[go: up one dir, main page]

NO841168L - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater

Info

Publication number
NO841168L
NO841168L NO841168A NO841168A NO841168L NO 841168 L NO841168 L NO 841168L NO 841168 A NO841168 A NO 841168A NO 841168 A NO841168 A NO 841168A NO 841168 L NO841168 L NO 841168L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
lower alkyl
general formula
dimethoxyphenyl
dihydro
Prior art date
Application number
NO841168A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Takaya
Masayoshi Murata
Kiyotaka Ito
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838308290A external-priority patent/GB8308290D0/en
Priority claimed from GB838315542A external-priority patent/GB8315542D0/en
Priority claimed from GB838327859A external-priority patent/GB8327859D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO841168L publication Critical patent/NO841168L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente pyrimidinderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav, som har farmakologisk virkning, og kan anvendes i farmasøytiske preparater.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er således å tilveie-bringe fremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente og nyttige pyrimidinderivater og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Farmasøytiske preparater inneholdende nevnte pyrimidinderi-vat eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, kan anvendes som et kardiotonisk, antihypertensivt middel, en cerebrovaskulær vasodilator og et anti-blodplatemiddel.
De kan således anvendes til terapeutisk behandling av hjertesykdommer, hypertensjon, cerebrovaskulære sykdommer og trombose hos mennesker og dyr.
Visse pyrimidinderivater med antihypertensiv og vasodilativ virkning er kjent og er f.eks. beskrevet i europeisk patentpub-likasjon nr. 0010759.
Pyrimidinderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er hittil ukjente og har den generelle formel I
hvor Z er en gruppe valgt blant
hvor R 1 og R<2>hver betegner hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, og
5
R betegner lavere alkyl,
R 3 betegner hydrogen, aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen, eller pyri-
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
dyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl,
R 4betegner hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, som eventuelt
er substituert med lavere alkoksy, og
Y betegner =0, =S eller =N-R<6>,
hvor R betegner lavere alkyl; cyklo-lavere alkyl; ar-lavere alkyl, som eventuelt er substituert med lavere alkoksy; en N-holdig umettet heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med lavere alkyl; eller aryl, som eventuelt er substituert med hydroksy, lavere alkyl, halogen og/eller lavere alkoksy, i hvilken den lavere alkoksysubstituent kan være substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller
lavere alkylamino,
under forutsetning av at Y er =N-R 6 , når R 3 og R 4 hver betyr hydrogen, og Y er =S eller =N-R 6 , nåo r R 1 og R 2 hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R<3>betyr fenyl.
Med hensyn til forbindelsen med den generelle formel I skal følgende bemerkes. Når Z betyr en gruppe med den generelle formel
hvor R 1 og/eller R 2 betyr hydrogen, kan pyrimidindelen i forbindelsen med den generelle formel I alternativt være vist ved sine tautomere former. Nåo r båo de R 1 og R 2 betyr hydrogen, og Y betyr =N-R , kan forbindelsen med den generelle formel I f.eks. være vist med en av de følgende strukturformler A-E
3 4 6
hvor R , R og R hver er som definert ovenfor.
Forbindelsen med den generelle formel I kan ha en hvilken som helst av disse tautomere former og kan sameksistere i en likevektsblanding. Alle disse tautomere former kan således fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.
Hvis Y betyr =0 eller =S, omfatter pyrimidindelen i forbindelsen med den generelle formel I også dens tautomere isomerer og kan ha i det vesentlige de samme tautomere former som vist ovenfor.
Av bekvemmelighetshensyn er forbindelsen med den generelle formel I i denne beskrivelse imidlertid vist med den med ovennevnte formel A anførte formel.
Forbindelsen med den generelle formel I og salter derav, kan ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles ved følgende fremgangsmåter
Fremgangsmåtevariant a Fremgangsmåtevariant b
Fremgangsmåtevariant c
Fremgangsmåtevariant d Fremgangsmåtevariant e
Fremgangsmåtevariant f
Fremgangsmåtevariant g Fremgangsmåtevariant h hvor r\R^, R"^, R^, R^ og Z hver er som definert ovenfor, en av R a 1 og R a2betyr hydrogen, og den annen betyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, en av R^ 1 og R^ 2betyr alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, og den annen betyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, 1 2 en av Rc og Rc betyr lavere alkyl, som er substituert med epoksy, og den annen betyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, 1 2 en av R^ og betyr lavere alkyl, som er substituert med
hydroksy og amino eller lavere alkylamino, og den annen betyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino,
R 7 betyr alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl,
som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino,
R g betyr lavere alkyl, som eventuelt er substituert med
epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, R g betyr lavere alkyl, som er substituert med epoksy,
a
Rk gbetyr lavere alkyl, som er substituert med hydroksy
og amino eller lavere alkylamino,
X betyr en avspaltbar gruppe,
Y betyr =0 eller =N-R6,
a hvor R 6er som definert ovenfor, og
Z abetyr en gruppe med den generelle formel
1 2 5
hvor R , R og R hver er som definert ovenfor,
under forutsetning av at T betyr =N-R , nåo r R 3 og R 4 hver betyr hydrogen, og Y betyr =S eller =N-R 6 , nåo r R 1 og R 2 hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R"^ betyr fenyl.
Ovenfor og i det følgende er hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner, som er omfattet av oppfinnelsens rammer, forklart i detalj.
Det skal imidlertid bemerkes at definisjonene for R^ , r}, 11 1 a D
Rcog R^er omfattet av definisjonen av R , og at definisjonene
2 2 2 2 2 for R^, Rtø, Rc og R^ er omfattet av definisjonen av R , og at definisjonene av 8 og R^ 8 også o er omfattet av definisjonen av R g. Med hensyn til hensiktsmessige eksempler og illustrasjoner
for R<1_>r<1>,R<2->R^ ogR<8>og R? henvises det følgelig til eksempler a d a d ^ a b
12 8
og illustrasjoner for henholdsvis R , R og R .
Uttrykket "lavere" betyr 1-5 karbonatomer, med mindre
annet er angitt.
Egnede eksempler på lavere alkyl for r\ R2, R^, R~*, R^, R 7 og R 8 kan være lineære eller forgrenete såosom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter.butyl, pentyl, heksyl, eller lignende.
12 7 8
Den lavere alkylgruppe for R , R , R og R kan være substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, ter.-butylamino, pentylamino, heksylamino, osv.).
Egnede eksempler på den lavere alkylgruppe med en slik/- slike substituenter, kan være epoksy-substituert lavere alkyl (f.eks. 2,3-epoksypropyl, 3,4-epoksybutyl, 4,5-epoksypentyl, 4,6-epoksyheksyl, osv.), hydroksy-substituert lavere alkyl (f. eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl,2-hydroksypropyl, 3-hydroksy-propyl, 6-hydroksyheksyl, osv.), aminosubstituert lavere alkyl (f.eks. aminometyl, 1-aminoetyl, 2-aminoetyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminoheksyl osv.), lavere alkylamino-substituert lavere alkyl (f.eks. metylamino-metyl, dimetylaminometyl, 2-(metylamino)etyl, 2-(dietylamino)-etyl, 2-(metylamino)propyl, 3-(etylamino)propyl, 3-(isopropyl-amino)propyl, 3-(ter.butylamino)propyl, 6-(heksylamino)heksyl, osv.), hydroksy- og lavere alkylamino-substituert lavere alkyl (f.eks. 2-hydroksy-3-metylaminopropyl, 3-hydroksy-2-metylamino-propyl, 2-hydroksy-3-isopropylaminopropyl, 3-butylamino-2-hydroksypropyl, 2-tert.butylamino-3-hydroksypropyl, 3-tert.-butylamino-2-hydroksypropyl, osv.), eller lignende.
o 12 7
Egnede eksempler på alkenyl for R , R og R kan være vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl eller lignende.
o 12 7
Egnede eksempler på ar-lavere alkyl for R , R og R kan være benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, benzhydryl, trityl eller lignende.
3f)
Egnede eksempler på aryl for R og R kan omfatte fenyl, naftyl og lignende.
Arylgruppen for R<3>kan eventuelt være substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.butoksy, pentyloksy, heksyloksy, osv.), halogen (f.eks. klor, brom, fluor, jod) og/eller den ovennevnte
lavere alkyl.
Egnede eksempler på arylgruppen for R med en slik/slike substituenter, kan være lavere alkoksy-substituert fenyl (f.eks. 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 2,3,4-trimetoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 4-heksyloksyfenyl, osv.), halogenert fenyl (f-eks- 2-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2-bromfenyl, 2-brom-4-klorfenyl, osv.), lavere alkoksy- og halogen-substituert fenyl (f.eks. 3-klor-4-metoksyfenyl, 4-klor-2-metoksyfenyl, 3-klor-4,5-dimetoksyfenyl, 2-brom-4-etoksyfenyl, etc), lavere alkyl-substituert fenyl (f.eks. p-tolyl, o-tolyl, 4-etylfenyl, 4-heksylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4,6-trimetyl-fenyl, osv.) lavere alkyl- og halogen-substituert fenyl (f.eks. 4-klor-2-metylfenyl, 4-klor-2-etylfenyl, 2-brom-3-metylfenyl, osv.), eller lavere alkoksy- og lavere alkyl-substituert fenyl (f.eks. 2-metyl-4-metoksyfenyl, 2-etyl-4-metoksyfenyl, 3-etyl-4-etoksyfenyl, osv.).
Pyridylgruppen for R^ kan omfatte pyridyl (f.eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl) og pyridino, og disse pyridylgrupper kan eventuelt være substituert med ovennevnte lavere alkyl.
Egnede eksempler på pyridylgruppen for R"* med en slik/slike substituenter kan være 2-metylpyridyl, 3-etylpyridyl, 3-etyl-6-metylpyridyl, 1-metylpyridino, 1-etylpyridino, 1-heksylpyri-dino eller lignende.
Fenylgruppen for R 4 kan eventuelt være substituert med en lavere alkoksygruppe, og med hensyn til egnede eksempler på denne, kan det henvises til de substituenter som er nevnt i forbindelse med den lavere alkoksy-substituerte fenyl for R 3.
