NO842248L - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminometyl-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminometyl-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivaterInfo
- Publication number
- NO842248L NO842248L NO842248A NO842248A NO842248L NO 842248 L NO842248 L NO 842248L NO 842248 A NO842248 A NO 842248A NO 842248 A NO842248 A NO 842248A NO 842248 L NO842248 L NO 842248L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzyl
- title product
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000047 product Substances 0.000 description 106
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 6
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- PONHABAUOQTKJA-UHFFFAOYSA-N n-ethoxymethanimine Chemical compound CCON=C PONHABAUOQTKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YEUNNNXEJUBNCO-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxymethanimine Chemical compound C=NOCC1=CC=CC=C1 YEUNNNXEJUBNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- XGINAUQXFXVBND-UHFFFAOYSA-N 1,2,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1CC=CN2CCCC21 XGINAUQXFXVBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KQBWUPMFKBDNJJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxymethanimine Chemical compound CON=C KQBWUPMFKBDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 6-a- og 6-3-[(C^-C^)alkoksyaminometyl og benzyloksyaminometyl]penicillansyre-1,1-dioksyder, farmasøytisk akseptable salter av disse og deres konvensjonelle estere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser, og som alle er medisinsk anvendelige som 3-laktamase-inhibitorer; mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse,, samt en fremgangsmåte for å omdanne enkelte av de nye forbindelser til 6-a- og 6-3-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyder og derivater derav.
3-laktamase-inhibitorer utgjør en viktig medikamentgruppe som kan benyttes i kombinasjon med konvensjonelle 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente overfor disse antibiotika som følge av produksjon av 3-laktamaser.
Forbindelsene (og korresponderende hydrolyserbare estere) som er kjent for å ha ønskelig 3-laktamase-inhiberende virkning, innbefatter penicillansyre-1,1-dioksyd (US-patent 4.234.579), forskjellige 6-3-(hydroksymetyl)penicillan-1,1-dioksyder (US-patent 4.287.181), 6-a- og 6-3-(benzylaminometyl)-penicillansyre-1,1-dioksyder (samtidig verserende søknad, US-serie nr. 388.323 av 14. juni 1982) og 6-a- og 6-3~(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyder (samtidig verserende norske patentsøknad 83.3416). Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse finner dessuten anvendelse som mellomprodukter i en forbedret syntese av de nevnte aminometylforbindelser (norsk patentsøknad 83.3416).
Grignard-reagensene oppnådd fra 6-a-brompenicillanat-1,1-dioksydestere som benyttes ved foreliggende fremgangsmåte, omfattes av vår samtidig innleverte norske patentsøknad 84.2247.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel eller
hvor R er (Cj-C4) alkyl eller benzyl; og R er hydrogen eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser; og de farmasøytisk akseptable kationiske salter derav når R i er hydrogen.
Farmasøytisk akseptable kationiske salter innbefatter, men er ikke begrenset til, salter av natrium, kalium, kalsium, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-metylglukamin (meglumine) og dietanolamin. Ved omtale av estere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser, skal det forstås estere som ofte betegnes "pro-drugs". Slike estere er nå like velkjente og vanlige innen penicillin-fagområdet som farmasøytisk akseptable salter. Esteren benyttes i alminnelighet for å øke den perorale absorbsjon, men hydrolyseres alltid lett in vivo til modersyren som har 3-laktamase-inhiberende virkning. Foretrukne esterdannende radikaler er:
gamma-butyrolakton-4-yl,
-CHR<2>OCOR<3>, og
-CHR<2>OCOOR<3>,
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R<3>er (C^-Cg)alkyl.
De mest foretrukne radikaler er pivaloyloksymetyl og 1-etoksy-karbonyloksyetyl.
Ved terapeutisk anvendelse i kombinasjon med 3-laktam-antibiotika, er de foretrukne R-betydninger metyl og etyl.
Ved bruk som mellomprodukter ved syntese av korresponderende
a- og 3-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyder, er de foretrukne R-betydninger metyl, etyl og benzyl; og de foretrukne hydrolyserbare estergrupper er ikke hydrogenolyserbare under de betingelser som nå benyttes for deres fremstilling.
Foreliggende oppfinnelse angår også mellomprodukter med formel: eller
hvor R er (Cj-C^)alkyl eller benzyl; R 4 er en konvensjonell karboksy-beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse; og
R 5 er R 4 eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser.
Konvensjonelle karboksy-beskyttende grupper som lar seg fjerne ved hydrogenolyse er også meget vanlige innen penicillin-feltet. I dette tilfelle er benzyl, benzhydryl og 2-naftylmetyl foretrukne grupper av denne type, men oppfinnelsen er ikke begrenset til disse tre hydrogenolyserbare gruppene. Foretrukne fysiologisk hydrolyserbare grupper er som beskrevet ovenfor. Ved fremstilling av foreliggende terapeutiske forbindelser (I) og (II), er de foretrukne R-betydninger metyl og etyl. Ved fremstilling av korresponderende aminometylderivater er de foretrukne R-betydninger metyl, etyl og benzyl.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av
(a) en forbindelse med formel
(b) en forbindelse med formel
eller
(c) en blanding av forbindelsene med formel (VI) og
(VII); hvor R i i formlene (VI) og (VII) er som ovenfor angitt;
som omfatter hydrogenering over en Raney-nikkel katalysator av:
(A) når R 1er hydrogen, henholdsvis,
(a) en forbindelse med formelen
(b) en forbindelse med formelen
eller
(c) en blanding av forbindelsene med formel (VIII) og (IX) eller en forbindelse med formelen
hvor, R i formlene (VIII), (IX) og (X) er som angitt ovenfor og R er hydrogen eller en konvensjonell karboksy-beskyttende gruppe som lar seg fjerne ved hydrogenolyse; eller (B) når R 1 er det- nevnte esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser, henholdsvis,
(a) en forbindelse med formelen
(b) en forbindelse med formelen
eller
(c) en blanding av forbindelsene med formel (XI) og (XII) eller en forbindelse med formelen
hvor, R i formlene (XI), (XII) og (XIII) er som angitt ovenfor og R 7 er et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen hvor R er som ovenfor angitt; X er hydrogen eller brom og R er som ovenfor angitt;
som omfatter:
omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R~* og X er som ovenfor angitt; ;med tilnærmet en ekvivalent metylmagnesiumbromid eller klorid i en eter som oppløsningsmiddel ved -50° til -100°C; og ;omsetning av den resulterende oppløsning ved -50° til ;-100°C med tilnærmet en ekvivalent av hver av RO-N=CH2;(hvor R er som ovenfor angitt) og BF^, som eventuelt er opp-løst på forhånd i en eter og avkjølt til -50° til -100°C. ;BF^, som benyttes oppløst i en eter, tilsettes hensiktsmessig i form av eterkomplekset (BF,.- eterat). ;Når R 1 er hydrogen og R er forskjellig fra benzyl, kan forbindelsene med formel (I) eller (II), eller en blanding av disse, lett fremstilles ved edelmetallkatalysert hydrogenolyse av de korresponderende forbindelsene (III) eller (IV), eller en blanding av disse, eller med en forbindelse med formel (V), hvor R 5 lar seg fjerne ved hydrogenolyse. Hydro-genolysen utføres under milde betingelser etter fremgangsmåter som er velkjente innen penicillinfeltet. Substratet bringes i kontakt med hydrogen i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel i nærvær av en edelmetallkatalysator, så som palladium, platina eller rhodium, eventuelt i form av oksydet eller et salt, eller på et bæremiddel så som kull, et jordalkalikarbonat eller aluminiumoksyd. Temperaturen er ikke av avgjørende betydning ;(f.eks. 0-50°C), men 25°C eller lavere foretrekkes for å nedsette termisk nedbrytning. Trykket kan variere innenfor et bredt område (fra subatmosfærisk til 100 atmosfærer), men vil av hensiktsmessighets grunner være fra 1 til 7 atmosfærer. ;Det reaksjons-inerte oppløsningsmiddel har fortrinnsvis relativt lavt kokepunkt slik at det lett kan fjernes ved konsentrering under vakuum. Uttrykket "reaksjons-inert opp-løsningsmiddel" angir her et oppløsningsmiddel som ikke inn-virker på utgangsmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produktene på en måte som nevneverdig senker utbyttet av det ønskede produkt. Vandig tetrahydrofuran er et spesielt velegnet oppløsningsmiddel for formålet. Den foretrukne katalysator er palladium-på-kull. ;Når R 1 er hydrogen og