling av indolylgruppen gjør de således substituerte forbindelser så mye som 15 ganger mere fibrinolytiske enn de tilsvarende indoler som ikke har noen substituent i 1-stilling.
Denne uventede og helt uforklarlige oppdagelse har gjort det mulig å fremstille et antall fibrinolytiske forbindelser som definert av formel I ovenfor, hvilke forbindelser betyr en verdi-full kilde for potensielt virksomme substanser for behandling av trombo-emboliske syndromer. Eksempler på slike forbindelser er (l-metyl-2-isopropyl-3-indolyl)(4-pyridyl)keton, (1-y-piperidinopropyl-2-isopropyl-3-indolyl)(2-pyridyl)keton og [1-B-dimetylaminoetyl-2-(4-metoksy-genyl)-3-indolyl](3-pyridyl)keton såvel som deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter.
Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har blitt funnet å ha en anti-infJammatorisk aktivitet som er meget mere intens enn acetylsalicylsyrens selvom den er dårligere enn indome-tacins, en av de kraftigste anti-inflammatoriske midler som er kjent til nå. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er imidlertid betydelig mindre toksiske og har en meget svakere sår-produserende virkning enn indometacin. Det kan således være mulig med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen å øke doseringen av den aktive forbindelse uten noen medfølgende økning av irriterende virkning eller toksisitet. Når det gjelder anti-inflammatorisk virkning er (1-metyl-2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton den foretrukne forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Farmakologiske forsøk har blitt utført med henblikk på
å bestemme den fibrinolytiske aktiviteten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåten som ble fulgt var den som er beskrevet av Todd (J. Pathol. Bacter. 713 , 281 , 1959) til-lempet på vena cava inferior hos rotter som beskrevet i Arzn. Forschung, 20_, 358, 1970.
I disse forsøkene ble det anvendt en enkeltdose på 10 mg/kg. av hver forbindelse i blanding med fortynningsmiddel eller bindemiddel og dosen ble administrert intraperitonealt.
Hanrotter på 150 til 200 g som hadde fastet i 24 timer
ble delt i to grupper. Dyrene i en gruppe ble gitt den ovenfor angitte dose av testforbindelsen. Dyrene i den andre gruppen som utgjorde kontrollgruppen, ble behandlet på nøyaktig samme måte som testdyrene bortsett fra at den aktive forbindelse som er til-stede i den dose somfole erstattet med en ekvivalent mengde av det fortynnings- eller bindemiddel som brukes i dosen. Etter 40 minutters forløp ble de behandlede dyrene drept sammen med kontrolldyrene, blodårene straks fjernet, skylt med fysiologisk saltløsning, fryses og skåret i biter med en tykkelse på 20 mikron. På hvert stykke ble det laget en film av fibrin ved applikasjon av fibrinogenløsning av kveg som er rik på plasminogen, og av en trombinløsning.
Alle preparatene ble inkubert ved 37°C i 30 minutter
som forforsøk hadde vist å være den mest egnede inkubasjonstid.
Alle preparater ble så fiksert med en 10%-ig løsning av nøytral formol, farget med Harris hematoksylin og dekket med gelatin. Mikroskopisk undersøkelse avslørte tre reaksjonsgrader, nemlig:
Verdi = 0 : Fibrinfilmen var intakt.
Verdi = 1 : Lysesonene i endotelium var utspredd.
Verdi = 2 : Lysesonene var større og mere eller mindre forenet. Verdi = 3 : Fibrin i kontakt med endotelium var nesten full-stendig spaltet.
Den fibrinolytiske indeks representerer gjennomsnittet av verdiene fra reaksjonene for hver inkubasjon.
Den følgende tabell uttrykker i prosent gjennomsnittlig økning i fibrinolytisk effekt oppnådd med testforbindelsene sammenlignet med resultatene som ble observert med kontrolldyrene.