Egnede eksempler på cyklo-lavere alkyl for R kan være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller lignende.
Arylgruppen for R kan eventuelt være substituert med hydroksy, lavere alkyl, halogen og/eller lavere alkoksy, i hvilken den lavere alkoksysubstituent kan være substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino.
Egnede eksempler på o arylgruppen for R 6 med en slik/slike substituenter kan være henholdsvis lavere alkyl-substituert fenyl, halogenert fenyl, lavere alkyl- og halogen-substituert fenyl, lavere alkoksy-substituert fenyl som nevnt ovenfor for R 3, eller hydroksy-substituert fenyl (f.eks. 2-hydroksyfenyl, 3- hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, osv.). Den lavere alkoksy-del av nevnte lavere alkoksy-substituerte fenyl, kan være ytterligere substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino. Egnede eksempler på den lavere alkoksy-substituerte fenyl med denne/disse ytterligere substituenter, kan være 4- (2,3-epoksypropoksy)fenyl, 2-(hydroksymetoksy)fenyl, 4-(2-aminoetoksy)fenyl, 4-(3-metylaminopropoksy)fenyl, 4-(2-hydroksy-3-isoporpylaminopropoksy)fenyl, 4-(3-tert.butylamino-2-hydroksy-propoksy)fenyl eller lignende.
Egnede eksempler på ar-lavere alkyl for R kan være benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, benzhydryl, trityl eller lignende.
Nevnte ar-lavere alkylgrupper kan eventuelt være substituert med ovennevnte lavere alkoksy, og egnede eksempler på ar-lavere alkylgruppe med en slik/slike substituenter, kan være lavere alkoksy-substituert benzyl (f.eks. 4-metoksybenzyl, 2-etoksy-benzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, osv.), lavere alkoksy-substituert benzhydryl (f.eks. 4-metoksybenzhydryl, 4,4'-dimetoksybenz-hydryl, osv.) eller lignende.
Egnede eksempler på den N-holdige umettede heterocykliske gruppe for R kan være en 5- eller 6-leddet N-holdig umettet heterocyklisk gruppe såsom pyrrolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tia-zolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl (f.eks. 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, osv.) eller lignende.
Disse N-holdige umettede heterocykliske grupper kan være substituert med lavere alkyl som nevnt ovenfor. Egnede eksempler på
en N-holdig umettet heterocyklisk gruppe med en slik/slike substituenter kan være 4-metylpyridyl, 2,4,6-trimetylpyridyl, 5- metyl-1,3,4-tiadiazolyl eller lignende.
Egnede eksempler på den avspaltbare gruppe for X kan være halogenid (f.eks. klorid, bromid, jodid, osv.), sulfonat (f.eks. metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, osv.) eller lignende.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsen med den generelle formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter metallsalter såsom alkalimetallsalter (f.eks. natrium-salt, kaliumsalt, osv.) og jordalkalimetallsalter (f.eks. kal-siumsalt, magnesiumsalt, osv.), ammoniumsalter, salter av en organisk base (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'dibenzyl-etylendiaminsalt, osv.), salter av en organisk syre (f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, osv.), salter av en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, osv.), salter med en aminosyre (f.eks. argininsalt, ornitinsalt, osv.) og lignende.
I denne forbindelse skal det bemerkes at forbindelsene med de generelle formler Ia - Im er omfattet av forbindelsen med den generelle formel I, og for de egnede salter av disse forbindelser med de generelle formler Ia - Im henvises det til de salter som er beskrevet for forbindelsen med den generelle formel I ovenfor.
I det følgende beskrives fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel I og salter derav.
Fremgangsmåtevariant a
Forbindelsen med den generelle formel Ia og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel II eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsene med de generelle formler
II og III kan være de samme som de salter som er nevnt for forbindelsen med den generelle formel I.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med den generelle formel II, kan omfatte en ester, et syrehalogenid, et syreanhydrid og lignende. Egnede eksempler på reaktive derivater kan være et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid, osv.); et symmetrisk syreanhydrid; et balndet syreanhydrid med en syre såsom en alifatisk karboksylsyre (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, osv.), en substituert fosforsyre (f. eks. dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, osv.); en ester såsom lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propyl-ester, heksylester, osv.), en substituert eller usubstituert ar-lavere alkylester (f.eks. benzylester, benzhydrylester, p-klorbenzylester, osv.), en substituert eller usubstituert aryl-ester (f.eks. fenylester, tolylester, 4-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, pentaklorfenylester, naftylester, osv.), eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, N-hydroksysuksini-mid, N-hydroksynaftalimid eller 1-hydroksy-6-klor-1H-benzotria-zol, eller lignende. Disse reaktive derivater kan fritt velges i overensstemmelse med den type forbindelse med den generelle formel II som skal anvendes.
Rekasjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløs-ningsmiddel såsom vann, metanol, etanol, propanol, tetralin, tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, toluen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen uhensiktsmessig.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, polyfosforsyre, osv), en organisk syre (f.eks. trifluoreddiksyre, benzensulfon-syre, toluensulfonsyre, osv.) eller lignende.
Reaksjonen kan også utføres under dehydratiseringsbetingel-ser såsom azeotrop dehydratisering i nærvær av et dehydratise-ringsmiddel (f.eks. magnesiumsulfat, vannfritt zinkklorid, fosforpentoksyd, zeolitt, silikagel, osv.) eller lignende.
Hvis forbindelsen med den generelle formel II anvendes i fri syreform eller i saltform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåtevariant b
Forbindelsen med den generelle formel Ic og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ib eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel IV kan være de samme salter som nevnt for forbindelsen med den genrelle formel I.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base såsom et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, osv.), et jordalkalimetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid, magnesiumhyd-rid, osv.) et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, osv.), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natrium- karbonat, kaliumkarbonat, osv.), et alkalimetallhydrogenkarbo-nat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, osv.), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kalium-tert.butoksyd, osv.), eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom vann, metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, benzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel, som ikke påvirker reaksjonen uhensiktsmessig. Disse oppløsningsmidler kan fritt velges i overensstemmelse med typen av utgangsforbindelsene med den generelle formel Ib, basen og forbindelsen med den generelle formel IV, især i overensstemmelse med den type base som skal anvendes.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis ved omdivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåtevariant c
Forbindelsen med den generelle formel Id og dens salt kan fremstilles ved å alkylere en forbindelse med den generelle formel Ib eller dens salt.
Reaksjonen utføres vanligvis på i det vesentlige samme måte som fremgangsnåtevariant b, og med hensyn til reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. base, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, osv.) for denne fremgangsmåtevariant, henvises det til de samme som forklart under fremgangsmåtevariant b.
Fremgangsmåtevariant d
Forbindelsen med den generelle formel If og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel le eller dens salt omsettes med ammoniakk eller lavere alkylamin eller et salt derav.
Egnede salter av ammoniakk og lavere alkylamin kan være syreaddisjonssalter som nevnt for forbindelsen med den generelle formel I.
Egnede eksempler på den lavere alkylamin som skal anvendes ved denne reaksjon, kan omfatte primære og sekundære aminer såsom metylamin, etylamin, propylamin, butylamin, tert.butylamin, pentylamin, heksylamin, dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, diisopropylamin, dibutylamin, diheksylamin og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, kloroform, benzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen uhensiktsmessig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Fremgangsmåtevariant e
Forbindelsen med den generelle formel Ih og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel lg eller dens salt omsettes med fosforpentasulfid.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom benzen, toliien, xylen, pyridin, tetrahydrof uran, dioksan eller et hvilket som helst annet organisk oppløsnings-middel som ikke påvirker reaksjonen uhensiktsmessig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis under oppvarming.
Fremgangsmåtevariant f
Forbindelsen med den generelle formel li og den s salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ih eller dens reaktive derivat ved tioksogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V eller dens salt.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel V kan være de samme som de salter som er nevnt for forbindelsen med den generelle formel I.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, dimetylformamid eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen uhensiktsmessig. Hvis forbindelsen med den generelle formel V er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres
vanligvis ved romtemperatur eller under oppvarming.
Hvis gruppen -O-R"<*>er innbefattet i gruppen Z i utgangsfor-bindelsen med den generelle formel Ih, fjernes den lavere alkyl-del i R under tiden i denne fremgangsmåte for å danne en keton-forbindelse.
Egnede reaktive derivater ved tioksogruppen i forbindelsen med den generelle formel Ih, kan være S-alkylderivater (f.eks. S-metylderivater, S-etylderivater, S-oktylderivater, osv.), S-ar-lavere alkylderivater (f.eks. S-benzylderivater, osv.) eller lignende. Disse reaktive derivater kan fremstilles ved å om-sette en forbindelse med den generelle formel Ih eller dens salt med et alkyleringsmiddel såsom et alkylhalogenid (f.eks. metyljodid, etyljodid, oktylbromid, osv.), et ar-lavere alkylhalogenid (f.eks. benzylklorid, benzylbromid, osv.) eller lignende. Denne reaksjon utføres på i det vesentlige samme måte som fremgangsmåtevariant b, og med hensyn til reaksjonsmåte og -betingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, osv.) for denne reaksjon, henvises det til de smame som forklart under fremgangsmåtevariant b.
Fremgangsmåtevariant g
Forbindelsen med den generelle formel Ik og dens salt, kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ij eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI og dens salt.
Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel VI kan være syreaddisjonssalter som nevnt for forbindelsen med den generelle formel I.
Reaksjonen utføres på i det vesentlige samme måte som fremgangsmåtevariant b, og med hensyn til reaksjonsmåte og -betingelser (f.eks. base, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, osv.) for denne fremgangsmåtevariant, henvises det til de smame som forklart under fremgangsmåtevariant b.
Fremgangsmåtevariant h
Forbindelsen med den generelle formel Im og dens salt kan fremstilles ved å aminere en forbindelse med den generelle
formel II eller dens salt.
Reaksjonen utføres på i det vesentlige samme måte som fremgangsmåtevariant d, og med hensyn til reaksjonsmåte og -betingelser (f.eks. amineringsmiddel, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne fremgangsmåtevariant, henvises det til de samme som forklart under fremgangsmåtevariant d.