R er benzyl, er det fordelaktig åo fremstille forbindelsene (I) eller (II) eller blandinger av disse, ved mild, laboratoriemessig hydrolyse av de korresponderende forbindelser (I) eller (II) eller blandinger derav, hvor R 1 er et esterdannende radikal som lar seg hydrolysere under fysiologiske betingelser. Den laboratoriemessige hydrolyse utføres i et vandig oppløsningsmiddel under milde betingelser (dvs. ved en pH i området 8-10 ved 0-30°C) for å minske nedbrytningsreaksjoner. ;Forbindelser med formel (I), hvor R<1>er forskjellig fra hydrogen, eller med formel (III) eller (V), som ovenfor alternativt er definert som forbindelser med formel (XIV), fremstilles fra korresponderende forbindelser med formel (XV) ved at sistnevnte forbindelse først omsettes med tilnærmet en ekvivalent av et enkelt Grignard-reagens, så som metylmagnesiumbromid eller klorid ved -50° til -100°C i en eter, ;så som tetrahydrofuran, til C-6 Grignard-reagenset hvor stereokjemien er bibeholdt. Den resulterende oppløsning omsettes deretter (omgående eller i løpet av 60 minutter) i det samme temperaturområdet, med tilnærmet en ekvivalent RO-N=CH2(hvor R er som ovenfor angitt) og av BF^, eventuelt etter et de på forhånd er løst opp sammen i en eter (vanligvis den samme) ved -50° til -100°C. ;6-a-forbindelsene med formel (I) eller (III) fremstilles alternativt av de korresponderende 6-3-forbindelsene med formel (II) eller (IV) ved å bringe sistnevnte i kontakt med 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-en, vanligvis tilnærmet en ekvivalent, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, ved 0-50°C, hensiktsmessig ved romtemperatur. ;6-3-forbindelsene med formel (II) eller (IV) fremstilles ved reduksjon med tri-n-butyltinnhydrid av de korresponderende 6-3-bromforbindelser (V) (ovenfor også angitt som forbindelse (XIV) hvor X er brom). Denne reduksjon utføres i alminnelighet med et overskudd av hydridet (f.eks. 2-4 ekvivalenter) i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som benzen, ved 50-100°C, hensiktsmessig ved kokepunktet for benzen. En 6-a-bromepimer av forbindelsen (V) vil også føre til foreliggende 6-3-forbindelse (II) eller (IV) under de nevnte reduksjons-betingelser med tri-n-butyltinnhydrid. ;Esterne som utgjør utgangsmaterialet fremstilles av mono-eller dibrompenicillansyrer etter standardmetoder innen penicillinfeltet, f.eks. ved omsetning av saltet av en syre med formel ; ;
hvor X er som ovenfor angitt, med en forbindelse R 5Q, hvor R~<*>er som ovenfor angitt og Q er en utgående gruppe, f.eks. et halogenid eller en sulfonatester. Eksempler på slike forbindelser er klormetylpivalat, brommetylacetat, 1-etoksy-karbonyloksyetylklorid, 1,3-dihydro-3-oksobenzo[c]furan-1-yl-bromid, benzylklorid, benzylbromid, benzylmesylat, 2-brom-metylnaftalen og benzhydrylklorid. Saltet av syren kan dannes på forhånd eller in situ. Eksempler er trietylaminsalter, natriumsalter og fortrinnsvis, tetrabutylammoniumsalter.
6-a-brompenicillansyre-1,1-dioksyd og derivater derav, oppnås fortrinnsvis ved en ny natriumbisulfitt-reduksjon av 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd og derivater av denne. Fremgangsmåten som er vist i senere eksempler er en fremgangsmåte i henhold til samtidig innlevert norsk patent-søknad 84.2250.
De ovenfor angitte farmasøytisk akseptable kationiske salt av de fremstilte forbindelser med en fri karboksylsyre- gruppe, kan også lett fremstilles etter standardmetoder. En ekvivalent av det korresponderende kationiske hydroksyd, karbonat eller bikarbonat, eller av et amin, kombineres med karboksylsyren i et organisk eller vandig oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved nedsatt temperatur (f.eks. 0-5°C) under kraftig omrøring og langsom tilsetning av basen. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-blandbart oppløsningsmiddel. Dersom det er ønskelig, kan disse metoder også benyttes for å isolere saltet direkte fra reaksjonsblandingene uten forutgående isolasjon av den frie syreform.
Som nevnt, er forbindelsene (I), (II), (III), (IV) og (V) og blandingene (I) og (II) og (III) og (IV) [ovenfor passende redefinert som forbindelse (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) og (XIII), samt blandingene (VIII og IX) og (XI og XII)] tildels anvendelige som substrater for Raney-nikkel katalysert hydrogenering til 6-aminometylforbindelser med formel (VI) og (VII) og blandinger derav. Hydrogeneringer av denne type utføres under de ovenfor beskrevne temperatur-, trykk- og oppløsnings-betingelser, bortsett fra at Raney-nikkel katalysator benyttes i stedet for edelmetallkatalysatoren. Raney-nikkel katalysatorer av forskjellig aktivitet er tilgjengelige kommersielt eller i henhold til litteraturmetoder. Til foreliggende formål foretrekkes Raney-nikkel katalysator av høyere aktivitet, f.eks. W-5 til W-7 (konf. House, "Modern Synthetic Reactions", 2. utg. 1972, side 6); eller kommersielle Raney-nikkel produkter, f.eks. med betegnelsene nr. 2400, 2800 eller 3200 fra Davison Speciality Chemical Co. (Division of W.R. Grace and Company), Baltimore, Maryland; eller molybden-behandlet Raney-nikkel
fra DeGussa Corp., Metal and Catalyst Division, Peterborough, N.J. Hvorvidt en bestemt type Raney-nikkel egner seg for foreliggende fremgangsmåte kan fastslås ved enkle forsøk.
Forbindelsene (I) og (II), og blandinger derav, har betydning som inhibitorer av mikrobielle 3-laktamaser.
Gjennom denne mekanisme øker de den antibakterielle effekt av 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) overfor mange mikroorganismer som er helt eller delvis resistente overfor de nevnte antibiotika på grunn av Ø-laktamase utvikling. Forbindelsenes evne til å øke effekten av et 3_laktam-antibiotikum fremgår av forsøk hvor MIC-verdiene bestemmes hver for seg for det aktuelle antibiotikum og for en forbindelse med formel (I) eller (II) (hvor R i er hydrogen). Disse MIC-verdiene sammenlignes deretter med MIC-verdier oppnådd med en kombinasjon av det aktuelle antibiotikum og forbindelse (I) eller (II), hvor R er hydrogen. Når den antibakterielle effekt av kombinasjonen er signifikant høyere enn antatt ut fra effekten av hver enkelt forbindelse, ansees dette å utgjøre en virkningsforbedring. MIC-verdiene for kombinasjonen måles ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", red. av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utg. 1974, American Society for Microbiology.
Forbindelsene med formel (I) og (II) øker også den antibakterielle effekt av 3-laktam-antibiotika in vivo idet esterne hydrolyseres til de helt aktive syrer under de fysiologiske betingelsene. Den evne forbindelsene med formel (I) og (II) har til å øke effekten av et 3-laktam-antibiotikum overfor 3_laktamase-produserende bakterier, gjør dem egnet for administrasjon sammen med 3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, spesielt mennesket.
Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan forbindelsene med formel (I) eller (II) blandes med 3-laktam-antibiotikumet og de to midler således administreres samtidig. Forbindelsene med formel (I) eller (II) kan alternativt gis som et separat middel i løpet av en 3-laktam-antibiotika behandling. Enkelte ganger vil det være fordelaktig å gi pasienten forbindelsen med formel (I) eller (II) før behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum settes inn.
Når en forbindelse med formel (I) eller (II) benyttes for å øke effekten av 3-laktam-antibiotika, gis en blanding av (I) eller (II) med 3-laktam-antibiotikumet fortrinnsvis i en til-beredning med vanlige farmasøytiske bære- eller fortynnings-midler. Et farmasøytisk preparat med et farmasøytisk aksept-abelt bæremiddel, et 3-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formel (I) eller (II) vil vanligvis inneholde fra ca. 5 til ca. 8 0 vektprosent av bæremidlet.
Ved bruk av forbindelsene med formel (I) eller (II) i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, kan forbindelsene gis oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Den behandlende lege vil i siste instans bestemme hvilken dosering pasienten skal ha, men normalt vil forholdet mellom forbindelsene med formel (I)
eller (II) og 3-laktam-antibiotikum ligge i området fra 1:3
til 3:1 vektdeler. Når forbindelsene med formel (I) eller (II) benyttes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, vil døgndosen for hver komponent normalt være fra ca. 10 til ca.
200 mg pr. kg legemsvekt ved peroral tilførsel og fra ca. 10 til ca. 4 0 mg pr. kg legemsvekt ved parenteral dosering. Disse døgndoser vil vanligvis bli delt. Enkelte ganger vil behandlende lege kunne fastslå at dosering utenfor disse grenser vil være nødvendig.