Den samme test ble utført med de to forbindelsene (2-isopropyl-3-indolyl)(3-og 4-pyridyl)ketoner med en dosering av 10 mg/kg, og fibrinolytiske indekser på + 5% og + 10% respektive ble oppnådd. En liknende test foretatt med 100 mg/kg (2-n-propyl-3-indolyl)(2-pyridyl)keton og (2-fenyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton ga fibrinolytiske indekser på +21 og +201 respektive.
Sammenligning av disse resultater med de som oppnås med de tilsvarende N-substituerte derivater som er indikert i den ovenstående tabell skulle angi at N-substituentene som anvendes spiller en nyttig rolle ved å intensifisere den fibrinolytiske effekten.
Den anti-infkmmatoriske aktiviteten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt på rotter ved hjelp av Janssen-testen som omfatter bruk av karragen som inflammatorisk middel.
Inn i plantar aponeurosis i baklabben til en gruppe hunrotter ble 0,05 ml av en 1%- ig suspensjon av karragen in-jisert en time etter at testforbindelsen hadde blitt administrert oralt. Labbens størrelse ble målt med pletysmograf både før og tre/timer etter administrasjon av karragenet. Den anti-inflammatoriske aktiviteten ble beregnet som prosent reduksjon av det resulterende ødem sammenlignet med kontrolldyr som hadde mottatt samme dose karragen uten noe anti-inflammatorisk middel. AD^^ ble tatt som den mengde forbindelse som behøvdes for å sikre en 50%-ig reduksjon av ødemet.
Forsøk utført med (l-metyl-2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton (heretter referert til som forbindelse A) sammenlignet med indometacin, fenylbutazon og acetylsalisylsyre ga følgende resultater:
Disse tallene viser at indometacin er et kraftigere anti-inflammatorisk middel enn forbindelse A og at fenylbutazon og acetylsalicylsyre er mindre aktive enn forbindelse A.
Det har imidlertid blitt funnet at forbindelse
A er mindre toksisk enn både indometacin og fenylbutazon. LD5Q
for indometacin ble for eksempel funnet å være 22,5 mg/kg hos rotter ved intragastrisk administrering og for fenylbutazon var
LDj.Q 750 mg/kg. Det ble funnet at under de samme betingelser var LD50 for forbindelse A 2.400 mg/kg.
Dette betyr at forbindelse A kan administreres i høyere doser over lengere tid enn både indometacin og fenylbutazon uten
. uønskede bivirkninger.
Som en annen måte å beregne nytten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som anti-inflammatorisk middel i sammenligning med de tre ovenfor angitte substanser ble det utført forsøk på fastende rotter for å bestemme med hvilken grad de undersøkte forbindelsene frembragte magesår hos de behandlede dyrene. Disse forsøk viste at indometacin som sår-produserende substans var seksti ganger mere irriterende enn forbindelse A, mens fenylbutazon og acetylsalicylsyre var respektive to og en og en halv gang så irriterende som forbindelse A. Et indeks ble også beregnet ved sammenligning av den midlere sår-produserende dose uttrykt i mg/kg med ADjq i mg/kg funnet i Janssen-testen.
Indekstallene oppnådd for forbindelse A såvel som for indometacin, fenylbutazon og acetylsalicylsyre er gjengitt nedenfor:
Disse tallene viser at den irriterende dose er mye lenger fra den anti-inflammatoriske dose når det gjelder forbindelse A enn for indometacin, fenylbutazon eller acetylsalicylsyre.
Et visst antall toksisitetstester ble også utført på rotter og mus og spesielt akutte toksisitetstester.
Hos rotter ble det funnet at LD5Q for forbindelse A administrert intraperitonealt var 425 mg/kg mens LD^q hos mus var 3.250 mg/kg og 900 mg/kg administrert intraperitonealt og intragastrisk respektive. Disse resultater ble oppnådd etter syv ob-servasjonsdager. Siden den normale aktive farmakologiske dose er i området 15 mg/kg kan det sees at de toksiske doser er langt over denne mengde, noe som betyr at det er en meget stor sikkerhetsmargin.