Blant utgangsforbindelsene med den generelle formel II kan det fås hittil ukjente forbindelser ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser dermed.
Det skal bemerkes at hver av forbindelsene med den generelle formel I og utgangsforbindelsene med de generelle formler II, III, IV, V og VI omfatter én eller flere stereosiomerer på grunn av asymmetriske karbonatomer i molekylet, og alle slike isomerer av forbindelsene med de generelle formler I, II, III, IV, V og VI er omfattet av formlene.
De hittil ukjente pyrimidinderivater med den generelle formel I og farmasøytisk godtagbare salter derav har kardiotonisk virkning, anti-blodplatevirkning, cerebrovaskulær vasodilativ virkning og antihypertensiv virkning og er nyttige til terapeutisk behandling av hjertesykdommer (f.eks. hjertesuffi-siens, osv.), trombose, cerebrovaskulære lidelser og hyperten-s j on
Med henblikk på å vise den farmasøytiske virkning av pyrimidinderivatene med den generelle formel I er kardiotoniske testdata, testdata for inhibitorisk virkning mot blodplateaggre-sjon, cerebrovaskulære vasodilative testdata og antihypertensive testdata illustrert i det følgende.
Testmetode A (kardiotonisk virkning)
Bastardhunder av begge kjønn ble bedøvet intraperitonealt med 35 mg/kg natriumpentobarbital. Dyrene fikk lov til å puste spontant. Den venstre karotidartierie ble isolert, og et kateter (USCI, nr. 8F), som var fylt med heparinisert saltoppløsning, ble innført og ført inn i venstre ventrikkel. Kateteret ble for-bundet med en trykktransducer (Nihonkohden, MPU-0,5) for å
måle det venstre ventrikkulære trykk, ut fra hvilket dp/dt maks-verdien ble funnet ved analog utregning. For å måle det syste-
miske blodtrykk ble det innført en kanyle i den venstre femoral-arterie. Blodtrykkspulsen ble anvendt for å utløse en hjerte-pulsmåler. Et annet kateter ble anbragt i vena cava gjennom den høyre femoralvene for injeksjon av medikamenter. Det syste-miske blodtrykk, det venstre ventrikulære trykk, dp/dt maks-verdien og hjerteslaget ble registrert samtidig på et polygram (Nihonkohden, RJG-4008).
Testforbindelsen ble oppløst i destillert vann (0,2 ml/kg) eller dimetylsulfoksyd (0,04 ml/kg) og innsprøytet i femoral-venen. Parametrene efter dosering ble sammenlignet med parametrene før dosering.
Testresultatene ble uttrykt ved hjelp av den prosentvise endring i dp/dt maks-verdien (dp/dt M.C), som ble beregnet ved hjelp av følgende ligning og er vist i tabell 1.
Testresultater A
Testmetode B (antiblodplatevirkning)
Plasma med et høyt innhold av blodplater (PRP), som inne-holdt 6,5-7,5 x 10 Qblosplater/ml, ble fremstilt av kaninblod. Til 200 yl PRP ble det suksessivt satt 5 yl kalsiumklorid (1 millimol) og 50 yl tris-acetat-oppløsning (5 millimol) med en pH-verdi på 7,4, og inneholdende 120 millimol NaCl og testfor-bindelse, og derefter ble det omrørt i 2 minutter ved 37°C. Til oppløsningen ble det satt 5 yl adenosindifosfat (ADP) (2,5 uM) eller kollagen (2,5 yg/ml) som aggregasjonsfremkaller. Aggregasjonen ble målt ved hjelp av aggregometer (NKK HEMA TRACER 1). ID50er vist i tabell 2.
Testmetode C (cerebrovaskulær vasodilativ virkning)
Bastardhynder av begge kjønn ble bedøvet intraperitonealt med natriumpentobarbital (35 mg/kg). Efter at den eksterne karotidarterie var underbundet, ble det anbragt en strømnings-målersonde på den felles karotidarterie. Det ble innført poly-etylenkanyler i femoralarterien for måling av blodtrykket og i safenavenen for innsprøyting av medikament. Blodtrykket ble nålt med en trykktransducer, og arteriepulsen ble også anvendt for å utløse en hjerteslagsmåler.
Blodtrykket, hjerteslaget og den cerebrale blodstrøm (CBF) ble registrert på en polygraf.
Testforbindelsen ble oppløst i en ekvimolær oppløsning av saltsyre og fortynnet med vann (0,2 ml/kg), hvorefter den ble innsprøytet intravenøst. Parametrene efter dosering ble sammenlignet med parametrene før dosering.
Testresultater C
Gjennomsnittstallene for CBF er vist i tabell 3
Testm€'-.ode D (antihypertensiv virkning)
Fem uker gamle Wistar-hanrotter ble uninefrektomisert under anestesi. Det ble subkutant og to ganger om uken innsprøytet deoksy-kortikosteronacetat (DOCA) (30 mg/kg), som var suspendert i jordnøttolje, og drikkevannet ble erstattet med 1% saltvanns-oppløsning. Til eksperimentet ble det anvendt dyr med et gjen-nomsnittlig blodtrykk på 150-200 mm Hg mellom 5 og 7 uker efter inngrepet.
Testforbindelsene ble administrert oralt. Blodtrykket ble målt ved femoralarterien ved hjelp av en trykktransducer og registrert som elektrisk integrerte verdier av det gjennomsnitt-lige arterietrykk.
Testresultater D
Gjennomsnittstallene for den maksimale senkning av blodtrykket (mm/Hg) er vist i tabell 4
Som det fremgår av ovenstående testresultater, er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I nyttige som kardiotoniske midler, antihypertensive midler, cerebrovaskulære vasodilatorer og antiblodplatemidler.
For terapeutisk administrasjon anvendes forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og farma-søytisk godtagbare salter derav i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat i blanding med en konvensjonell farmasøy-tisk godtagbar bærer, såsom et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff, som er egnet til oral, parenteral eller ekstern administrasjon. Det farmasøytiske preparat kan sammensettes i fast form såsom en kapsel, tablett, drage eller suppositorium eller i flytende form såsom en oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Hvis det behøves, kan det ovennevnte preparat omfatte et hjelpestoff, et stabiliseringsmiddel, et fukte- eller emulgeringsmiddel, en buffer eller et hvilket som helst annet vanlig anvendt tilsetningsstoff.
Den aktive bestanddel kan vanligvis administreres med en enhetsdose på 0,01 mg/kg til 500 mg/kg 1-4 ganger daglig. Imidlertid kan ovennevnte dosering økes eller forminskes i over ensstemmelse med pasientens alder, vekt eller lidelse eller administreringsmetoden.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
Til en blanding av 45 g etylveratroylacetat og 11,7 g urea ble satt 5 dråper konsentrert saltsyre og 5 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet i 16 timer ved 120°C under redusert trykk. Til residuet ble satt ytterligere 5 dråper konsentrert saltsyre og 5 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 150°C under redusert trykk. Det resulterende residuum ble vasket suksessivt med etylacetat, etanol og isopropyleter, hvilket ga 12,2 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion, smp.
>300°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1720 og 1670 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 11,0 (1H, bred s), 7,4 (1H, d, J=9Hz), 7,35 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=9Hz), 5,85 (1H, s), 5,4 (1H, bred s), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s).
EKSEMPEL 2
Til en blanding av 10 g etylveratroylacetat og 3,84 g N, N 1 - dimetylurea ble satt 1 dråpe konsentrert saltsyre og 1 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet i 3,5 timer ved 120°C under redusert trykk. Til residuet ble satt ytterligere 2 dråper konsentrert saltsyre, og blandingen ble oppvarmet igjen i 4 timer ved 120°C under redusert trykk. Til reaksjonsblandingen ble satt vann,
og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble røtket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med en blanding av isopropyleter og etylacetat, hvilket ga 7,60 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion, smp. 118-120°C.
_i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks 1700 og 1660 cm .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - åcb): 6 (ppm) = 7,24 (1H, s), 7,20 (2H, s), 5,72 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s),
3,28 (3H, s), 3,20 (3H, s).
EKSEMPEL 3
4,8 g 1,3-dimetyl-6-(4-metoksy-2-metylfenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som 1 eksempel 2 fra 5,0 g etyl 2-(4-metoksy-3-metylbenzoyl)acetat og 2,05 g N,N'-dimetylurea.
_i IR-spektrum (film): vmaks= 1700, 1660 og 1615 cm .
NMR-spektrum (CDClj): 6 (ppm) = 6,7-7,2 (3H, m), 5,62 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,20 (3H, s).
EKSEMPEL 4
5,27 g 6-(3,4-diklorfenyl)-1,3-dimetyl-2,4(1H,3H)pyrimidin-dion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 2 fra 10,0 g etyl 2-(3,4-diklorbenzoyl)acetat og 3,71 g N, N ' - dimetylurea, smp. 172-175°C.
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>^maks = 1695, 1660 og 1620 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,83 (1H,
d, J=2Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 5,68 (1H, s), 3,23 (3H, s), 3,10 (3H, s).
EKSEMPEL 5
5,58 g 1,3-dimetyl-6-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 2 fra 10,0 g etyl 2-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)acetat og 3,75 g N,N'-dimetylurea, smp. 85-87°C.
_i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1705 og 1660 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 5,66 (1H, s), 3,9 (6H, s), 3,85 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,16 (3H, s).
EKSEMPEL 6
0,52 g 5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 2 fra 1,2 g metyl 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-formylacetat og 0,3 g urea, smp. 180-185°C.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,73 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,40 (1H, bred s), 4,48 (1H, bred s), 6,60-7,15 (3H, m), 8,17 (1H, d, J=4Hz).
EKSEMPEL 7
0,78 g 5-(3,4-dimetoksyfeny1)-1,3-dimety1-2,4(1H,3H)pyrimi-dindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 2 fra 1,2 g metyl 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-formylacetat og 0,49 g N,N'-dimetylurea, smp. 146-148°C.
_1
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 1685 og 1650 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,23 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,78 (6H, s), 6,85-7,20 (3H, m), 7,90 (1H, s).