Det er vel kjent at enkelte 3-laktamforbindelser er virksomme både ved peroral og parenteral administrasjon, mens andre bare er virksomme når de gis parenteralt. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal benyttes samtidig (dvs. innblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som bare er virksomt ved parenteral administrering, vil det trenges et kombinasjonspreparat som er egnet for parenteral bruk. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal benyttes samtidig (dvs. innblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er virksomt peroralt eller parenteralt, kan det fremstilles kombinasjoner som er egnet for peroral eller for parenteral administrasjon. Det er dessuten mulig å gi forbindelse-(I) - eller forbiiidlise-(II)-preparater peroralt, mens det samtidig gis et ytterligere 3-laktam-antibiotikum parenteralt; og vice versa.
Forbindelsene (VI) og (VII), oppnådd fra forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, benyttes på tilsvarende måte som forbindelsene (I) og (II) .
I de etterfølgende eksempler er, om intet annet er angitt, alle operasjoner foretatt ved romtemperatur; alle temperatur-angivelser i °C; all tørking av oppløsninger foretatt over vannfri Na2S04; alle inndampinger av oppløsningsmiddel utført under vakuum; alle pnmr (proton kjernemagnetisk resonans)-spektra foretatt ved 60 MHz. Forkortelsene DMF, TEA, THF og DMSO er benyttet for henholdsvis N,N-dimetylformamid, trietyl-
amin, tetrahydrofuran og dimetylsulfoksyd.
Eksempel 1
6- g- broitipenicillansyre- l , 1 - dioksyd
Til 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd (117,3 g,
0,3 mol) under omrøring i en blanding av ^0 (600 ml) og etylacetat (400 ml), ble det porsjonsvis tilsatt NaHCO^(75,6 g, 0,9 mol) og deretter NaHSO^(37,5 g, 0,36 mol). Etter omrøring i 1 time ble pH justert fra 3,7 til 1,5 med konsentrert HC1. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert 1 x 400 ml med ny etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med salt-oppløsning, tørket og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et faststoff; 72 g (76,7 %); smp. 136-137°, pnmr/D20-NaHC03/delta: 1,48 (s, CH3); 1,62 (s, CH3); 4,28
(s, C.3-H); 5,12 (d, J=1,7, C.6-H); 5,37 (d, J=1,7, C.5-H).
Eksempel 2
Benzyl- 6- g- brompenicillanat- l, 1- dioksyd
Til tittelproduktet fra foregående eksempel (24,3 g, 0,0779 mol) i 75 ml DMF ble det tilsatt TEA (7,87 g, 0,0779 mol) og benzylbromid (13,32 g, 0,0779 mol). Blandingen ble omrørt i 16 timer, heilt over i 250 ml H20 og ekstrahert 2 x 200 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaHCO^, H20 og saltoppløsning, tørket, inndampet til tørrhet
og residuet krystallisert fra etylacetat/heksan; 28,8 g (92 %); smp. 72-74°; pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,27 (s, CH3), 1,53
(s, CH3); 4,53 (s, C.3H); 4,8 (d, J=1,7, C.6-H); 5,27 (d, J=1,7fC.5-H); 5,3 (d, CH2); 7,5 (s, CgH5).
Eksempel 3
Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat- 1, 1- dioksyd
Etter fremgangsmåten i foregående eksempel, ble 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd (39,2 g) omdannet til tittelproduktet; 37 g (77 %); smp. (rå) 134-136°, (omkrystal-lisert) 146-148°; pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,27 (s, CH3);
1,55 (s, CH3); 4,62 (s, C.3-H); 5,13 (s, C.5-H); 5,3 (d, CH2); 7.46 (s, C6H5).
Eksempel 4
Benzyl- 6- a-( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 2 (4,02 g, 0,01 mol) i tørr THF (75 ml) ble omrørt ved -75° under N2. Metylmagnesiumbromid (2,98M i eter; 3,35 ml, 0,01 mol) ble tilsatt dråpevis i
løpet av 3 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -67°. Formaldehyd-O-metyloksim (0,59 g, 0,01 mol) i THF
(25 ml) ble avkjølt til -70° og tilsatt BF^ eterat (1,42 g,
0,01 mol). Den resulterende kompleksoppløsning ble tilsatt til Grignard-oppløsningen ved -70°, og blandingen omrørt i 1 time ved -70 til -76°. Eddiksyre (2 ml) ble tilsatt i løpet av 3 minutter og reaksjonsblandingen oppvarmet og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml H20 og 100 ml etylacetat.
Det vandige lag hadde pH 1,7. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med mettet NaHCO^ (75 ml) og deretter med saltopp-løsning, tørket og inndampet til et gummiaktig materiale
(3,58 g). Kromatografi på silikagel under eluering med CHCl^:etylacetat (4:1), førte til det rensede tittelproduktet som et gummiaktig materiale; 1,88 g; tic R^0,3 (3:1 CDCl^: etylacetat); pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,3 (s, CH3); 1,57 (s, CH3); 3.47 (m, NCH2) ; 3,58 (s, OCH3) ; 4,0 (m, C.6-H); 4,-52 (s, C.3-H); 4,82 (d, J=1,7, C.5-H); 5,33 (d, 0CH2); 7,57 (s, CgH^.
Eksempel 5
Benzyl- 6-| S- brom- 6- a- ( metoksyaminometyl) penicillanat-1 , 1- dioksyd
Etter fremgangsmåten fra foregående eksempel, ble tittelproduktet fra eksempel 3 (26,17 g, 0,0544 mol) omdannet til foreliggende.tittelprodukt (27,7 g råprodukt) som ble renset ved kromatografi på silikagel med CHC13:etylacetat (17:3), som eluent; 10,7 g (42,5 %); smp. 107-109°; tic Rf 0,52 (17:3 CHC13:etylacetat); pnmr (250 MHz)/CDC13/delta (ppm): 1,28 (s, CH3); 1,59 (s, CH3); 3,54 (s, OCH3); 3;6 (oktett, NCH2), 4,54 (s, C.3-H); 4,95 (s, C.5-H); 5,26 (q, OCH ) ; 5,99 (q, NH); 7,39 (s, CgH5).
Eksempel 6
Benzyl- 6- 3-( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (26 g, 0,056 mol) og tri(n-butyl)tinnhydrid (49,6 g, 0,17 mol) ble blandet i 250 ml benzen og blandingen forsiktig tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ekstrahert med heksan og deretter løst opp i CH^CN. CH3CN-oppløsningen ble vasket med ny heksan, fraskilt og inndampet til et gummiaktig materiale. Dette ble kromatografert på silikagel med CHCl^:etylacetat (4:1), som eluent, hvorved det rensede tittelprodukt ble oppnådd som en olje som krystalliserte ved henstand; 11,4 g; smp. 99-102°; tic Rf 0,38 (17:3 CHC13retylacetat); pnmr/CDCl3/delta (ppm): 1,27 (s, CH3);
1,52 (s, CH3); 3,6 (s, OCH3); 3,67 (m, NCH2>; 4,55 (s, C.3-H); 4,75 (d, J=4,C.5-H); 5,3 (d, OCH2); 7,53 (s, CgH5).
Eksempel 7
Benzyl- 6- a-( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (5,73 g, 0,015 mol) ble omrørt i 125 ml CH2C12, tilsatt 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-nonen (1,86 g, 0,015 mol), og etter omrøring i 1 minutt tilsatt CH3C02H (3,6 g, 0,06 mol) som etter ytterligere 2 minutters omrøring ble fulgt av 100 ml H20. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 50 ml mettet NaHCC>3 og deretter med 50 ml saltoppløsning, tørket og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et gummiaktig materiale; 5,35 g; pnmr identisk med det kromatografisk rensede produkt fra eksempel 4.
Eksempel 8
6- 3-( metoksyaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 6 (4,0 g, 0,0105 mol) i
110 ml THF:H20 (10:1), ble hydrogenert over 3,0 g 10 % Pd/C
(50 % vanninnhold) under 4 atmosfærers r^-trykk i 2 timer under tlc-kontroll. Katalysatoren ble frafiltrert over kiselgur og THF fjernet ved fordampning. Tittelproduktet ble oppnådd ved filtrering av det vandige residuum; 1,7 g;
smp. 196-198°; ir (KBr), 1778, 1743 cm"<1>.
Eksempel 9
Natrium- 6- 3-( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet ble oppnådd i kvantitativt utbytte ved
å løse opp tittelproduktet fra foregående eksempel i H20:aceton (10:1), og justere pH til 7 med en ekvivalent NaHCO^, etterfulgt av frysetørking; pnmr/D20/delta (ppm): 1,43 (s, CH^);
1,57 (s, CH3); 3,55 (s, 0CH3); 4,22 (s, C.3-H); 5,0 (d, J=4, C.5-H).