Andre toksisitetstester foretatt med (1-y-dimetylamino-propyl-2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton viser en LD,-0 over 2000 mg/kg administrert intragastrisk hos rotter.
Det vil forståes at for terapeutisk bruk vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen normalt administreres i form av et farmasøytisk preparat eller veterinærpreparat omfattende som hoved-sakelig aktivt stoff i det minste en forbindelse med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, i forbindelse med en farmasøytisk bærer for forbindelsen. Bæreren kan være et fast eller flytende fortynningsmiddel eller bindemiddel av det salget som vanligvis anvendes ved fremstilling av medikamenter som er ferdig til bruk, for eksempel, destillert vann, natriumklorid, laktose, talk, magnesiumstearat, mikrokrystallisk cellulose, kolloi-dalt silisiumdioksyd, alginsyre, gelatin, polyvinylpyrrolidon, polyoksyetylenglykolstearat, propylenglykol, isopropylpalmitat eller natriumkarboksymetyl-cellulose. Preparatet kan lages i en form som er egnet for den ønskede administrasjonsmetode, som kan være oral, rektal, parenteral eller lokal administrasjon.
Fordelaktig for klinisk bruk fremstilles preparatene
i doseringsenhetsform som er tilpasset den ønskede administrasjons-måte. Doseringsenheten kan eksempelvis være en tablett, pille, innpakket pulver, kapsel eller suppositorium, eller en oppdelt mengde av en sirup, krem, salve, suspensjon eller løsnhg. Mengden aktivt stoff i hver doseringsform vil være slik at det behøves en eller flere enheter for hver terapeutisk administrasjon.
De følgende eksempeler illustrerer oppfinielsen.
Eksempel 1.
Fremstilling av ( l- metyl- 2- isopropyl- 3- indolyl)( 3- pyridyl) keton.
I en kolbe utstyrt med en mekanisk omrører, en vertikal kjøler, en dråpetrakt og et termometer ble det innført 25 ml dimetylformamid og 1,44 g av en 501-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Til denne blanding ble det tilsatt dråpevis og ved en temperatur av 35°C en løsning av 5,2 g (2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton i 35 ml dimetylformamid. Reaksjonsmediet ble omrørt ved 35°C i en time for å fullføre dannelsen av natriumderivatet av (2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton og så ble 4,25 g metyljodid tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt i 20 timer ved en temperatur av 40°C hvor etter reaksjonsmediet ble helt over i vann.
Den resulterende blanding ble ekstrahert med dikloretan, løsnings-midlet ble fordampet og residuet ble omkrystallisert fra heptan.
På denne måten ble det erholdt 1,7 g (l-metyl-2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton som smeltet ved 114°C og som representerte et utbytte på 30,9%. Vgd å følge samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor men ved bruk aWpassende utgangsmaterialene ble de i den nedenstående liste oppførte forbindelser fremstilt.
Eksempel 2.
Fremstilling av ( l- metyl- 2- n- butyl- 3- indolyl)( 3- pyridyl) keton.
I en kolbe utstyrt med en mekanisk omrører, en vertikal kjøler en dråpetrakt og et termometer ble det innført 40 ml tørr toluen og 2,7 g av en 50%-ig suspensjon av natriumamid i toluen.
Til denne blanding ble det tilsatt dråpevis en løsning av 6,5 g (2-n-butyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton i 40 ml tørr toluen og 20
ml dimetylformamid. Reaksjonsmediet ble oppvarmet til 100°C og denne temperatur ble bibeholdt inntil det ikke ble avgitt mere ammoniakk. Blaidingen ble avkjølt til 0°C og så ble 4,9 g metyl-
jodid tilsatt dråpevis til reaksjonsmediet. Denne blanding ble bragt opp til romstemperatur og omrøringen ble fortsatt i 20 timer. Reaksjonsmediet ble så helt over i vann og ekstrahert med dikloretan.
Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble omkrystallisert fra heptan.
På denne måte ble det erholdt 4,8 g (l-metyl-2-n-butyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton som smeltet ved 89-90°C og som represen-
terte et utbytte på 71, 6%.
Eksempel 3.
Fremstilling av (l-Y-piperidinopropyl-2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl) keton - oksalat
I en kolbe utstyrt med en mekanisk omrører, en vertikal kjøler, en dråpetrakt og et termometer ble innført 25 ml dimetylformamid og 1,25 g av en 50%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Til denne blanding ble tilsatt dråpevis og ved en temperatur av 35°C en løsning av 6,6 g (2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton i 35 ml dimetylformamid. Reaksjonsmediet ble omrørt i en time ved 35°C for å fullføre dannelsen av natriumderivatet av (2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton og så ble 4,8 g l-piperidino-3-klor-propan tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt i 15 timer ved en temperatur av 40°C og reaksjonsblandingen ble helt i vann. Blandingen"'' ble surgjort med en fortynnet saltsyreløsning og ekstrahert med dikloretan. Den vandige fase ble gjort alkalisk og ektrahert med dikloretan. De organiske fraksjonene ble oppsamlet og så ble løsnings-midlet og de flytige fraksjonene fordampet under høyvakuum. Rest-
oljen ble opptatt i eter og det ønskede oksalat ble utfelt ved til-setning av en eterløsning av oksalsyre. Bunnfallet ble avfiltrert og omkrystallisert fra absiutt etanol. På denne måten ble det erholdt 8,4 g (l-Y-piperidinopropyl-2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)-keton-oksalat som smeltet ved 218°C og som representerte et utbytte på 70,5%.
Ved å følge samme fremgangsmåte som den som er beskrevet ovenfor men ved å anvende passende utgangsmaterialer, ble de forbindelser som oppført nedenfor fremstilt:
Eksempel 4.
Fremstilling av [1-(4-metoksy-benzyl)-2-isopropyl-3-indolyl]-( 3- pyridyl) keton.
I en kolbe utstyrt med en mekanisk omrører, en vertikal kjøler, en dråpetrakt og et termometer ble det innført 25 ml dimetylformamid og 1,44 g av en 50%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Til denne blanding ble det tilsatt dråpevis ved en temperatur av 35°C en løsning av 5,2 g (2-isopropyl-3-indolyl)-(3-pyridyl)keton i 35 ml dimetylformamid. Reaksjonsmediet ble om-rørt i en time ved 35°C for å fullføre dannelsen av natriumderivatet av (2-isopropyl-3-indolyl) (3-pyridyl)keton, hvoretter 4,7 g p_-metoksy-benzylklorid ble tilsatt dråpevis. Omrøringen fortsattes i 15 timer ved en temperatur av 40°C, og blandingen ble så helt i vann og ekstrahert med dikloretan. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet omkrystallisert fra heptan.
På denne måten ble det erholdt 0,8 g [1-(4-metoksy-benzyl)-2-isopropyl-3-indolyl](3-pyridyl)keton som smeltet ved 190°C og som r.epresenterte et utbytte på 10,5%.
Ved å følge samme fremgangsmåte som ovenfor beskrevet men ved å anvende passende utgangsmaterialer, ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt:
Eksempel 5.
Fremstilling av ( l- allyl- 2- isopropyl- 3- indolyl)( 4- pyridyl) keton.
I en kolbe utstyrt med en mekanisk omrører og et termometer ble det innført 30 ml heksametylfosforamid og 10,6
g (0,04 mol) (2-isopropyl-3-indolyl)(4-pyridyl)keton.
Reaksjonsmediet ble omrørt inntil ketonet hadde løst seg helt og ble så avkjølt til 0°C.