EKSEMPEL 8
Til en oppløsning av 100 g etylveratroylacetat i 1,0 liter toluen ble satt 29,4 g N-metylurea, og blandingen ble tilbake-løpskjølt under azeotrop dehydratisering under anvendelse av et Cope-apparat i 1 dag. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall filtrert. Til filtratet ble satt ytterligere 10,0 g N-metylurea, og blandingen ble tilbakeløpskjølt under samme betingelser i 1 dag. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall filtrert. Det samlede bunnfall ble vasket suksessivt med vann og diisopropyleter og tørket under redusert trykk.
Til en suspensjon av det ovenfor utvundne bunnfall i 250 ml toluen ble satt 1 ml konsentrert saltsyre, og suspensjonen ble tilbakeløpsbehandlet under azeotrop dehydratisering i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt, og det resulterende bunnfall ble innsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og metanol (9:1), hvilket ga 24,9 g 6-(3,4-dimet-oksyf enyl )-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion.
Filtratet ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra kloroform, hvilket ga 1,77 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion. a) 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion, smp. 262-263°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 1710, 1640 og 1610 cm_i NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 11,3 (1H, bred s), 6,9-7,6 (3H, m), 5,98 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,17 (3H, s). b) 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion, smp. 266-268°C.
IR-spektrum (Nujol):vmaks = 1690, 1660 og 1620 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 11,3 (1H, bred s), 7,04 (3H, s), 5,46 (1H, s), 3,80 (6H, s), 3,07 (3H,
s) .
EKSEMPEL 9
18,7 g 6-(4-metoksyfeny1)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 8 fra 100 g etyl 2-(4-metoksybenzoyl)acetat og 33,3 g N-metylurea, smp. 239-240°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1730, 1705, 1625, 1600 og
1570 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,20 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,91 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=9,0Hz), 7,75
(2H, d, J=9,0Hz), 11,18 (1H, bred s).
EKSEMPEL 10
Til en blanding av 10 g etylveratroylacetat og 5,06 g N,N'-dietylurea ble satt 1 dråpe konsentrert saltsyre og 1 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 3,5 timer under redusert trykk. Til residuet ble satt ytterligere 2 dråper konsentrert saltsyre, og blandingen ble oppvarmet igjen i 4 timer ved 120°C under redusert trykk. Til reaksjonsblandingen ble det satt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylaceta. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med en blanding av diisopropyleter og etylacetat, hvilket ga 3,20 g 1,3-dietyl-6-(3,4-dimet-oksyf enyl ) -2 , 4 ( 1 H , 3H ) pyrimidindion , smp. 104-107°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1690 og 1650 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 6,8-7,0 (3H, m), 5,63 (1H, s), 4,06 (2H, q, J=7Hz), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,78 (2H, q, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,15 (3H, t,
J=7Hz).
EKSEMPEL 11
2,1 g 1 ,3-dimetyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 10 fra 2,82 g etyl 2-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)acetat og 0,97 g N,N<1->dimetylurea, smp. 176-177°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 1705 og 1650 cm_i
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,17 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,81 (6H, s), 5,67 (1H, s) 6,80 (2H, s).
EKSEMPEL 12
Til en blanding av 2,30 g etylnikotinoylacetat og 1,05 g N,N'-dimetylurea ble satt noen få dråper konsentrert saltsyre og 1 ml etanol, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 110-115°C under redusert trykk (30 mm Hg). Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningen justert til pH-verdi 7,0 med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 0,91 g 6-(3-pyridyl)-1,3-dimetyl-2,4(lH,3H)pyrimidindion, smp. 120-122°C.
_i
IR-spektrum (Nujol): vmaks<=>1705 og 1660 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 8,68 (2H, m), 7,95 (1H, m), 7,53 (1H, dd,J=4,5Hz), 5,79 (1H, s), 3,23 (3H, s), 3,10 (3H, s).
EKSEMPEL 13
Til en oppløsning av 8,0 g etylveratroylacetat i 24 ml tetralin ble satt 3,52 g N-metylurea, og blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 170°C. Efter avkjøling til 95°C ble 33 ml etylacetat tilsatt. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat, hvilket ga 3,35 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks = 1710, 1640 og 1610 cm<-1>.
EKSEMPEL 14
Til en oppløsning av 8,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,4(1H, 3H)pyrimidindion i 50 ml N,N-dimetylformamid ble satt 3,40 g natriumhydrid (50% i olje), og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter ved 60°C og under omrøring. Til denne blanding som ble avkjølt til omgivelsestemperatur, ble satt 40 ml metyljodid, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 90 minutter. Til reaksjonsblandingen ble satt vann, og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med 300 ml vann og ekstrahert med etylaceta. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 1,94 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion, smp. 118-120°C.
IR-spektrum (Nujol); vmaks= 1700 og 1660 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,24 (1H, s), 7,20 (2H, s), 5,72 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,20 (3H, s).
EKSEMPEL 15
Til en suspensjon av 1,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,4(1H, 3H)pyrimidindion i en blanding av 5 ml vann og 5 ml metanol ble satt 0,57 g kaliumhydroksyd, og til den nesten oppløste blanding ble satt 5 ml metyljodid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende bunnfall ble filtrert og vasket suksessivt med vann, etanol og diisopropyleter, hvilket ga 0,13 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion, smp. 262-263°C.
EKSEMPEL 16
Til en oppløsning av 3,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion i 30 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,5 g natriumhydrid (60% i olje). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C under omrøring i 20 minutter og avkjølt til 0°C. Til blandingen ble satt 15 ml n-propyljodid under omrøring, og om-røringen ble fortsatt ved 0°C i 2 timer og ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Efter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med diisopropyleter, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 1,15 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2-propoksy-4(3H)pyri-midindion som et biprodukt.
Filtratet ble inndampet til krystaller, som ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,94 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-1-propyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion. a) 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2-propoksy-4(3H)pyrimidindion, smp. 131-133°C.
_i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks = 1670 og 1600 cm .
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,57 (1H, dd, J=2Hz, J=8Hz), 7,50 (1H, d, J=2Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 6,50 (1H, s), 4,48
(2H, t, J=7Hz), 3,92 (6H, s), 3,43 (3H, s), 1,91 (2H, tq, J=7Hz, 7Hz), 1,06 (3H, t, J=7Hz).. b) 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-1-propyl-2,4(1H,3H)pyrimidin-dion, smp. 103-105°C.
_i
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1705 og 1660 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,75-7,0 (3H, m), 5,64
(1H, s), 3,93 (6H, s), 3,5-3,9 (2H, m), 3,37 (3H, s), 1,20-1,90 (2H, m), 0,74 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av 1,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion i 10 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,17 g natriumhydrid (60% i olje). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C under omrøring i 20 minutter og avkjølt til omgivelsestemperatur. Til blandingen ble satt 5 ml etyljodid under omrø-ring, og omrøringen ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vas ket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med en blanding av etylacetat og diisopropyleter, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,18 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etoksy-3-metyl-4(3H)pyrimidindion som biprodukt, smp. 137-139°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1675 og 1600 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, s), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 6,62 (1H, s), 4,55 (2H, q, J=7Hz), 3,82 (6H, s), 3,27 (3H, s), 1,41 (3H, t, J=7Hz).
Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble avkjølt til -10°C og utgnidd med en blanding av etylacetat og diidopropyleter, hvilket ga 0,8 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion, smp. 110-120°C. Den således oppnådde forbindelse ble omkrystallisert av en blanding av etylacetat og diisopropyleter, hvilket ga den ønskede forbindelse i form av krystaller, smp. 111-114°C.
_i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>mak<g><=>1695 og 1655 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,06 (3H, s), 5,56 (1H, s), 3,82 (6H, s), 3,69 (2H, q, J=6,5Hz), 3,21
(3H, s), 1,05 (3H, t, J=6,5Hz).
EKSEMPEL 18
4,02 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-(2,3-epoksypropyl)-3-metyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 17 fra 6,9 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion, 1,16 g natriumhydrid (60% i olje) og 30 ml epiklorhydrin, smp. 98-103°C omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og diidopropyleter (volum/volum-forhold 1:1) .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 1700 og 1660 cm _i.
NMR-spektrum (CDC13>: 6 (ppm) = 6,93 (3H, s), 5,68 (1H, s), 3,93 (6H, s), 3,7-4,1 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,1-3,6 (1H, m), 2,77 (1H, t, J=4,5Hz), 2,40 (1H, dd, J=4,5Hz, J=3Hz).
EKSEMPEL 19
2,66 g 1-allyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 17 fra 3,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H, 3H)pyrimidindion, 06 g natriumhydrid (50% i olje) og 4,9 ml allylbromid, smp. 88-92°C.
IR-spektrum (Nujo<l>).<v>maks = 1700,1660, 1620 og 1590 cm -1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,24 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,27 (2H, m), 5,11 (2H, m), 5,50-6,14 (1H, m), 5,61 (1H, s), 7,02 (3H, s).
EKSEMPEL 2 0
3,4 g 1 -benzyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 17 fra 3,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H, 3H)pyrimidindion, 0,6 g natriumhydrid (50% i olje) og 6,8 ml benzylbromid, smp. 87-95°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 1700, 1660, 1615 og 1685 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,27 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,67 (1H, s), 6,74-7,70 (8H, m).
EKSEMPEL 21
3,1 g 1,3-dimetyl-6-(4-metoksyfenyl)-2,4(1H,3H)pyrimidin-dion ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 17 fra 5,0 g 6-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidinion, 1,1 g natriumhydrid (50% i olje) og 6,7 ml metyljodid, smp. 76-79°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1690, 1655 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,17 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,62 (1H, s), 7,07 (2H, d, J=9,0Hz), 7,50 (2H, d, J=9,0Hz).
EKSEMPEL 22
Til en suspensjon av 0,63 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinion i 15 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,16 g kaliumhydroksyd og 0,66 ml etyljodid, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble helt ut i 100 ml vann og ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tør-ket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med kloroform, hvilket ga 0,39 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino-2(1H)pyrimidinon,
smp. 112-114°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1685, 1660 og 1600 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,6-6,9 (5H, m), 5,07 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H,
s), 2,20 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,12 (3H, t, J=7Hz).