Eksempel 10
6- a-( metoksyaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 4 og 7 (4,7 g, 0,0123 mol)
ble hydrogenert etter fremgangsmåten i eksempel 8. Etter frafiltrering av katalysatoren førte inndampning av filtratet til foreliggende tittelprodukt i form av et klebrig faststoff;
tic Rf 0,70 aceton:CH3C02H:H20 (6:1:1). Hele porsjonen ble benyttet i det neste eksempel.
Eksempel 11
Natrium- 6- a-( metoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Etter fremgangsmåten i eksempel 9 ble hele tittelprodukt-porsjonen fra foregående eksempel omdannet til foreliggende tittelprodukt; 3,2 g; pnmr/D20/delta (ppm): 1,43 (s, CH3>;
1,57 (s, CH3); 3,42 (m, CH2>; 3,53 (s, 0CH3); 3,86 (m, C.6-H); 4,2 (s, C.3-H); 4,95 (d, J=1,7, C.5-H); ir (KBr) 1777, 1621 cm"<1>.
Eksempel 12
Blanding av 6- a- og 6- 3~( metoksyaminometyl) pen icillan-syre- 1 , 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 5 (2,0 g, 4,34 mmol) i THF:H20 (5:2) (70 ml), inneholdende NaHCC>3(1 g) ble hydrogenert over 2 g 10 % Pd/C (50 % vanninnhold) under 4 atmosfærers hydrogentrykk i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og THF fordampet fra filtratet. Det vandige residuum ble justert fra pH 7,4 til 5,5 med fortynnet HC1 og frysetørket. Residuet ble kromatografert på silikagel, ved først å eluere med aceton:CH3OH (9:1), for å fjerne mindre polare forurensninger, og deretter med aceton:CH3OH (17:3), for å oppnå tittelproduktet i form av en 1:1-blanding; 220 mg; pnmr (250 MHz)/DMSO-d6(ppm) innbefatter 1,31 (s, CH3); 1,33
(s, CH3); 1,42 (s, CH3); 1,45 (s, CH3); 3,39 (s, 0CH3); 3,41 (s, OCH3);4,9 (m, C.5-H); ir (KBr) 1785, 1613 cm"<1>;tic Rf 0,5 2-butanon:H20:CH3C02H (6:2:1).
Eksempel 13
6- a-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd Tittelproduktet fra eksempel 4 og 7 (0,5 g, 0,0013 mol)
i THF:H20 (3:1) (20 ml) ble hydrogenert over 500 mg Raney-nikkel-katalysator under 4 atmosfærers hydrogentrykk i 2 timer, hvorunder reaksjonen ble kontrollert ved tic. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et hvitt faststoff som på alle måter var identisk med autentisk materiale; pnmr/D20/delta (ppm): 1,42 (s, CH3); 1,57 (s, CH3); 3,55 (m, CH2); 3,97 (m, C.6-H); 4,22 (s, C.3-H); 4,98 (d,J=1,7, C.5-H); tic Rf 0,3 aceton:CH3C02H:H20 (6:1:1).
Etter samme fremgangsmåte ble tittelproduktet fra eksempel 27 (0,28 g) omdannet til det samme tittelprodukt, som ble renset ytterligere ved oppløsning i H-jO, vasking med etylacetat, behandling med aktivert kull og inndampning under fordrivning med THF; 0,08 g.
Eksempel 14
6- 3-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Etter fremgangsmåten fra foregående eksempel ble tittelproduktet fra eksempel 6 (130 mg) i 25 ml THF:H20 (3:2), i nærvær av 200 mg Raney-nikkel, omdannet til foreliggende tittelprodukt som var identisk med autentisk materiale;
tic Rf 0,3 aceton:CH3C02H:H20 (6:1:1); pnmr/D20/delta (ppm) innbefatter: 1,4 7 (s, CH3>; 1,6 (s, CH3); 3,81 (m, CH2);
4,43 (s, C.3-H); 5,33 (d, J=4, C.5-H).
Eksempel 15
Blanding av 6- a- og 6- 3-( aminometyl) penicillansyre-1 , 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 5 (110 mg, 0,24 mmol) i 15 ml THF:H20 (2:1), inneholdende NaHCC>3(20 mg, 0,24 mmol) ble hydrogenert over 100 mg Raney-nikkel i henhold til de to foregående eksempler, hvorved foreliggende blanding av tittel-produkter ble oppnådd i et a:3~forhold på ca. 1:1 som oppviste tic R^-verdiene og pnmr-båndene for disse produkter.
Eksempel 16
Benzyl- 6- a-( etoksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 2 (80,6 g, 0,20 mol) i
800 ml tørr THF, ble avkjølt til -70°. CH^gBr (69 ml, 2,9M i eter, 0,20 mol) ble tilsatt i løpet av 40 minutter, hvorunder temperaturen ble opprettholdt gjennom regulering av til-setningshastigheten. I mellomtiden ble formaldehyd-O-etyloksim (16,3 g, 0,22 mol) og BF3eterat (31,2 g, 26,9 ml,
0,22 mol) i 100 ml tørr THF avkjølt til -70° i en separat kolbe. Så snart CH3MgBr-tilsetningen var fullført, ble hele sistnevnte oppløsning på en gang heilt over i den første opp-løsningen. Temperaturen, som steg til -60°, ble senket til -70° og blandingen omrørt i 1 time. CH3C02H (28,6 ml, 0,5 mol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -60°. Blandingen ble inndampet til et skum som ble fordelt mellom 700 ml CH2C12 og 400 ml H20 under
justering av pH til 8 med mettet NaHCO^. Den resulterende emulsjon ble brutt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på en kort silikagel kolonne, hvorunder de mindre polare forurensninger først ble eluert med CHCl^og råproduktet deretter eluert med etylacetat. Råproduktet ble isolert som en ny porsjon olje som ble rekromatografert på 500 g silikagel ved eluering med etylacetat rCHCl^ (1:19), under tlc-kontroll. Rene produktfraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved det rensede tittelprodukt ble oppnådd som en olje, 13,9 g; tic R^ 0,4 CHC13:etylacetat (4:1).
Eksempel 17
6- a-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 13 ble tittelproduktet fra foregående eksempel (13,9 g) hydrogenert over Raney-nikkel. Etter frafiltrering av katalysatoren, ble THF fjernet ved fordampning og forurensninger ekstrahert med etylacetat, hvorved en ren vandig oppløsning av tittelproduktet, som kunne benyttes direkte i neste eksempel, ble oppnådd;
tic Rf 0,3 aceton:CH3C02H:H20 (6:1:1). Tittelproduktet kan alternativt isoleres ved ytterligere inndampning eller fryse-tørking, hvorved et produkt som er identisk med produktettn.fra eksempel 13, oppnås.
Eksempel 18
6- g-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillansyre- 1, 1 -
dioksyd
Metode A
Hele den vandige oppløsning av tittelproduktet fra foregående eksempel ble fortynnet med 150 ml THF og omrørt ved 5°. pH ble justert til 8 med 25 % NaOH og holdt ved 8-8,5 i løpet av den 10 minutters reaksjon som fulgte etter tilsetning av benzylklorformiat (6,05 g, 0,035 mol). THF ble fjernet ved fordampning og det vandige residuum ekstrahert med eter. Det
vandige lag ble dekket med etylacetat og justert til pH 1,5
med 6N HC1. Det vandige lag ble ekstrahert med ny etylacetat. Etylacetatlagene ble kombinert, tørket og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd; 7,08 g (50,7 % over to trinn); pnmr/CDCl3/TMS 1,40 (3H, s); 1,55 (3H, s); 3,70 (3H, m);
4,31 (1H, s); 4,58 (1H, m); 5,04 (2H, s); 7,24 (5H, s).
Metode B
Tittelproduktet fra eksempel 13 (3,0 g, 11,45 mmol) ble løst opp i 100 ml H20:metanol (1:1). pH ble justert og holdt ved 8,3-8,7 under dråpevis tilsetning av benzylklorformiat (1,79 g, 12,59 mmol) i løpet av noen minutter. Etter en kort omrøringsperiode ble pH justert til 6,0 med 1N HC1 og THF fjernet ved destillasjon under vakuum. Det vandige residuum ble ekstrahert med 3o ml etylacetat og ekstraktet kassert. Ny etylacetat (50 ml) ble tilsatt og pH justert til 1,8 med 1N HC1. Det vandige lag ble ekstrahert med 50 ml ny etylacetat. Det organiske lag og ekstraktet ble blandet og vasket 1 x 50 ml mettet NaCl, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et skum, 3,7 g med pnmr-spektrum identisk med tittelproduktet oppnådd etter metode A.
