DK165744B

DK165744B - Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater

Info

Publication number: DK165744B
Application number: DK617184A
Authority: DK
Inventors: Kunihiro Ninomiya; Issei Nitta; Akihiro Tobe; Mitsuo Egawa; Ryoji Kikumoto
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1984-01-05
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1993-01-11
Also published as: DK617184A; ATE35137T1; DE3472106D1; JPH0367071B2; EP0150469B1; JPS60146891A; HUT37435A; HU191161B; DK165744C; US4695568A; DK617184D0; CA1224782A; EP0150469A1

Description

DK 165744 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thieno[2,3-d]pyrirai-dinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne.

Der har været forsket meget for at finde forbindelser med psykotrop 5 virkning, og der er nu tilvejebragt thieno[2,3-d]pyrimidinderivater med en piperazinyl- eller homopiperazinylgruppe i 2-stilling og en phenyl- eller thienylgruppe i 4-stilling, hvilke forbindelser har en sådan psykotrop virkning. Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse.

10 Opfindelsen angår således thieno[2,3-d]pyrimidinderivater med den almene formel I

H5'4 ΎΥΎΤ R 1 r2^—“γΝ \cH2/n

Ar hvor R^· og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen (fortrins-15 vis fluor, chlor, brom og iod) eller alkyl med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl eller butyl; eller R1 og R^ kan danne en 5- eller 6-leddet cycloalkylenring sammen med to carbonatomer i thienylgruppen; R^ og R^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 20 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl eller butyl; betegner 1) hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl eller butyl,

25 2) "(CH2)m"C'/~yx eller -(CH2)m-CH-/~~\-X

O OH

DK 165744 B

2 hvor m betegner et helt tal 1-3, og X betegner halogen såsom fluor, chlor, brom eller iod, eller 3) -C(=0)-NH-R^, hvor betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl eller butyl; 5 Ar betegner phenyl, som kan være substitueret med halogen såsom fluor, chlor, brom eller iod, alkyl med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl eller hexyl, alkoxy med 1-6 carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy, hydroxy, nitro, amino, cyano, eller alkylsubstitueret amino såsom methylamino, ethylamino, 10 dimethylamino, eller diethylamino; eller 2- eller 3-thienyl; og n betegner 2 eller 3, og salte deraf.

Fra EP-A-0082023 kendes thienopyridimidinderivater, som angives at have hypoglycæmisk aktivitet, evne til at hæmme blodpladeaggregatio-15 nen, diuretisk aktivitet og hypotensiv aktivitet. Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig imidlertid fra de i EP-A-0082023 omtalte, idet de i 4-positionen i pyrimidinringen har en substitueret eller usubstitueret phenylring. Det har endvidere overraskende vist sig, at thienopyrimidinforbindelserne ifølge nærværende opfindelse 20 udviser psykotropisk aktivitet i forbindelse med depressionslidelser og højere dysfunktion af hjernen.

Thieno[2,3-d]pyrimidinderivaterne kan ifølge opfindelsen fremstilles ved de i krav 9-12 angivne fremgangsmåder, som uddybes nærmere nedenfor: 25 Fremgangsmådevariant a):

En forbindelse med den almene formel II

DK 165744 B

3

p^· c N

W

Ar π

hvor R^·, og Ar har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner halogen, omsattes med en amin med den almene formel III eller IV

r3 r4 R3 R4

M 5 M

H(N ,N-R m af n-R7 iv ^cVn \cH2/n 5 hvor R^-R·7 og n har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner en aminobeskyttelsesgruppe. Når der anvendes en amin med den almene formel IV, skal gruppen afbeskyttes til dannelse af en forbindelse med formlen I. Med R^ symboliserede beskyttelsesgrupper er fx benzyl, formyl, acetyl og benzyloxycarbonyl.

10 Ved omsætningen af pyrimidinderivatet med formlen II med en amin med formlen III eller IV anvendes der fortrinsvis mindst to ækvivalenter amin, da der anvendes ét ækvivalent af aminen til at eliminere det dannede hydrogenhalogenid. For at fremskynde reaktionen kan aminen III eller IV ofte fortrinsvis anvendes i en overskydende mængde på op 15 til 20 ækvivalenter.

Når reaktionen udføres med ét ækvivalent amin, sættes der et syrebindende middel til reaktionsblandingen, fx en tertiær amin, kalium-carbonat eller natriumcarbonat. Når reaktionen udføres med et overskud af amin, kan reaktionen forløbe med eller uden opløsningsmiddel.