Den ovenfor utvundne forbindelse ble omkrystallisert fra
en blanding av etanol og vann (3:1), hvilket ga den ønskede forbindelse i form av krystaller, smp. 116-118°C.
EKSEMPEL 2 3
Til en blanding av 2,73 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon og 1,0 g kalium-tert.butoksyd i 27 ml dimetylformamid ble satt 1,2 ml etyljodid, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Derefter ble ytterligere 1,1 g kalium-tert.butoksyd og 0,57 ml etyljodid tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og helt ut i vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og satt til 15 ml 1N saltsyre. BLandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen justert til pH-verdi 8,5 med vandig natriumhydroksyd. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og satt til 50 ml diisopropyleter. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (3:1), hvilket ga 1,6 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino-2(1H)pyrimidinon, smp. 116-118°C.
IR-spektrum (Nujol): ^maks =1685, 1660 og 1600 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,6-6,9 (5H, m), 5,07 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,02 (6H, s), ,12 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 2 4
Til en suspensjon av 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon i 10 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,38 g kalium-tert.butoksyd og 0,33 ml metyljodid, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt ytterligere 0,38 g kalium-tert.butoksyd og 0,17 ml metyljodid, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2 timer. Blandingen ble helt ut i 100 ml vann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann (5:1), hvilket ga 0,83 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino-2(1H)pyrimidinon, smp. 96-98°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1685, 1640 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,8 (4H, s), 6,7 (1H, s), 5,13 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,14
(3H, s), 2,20 (3H, s), 2,00 (6H, s).
EKSEMPEL 25
Til en blanding av 300 mg 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon og 0,12 g kalium-tert.butoksyd i 10 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,1 ml metyljodid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, og derefter ble reaksjonsblandingen helt ut i 150 ml vann. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann (5:1), hvilket ga 90 mg 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino-2(1H)pyrimidinon, smp. 96-98°c.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=>1685, 1640 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,8 (4H, s), 6,7 (1H, s), 5,13 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,14
(3H, s), 2,20 (3H, s), 2,00 (6H, s).
EKSEMPEL 26
Til en oppløsning av 3,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion i 30 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,50 g natriumhydrid (60% oljesuspensjon). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C under omrøring i 20 minutter og avkjølt til omgivelsestemperatur. Til blandingen ble satt 15 ml isopropyl-bromid under omrøring, og omrøringen ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 5 timer og ved 50°C i 25 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med diisopropyleter, hvilket ga 2,73 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-isopropoksy-3-metyl-4(3H)pyrimidinon, smp. 124-126°C.
IR-spektrum (Noju<l>)<:><V>makg 1680, 1670 og 1600 cm<-1>.
NMR-spekstrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,5-7,8 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8Hz), 5,4 (1H, sep. J=6Hz), 3,83 (6H, s), 3,27 (3H, s), 1,42 (6H, d, J=6Hz).
EKSEMPEL 27
Til en suspensjon av 14,2 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2-(1H)pyrimidon i 142 ml N,N-dimetylformamid ble satt 5,5 g kaliumhydroksyd og
6,0 g etyljodid, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble videre satt 5,0 g kalium-tert.butoksyd og 3,0 ml etyljodid, og blandingen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2 timer. Blandingen ble helt ut i 1500 ml isvann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, lufttørket og underkastet kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av diklormetan og metanol som elueringsmiddel, hvilket ga 0,135 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etoksy-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)pyrimidin, smp. 116-119°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1640, 1650 og 1590 cm<-1>. NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,15-7,55 (2H, m), 6,7-7,0
(3H, m), 5,83 (1H, s), 4,56 (2H, q, J=7Hz), 3,85 (6H, s), 3,56 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,13 (3H, t, J=7Hz).
De andre fraksjoner ble samlet og inndampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (4:1), hvilket ga 8,9 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1 - etyl-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon,
smp. 116-118°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1685, 1660 og 1600 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,6-6,9 (5H, m), 5,07
(1H, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,12 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 28
Til en oppløsning av 0,6 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-(2,3-epoksypropyl)-3-mety1-2,4(1H,3H)pyrimidindion i 20 ml etanol ble satt 2 ml tert.butylamin. Blandingen ble tilbakeløpsbehand-let i 2,5 timer og inndampet under vakuum. Den resulterende sirup ble utgnidd med en blanding av dietyleter og diisopropyleter, hvilket ga 0,66 g 1-(3-tert.butylamino-2-hydroksy-1-propyl)-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion, smp. 123-125°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1700 og 1655 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,93 (3H, bred s), 5,68
(1H, s), 3,92 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,77 (2H, bred s), 3.7-4,0 (1H, m), 3,37 (3H, s), 2,1-2,8 (2H, m), 2,0 (2H, bred s), 1,00 (9H, s).
EKSEMPEL 2 9
En blanding av 1,57 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion og 3,3 g fosforpentasulfid i 33 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med 1N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over mganesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med diisopropyleter, hvilket ga 1,58 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-
1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, smp. 146-148 C.
_i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1685 og 1615 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,95 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,60 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,30 (3H, s).
EKSEMPEL 3 0
3,0 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-fenyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 4,0 g 1,3-dimetyl-6-feny1-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 4,7 g fosforpentasulfid, smp. 101-103°C.
IR-spektrum (Nujol):^maks = 1680 og 1615 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,53 (5H, s), 6,44 (1H, s), 3,68 (3H, s), 3,15 (3H, s).
EKSEMPEL 31
0,69 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(3-pyridyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 0,78 g 1,3-dimetyl-6-(3-pyridyl)-2,4(1H)-pyrimidindion og 0,92 g fosforpentasulfid, smp. 136-139°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^makg 1680, 1650 og 1615 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 8,87 (2H, m), 8,03 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=4,5Hz), 6,54 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,18 (3H, s).
EKSEMPEL 32
3,51 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(4-metoksy-2-metylfenyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 4,80 g 1,3-dimetyl-6-(4-metoksy-2-metylfeny1)-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 8,17 g fosforpentasulfid, smp. 117-119°C.
_i IR-spektrum (Nujol):Vmaks= 1690 og 1610 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,6-7,3 (3H, m), 6,55 (1H, s), 3,84 (6H, s), 3,12 (3H, s), 2,22 (3H, s).
EKSEMPEL 33
4,57 g 3,4-dihydro-6-(3,4-diklorfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 5,20 g 6-(3,4-diklorfenyl)-1,3-dimetyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion og 10,0 g fosforpentasulfid, smp. 126-127°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1690, 1620 og 1100 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,85 (1H, d, J=2Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6,50
(1H, s), 3,68 (3H, s), 3,14 (3H, s).
EKSEMPEL 34
4,13 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-4-tiokso-6-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 5,0 g 1,3-dimetyl-6-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 7,25 g fosforpentasulfid,
smp. 135-137°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1710, 1690 og 1610 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,87 (1H, d, J=9Hz), 6,73 (1H, d, J=9Hz), 6,57 (1H, s), 3,88 (6H, s), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,18 (3H, s).
EKSEMPEL 35
2,4 g 3,4-dihydro-1 ,3-dimetyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 3,0 g 1,3-dimetyl-6-(4-metoksyfenyl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 8,1 g fosforpentasulfid, smp. 119-121°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmak£. = 1 690 og 1 600 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,20 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,44 (IH, s), 7,08 (2H, d, J=9,0Hz), 7,49 (2H, d, J=9,0Hz).
EKSEMPEL 36
1,96 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesnetlige samme måte som i eksempel 29 fra 2,0 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 3,39 g fosforpentasulfid, smp. 243-248°C (amorf), smp. 247-249°C: krystall (omkrystallisasjon fra etanol) .
-i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1685 og 1610 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 8,6-9,0
(1H, bred s), 7,3-7,6 (2H, m), 7,06 (1H, d, J=9Hz), 6,88 (1H,
s), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,63 (3H, s).
EKSEMPEL 37
1,86 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-1-propyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 2,23 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-1-propyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 3,26 g fosforpentasulfid,
smp. 115-120°C.
IR-spektrum (Nujol):^maks<=><1>680og 1620 cm
NMR-spektrum (CDClg): 6 (ppm) = 6,8-7,0 (3H, m), 6,57 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,6-4,0 (2H, m), 1,4-1,9 (2H, m), 1,76 (3H, t, J=8Hz).
EKSEMPEL 38
2,0 g 1-allyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 2,5 g 1-allyl-6-(3,4-dimetoksy-feny1)-3-metyl-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 5,5 g fosforpentasulfid, smp. 103-107°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 1680, 1615, 1600 og 1580 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 6 (ppm) = 3,67 (3H,
s), 3,75 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,29 (2H, m), 5,14 (2H, m), 5,52-6,26 (1H, m), 6,44 (1H, s), 7,03 (3H, s).
EKSEMPEL 3 9
2,9 g 1-benzyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 3,2 g 1-benzyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-mety1-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 6,1 g fosforpentasulfid,
smp. 134-139°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1700, 1605 og 1575 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,48 (3H,
s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,49 (1H, s), 6,79-7,46 (8H, m).
EKSEMPEL 40
2,45 g 3,4-dihydro-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 3,0 g 5-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion og 2,78 g fosforpentasulfid, smp. 164-165°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1700 og 1620 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,38 (3H,
s), 3,68 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,90-7,10 (3H, m), 7,78 (1H, s).
EKSEMPEL 41
2,42 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 3,5 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl-2,4(1H, 3H)pyrimidindion og 3,0 g fosforpentasulfid, smp. 192-195°C.
_i
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1690 og 1600 cm .
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 10,65 (1H, bred s), 6,8-7,1 (3H, m), 6,42 (1H, s), 3,90 (6H, s), 3,27 (3H, s).
EKSEMPEL 42
0,63 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-tiokso-2(1H)-pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 29 fra 1,09 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,4(1H,3H)pyrimi-dindion og 1,00 g fosforpentasulfid, smp. 285-288°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1720, 1610 og 1140 cm_i
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 12,12 (1H, bred s), 11,40 (1H, bred s), 7,1 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=7Hz), 6,49 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,74 (3H, s).