Metode C
Tittelblandingsproduktet fra det senere følgende eksempel 23 (2,5 g, 6,38 mmol) ble løst opp i 50 ml CH2C12. 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undek-7-en (1,94 g, 12,8 mmol) og deretter tri-metylsilylklorid (0,69 g, 6,38 mmol) ble tilsatt. Etter om-røring i 2 minutter ble det tilsatt CH^CC^H (1,53 g, 25,5 mmol) og deretter 50 ml H20. pH ble endret fra 4 til 1,5 med fortynnet HC1 og lagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert med ny CH2C12. De kombinerte organiske lag ble tørket og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et skum, som ifølge pnmr var fritt for 6-p-isomer og identisk med produktet fra metodene A og B.
Eksempel 19
Pivaloyloksymety1- 6- a-( benzyloksykarbonylaminometyl)-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Metode A
Tittelproduktet fra foregående eksempel (6,75 g, 17 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (3,34 ml, 18,7 mmol) ble løst opp i dimetylformamid (50 ml), tilsatt klormetylpivalat (2,72 ml, 18,7 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyleter (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na-pSO^) og inndampet under vakuum til en olje. Oljen ble løst opp i 100 ml eter, vasket 3 x 50 ml H20, tørket (Na-jSO^) og konsentrert under vakuum, hvorved det rensede tittelprodukt ble oppnådd som en viskøs olje, 4,4 g, pnmr/CDC13/TMS 1,20 (9H; s); 1,34 (3H, s) ;
1,51 (3H, s); 3,64 (3H, m); 4,31 (1H, s); 4,60 (1H, d);
5,04 (2H, s); 5,71 (2H, q); 7,24 (5H, s).
Metode B
Tittelproduktet fra foregående eksempel (7,08 g,
0,0179 mol) ble omrørt i en blanding av 40 ml H20 og 200 ml CHC13. pH ble justert til 8,2 med fortynnet NaOH og tilsatt tetrabutylammoniumsulfat (6,0 g, 0,017 mol) og blandingen om-rørt i 10 minutter, hvorunder pH ble holdt ved 8. Lagene ble fraskilt og det vandige laget tilsatt salt og ekstrahert med frisk CHC13. De organiske lag ble blandet, tørket og inndampet til et gummiaktig materiale som ble løst opp i 100 ml aceton sammen med klormetylpivalat (2,83 g, 0,0187 mol). Etter om-røring i 24 timer, ble reaksjonsblandingen inndampet og residuet kromatografert på silikagel ved gradienteluering (CHC13; CHC13:etylacetat (1 9:1) ; og CHC13:etylacetat,(9:1) , under kontroll ved hjelp av tic. I dette tilfelle gikk produktet (6,28 g) over i fast form; smp. 75-82°; tic R^ 0,5 CHC13:etylacetat (4:1); pnmr som ovenfor. Omkrystallisering fra eter øket smeltepunktet til 96-98°.
Eksempel 20
p- toluensulfonatsalt av pivaloyloksymetyl- 6- a-( aminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Metode A
Tittelproduktet fra foregående eksempel (1,8 g, 3,53 mmol) ble hydrogenert i en blanding av THF (40 ml) og H20 (20 ml) over 1,8 g 10 % Pd/C i nærvær av pyridinium-p-toluensulfonat (1,77 g, 7,06 mmol) under 4 atmosfærers trykk i 1,5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert over kiselgur og filtratet befridd for THF under vakuum, hvorunder tittelproduktet krystalliserte, 1,2 g, smp. 214-215° (dekomp); pnmr/DMSO-d6/TMS 1,16 (9H, s); 1,32 (3H, s); 1,48 (3H, s); 2,28 (3H, s); 3,34 (2H, m); 3,82 (1H, m); 4,60 (1H, s);
5,14 (1H, d, J=2 Hz); 5,75 (2H, ABq); 7,23 (4H, ABq).
Analyse beregnet for C1 5H2407N2S • C^SG^H :
C, 48,16; H, 5,88; N, 5,11.
Funnet: C, 48,31; H, 6,11; N, 5,08.
Metode B
Tittelproduktet fra foregående eksempel (5,28 g, 10,35 mol) i 70 ml THF ble tilsatt til en oppslemming av 10 % Pd/C (2,5 g) som var blitt prehydrogenert i 70 ml H„0. Blandingen ble hydrogenert i 30 minutter ved 3,5 kg/cm 2. Etter gjenvinning av katalysatoren ble filtratet tilsatt p-toluensulfonsyre (2,16 g) i 5 ml H20 og det identiske tittelprodukt frafiltrert, 4,08 g (71,9 %).
Metode C
Det blandede tittelprodukt fra eksempel 24 (2,1 g) ble hydrogenert og produktet isolert som angitt ovenfor under metode B, hvorved 3-epimeren forble i moderluten. Utbyttet var 1,02 g, smp. 215-216°; pnmr som for metode A.
Eksempel 21
Benzy. l- 6- 3- brom- 6- a - ( etoksyaminometyl) penicillanat-1, 1- dioksyd
Metode A
Tittelproduktet fra eksempel 3 (27,5 g, 0,057 mol) i
900 ml tørr THF ble avkjølt til -75°. CH MgBr (19 ml av 2,9M
i eter, 0,057 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 11 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -70°. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av formaldehyd-O-etyloksim (4,2 g, 0,057 mol) og BF^• eterat (8,1 g, 0,057 mol) i 125 ml THF på forhånd avkjølt til -75°. Etter omrøring i 1 time ved -75° ble CH.jC02H (11 ml) dråpevis tilsatt, blandingen inndampet og THF fordrevet med etylacetat. Residuet ble fordelt mellom 500 ml H20 og 500 ml etylacetat og pH justert fra 2,8 til 1,5 med 6N HC1. Det organiske lag ble vasket med 50 ml H^O. De kombinerte vandige lag ble vasket igjen med 25 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket 1 x 50 ml mettet NaHCO^, 1 x 50 ml H20 og 1 x 50 ml saltoppløsning, tørket, avfarvet med aktivkull, inndampet (25,4 g) og kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat-.CHCl^(1:19), og kontroll ved tic.
Rene produktfraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd; 9,7 g (35,9 %); pnmr/CDCl^/TMS
1,1 (t, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 3,62 (m, 2H); 3,85
(q, 2H) ; 4,62 (s, 1H) ; 5,08 (s, 1H); 5,32 (d, 2H) ; 7,52 (s, 5H) ; tic Rf 0,64 CHC13:etylacetat (4:1).
Metode B
Tittelproduktet fra eksempel 3 (60 g, 0,125 mol) i 400 ml tørr THF ble avkjølt til -91°. CH3MgCl (68,5 ml av 2M i eter, 0,136 mol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -85° ved utvendig kjøling med flytende N2. Etter omrøring ved -70° eller lavere i 45 minutter, ble det tilsatt formaldehyd-O-etyloksim (10,02 g, 0,137 mol) og umiddelbart deretter BF3• eterat (19,5 g,
0,137 mol). Etter omrøring ved -70° i 1 time ble reaksjonen stanset med 24 ml CH3C02H, og blandingen deretter fortynnet med etylacetat (650 ml), oppvarmet, vasket 3 x 400 ml H20 og inndampet til 150 ml. Det resulterende krystalliserte tittelprodukt ble frafiltrert; 23,1 g; smp. 130-135°; pnmr som
under metode A; en røntgenkrystall-strukturanalyse bekreftet produktets struktur.
Eksempel 22
Blanding av 6- a- og 6- 3-( aminometyl) penicillansyre-1 , 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (10 g, 0,021 mol) og natriumbikarbonat (2,0 g, 0,024 mol) i 100 ml metanol ble blandet med 12 g Raney-nikkel oppslemmet i 100 ml H20, hvorpå blandingen ble hydrogenert under 4 atmosfærers trykk i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, metanolen avdampet, blandingen filtrert på ny og det annet filtrat inndampet til tørrhet, hvorved 5,9 g tittelprodukt ble oppnådd; a:3_forhold ca. 3:1; forurenset med små mengder salt; pnmr oppviste forventede topper av 6-a-epimeren (se eksempel 13).
Når THF ble benyttet i stedet for metanol, var a:3~forholdet i produktet nærmere 1:1.
Eksempel 23
Blanding av 6- a- og 6~ 3~( benzyloksykarbonylaminometyl)-penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Foregående eksempel ble gjentatt i metanol og vann. Etter metanolfordampningen og filtrering nr. 2, ble den vandige væskestrøm omsatt med benzylklorformiat i henhold til metode A i eksempel 18, hvorved tittelproduktet ble oppnådd; 4,8 g; a:3_forhold ca. 3:1, pnmr innbefattet de forventede topper for 6-a-epimeren (se eksempel 18).