20 Anvendelige opløsningsmidler er fx inerte organiske opløsningsmidler såsom alkoholer med 1-8 carbonatomer, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, med én eller flere alkylgrupper eller ét eller flere halogenatomer substitueret benzen, chloroform, di- eller trichlorethylen,

DK 165744B

k acetonitril, dimethylformamid og dimethylsulfoxid og blandinger deraf. Reaktionen foretages generelt ved en temperatur i området mellem 20 og 200°C, fortrinsvis mellem 50 og 100°C.

Udgangsforbindelserne, dvs. pyriraidinderivaterne med den almene 5 formel II, kan fremstilles som beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 28 (11), 3172 (1980).

Når der ved fremgangsmåden anvendes en amin med den almene formel IV, skal aminobeskyttelsesgruppen elimineres til dannelse af et produkt I, hvor R^ er hydrogen, efter endt reaktion. Fx kan en beskyt -10 telsesgruppe R^, når den er en benzyl- eller benzyloxycarbonylgruppe, elimineres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af palla-dium/kul som katalysator. Når R^ er formyl eller acetyl, kan denne gruppe elimineres ved syrehydrolyse.

Fremgangsmådevariant b): 15 Når der skal fremstilles en forbindelse med den almene formel I, hvor R-* ikke er hydrogen, kan et pyrimidinderivat med den almene formel V omsættes med en forbindelse med den almene formel VI eller et alkyli-socyanat med den almene formel VII ifølge nedenstående reaktions-skema: «3 4

R R

8i λΧ NVVf Ψ ·5.

R*AAfN Ua; +Z~R ener o = c=N-RS

Ar VI vil

V

R3 R4 r2^-A^N (CH2/n

Ar j / —* 5

DK 165744B

i hvilke almene formler R^-R^, n og Ar har den ovenfor anførte betydning, bortset fra, at R^ ikke er hydrogen, Z betegner et halo-5» genatom, R har den for formel I ovenfor under 1) og 2) angivne c 5' definition for R , bortset fra, at R er forskellig fra hydrogen, og 5 R^ har den ovenfor under 3) angivne definition for R^.

Pyrimidinderivaterne V kan fremstilles som beskrevet under fremgangsmådevariant a).

Omsætningen mellem pyrimidinderivatet V og en forbindelse VI kan udføres i et opløsningsmiddel såsom acetone, methylethylketon, di-10 methylformamid, dimethylsulfoxid, etc., under anvendelse af kalium-carbonat eller natriumcarbonat som syrebindende middel.

Reaktionen mellem pyrimidinderivatet V med et alkylisocyanat VII kan udføres ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel såsom dichlormethan, chloroform, etc.

15 Fremgangsmådevariant c):

En forbindelse med den almene formel I kan underkastes yderligere omsætning til omdannelse af en substituent på Ar til en anden substituent, eller en acylgruppe R^ under 2) kan reduceres til den tilsvarende hydroxyalkylgruppe. Der kan på denne måde fremstilles en 20 anden forbindelse, der ligger inden for den almene formel I.

Fx kan en substituent på gruppen Ar omdannes til en anden substituent. Som eksempel på en sådan omdannelse kan nævnes omdannelse af en nitrogruppe til en aminogruppe ved hjælp af jernpulver-eddikesyre, omdannelse af en bromgruppe til en cyanogruppe ved hjælp af cuprocya-25 nid i dimethylformamid, etc. Et eksempel på omdannelse af en acylgruppe R^ er omdannelse af p-fluorphenacyl til 2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl ved hjælp af natriumborhydrid, etc.

Foretrukne forbindelser med den almene formel I, som kan fremstilles ved fremgangsmådevariant a), b) eller c), omfatter: 30 6-methyl-4-phenyl-2-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidin, 6

DK 165744B

5,6-dimethyl-4-phenyl-2-piperazinylthieno [2,3-d]pyrimidin, 5 -methyl -4-phenyl - 2 -piperazinyl thieno [ 2,3 - d] pyrimidin, 6 - chlor - 4 - phenyl - 2 - p iperaz inyl thieno [ 2,3 - d] pyrimidin, 4- (2-fluorphenyl) - 6 -methyl-2-piperazinyl thieno [ 2,3-d] pyrimidin, 5 4- (2-bromphenyl) -6-methyl-2-piperazinylthieno [2,3-d] pyrimidin, 6-methyl-4- (2-methylphenyl) -2-piperazinylthieno [2,3-d]pyrimidin og 4- (2-cyanophenyl) -6-methyl-2-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidin.