EKSEMPEL 43
En blanding av 0,80 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion og 1,8 g fosforpentasulfid i 18 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med 1N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Esktrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med diisopropyleter, hvilket ga 0,60 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, smp. 147-150°C.
IR-spektrum (Nujo<l:v>k = 1685 og 1615 cm<_1>
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,8-7,0 (3H, m), 6,57 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (2H, q, J=7Hz), 1,18 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 4 4
1,74 g 1,3-dietyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 43 fra 2,0 g 1,3-dietyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion og 4,0 g fosforpentasulfid,
smp. 161-164°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1680, 1620 og 1600 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,8-7,0 (3H, m), 6,52 (1H, s), 4,60 (2H, q, J=7Hz), 3,79 (2H, q, J=7Hz), 3,93 (3H, s),
3,89 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7Hz), 1,18 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 45
0,65 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 43 fra 0,72 g 1 ,3-dimetyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion og 0,60 g fosforpentasulfid, smp. 165-166°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1685 og 1120 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 3,20 (3H,
s), 3,68 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,82 (6H, s), 6,51 (1H, s),
6,84 (2H, s).
EKSEMPEL 46
En blanding av 2,5 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-isopropoksy-3- metyl-4(3H)pyrimidinon og 3,5 g fosforpentasulfid i 50 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 13 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med 1N saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble utgnidd med etanol, og det resulterende bunnfall ble utgnidd igjen med kloroform og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,27 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon.
Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet
ble utgnidd med diisopropyleter, hvilket ga 0,88 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-isopropoksy-3-metyl-4-tioksopyrimidin. a) 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-isopropoksy-3-metyl-4- tioksopyrimidin, smp. 128-131°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1600 og 1580 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,64 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7,57 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=2Hz), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 5,48
(1H, sep. J=6Hz), 3,90 (6H, s), 3,86 (3H, s), 1,46 (6H, d, J=6Hz). b) 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1 H)-pyrimidinon, smp. 245-248°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1685 og 1610 cm-1_
EKSEMPEL 47
Til en suspensjon av 1,5 g 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion i 15 ml dioksan ble satt 1,27 g fosforpentasulfid, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Efter avkjøling ble 15 ml etanol tilsatt, og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet i ytterligere 2 timer. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med etanol og diisopropyleter, hvilket ga 0,85 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, smp. 247-249°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1685 og 1610 cm<-1>.
EKSEMPEL 48
Til en oppløsning av 1,51 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon i 150 ml tetrahydrofuran ble satt 30 ml metyljodid, og blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 90 minutter. Bunnfallet ble satt til 6 g 2,4,6-trimetylanilin, og blandingen ble oppvarmet i 3 timer ved 110-120°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med en blanding av heksan og diisopropyleter for å fjerne overskytende 2,4,6-trimetylanilin. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og derefter oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 1,44 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2/1H)pyrimidinon, smp. 68-70°C. Den således utvundne forbindelse ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann (5:1), hvilket ga den ønskede forbindelse i form av krystaller, smp. 96-98°C.
IR-spektrum (Nuj ol) : ^ ma](. s = 1 685, 1 640 og 1 590 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,8 (4H, s), 6,7 (1H, s), 5,13 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,00 (6H, s).
EKSEMPEL 49
0,17 g 4-(4-klor-2-metylfenylimino)-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 0,2 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(lH)-pyrimidinon, 4 ml metyljodid og 0,4 g 4-klor-2-metylanilin,
smp. 62-66°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1685, 1640 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) - 7,3-6,6
(6H, m), 5,13 (1H, s), 3,75 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,09 (3H,
s), 2,05 (3H, s).
EKSEMPEL 50
1,1 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(3-pyridylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3 ,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 4,0 g 3-aminopyridin.
Den utvundne forbindelse ble oppløst i etylacetat. Til oppløsningen ble satt en blanding av saltsyre og etylacetat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørket under vakuum, hvilket ga 1,30 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(3-pyridylimino)-2(1H)-pyrimidinon-dihydroklorid, smp. 145-148°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1710, 1610 og 1580 cm<-1>.
NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 9,2-8,6 (3H, m), 8,30 (1H, dd, J=5,5, 8Hz), 7,15 (3H, s), 6,23 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,90 (6H, s), 3,53 (3H, s).
EKSEMPEL 51
0,57 g 4-(tert.butylimino)-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6 -(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 10 ml tert. butylamin, smp. 153-155°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1680, 1606 og 1595 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,04 (3H, s), 5,66 (1H, s), 3,85 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,04 (3H, s),
1,25 (9H, s).
EKSEMPEL 52
0,98 g 4-cykloheksylimino-3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrmidinon, 20 ml metyljodid og 4,0 g cykloheksylamin, smp. 116-118°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1680, 1650 og 1600 cm _i.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,02 (3H, s), 5,83 (1H, s), 3,80 (6H, s), 3,2 (3H, s), 3,1-3,2 (1H, bred), 3,03 (3H, s), 1,0-2,0 (10H, m).
EKSEMPEL 53
1,08 g 3,4-dihyrdo-4-(3,4-dimetoksybenzylimino)-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2(1H)-pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)-pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 3,0 g 3,4-dimetoksybenzylamin, smp. 141-144°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1660, 1640 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,7-7,1 (6H, m), 5,7 (1H, s), 4,25 (2H, s), 3,9 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,85 (3H, s),
3,83 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,15 (3H, s).
EKSEMPEL 54
0,81 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-fenyl-4-(2,4,6-trimetyl-fenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-fenyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 22,7 ml metyljodid og 3,6 g 2,4,6-trimetylanilin, smp. 136-139°c.
IR-spektrum (Nujol):vmaks= 1680 og1650 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,40 (5H, m), 6,10 (2H, s), 4,76 (1H, s), 3,46 (3H, s), 3,04 (3H, s), 2,13 (3H, s), 1,93 (6H, s).
EKSEMPEL 5 5
0,64 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-fenylimino-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 3,0 g anilin, smp. 60-64°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks<=>1670, 1655 og 1590 cm<-1>.
NMR-soektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,6-7,5 (8H, m), 5,50 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,16 (3H, s).
EKSEMPEL 56
0,63 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(3,4,5-trimetoksyfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihyrdo-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-2(1H)pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 3,0 g 3,4,5-trimetoksyanilin, smp. 185-188°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1680, 1675 og 1650 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDClg): 6 (ppm) = 6,7-6,95 (3H, m), 6,10 (2H, s), 5,60 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,80 (9H, s) , 3,52 (3H, s), 3,18 (3H, s).
EKSEMPEL 57
1,19 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimetoksyfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige smame måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)-pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 3,20 g 2,4,6-trimetoksyanilin, smp. 173-177°C.
IR-spektrum (Nujol):Vmakg = 1680, 1640 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 6,6-7,0 (3H, m), 6,18 (2H, s), 5,26 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,77 (9H, s), 3,62 (3H, s), 3,15 (3H, s).
EKSEMPEL 58
0,75 g 3 , 4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1 ,3-dimetyl-4-(2,6-dimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige smame måte som i eksmepel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 2,0 g 2,6-dimetylanilin, smp. 100-104°C.
_i IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1690, 1675 og 1640 cm .
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,6-7,2 (6H, m), 5,15 (1H, s), 3,91 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,20 (3H, s), 2,10 ( 6H, s ) .
EKSEMPEL 5 9
3,05 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(4-hydroksyfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige smame måte som i eksempel 48 fra 3,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 60 ml metyljodid og 4,5 g 4-hydroksyanilin, smp. 104-108°C.
IR-spektrum (Nujol):^maks = 1660 og 1640 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,82 (3H, s), 6,70 (4H, s), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,16 (3H, s).
EKSEMPEL 60
0,06 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-ylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1 ,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)-pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 3,0 g 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazol, smp. 206-209°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1680 og 1620 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 7,05 (3H, bred s), 6,50 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,25 (3H, s), 2,50 (3H, s).
EKSEMPEL 61
0,75 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-1 ,3-dimetyl-4-tiokso-6-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2(1H)-pyrimidinon, 35 ml metyljodid og 2,5 g 2,4,6-trimetylanilin, smp. 48-53°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1690, 1640 og 1600 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 6,81 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=9Hz), 6,60 (1H, d, J=9Hz), 5,12 (1H, s), 3,85 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,08 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,04 (6H, s).
EKSEMPEL 62
2,6 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 2,1 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(4-metoksyfenyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 40 ml metyljodid og 9 ml 2,4,6-trimetylanilin, smp. 50-54°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1690, 1650, 1610 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,00 (6H, s), 2,16 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,88 (1H, s), 6,84 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 7,27 (2H, d, J=9Hz).
EKSEMPEL 63
1,67 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(4-metoksy-2-metylfenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,5 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(4-metoksy-2-metylfenyl)-4-tiokso-2(1H)-pyrimidinon, 25 ml metyljodid og 4,0 g 2,4,6-trimetylanilin, smp. 57-60°C.
IR-spektrum (CDC1 o ): v rticUc s<=><1>690,1650, 1610 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm)=7,1-6,6 (5H, m), 5,08 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,01 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,01 (3H, s).
EKSEMPEL 6 4
1,71 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,80 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 36 ml metyljodid og 5,0 g 2,4,6-trimetylanilin, smp. >300°C. IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1685, 1645 og 1600 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13+ CD3OD): 6 (ppm) = 6,7-7,2 (5H, m), 5,36 (1H, s), 3,86 (6H, s), 3,50 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,03
(6H, s).
EKSEMPEL 6 5
0,5 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-1-n-propyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3metyl-1-n-propyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 20 ml metyljodid og 3,0 g 2,4,6-trimetylanilin, smp. 44-48°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1685, 1640 og 1590 cm _1.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,65-6,9 (5H, m), 5,07
(1H, s), 3,67 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,57 (2H,
t, J=8Hz), 2,20 (3H, s), 2,01 (6H, s), 1,3-1,9 (2H, m), 0,71
(3H, t, J=8Hz).
EKSEMPEL 6 6
1,48 g 1-allyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,8 g 1-allyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)-pyrmidinon, 30,6 ml metyljodid og 6,4 ml 2,4,6-trimetylanilin, smp. 63-67°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1685, 1640 og 1590 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,01 (6H,
s), 2,19 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s),
4,23 (2H, m), 4,81-5,02 (2H, m), 4,91 (1H, s), 5,60-6,08 (1H, m), 6,75-7,04 (5H, m).