Eksempel 24
Blanding av pivaloyloksymetyl- 6- a- og 6- 3-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (4,6 g, 0,0116 mol) ble omrørt med 100 ml CHCl^og 25 ml H20 og justert til pH 8,2 med fortynnet NaOH. Under opprettholdelse av pH 8-8,5 med fortynnet NaOH, ble det tilsatt tetrabutylammoniumbisulfat (3,94 g, 0,0116 mol), hvorpå blandingen ble omrørt i 5 minutte]CHCl-j-fasen ble fraskilt og den vandige fase tilsatt Na2SO^og ekstrahert med ny CHCl^. Kloroformlagene ble kombinert, tørket og inndampet til det intermediære tetrabutylammonium-salt som utgjorde et gummiaktig materiale. Dette ble løst opp i 80 ml aceton og tilsatt klormetylpivalat (1,75 g, 1,68 ml, 0,016 mol) og blandingen omrørt i 18 timer. Inndampning til tørrhet og kromatografi av residuet på silikagel, hvorunder forurensninger ble eluert med 250 ml CHCl^og 400 ml etyl-acetatiCHCl^(1:19), og produktet deretter ble eluert med etyl'acetat:CHCl3(3:17), under tlc-kontroll, ga tittelproduktet; 2,12 g, tic Rf 0,5 CHCl3:etylacetat (4:1); a:3-forholdet syntes større enn 4:1; pnmr oppviste forventede topper for a-epimeren (se eksempel 19). Det oppnådde produkt ble hydrogenert som angitt i eksempel 20, metode C.
Eksempel 25
Benzyl- 6- 3 - brom- 6- <x - ( benzyloksyaminometyl) penicillanat-1,1-dioksvd
Tittelproduktet fra eksempel 3 (9,6 g, 0,02 mol) ble omsatt med metylmagnesiumbromid (6,7 ml av 2,98M, 0,02 mol) ved -50 til -60° i løpet av 15 minutter og deretter med BF3eterat (2,5 ml, 0,02 mol)/formaldehyd-O-benzyloksim (2,7 g, 0,02 mol) ved -50° i henhold til fremgangsmåten fra eksempel 16. Etter 30 minutter ved -60° og oppvarming til -20° 1 løpet av 20 minutter, ble reaksjonen avbrutt med 1 ml CH^CC^ og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble tatt opp i 100 ml mettet NaHCO^og 100 ml etylacetat og den resulterende emulsjo brutt med NaCl, hvorpå det vandige lag ble ekstrahert 2 ganger med ny etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket 2 ganger med mettet NaHCO^ og deretter med saltoppløsning, tørket, inndampet og residuet kromatografert på 300 g silikagel med etylacetat:heksan (1:5), som eluent under tlc-kontroll Rene produktfraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd; 4,31 g; tic Rf 0,28 benzenetyl-acetat (3:1); pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm) 1,22 (s, 3H);
1,52 (s, 3H); 3,53 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,27 (s, 2H);
7,47 (s, 10H).
Eksempel 26
Benzyl- 6- g-( benzyloksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Etter fremgangsmåten i eksempel 6, ble tittelproduktet fra foregående eksempel (3,51 g, 0,0065 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt ved bruk av heksan:etylacetat (4:1), som eluent under kromatograferingen og oppsamling av 50 ml fraksjoner. Fraksjonene 27-31 ga 2,17 g tittelprodukt. De reneste fraksjoner var 29-31; 0,8 g; tic Rf 0,08 cykloheksan: etylacetat (3:1) .
Eksempel 27
Benzyl- 6- a-( benzyloksyaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd Metode A
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 7 ble tittelproduktet fra foregående eksempel (0,8 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt; 0,8 g; tic Rf 0,5 CHC13:etylacetat (3:1); pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,27 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 4,5 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 5,27
(s, 2H) ; 7,45 (s, 5H) ; 7,48 (s, 5H) .
Metode B
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 25 og bruk av en reaksjonstid på 1 time ved -70° etter tilsetning av BF3/formaldehyd-0-benzyloksim, ble tittelproduktet fra eksempel 2
(5,8 g, 0,014 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. Etter den første inndampning av reaksjonsblandingen etter at reaksjonen var avbrutt, ble den gjenværende olje løst opp i 100 ml etylacetat, vasket 2 x 50 ml mettet NaHC0'3og 1 x 50 ml saltoppløsning, tørket og dampet inn til en ny oljefraksjon som ved utgnidning med CCl^og eter, gikk over i fast form og ga det rå tittelprodukt, 2,16 g. Dette ble kromatografert på 90 g silikagel under eluering med cykloheksan:etylacetat (2:1), og ga det rensede tittelprodukt, 0,3 g, identisk med produktet
fra metode A.
Eksempel 28
Pivaloyloksymetyl- 6- a- brompenicillanat 6-a-brompenicillansyre (10 g, 0,032 mol) ble løst opp i 100 ml CH2C12, kombinert med 30 ml H20, hvorpå pH ble justert til 8,3 med 2N NaOH. Tetrabutylammoniumbisulfat (10,86 g,
0,032 mol) ble tilsatt porsjonsvis, hvorunder temperaturen ble holdt ved pH 8,0 med 2N NaOH. Det organiske lag ble fraskilt, tørket og konsentrert og ga det intermediære tetrabutyl-ammoniumsalt i form av en olje. Oljen ble løst opp i 100 ml aceton, tilsatt klormetylpivalat (5,11 ml, 0,035 mol) og blandingen omrørt i 20 timer under N2før inndampning. Residuet ble kromatografert på 200 g silikagel og eluert med CHCl^i 25 ml fraksjoner. Fraksjonene 7-13 ble kombinert og inndampet og ga tittelproduktet som et krystallinsk residuum; 3,5 g; pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,23 (9H, s); 1,43 (3H, s) ; 1,57 (3H, s); 4,43 (1H, s); 4,68 (1H, d, J=2 Hz); 5,14 (1H, d, J=2 Hz); 5,83 (2H, q).
Eksempel 2 9
Pivaloyloksymetyl- 6- a- brompenicillanat- 1, 1- dioksyd
6-a-brompenicillansyre-1,1-dioksyd (30 g, 0,096 mol) ble løst opp i DMF (100 ml). Trietylamin (9,68 g, 0,096 mol) og klormetylpivalat (14,57 g, 0,096 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt 1 dag og deretter fortynnet med 4 00 ml H20 og 140 ml etylacetat, hvorpå pH ble justert fra 3,4 til 1,5 med fortynnet HC1. Det vandige lag ble ekstrahert 2 x 140 ml ny etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket 1 x 100 ml NaHCO^,
1 x 100 ml H20 og 1 x 100 ml saltoppløsning og inndampet. Den gjenværende olje ble utgnidd med heksan, tatt opp i CH2C12og inndampet igjen, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et faststoff; 10,5 g; smp. 94-97°; pnmr/CDC13/TMS/delta (ppm): 1,25 (s, 9H) ; 1,45 (s,-3H); 1,62 (s, 3H) ; 4,57 (s, 1H); 4,85
(d, 1H, J=1,7 Hz); 5,3 (d, 1H, J=1,7 Hz); 6,0 (q, 2H).
Eksempel 30
Pivaloyloksymetyl- 6- a-( etoksyaminometyl) penicillanat-1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (5,0 g, 0,0118 mol) i 160 ml THF, ble avkjølt til -100° i et flytende N2/eter-bad. Samtidig ble formaldehyd-O-etyloksim (1,1 g, 0,0147 mol) i
100 ml THF avkjølt til -75° i en egen kolbe. CH^MgBr (6,45 ml av 2,28M i eter, 0,0147 mol) ble tilsatt i løpet av 2 minutter til den førstnevnte oppløsning samtidig med at BF^-eterat (1,8 ml, 2,1 g, 0,0147 mol) ble tilsatt til den annen opp-løsning. Sistnevnte ble omgående tilsatt i en porsjon til den første oppløsning, hvorved temperaturen steg til -80°. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved -90°, 20 minutter ved -75° og 40 minutter ved -65°, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av 1,6 ml CH-jCO^H ved sistnevnte temperatur og deretter oppvarmet og fordampet til en olje som ble fordrevet med etylacetat. Oljen ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 50 ml H20. Det organiske lag ble fraskilt, vasket 2 x 50 ml H20 og 1 x 50 ml saltoppløsning og inndampet til 4,8 g residuum. Dette ble kromatografert på silikagel under eluering med 50 ml fraksjoner heksan:etylacetat (2:1) . Fraksjonene 21-31 ble kombinert og inndampet og ga tittelproduktet; 0,8 2 g; pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm) 1,17 (t, 3H); 1,23 (s, 9H); 1,45 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 3,48 (m, 2H) ; 3,87 (q, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,51 (s, 1H); 4,83 (d, 1H, J=1,8 Hz); 5,98 (q, 2H) .