Ved denne temperatur ble det tilsatt 2,1 g av en 50%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Omrøringen ble fortsatt i 5 timer ved romstemperatur for å fullføre dannelsen av natriumderivatet av (2-isopropyl-3-indolyl)(4-pyridyl)keton. Blandingen ble avkjølt til 0°C og 4,8 g (0,044 mol) allylbromid ble raskt tilsatt. Den resulterende blanding ble bragt opp til romstemperatur og omrøring ble fortsatt i 20 timer,hvoretter den ble helt i vann og ekstrahert med dikloretan. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet destillert under vakuum.
På denne måten ble det erholdt 9,3 g (l-allyl-2-isopropyl-3-indolyl)(4-pyridyl)keton som kokte ved 165-175°C
under 0,001 mm/Hg og som representerte et utbytte på 76%.
Ved å følge samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor men med passende utgangsmaterialer, ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt: Forbindelse
(l-allyl-2-isopropyl-3-indolyl)(2-pyridyl)keton kp. 180-190°C
(0,005 mm/Hg)
(l-allyl-2-isopropyl-3-indolyl)(3-pyridyl)keton-
pikrat smp. 174°C

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater med den generelle formel: og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor betyr en lineær eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med ikke mer enn 6 karbonatomer, en benzylgruppe som eventuelt er substituert i den aromatiske del med et kloratom eller en metoksygruppe eller hvor A betyr en alkylenkjede med fra 2 til 6 karbonatomer, og R 4 og R,, som kan være like eller forskjellige, er hver en alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, eller R^ og Rj. er bundet sammen for sammen med nitrogenatomet å danne en piperidino-, pyrrolidino-eller morfolinogruppe, R2 betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en cykloheksylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et fluor-, klor- eller bromatom eller en metoksygruppe, og R3 betyr en 2-pyridyl-, 3-pyridyl- eller 4-pyridylgruppe, karakterisert ved at et indolderivat med den generelle formel hvor R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, og R6 betyr et alkalimetall, kondenseres i et inert organisk medium med en halogenert forbindelse med den generelle formel: hvor har den ovenfor angitte betydning og X betyr et klor-, brom- eller jodatom, for å danne det ønskede indolderivat med formel I, som eventuelt kan omsettes med en organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr metyl, R2 betyr isopropyl og R^ betyr 3-pyridyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr metyl, R2 betyr isopropyl og R^ betyr 4-pyridyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr Y-piperidinopropyl, R2 betyr isopropyl og R3 betyr 2-pyridyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr £-dimetylaminoetyl, R2 betyr 4-metoksy-fenyl og R^ betyr 3-pyridyl.
NO740516A 1973-02-16 1974-02-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater NO140424C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB786673A GB1436771A (en) 1973-02-16 1973-02-16 Indole derivatives and process for preparing the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO740516L NO740516L (no) 1974-08-19
NO140424B true NO140424B (no) 1979-05-21
NO140424C NO140424C (no) 1979-08-29

Family

ID=9841293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO740516A NO140424C (no) 1973-02-16 1974-02-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3946029A (no)
JP (1) JPS5058076A (no)
AR (1) AR202639A1 (no)
AT (1) AT330776B (no)
BE (1) BE810759A (no)
CA (1) CA1003835A (no)
CH (1) CH580073A5 (no)
DE (1) DE2407465A1 (no)
DK (1) DK138076B (no)
ES (1) ES423288A1 (no)
FI (1) FI58123C (no)
FR (1) FR2218098B1 (no)
GB (1) GB1436771A (no)
HU (1) HU166731B (no)
IE (1) IE40378B1 (no)
IN (1) IN139121B (no)
NL (1) NL7401955A (no)
NO (1) NO140424C (no)
OA (1) OA04687A (no)
SE (1) SE390536B (no)
SU (1) SU543343A3 (no)
YU (1) YU36722B (no)
ZA (1) ZA74701B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
JPS60142981A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド誘導体
US4581354A (en) * 1984-08-06 1986-04-08 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
USRE32761E (en) * 1984-08-06 1988-10-04 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
US4634776A (en) * 1984-08-06 1987-01-06 Sterling Drug, Inc. 3-arylcarbonyl-and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