Farmaceutisk tolerable syreadditionssalte af thieno[2,3-d]pyrimidin-derivater med den almene formel I ligger også inden for den fore-10 liggende opfindelses omfang. Sådanne syreadditions s al te kan fx være salte af en uorganisk syre såsom saltsyre, phosphorsyre, svovlsyre, etc., og salte af en organisk syre såsom eddikesyre, myresyre, citronsyre, p-toluensulfonsyre, etc.

Thieno[2,3-d]pyrimidinderivaterne ifølge opfindelsen har nyttig 15 farmaceutisk virkning, især på centralnervesystemet. Forbindelserne ifølge opfindelsen har således antagonistisk virkning mod reserpins hypotermale virkning og evne til at forbedre reduktionen af den passive undgåels es reaktion på elektrochok, hvilket er en dysmnesi-model. På grund af disse virkninger anvendes forbindelserne ifølge 20 opfindelsen fortrinsvis som farmaceutiske præparater til forbedring af intellektuel forstyrrelse eller depression.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres alene eller i blanding med et farmaceutisk tolerabelt bærestof. Sammensætningen af et præparat til en sådan anvendelse kan varieres efter forbindelsens 25 opløselighed eller kemiske egenskaber, dosisvejen eller administrationsplanen. Farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er kendetegnet ved det i krav 13-14 angivne.

Fx kan en forbindelse ifølge opfindelsen til parenteral administration, fx intramuskulær, intravenøs eller hypodermal injektion, præ-30 senteres i en steriliseret isotonisk opløsning sammen med andre opløste stoffer såsom natriumchlorid, glucose, etc. Forbindelsen kan også administreres oralt i form af en tablet, en kapsel eller granuler, som indeholder et egnet bærestof, fx stivelse, lactose, saccharose, etc. Der kan også anvendes pastiller, fx trochisci og suge-

DK 165744 B

7 tabletter, som kan fremstilles ved at blande forbindelsen ifølge opfindelsen med sukker, majssirup, aromastoffer, farvestoffer, etc., hvorefter blandingen tørres og tildannes. Endvidere kan forbindelsen også administreres oralt som en opløsning indeholdende farve- og 5 aromastoffer.

Dosen af et præparat med en forbindelse ifølge opfindelsen kan afgøres af lægen alt efter dosismetoden, forbindelsens art og/eller tilstanden hos den patient, der skal behandles.

Generelt ligger en daglig dosis af forbindelsen på 0,1-50 mg/kg til 10 parenteral administration eller 0,5-500 mg/kg til oral administration.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1

Fremstilling af 6-methyl-4-phenyl-2-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidin 15 ved fremgangsmådevariant a) I en opløsning af 62 g vandfrit piperazin opløst under opvarmning i 100 ral ethanol dryppes 15,64 g 2-chlor-6-methyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin opløst i 40 ml varmt chloroform under tilbagesvaling.

Blandingen holdes opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 1 time.

20 Chloroform og ethanol afdestilleres under reduceret tryk. Til produktet sættes 300 ml chloroform og 300 ml vand, hvorefter produktet ekstraheres i chloroformfasen. Chloroformfasen vaskes 2 gange med 200 ml vand og derefter med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroformfasen indeholdende 25 produktet koncentreres og krystalliseres af chloroform/cyclohexan.

Der fås 17,17 g produkt i form af en fri base, smeltepunkt 186-187eC. Produktet opløses i 60 ml chloroform ved opvarmning. Til den resulterende opløsning sættes 1,1 ækvivalent af en 20%'s hydrogenchlori-dopløsning i ethanol og derefter 350 ml ethanol. 100 ml af opløs-30 ningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorefter blandingen

DK 165744 B

8 lades afkøle, de udfældede krystaller frafiltreres, og der fås 18,20 g monohydrochloridsalt af produktet, som smelter ved 270-280°C (sønderdeling) .

EKSEMPEL 2-28 5 Der gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde, og der fås de i tabel I angivne forbindelser ud fra de tilsvarende 2-chlorthieno-« [2,3-d]pyrimidiner og piperaziner, homopiperaziner eller diazepiner.