EKSEMPEL 67
0,9 g 1-benzyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 2,8 g 1-benzyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 41,2 ml metyljodid og 8,5 ml 2,4,6-trimetylanilin, smp. 144-146°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1695, 1640, 1600 og 1590 cm<-1>.
NMR-soektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,02 (6H,
s), 2,16 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,73 (3H, s),
4,85 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,61-7,40 (10H, m).
EKSEMPEL 68
0,74 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon nie utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 0,74 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 18 ml metyljodid og 3,9 g 2,4,6-trimetylanilin, smp. 91-93°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1680 og 1655 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,92 (6H,
s), 2,20 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,40 (3H, s), 5,00 (1H, d, J=8Hz), 6,82 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 69
0,82 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 3,5 ml metyljodid og 1,51 ml 2,4,6-trimetylanilin, smp. 233-236°C.
_1
IR-spektrum (Nujol):^maks = 1635 cm
NMR-spektrum (CDC13+ CD3OD): 6 (ppm) = 6,55-6,9 (5H, m), 5,08 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,17 (6H, s).
EKSEMPEL 7 0
0,54 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetyfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 0,8 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-isopropoksy-3-metyl-4-tioksopyrimidin, 10 ml metyljodid og 2,0 g 2,4,6-trimetylanilin, smp. >300°C. IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1685, 1645 og 1600 cm<-1>.
EKSEMPEL 71
Til en oppløsning av 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-diklorfenyl)-1 ,3-dimetyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon i 100 ml toluen ble satt 20 ml metyljodid, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Ytterligere 20 ml metyljodid ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 5 timer. Efter avkjøling ble blandingen inndampet under redusert trykk. Til den resulterende olje ble satt 3,0 g 2,4,6-trimetylanilin, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 120°C. Den resulterende olje ble opp-løst i etylacetat og vasket suksessivt med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann. Efter tørking over magnesiumsulfat ble oppløsningen inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform, hvilket ga 0,56 g 3,4-dihydro-6-(3,4-diklorfenyl)-1 ,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1 H)-pyrimidinon, smp. 194-198°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1700, 1645 og 1600 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 7,42 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=2Hz), 7,02 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,80 (2H, bred s),
5,10 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,02
(6H, s).
EKSEMPEL 72
Til en oppløsning av 0,59 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-tiokso-2(1 H)pyrimidinon i 50 ml tetrahydrofuran ble satt 10 ml metyljodid, og blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 90 minutter. Bunnfallet ble satt til 2 g 2,4,6-trimetylanilin, og blandingen ble oppvarmet i 3 timer ved 110- 120°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med en blanding av heksan og diisopropyleter for å fjerne overskytende 2,4,6-trimetylanilin. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og derefter oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med en vandig opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over magensiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 0,29 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-( 2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon, smp. 57-61°C.
Den således utvundne forbindelse ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (3:1), hvilket ga den ønskede forbindelse i form av krystaller. Smp. 116-118°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg 1685, 1660 og 1600 cm .
NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 6,6-6,9 (5H, m), 5,07 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,80 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (3H,
s), 2,20 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,12 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 7 3
0,69 g 1,3-dietyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 72 fra 1,0 g 1,3-dietyl-3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 40 ml metyljodid og 3,0 g 2,4,6-trimetylanilin med unntagelse av et det ble anvendt toluen som oppløsningsmiddel istedetfor tetrahydrofuran, smp. 122-124°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks = 1680, 1650 og 1605 cm<-1>.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,85-6,9 (5H, m), 5,06
(1H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 3,87 (6H, s), 3,68 (2H, q, J=7Hz), 2,21 (3H, s), 2,03 (6H, s), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,12 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 7 4
0,39 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på
i det vesentlige samme måte som i eksempel 72 fra 0,59 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-4-tiokso-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2(1H)-pyrimidinon, 2,2 ml metyljodid og 2,1 g 2,4,6-trimetylanilin,
smp. 128-131°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 1 675 og 1 640 cm-1
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = ,97 (6H, s), 2,16 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,73 (6H, s), 4,88 (1H, s), 6,67 (2H, s), 6,80 (2H, s).
EKSEMPEL 7 5
Til en oppløsning av 1,2 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(3-pyridyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon i 12 ml tetrahydrofuran ble satt en blanding av saltsyre og etylacetat. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og oppløst i 25 ml N,N-dimetylformamid. Til oppløsningen ble satt 10 ml metyljodid og oppløsningen ble omrørt i 40 minutter ved 60°C. Den resulterende oppløsning ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble satt til 10 ml 2,4,6-trimetylanilin. Efter oppvarming ved 120°C i 2 timer ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 1,75 g 3,4-dihydro-1,3-dimetyl-6-(1-metyl-3-pyridinio)-4-(2,4,6-tri-metylf enylimino)— 2(1H)pyrimidinonj odid.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1680, 1645, 1630, 1080 oh
860 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,93-2,30 (9H, m), 3,05 (3H, s), 3,45 (3H, s), 4,33 (3H, s), 6,66 (1H,
s), 6,78 (2H, s), 8,20 (1H, m), 8,67 (1H, m), 9,10 (2H, m).
EKSEMPEL 7 6
Til en blanding av 2,7 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon i 24 ml tetrahydrofuran ble satt 12 ml metyljodid, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og satt til 4,1 ml 2,4,6-trimetylanilin.Blandingen ble omrørt ved 90°C i 5 timer, og det ble tilsatt 10 ml heksan. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med heksan, vandig natriumhydroksyd, etanol og diisopropyleter, hvilket ga 2,75 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetyl-fenylimino)-2(1H)pyrimidinon.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1685, 1645 og 1600 cm"<1>.
EKSEMPEL 77
0,62 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-(2,4,6-tri-metylf enylimino)-2(1H)pyrimidinon ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 48 fra 0,6 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-tiokso-2(1H)pyrimidinon, 3 ml metyljodid og 3 ml 2,4,6-trimetylanilin, smp. 258-261°C.
IR-spektrum (Nujol). vmaks<=>1 640 cm
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,5-7,4 (5H, m), 5,32
(1H, s), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,14 (6H, s).
EKSEMPEL 7 8
Til en oppløsning av 1,5 g 3,4-dihydro-6(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-5-(4-hydroksyfenylimino)-2(1H)pyrimidinon i 30 ml aceton ble satt 0,56 g kaliumkarbonat og 0,32 ml epiklorhydrin. Efter tilbakeløpsbehandling av blandingen i 7 timer, ble ytterligere 1,6 ml epiklorhydrin tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 38 timer. Den resulterende blanding ble inndampet og kromatografert på silikagel under eluering med kloroform, hvilket ga rått 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyf enyl) -1 , 3-dimetyl-4 - [4- ( 2 , 3-epoksy propoksy) f enylimino]! - 2(1H)pyrimidinon, som ble omkrystallisert fra dietyleter, smp. 155-157°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1680, 1640 og 1590 cm -1.
NMR-spektrum (CDC13): & (ppm) = 6,6-7,0 (7H, m), 5,51 (1H, s), 3,9-4,3 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,2-3,4 (1H, s), 3,16 (3H, s), 2,6-3,0 (2H, m).
EKSEMPEL 79
Til en oppløsning av 1,0 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksy-f enyl) -1 , 3-dimetyl-4-[4- ( 2 , 3-epoksypropoksy ) f enylimino] -2 (1 H) - pyrimidinon i 30 ml etanol ble satt 2,0 ml isopropylamin. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Efter avkjøling ble den resulterende blanding inndampet og utgnidd med diisopropyleter, hvilket ga 1,13 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1 ,3-dimetyl-4 - £4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)fenyl-imino]) -2(1H)pyrimidinon, smp. 129-132°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 1685, 1645 og 1605 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 6,6-7,1 (7H, m), 5,53 (1H,
s), 3,9-4,1 (3H, m), 3,90 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,53 (3H, s),
3,17 (3H, s), 2,6-3,0 (3H, m), 2,4 (2H, bred s), 1,08 (6H, d, J = 6Hz ) .
EKSEMPEL 80
Til en suspensjon av 11,3 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)-pyrimidinon i 20 ml vann ble satt 3,1 ml konsentrert satlsyre, og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Til residuet ble satt 20 ml etanol og blandingen ble igjen inndampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra en blanding av diisopropyleter og metanol (1:1), hvilket ga 9,9 g 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinonhydroklorid, smp. 132-134°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1720, 1700 og 1620 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 6,6-7,3
(5H, m), 5,13 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,60 (2H, q, J=7Hz), 2,24 (9H, s), 1,20 (3H, t, J=7Hz).
EKSEMPEL 81
3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinonhydroklorid ble utvunnet på i det vesentlige samme måte som i eksempel 80. Smp. 100-110°C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1710 og 1630 cm<-1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 6,8-7,3 (5H, m), 5,15 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,31 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,20 (6H, s).