US4978664A (en) * 1984-08-06 1990-12-18 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions
US5013732A (en) * 1984-08-06 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4840950A (en) * 1987-02-11 1989-06-20 Sterling Drug Inc. 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles
US5068234A (en) * 1990-02-26 1991-11-26 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
US5081122A (en) * 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
US4973587A (en) * 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US6342611B1 (en) * 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
CA2340445A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
WO2002058636A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 University Of Connecticut Novel cannabimimetic ligands
DE60237431D1 (de) * 2001-01-29 2010-10-07 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
AU2002320430A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-29 University Of Connecticut Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
CN1589269A (zh) * 2001-10-26 2005-03-02 康涅狄格大学 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体
US7960544B2 (en) * 2005-12-16 2011-06-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Useful indole compounds
US8097644B2 (en) * 2006-03-28 2012-01-17 Allergan, Inc. Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist
EA018724B1 (ru) 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN113480530A (zh) 2016-12-26 2021-10-08 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
US11459322B2 (en) 2017-11-20 2022-10-04 Ariagen, Inc. Indole compounds and their use
MX2021012543A (es) 2019-04-15 2021-12-10 Ariagen Inc Compuestos de indoles quirales y su uso.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL100127C (no) * 1954-04-28
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles

Also Published As

Publication number Publication date
OA04687A (fr) 1980-07-31
GB1436771A (en) 1976-05-26
YU36722B (en) 1984-08-31
ES423288A1 (es) 1976-04-16
JPS5058076A (no) 1975-05-20
FI58123B (fi) 1980-08-29
AR202639A1 (es) 1975-06-30
NL7401955A (no) 1974-08-20
ZA74701B (en) 1974-12-24
YU39474A (en) 1982-02-25
HU166731B (no) 1975-05-28
CA1003835A (en) 1977-01-18
DK138076B (da) 1978-07-10
DE2407465A1 (de) 1974-08-22
NO740516L (no) 1974-08-19
ATA119174A (de) 1975-10-15
IE40378L (en) 1974-08-16
NO140424C (no) 1979-08-29
DK138076C (no) 1978-11-27
AT330776B (de) 1976-07-26
IE40378B1 (en) 1979-05-23
SU543343A3 (ru) 1977-01-15
FI58123C (fi) 1980-12-10
CH580073A5 (no) 1976-09-30
AU6536374A (en) 1975-08-14
FR2218098B1 (no) 1978-03-24
SE390536B (sv) 1976-12-27
BE810759A (fr) 1974-08-08
FR2218098A1 (no) 1974-09-13
IN139121B (no) 1976-05-08
US3946029A (en) 1976-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO140424B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater
JPS63122675A (ja) 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体
US3847921A (en) Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones
DK149024B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
US4128651A (en) Bis-quaternary pyridinium-2-aldoxime salts and a process for their preparation
JPS63502658A (ja) 新規な物質の組成
US4012394A (en) Indole derivatives
IE44316B1 (en) Indazole derivatives
JPH0222271A (ja) 共役γ−オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH01228975A (ja) ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
KR970011395B1 (ko) 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US3795681A (en) Aminothiophene-carboxylic acid esters
US3897555A (en) Pharmaceutical compositions and method of inhibiting gastric acid secretion
FI91871B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi
JPH0240648B2 (ja) Ketsushobankatsuseiinshokuseizai
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
JPS63230670A (ja) 置換ピリジル酢酸誘導体
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
NO137549B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(2-isopropyl)-indolyl-pyridylketonderivater
NO843108L (no) Aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler
US3147260A (en) Piperazinylalkyl benzotriazole derivatives
US3849564A (en) Indole derivatives in reducing inflammation
KR800001454B1 (ko) 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)의 제조방법
US3644632A (en) Halothiete-1 1-dioxide as antiinflammatory agents
IE51776B1 (en) Indoleacetic acid derivatives,process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same