TABEL I

DK 165744 B

9

Smeltepunkt (°C) T7* b ς· nr.' R1 R2 n . R4 Ar ølbase Monohydro- chlorxd 1 CH3 H 2 H ~\~\ 186 " 187 270 “ 280 (sønderd.) 2 Η H 2 H 122 ~ 123.5 270 - 285 (sønderd.) 3 C2H5 H 2 H 107 " 110 263 - 268 \=J (sønderd.) 4 CH3 CH3 2 H 188,5 " 189^5 261 - 280 (sønderd.) 5 H CH3 2 H - 266 - 272 (sønderd.) 6 H C2H5 2 H ~J~\ - 26 3 - 273 (sønderd.) 7 Cl H 2 H -J~\ 174 " 178 282 - 295 (sønderd.) 8 Br H 2 H 173 " 175 9 CH3 H 3 H 142 - 144 268 - 282 (sønderd.) 10 CH3 h 2 CH3 138 - 140 270 - 285

Cl (sønderd.) H CH3 H 2 H - 272 - 280 ri (sønderd.) 12 CH3 H 2 H 134 - 136 267 - 274 (sønderd.)

DK 165744 B

10 TABEL I fortsat 13 CH3 H 2 H -f~yCl 215 - 217 295 - 310 (sønderd.) F\ 14 CH3 H 2 H 155 “ 156 270 “ 283 (sønderd.) 15 CH3 H 2 H - 285 - 295 (sønderd.)

CH3W

16 CH3 H 2 H —ft \ 89 - 91 270 - 283 CH30 (sønderd.) 17 CH3 H 2 H 172 “ 174 265 - 271 (sønderd.) H(\ 18 CH3 H 2 H 194 “ 197 288 - 300 (sønderd.) °2Nv 19 CH3 H 2 H y - 300 - 310 ~ (sønderd.)

NC

20 CHj H 2 H y 150 - 152 289 - 298 (sønderd.) 21 CH3 H 2 H ^ 168 - 169 283 - 295 (sønderd.)

DK 165744 B

11

TABEL IA

Eks. rA β.2 n R^ R-* Ar Fri Smeltepunkt, eC

nr. base, Monohydrochlorid

eC

5 _ 22 Η H 2 H CH3 ~C/) ' 255-274 '—' (sønderdeling)

F

23 CH3 H 2 H CH3 234-240 24 CH3 H 2 h -(CH2)3C--^wf - 244-247

10 I

25 CH3 H 2 h -CH2CH--' 233'237

OH

26 CH3 H 2 H -CNHCH3 -f\ ' 243-251 il ^ 15 0 27 CH3 H 3 Η H 142- 268-282 \r=y 144eC (sønderdeling) 28 CH3 CH3 3 Η H - 245-248 EKSEMPEL 29

DK 165744B

12

Fremstilling af 6-methyl-2-(2-methylpiperazinyl)-4-phenylthieno[2,3-djpyrimidin ved fremgangsmådevariant a): Afbeskyttelse af aminogrup-pen 5 En blanding af 3 g 2-chlor-6-methyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin, 2.2 g l-benzyl-3-methylpiperazin, 1,1 g natriumcarbonat og 4 ml dimethylformamid omsættes ved kogning under tilbagesvaling i 3 timer.

Efter afkøling tilsættes 80 ml benzen og 80 ml vand, og de to faser skilles. Benzenfasen vaskes 2 gange med 100 ml vand og derefter med 10 mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdestillation af benzen foretages rensning af produktet ved chromatografi på silicagel under anvendelse af 180 g silicagel og n-hexan/ethylacetat i forholdet 10:1 som eluent. Der fås 4.3 g olieagtigt 2-(4-benzyl-2-methylpiperazinyl)-6-methyl-4-phenyl- 15 thieno[2,3-d]pyrimidin.

Det beskyttede stof opløses i et blandet opløsningsmiddel af 90 ml eddikesyre og 10 ml koncentreret saltsyre. Den resulterende opløsning underkastes katalytisk hydrogenering ved 70°C under atmosfæretryk i 4 timer under anvendelse af 0,5 g palladiumsort som katalysator. Efter 20 frafiltrering af katalysatoren afdestilleres eddikesyre og saltsyre.

150 ml ethylacetat og 100 ml 10%'s vandig kaliumcarbonatopløsning tilsættes, og de to faser skilles. Ethylacetatfasen vaskes med vand og derefter med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdestillation af ethylacetat giver 25 omkrystallisation af chloroform/n-hexan 1,85 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 168-170eC.