Eksempel 31
Pivaloyloksymetyl- 6- a-( aminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (0,6 g) ble hydrogenert over Raney-nikkel i henhold til fremgangsmåten i eksempel 13, hvorved foreliggende tittelprodukt ble isolert i henhold til eksempel 20, metode B. Utbytte: 360 mg, identisk med produktet fra eksempel 20.
Eksempel 32
P ivaloyloksymetyl- 6, 6- dibrompenicillanat- 1, 1- di oksyd
Etter fremgangsmåten i eksempel 29, metode B, ble 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd (98 g, 0,025 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. Det først isolerte produkt ble renset ved kromatografi på silikagel med heksan :etylacetat (9:1), som eluent, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et gummiaktig materiale som gikk over i fast stoff ved henstand; 25 g; pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,23 (s, 9H);
1,43 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 4,63 (s, 1H); 5,13 (s, 1H);
5,93 (q, 2H) .
Eksempel 33
Pivaloyloksymetyl- 6- g- brom- 6- a-( etoksyaminometyl)-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra foregående eksempel (5,05 g, 0,01 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt etter fremgangsmåten i eksempel 30, bortsett fra at omsetningen med CH^MgBr ble foretatt ved -80° i 1,5 timer ved -70 etter tilsetning av de øvrige reagenser, og at heksan:etylacetat (4:1) ble benyttet som eluent under kromatograferingen; utbytte 2,5 g; smp. 60-70°; tic Rf 0,4 CHC13:etylacetat (4:1); pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,17 (t, 3H); 1,25 (s, 9H) ;
1,43 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 3,63 (m, 2H); 3,87 (q, 2H); 4,63 (s, 1H); 5,1 (s, 1H); 5,93 (q, 2H).
Eksempel 34
Pivaloyloksymetyl- 6- 3- brom- 6- a-( benzyloksyaminometyl)-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 32 (5,05 g, 0,10 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt etter fremgangsmåten i eksempel 30, bortsett fra at omsetningen med CH3MgBr ble foretatt ved -60 til -50° og at det ble benyttet en reaksjonstid på 1,0 timer ved -70 til -60° etter tilsetning av opp-løsningen av BF3'eterat og formaldehyd-O-benzyloksim og bruk av heksan:etylacetat i forholdet 9:1 og deretter 4:1 som eluent under kromatograferingen; utbytte 1,84 g; tic R f 0,4 heksan:etylacetat (4:1); pnmr/CDC13/TMS/delta (ppm): 1,2
(s, 9H) ; 1,4 (s, 3H) ; 1,6 (s, 3H) ; 3,65 (m, 2H) ; 4,67 (s, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,12 (s, 2H); 5,97 (q, 2H); 7,5 (s, 5H).
Eksempel 35
R- og S- 1-( etoksykarbonyloksy) etyl- 6- a- brompenicillanat-1, 1- dioksyd
6-a -brompenicillansyre (31 g) ble løst opp i 500 ml CH2C12 og fortynnet med 200 ml H20. NaHC03(9,3 g) ble tilsatt, etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av tetrabutylammoniumbisulfat (37,6 g) , hvorunder pH ble holdt ved 7,5-8,0 med 2N NaOH. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning tørket og inndampet til tetrabutylammonium-6-a-brompenicillanat som en olje (57,8 g).
Oljen og a-klordietylkarbonat (25,3 ml), ble løst opp i
500 ml aceton og omrørt i mørke i 36 timer under N2. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en ny olje og kromatografert på 1 kg silikagel under eluering med heksan:CHC13(1:4) , og oppsamling av 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 33-100 ble kombinert og inndampet til det rå 1 -(etoksykarbonyloksy)etyl-6-a-brompenicillanat som en tredje olje (41 g).
Sistnevnte og m-klorperbenzosyre (30 g) ble blandet med 500 ml etylacetat, omrørt under N2 i 2o timer, vasket i rekke-følge med 3 x 50 ml mettet NaHS03, 3 x 100 ml mettet NaHC03og 1 x 100 ml saltoppløsning, tørket og inndampet. Det resulterende residuum ble kromatografert på 1 kg ny silikagel med 3 liter heksan:CHCl3(1:1) og deretter eluert med CHC13i 25 ml fraksjoner.
Mindre polare fraksjoner 81-160, ble kombinert og inndampet til et hvitt skum (15,8 g) som krystalliserte ved utgnidning og skraping med 50 ml eter til tittelproduktet med S-stereokjemi; 5,2 g; smp. 140-143°; tic etylacetat:CHC13(1:9) Rf 0,65; pnmr/CDCl3/TMS/delta (ppm): 1,27 (3H, t, J=7 Hz);
1,46 (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,58 (3H, d, J=5,5 Hz); 4,20
(2H, q, J= 7Hz); 4,35 (1H, s); 4,65 (1H, d, J=2 Hz); 5,09
(1H, d, J=2 Hz); 6,67 (1H, q, J=5,5 Hz).
Analyse beregnet for^H^gOgNSBr:
C, 36,45; H, 4,23; N, 3,27
Funnet: C, 36,47; H, 4,30; N, 3,31
Mer polare fraksjoner 161-200 ble blandet og inndampet
til en ny porsjon hvitt skum (4,1 g) som■også krystalliserte ved utgnidning og skraping med 50 ml eter og ga tittelproduktet med R-stereokjemi; 2,8 g; smp. 114-114,5°; tic etylacetat:CHCl^
(1:9); Rf 0,55; pnmr/CDC13/TMS/delta (ppm): 1,32 (3H, t, J=7 Hz); 1,45 (3H, s); 1,59 (3H, d, J=5,5); 1,62 (3H, s); 4,21 (2H, q, J=7 Hz); 4,41 (1H, s); 4,63 (1H, d, J=2 Hz); 5,11 (1H, d,
J= 2 Hz); 6,77 (1H, q, J=5,5 Hz).
Analvse beregnet for C. -,H o0oNSBr:
1 o 1 O o
C, 36,45; H, 4,23; N, 3,27
Funnet: C, 36,48; H, 4,26; N, 3,28
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 30, ble tittel-produktene omdannet til R- og S-1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6-a-(metoksy- eller etoksyaminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd. Disse forbindelsene ble deretter omdannet til henholdsvis R-
og S-1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6-a-(aminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd, i henhold til metoden i eksempel 22, men under justering av pH til 6,5-7 med fortynnet HC1 dersom pH etter tilsetning av Raney-nikkel overskred 7. Etter fullført hydrogenering ble katalysatoren frafiltrert og det organiske opp-løsningsmiddel fjernet ved fordampning. Produktet ble ekstrahert over i etylacetat ved pH 8,0 og tilbake i vann ved pH 4,0. Ved å fjerne vannet ved fordampning eller frysetørking oppnås de ønskede a-(aminometyl)esterne.
Fremstilling 1
Formaldehyd- O- etyloksim
NaOH (12,2 g) i 25 ml H20 ble tilsatt etoksyaminhydro-klorid (27 g, 0,279 mol) i 25 ml H20, hvorunder temperaturen ble holdt under 25° ved hjelp av et is/vann-bad. Blandingen ble avkjølt til -10° og tilsatt 37 % HCHO (20,8 ml, 8,32 g HCHO). Tittelproduktet ble avdestillert fra reaksjonsblandingen; 17,4 g (86 %); kp. 35,8°.