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
hvor Z er en gruppe valgt blant
h^s^r^R og ^,^^er ^etyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere / yc ^\ di alkyT^som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, og 5 R betyr lavere alkyl, R <3> betyr hydrogen, aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen, eller pyridyl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, R 4betyr hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, som eventuelt er substituert med lavere alkoksy, og Y betyr =0, =S eller =N-R<6> , hvor R betyr lavere alkyl; cyklo-lavere alkyl; ar-lavere alkyl, som eventuelt er substituert med lavere alkoksy; en N-holdig umettet heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med lavere alkyl; eller aryl, som eventuelt er substituert med hydroksy, lavere alkyl, halogen og/eller lavere alkoksy, i hvilken den lavere alkoksysubstituent kan være substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, forutsatt at Y betyr =N-R <6> når R3 og R <4> hver betyr hydrogen, og Y betyr =S eller =N-R 6 nåo r R 1 og R 2 hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R <3> er fenyl, og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II
eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
eller dens salt, for å danne en forbindelse med den generelle formel Ia
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet r\ R2, R <3> og R <4> i ovennevnte formler hver er som definert ovenfor; ellerb) en forbindelse med den generelle formel Ib
eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV
eller dens salt for å danne en forbindelse med den generelle formel Ic
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet den ene av R 1 og R <2> betyr hydrogen, og den annen betyr hydrogen, a a alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino , den ene av R^ 1 og R^ 2betyr alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, og den annen betyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino. R 7 betyr alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, Y betyr =0 eller =N-R6, 6 hvor R som som definert ovenfor, og 3 4 R og R hver er som definert ovenfor; ellerc) en forbindelse med den generelle formel Ib
eller dens salt alkyleres for å danne en forbindelse med den generelle formel Id
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet Z aer en gruppe med den generelle formel
hvor R 1 , R 2 og R 5 hver er som definert ovenfor, og
12 3 4 R a , R a , R , R og Y ahver er som definert ovenfor; ellerd) en forbindelse med den generelle formel le
eller dens salt amineres for å danne en forbindelse med den generelle formel If
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet den ene av Rc 1 og Rc 2betyr lavere alkyl, som er substituert med epoksy, og den annen betyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, den ene av R^ 1 og R^ 2 betyr lavere alkyl, som er substituert med hydroksy og amino eller lavere alkylamino, og den annen betyr hydrogen, alkenyl, ar-lavere alkyl eller lavere alkyl, som eventuelt er substituert med hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, og 3 4 R og R hver er som definert ovenfor; eller e) en forbindelse med den generelle formel lg
eller dens salt omsettes med fosforpentasulfid for å danne en forbindelse med den generelle formel Ih
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet R 3 , R 4 og Z hver er som definert ovenfor; eller f) en forbindelse med den generelle formel Ih
eller dens reaktive derivat ved tioksogruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel V R <6> - NH2 V eller dens salt for å danne en forbindelse med den generelle formel li
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet R3 f f r^Q g Z hver er som definert ovenfor; eller g) en forbindelse med den generelle formel Ij
eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI
eller dens salt for å danne en forbindelse med den generelle formel Ik
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet R g betyr lavere alkyl, som eventuelt er substituert med epoksy, hydroksy, amino og/eller lavere alkylamino, X betyr en avspaltbar gruppe, og 3 4 R , R og Z hver er som definert ovenfor; eller h) en forbindelse med den generelle formel II
eller dens salt amineres for å danne en forbindelse med den generelle formel Im
eller dens farmasøytisk godtagbare salt, idet R agbetyr lavere alkyl, som er substituert med epoksy, Rk g betyr lavere alkyl, som er substituert med hydroksy og amino eller lavere alkylamino, og
3 4 R , R og Z hver er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Z betyr en gruppe med den generelle formel
1 2 hvor R og R hver er som definert ovenfor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Y betyr =N-R , hvor R er som definert ovenfor.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 1 og R <2> hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, R 3 betyr aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen,
4 R betyr hydrogen, og R betyr pyridyl eller aryl, som eventuelt er substituert med hydroksy, lavere alkyl, halogen og/eller lavere alkoksy.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 3 betyr fenyl, som er substituert med lavere alkoksy, fortrinnsvis 3,4-dimetoksyfenyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R betyr fenyl, som er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller hydroksy, fortrinnsvis 2,4,6-trimetoksyfenyl, eller 2,4,6-trimetylfeny1.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1.3- dimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon,
3.4- dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-etyl-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)-2(1H)pyrimidinon, 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-4-(2,4,6-trimetyl-fenylimino)-2(1H)pyrimidinon, eller 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dimetyl-4-(2,4,6-trimet-oksyf enylimino ) -2(1H)pyrimidinon.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Y betyr =S.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 1 og R <2> hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, R3 betyr aryl, som eventuelt er substituert med lavare alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen, og
4 R betyr hydrogen.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Y betyr =0 .
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 1 og R <2> hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, <r3> betyr aryl, som er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen, og
4 R betyr hydrogen.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Z er en gruppe med den generelle formel
1 5 hvor R og R hver er som definert ovenfor.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 1 betyr hydrogen eller lavere alkyl, R 3 betyr aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller halogen,
4 R betyr hydrogen, og Y betyr =0 eller =N-R 6 , hvor R 6 er som definert ovenfor.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det fremstilles 3,4-dihydro-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etoksy-3-metyl-4-(2,4,6-trimetylfenylimino)pyrimidin.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Z er en gruppe med den generelle formel
hvor R 2 og R 5 hver er som definert ovenfor.
NO841168A 1983-03-25 1984-03-23 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater NO841168L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838308290A GB8308290D0 (en) 1983-03-25 1983-03-25 Pyrimidinone derivatives
GB838315542A GB8315542D0 (en) 1983-06-07 1983-06-07 Pyrimidinone derivatives
GB838327859A GB8327859D0 (en) 1983-10-18 1983-10-18 Pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841168L true NO841168L (no) 1984-09-26

Family

ID=27262023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841168A NO841168L (no) 1983-03-25 1984-03-23 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater

Country Status (13)

Country Link
US (3) US4612376A (no)
EP (1) EP0123402B1 (no)
KR (1) KR840008333A (no)
CA (1) CA1256107A (no)
DE (1) DE3473875D1 (no)
DK (1) DK160492C (no)
ES (2) ES8505972A1 (no)
FI (1) FI841128A (no)
GR (1) GR81758B (no)
HU (1) HU195195B (no)
NO (1) NO841168L (no)
PH (1) PH22022A (no)
SU (2) SU1349698A3 (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4612376A (en) * 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
US4598149A (en) * 1984-03-02 1986-07-01 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents
US4649142A (en) * 1984-06-25 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydro-1,3-disubstituted-6-(substituted phenylimino)-2(1H)-pyrimidinone useful as cardiotonic agent and anti-allergic agent
US4708958A (en) * 1986-09-24 1987-11-24 G. D. Searle & Co. 6-(imidazolyphenyl)-4-iminopyrimidinones useful as hypotensive agents
US5521315A (en) * 1993-01-12 1996-05-28 Cell Therapeutics, Inc. Olefin substituted long chain compounds
IT1270122B (it) * 1994-10-04 1997-04-28 Ist Superiore Sanita 6-benzil-4-ossopirimidine sostituite, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US6244121B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Applied Materials, Inc. Sensor device for non-intrusive diagnosis of a semiconductor processing system
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
ATE533488T1 (de) * 2005-08-22 2011-12-15 Melior Pharmaceuticals I Inc Verfahren und formulierungen zur modulierung von lyn-kinaseaktivität und behandlung assoziierter erkrankungen
AU2008218765A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Methods of identifying activators of lyn kinase
NZ579288A (en) * 2007-07-23 2012-06-29 Melior Discovery Inc Methods of activating irs-1 and akt
US8552184B2 (en) * 2008-07-03 2013-10-08 Melior Pharmaceuticals I, Inc. Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism
AR077695A1 (es) * 2009-08-04 2011-09-14 Schering Corp Derivados de pirimidina como inhibidores del factor ixa
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
US20130158055A1 (en) 2010-05-28 2013-06-20 Andrew G. Reaume Prevention Of Pancreatic Beta Cell Degeneration
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US10183949B2 (en) 2014-08-29 2019-01-22 The University Of Tokyo Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity
WO2016031987A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
JP6895378B2 (ja) 2015-01-06 2021-06-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
AU2018250795B2 (en) 2017-04-10 2022-02-10 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Treatment of adipocytes
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN109053589A (zh) * 2018-09-30 2018-12-21 浙江师范大学 4-亚胺基四氢嘧啶-2-酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1296371A (no) * 1969-02-26 1972-11-15
AU1108070A (en) * 1969-03-06 1971-08-12 Imperial Chemical Industries Limited Pyrimidine derivatives
GB1336138A (en) * 1969-12-10 1973-11-07 Ici Ltd Process for the production of pyrimidine derivatives
US3923807A (en) * 1973-09-10 1975-12-02 Takeda Chemical Industries Ltd 6-Aminouracil derivatives
JPS5053381A (no) * 1973-09-20 1975-05-12
US4208366A (en) * 1978-10-31 1980-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing a nonwoven web
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
US4612376A (en) * 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent

Also Published As

Publication number Publication date
HU195195B (en) 1988-04-28
ES538190A0 (es) 1985-11-01
US4612376A (en) 1986-09-16
DK160492B (da) 1991-03-18
GR81758B (no) 1984-12-12
EP0123402A3 (en) 1985-09-18
SU1349698A3 (ru) 1987-10-30
FI841128A (fi) 1984-09-26
US4746664A (en) 1988-05-24
ES530916A0 (es) 1985-06-16
US4824851A (en) 1989-04-25
EP0123402A2 (en) 1984-10-31
FI841128A0 (fi) 1984-03-21
PH22022A (en) 1988-05-13
ES8601922A1 (es) 1985-11-01
EP0123402B1 (en) 1988-09-07
CA1256107A (en) 1989-06-20
DK166884D0 (da) 1984-03-23
SU1436872A3 (ru) 1988-11-07
DK166884A (da) 1984-09-26
DE3473875D1 (en) 1988-10-13
ES8505972A1 (es) 1985-06-16
DK160492C (da) 1991-08-26
KR840008333A (ko) 1984-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO841168L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinderivater
JP2896532B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
US4725600A (en) Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0163599B1 (en) Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US3037980A (en) Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
AU2004272283B9 (en) 2,4 di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as ZAP-70 and/or Syk inhibitors
CA2014760A1 (en) Chemical compounds
SE440079B (sv) Substituerade 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner och farmaceutisk komposition
JPS6136831B2 (no)
NO177054B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidinderivater
EP0084250B1 (en) 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3-(2h)-pyridazinone compounds and processes for their preparation
HU228457B1 (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of
EP1765791A1 (en) Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
Winn et al. 2-(Alkylamino) nicotinic acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists
DK165744B (da) Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater
SE448876B (sv) Inre salter av sulfoxi-triazinium-, -pyrimidinium- och -pyridiniumhydroxid och sett att framstella dessa
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
HU201059B (en) Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0546340B2 (no)
DD220780A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-subst.-(1,2,4) triazolo (1,5-c) pryimidin-2-aminen