EKSEMPEL 30

Fremstilling af 2-(4-(4-fluorphenacyl)piperazinyl)-6-methyl-4-phen-ylthieno[2,3-d]pyrimidin ved fremgangsmådevariant b) 30 I 6 ml methylethylketon omsættes 2,03 g 6-methyl-4-phenyl-2-pipera-zinylthieno[2,3-d]pyrimidin, 1,25 g 4-fluorphenacylchlorid og 0,73 g

DK 165744 B

13 triethylamin ved kogning under tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling sættes 70 ml chloroform til reaktionsblandingen. Opløsningen vaskes 2 gange med 100 ml vand og derefter med mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet 5 afdestilleres og produktet krystalliseres af diethylether/methanol, hvorved der fås 2,68 g produkt med smeltepunkt 141-142eC.

EKSEMPEL 31

Fremstilling af 2- (4- (2- (4-fluorphenyl) -2-hydroxyethyl)piperazinyl) - 6-methyl-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin ved fremgangsmådevariant c): 10 Omdannelse af I en blanding af 10 ml chloroform og 10 ml ethanol opløses 1,34 g 2-(4- (4-fluorphenacyl)piperazinyl)-6-methyl-4-phenylthieno[2,3-d] -pyrimidin, hvorefter der ved stuetemperatur tilsættes 0,23 g natri-umborhydrid. Efter omsætning i 1 time tilsættes 60 ml chloroform og 15 100 ml vand, og de to faser skilles. Chloroformfasen vaskes med 100 ml vand og derefter med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet afdestilleres, og der fås 1,27 g af de ønskede krystaller fra methanol. Produktet har et smeltepunkt på 180-181,5°C.

20 EKSEMPEL 32

Fremstilling af 4-(2-aminophenyl)-6-methyl-2-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidin ved fremgangsmådevariant c): Omdannelse af en substituent på gruppen Ar I et blandet opløsningsmiddel af 8 ml ethanol, 3,5 ml vand og 4 ml 25 eddikesyre opløses 1,25 g 6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-2-piperazinyl-thieno[2,3-d]pyrimidin, og 1,5 g jernpulver tilsættes gradvis ved 90eC i løbet af 1 time. Efter omsætning ved 90eC i yderligere 20 minutter tilsættes 25 ml ethanol og 6 ml vand. Reaktionsblandingen filtreres gennem et Celite®-lag. Celite®-Laget vaskes med varmt etha-30 nol, og vaskevæsker og filtrat sammenhældes og afdestilleres under

DK 165744B

14 reduceret tryk. Remanensen behandles med 20 ml 10%'s vandig natri-umcarbonatopløsning og med 80 ml chloroform og filtreres gennem et Celite®-lag. Chloroformfasen fraskilles og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroformet fjernes til koncentrering, og krystalli-5 sation af chloroform/cyclohexan giver 0,93 g af det ønskede produkt, som smelter ved 232-236°C.

EKSEMPEL 33 Farmakologiske tests A. Antagonistisk virkning mod reserpininduceret hypotermi 10 En test blev udført under anvendelse af ddY-hanmus med en vægt på 22-25 g, hvorhos hver gruppe bestod af 6 mus.

Musenes legemstemperatur var ca. 38°C før testen. 4 timer efter intraperitoneal administration af reserpin i en mængde på 5 mg/kg var musenes legemstemperatur reduceret med gennemsnitligt 8°C. Testfor-15 bindeisen blev administreret oralt samtidig med 5 mg/kg reserpin, og graden af testforbindelsens antagonistiske virkning på den hypoter-male virkning af reserpin blev målt. Denne test har hidtil været den mest almindelige metode til bedømmelse af antidepressiv virkning.

Når reserpinets hypotermale virkning var helt ophævet, blev den 20 antagonistiske virkning bedømt til at være 100%. Den procentvise antagonistiske virkning blev beregnet ved at variere doserne af hver testforbindelse. Desuden blev den dosis, som gav 50%'s antagonistisk virkning, nemlig ED,-q, for hver forbindelse beregnet ved den af Litchfield-Wilcoxon i J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, s. 99, 1949 25 angivne metode.

Virkningen af 15 forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i tabel 2. Som kontrol er virkningen af det kendte antidepressive middel ami-triptylin også angivet i tabel 2. Tabel 2 angiver endvidere de akutte toxiciteter, LD^q-værdierne, i hanmus.