Fremstilling 2
Formaldehyd- O- benzyloksim
37 % formaldehyd (11,7 ml) ble tilsatt til en oppslemming av benzyloksyaminhydroklorid (25,0 g, 0,156 mol) i 50 ml H20. NaOH (6,3 g) i 25 ml H20 ble deretter tilsatt i løpet av 20 minutter. Temperaturen steg til 40°. Etter omrøring
1 2 timer, ble reaksjonsblandingen ekstrahert 1 x 100 ml og
2 x 25 ml eter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket 2 x
50 ml mettet NaHCO^ og deretter 2 x 50 ml saltoppløsning, tørket og inndampet til tittelproduktet som utgjorde en olje, 20,0 g; kp. 195,5°.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av(a) en forbindelse med formel
(b) en forbindelse med formel
(c) en blanding av forbindelsene med formel (VI) og (VII); hvor R er hydrogen eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser; karakterisert ved at det over en Raney-nikkel-katalysator foretas en hydrogenering av:
(A) når R 1 er hydrogen, henholdsvis
(a) en forbindelse med formel
(b) en forbindelse med formel
(c) en blanding av forbindelsene med formel (VIII) og (IX), eller en forbindelse med formel
hvor R i formlene (VIII) , (IX) og (X) betyr (Cj -C^alkyl eller benzyl og R^ er hydrogen eller en konvensjonell karboksy-beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse; eller
(B) når R <1> er det nevnte esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser, henholdsvis(a) en forbindelse med formel
(b) en forbindelse med formel
(c) en blanding av forbindelsene med formel (XI) og (XII), eller en forbindelse med formel
hvor R i formlene (XI), (XII) og (XIII) er som ovenfor angitt og R 7 er et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at en hvilken som helst av de karboksy-beskyttende grupper som kan fjernes ved hydrogenolyse, er benzyl, benzhydryl eller naftylmetyl; og hvilken som helst av de nevnte esterdannende radikaler som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser, er
gamma-butyrolakton-4-yl,
-CHR <2> OCOR <3> , eller
-CHR <2> OCOOR <3> ,
hvor R <2> er hydrogen eller metyl og R <3> er (-Cg)alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI) hvor R i er hydrogen, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse med formel (VIII), hvor R er metyl, etyl eller benzyl og R^ er benzyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel (VI), hvor R er pivaloyloksymetyl eller 1 -(etoksykarbonyloksy)etyl, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse med formel (XI), hvor R 7 ogsa er pivaloyloksymetyl eller 1 -(etoksykarbonyloksy)etyl.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R 5 er en konvensjonell karboksy-beskyttende gruppe som lar seg fjerne ved hydrogenolyse, eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske
betingelser;
X er hydrogen eller brom; og R er (C -C^)alkyl eller benzyl; karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvor R~* og X er som tidligere angitt, omsettes ved -50° til
-100°C med tilnærmet en ekvivalent metylmagnesium-bromid-eller -klorid i en eter som opplø sningsmiddel; og den resulterende oppløsning omsettes ved -50° til -100°C med tilnærmet en ekvivalent av både R0-N=CH2 , hvor R er som tidligere angitt, og BF^ .;6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R^ er
benzyl;
benzhydryl;
2-naftylmetyl;
gamma-butyrolakton-4-yl;
-CHR <2> OCOR <3> ; eller
-CHR <2> OCOOR <3> ,
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R <3> er (C^ -Cg)alkyl.;7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R" <*> er
benzyl,
pivaloyloksymetyl; eller
R- eller S-1-(etoksykarbonyloksy)etyl; og R er metyl, etyl- eller benzyl.
8. Forbindelse med formel
hvor R er (C.-C.)alkyl eller benzyl;
R 4 er en konvensjonell karboksy-beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse; og
R 5 er R 4 eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R 4 er benzyl,
benzhydryl, eller
5
2-naftylmetyl; og R er
benzyl,
benzhydryl,
2-naftylmetyl,
gammabutyrolakton-4-yl,
2 3
-CHR OCOR , eller
-CHR <2> OCOOR <3> ,
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R <3> er (Cj-Cg)alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor R 4 er benzyl og R er metyl eller etyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/501,475 US4499017A (en) | 1983-06-06 | 1983-06-06 | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842248L true NO842248L (no) | 1984-12-07 |
Family
ID=23993709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842248A NO842248L (no) | 1983-06-06 | 1984-06-05 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminometyl-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499017A (no) |
| EP (1) | EP0128037B1 (no) |
| JP (1) | JPS606693A (no) |
| KR (1) | KR870000312B1 (no) |
| AT (1) | ATE24512T1 (no) |
| AU (1) | AU545467B2 (no) |
| CA (1) | CA1247597A (no) |
| DE (1) | DE3461800D1 (no) |
| DK (1) | DK275884A (no) |
| ES (1) | ES8506720A1 (no) |
| FI (1) | FI842255A (no) |
| GR (1) | GR82214B (no) |
| HU (1) | HU193573B (no) |
| IL (1) | IL72003A (no) |
| NO (1) | NO842248L (no) |
| NZ (1) | NZ208381A (no) |
| PH (2) | PH21372A (no) |
| PL (1) | PL144040B1 (no) |
| PT (1) | PT78689A (no) |
| YU (1) | YU97084A (no) |
| ZA (1) | ZA844184B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8928373D0 (en) * | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| PE20020613A1 (es) | 2000-07-19 | 2002-08-07 | Novartis Ag | Sales de (s)-n-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-n-pentanoil-n-[2'-(1h-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina como antagonista del receptor at1 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| DE2927004A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-05-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel |
| US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
| RO84910B (ro) * | 1982-01-11 | 1984-09-30 | Pfizer Inc. | Procedeu pentru prepararea unor derivati 1, 1-dioxizi ai acidului 6-aminoalchilpenicilanic |
-
1983
- 1983-06-06 US US06/501,475 patent/US4499017A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-04 DE DE8484303734T patent/DE3461800D1/de not_active Expired
- 1984-06-04 CA CA000455812A patent/CA1247597A/en not_active Expired
- 1984-06-04 DK DK275884A patent/DK275884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-04 AT AT84303734T patent/ATE24512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 GR GR74907A patent/GR82214B/el unknown
- 1984-06-04 EP EP84303734A patent/EP0128037B1/en not_active Expired
- 1984-06-04 PL PL1984248043A patent/PL144040B1/pl unknown
- 1984-06-04 IL IL72003A patent/IL72003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 PT PT78689A patent/PT78689A/pt unknown
- 1984-06-05 HU HU842178A patent/HU193573B/hu unknown
- 1984-06-05 AU AU29076/84A patent/AU545467B2/en not_active Ceased
- 1984-06-05 YU YU00970/84A patent/YU97084A/xx unknown
- 1984-06-05 NZ NZ208381A patent/NZ208381A/en unknown
- 1984-06-05 NO NO842248A patent/NO842248L/no unknown
- 1984-06-05 KR KR1019840003122A patent/KR870000312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 JP JP59115361A patent/JPS606693A/ja active Pending
- 1984-06-05 FI FI842255A patent/FI842255A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-05 ES ES533147A patent/ES8506720A1/es not_active Expired
- 1984-06-05 ZA ZA844184A patent/ZA844184B/xx unknown
- 1984-06-06 PH PH30780A patent/PH21372A/en unknown
-
1986
- 1986-03-13 PH PH33521A patent/PH22842A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1247597A (en) | 1988-12-28 |
| FI842255A0 (fi) | 1984-06-05 |
| PT78689A (en) | 1984-07-01 |
| FI842255A (fi) | 1984-12-07 |
| DE3461800D1 (en) | 1987-02-05 |
| US4499017A (en) | 1985-02-12 |
| ATE24512T1 (de) | 1987-01-15 |
| AU2907684A (en) | 1984-12-13 |
| NZ208381A (en) | 1987-05-29 |
| IL72003A0 (en) | 1984-10-31 |
| HU193573B (en) | 1987-10-28 |
| EP0128037A1 (en) | 1984-12-12 |
| KR850000446A (ko) | 1985-02-27 |
| PH22842A (en) | 1989-01-19 |
| EP0128037B1 (en) | 1986-12-30 |
| ES533147A0 (es) | 1985-08-01 |
| KR870000312B1 (ko) | 1987-02-26 |
| DK275884D0 (da) | 1984-06-04 |
| PL144040B1 (en) | 1988-04-30 |
| HUT35266A (en) | 1985-06-28 |
| IL72003A (en) | 1988-02-29 |
| ES8506720A1 (es) | 1985-08-01 |
| PL248043A1 (en) | 1985-07-30 |
| YU97084A (en) | 1986-10-31 |
| PH21372A (en) | 1987-10-15 |
| JPS606693A (ja) | 1985-01-14 |
| ZA844184B (en) | 1986-01-29 |
| DK275884A (da) | 1985-01-09 |
| AU545467B2 (en) | 1985-07-18 |
| GR82214B (no) | 1984-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4146643A (en) | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines | |
| DK155740B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf | |
| US4997829A (en) | Penem compounds, and use thereof | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| KR870000324B1 (ko) | 디브로모페니실란산 및 그의 유도체의 탈브롬화방법 | |
| NO842248L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminometyl-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater | |
| CH648850A5 (de) | Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel. | |
| DK166883B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioxider samt derivater eller salte deraf | |
| US5321020A (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| US4588527A (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| NO842249L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyd-estere | |
| US5506225A (en) | Antibacterial penem compounds | |
| CA1270814A (en) | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives | |
| AU616345B2 (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| US4505905A (en) | Cyclobutanone antibacterials | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| US4444771A (en) | Azeto triazolo pyrazine β-lactam antibacterial agents | |
| NO844091L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-dioksacykloalkyltio-2-penem-3-karboksylsyre-derivater | |
| US4554160A (en) | Penicillin esters, salts thereof and methods for their preparation | |
| NO172390B (no) | Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer | |
| NO167382B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroxy-4-(substituerte alkenyl)cyklohexancarboxylsyrer. | |
| JPS608294A (ja) | ６−（アミノメチル）ペニシラン酸１，１−ジオキシドエステルおよびその中間体 |