TABEL 2

DK 165744 B

15

Forbindelse EDC. LDcn

5U 5U

Eksempel nr. mg/kg, peroralt mg/kg, peroralt 5 1 2,0 1170 4 1,8 1330 5 4,0 275 7 2,4 14 0,27 1110 10 15 2,9 1750 16 0,5 1400 20 1,5 370 22 5,6 23 3,0 15 24 13,1 25 12,2 26 6,1 27 0,21 28 0,35 20 Amitriptylin 14,5 380

Manglende passivt undgåelsesrespons ved elektrochok som amnesimodel

Den af Susan J. Sara i Psychopharmacology, 68, s. 235-241, 1980 beskrevne metode blev anvendt som amnesimodel.

25 Det anvendte testapparat benævnt "Two Compartment Avoidance Box" bestod af et stort oplyst rum og et lille mørkt rum med netbund, hvortil der kan sættes elektrisk strøm, idet de to afdelinger er sortmalede indeni og forbundet med hinanden.

Wistar-hanrotter med en vægt på 170-220 g går ind i den lille afde-30 ling kort efter, at de er sat ind i den store afdeling. Når en rotte går ind i den lille afdeling, lukkes indgangen, og en elektrisk strøm på 3 mA i 5 sekunder sættes til netbunden, så at den periode, i hvilken den samme rotte ikke går ind i den lille afdeling forlænges

DK 165744 B

16 betydeligt, når rotten igen sættes ind i den store afdeling efter 3 timer eller længere. Dette respons kaldes "passive avoidance response".

Hvis der imidlertid til rotten gives et elektrochok på 60 mA, 200 Hz 5 i 0,8 sekunder med elektroder sat på begge rottens ører umiddelbart efter, at rotten kommer ud af den lille afdeling efter påføring af den elektriske strøm, ihhiberes det "passive avoidance response". Den periode, der går, indtil den går ind i den lille afdeling fra den store afdeling, latenstiden, forkortes. Dette fænomen skyldes tab af 10 hukommelse om den elektriske strøm fra trådnettet forårsaget af elektrochokket. Den forkortede latenstid anvendes som indeks for hukommelsestabet.

En hukommelsesforbedrende virkning af en testforbindelse udtrykkes som graden af latenstidsforlængelsen (procent forbedring) i en test 15 udført 3 timer eller længere efter oral administration af testforbindelsen efter påføring af et elektrisk stød.

Virkningen af tre forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er angivet i tabel 3. De omhandlede forbindelser har virkninger, der er sammenlignelige med virkningen af et kendt nootropt middel, pira-20 cetam.

TABEL 3

Forbindelse Dosis Forbedring

Eksempel nr. mg/kg peroralt % 25 1 25 6,8 100 22,7 14 25 30,9 100 51,5 16 25 12,8 30 100 46,6 piracetam 250 22,0 500 14,1

Claims

1. Thieno[2,3-d]pyrimidinderivater med den almene formel I R3 R4 1 c n-IT i Ar hvor 10 og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer; eller R* og R^ sammen kan danne en cyclo-alkylengruppe med 5 eller 6 ringcarbonatomer; R^ og R^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer;

15 R^ betegner 1. hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, 2) -(CH2)m-C-/"^-X eller - (CH2) m-CH-^~^-X O ~ OH hvor m betegner et helt tal 1-3, og X betegner halogen, eller 3) -C(«0)-NH-R6, hvor R6 betegner alkyl med 1-6 carbonatomer;

20 Ar betegner eventuelt substitueret phenyl, hvor substituenten kan være halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, hydroxy, nitro, amino, cyano, eller alkylsubstitueret amino; eller 2- eller 3-thienyl; og n betegner 2 eller 3, DK 165744B og salte deraf.

2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n er 2.

3. Derivat ifølge krav 2, 5 kendetegnet ved, at R^ er hydrogen.

4. Derivat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at er hydrogen.

5. Derivat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R^ er methyl eller chlor, og R2 er 10 hydrogen eller methyl.

6. Derivat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R^ er methyl, og R2 er hydrogen.

7. Derivat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at Ar er usubs ti tueret phenyl eller 15 2-fluorphenyl, 2-bromphenyl, 2-methylphenyl eller 2-cyanophenyl.

8. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 6-methyl-4-phenyl-2-piperazinylthieno [2,3-d]pyrimidin, 5,6-dimethyl-4-phenyl-2-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidin, 20 5 -methyl - 4 -phenyl - 2 -piperazinylthieno [2,3 - d] pyr imidin, 6-chlor-4-phenyl-2-piperazinylthieno [ 2,3-d]pyrimidin, 4 - ( 2 - f luorphenyl) - 6 -methyl - 2 -piper az inylthieno [ 2,3 - d ] pyrimidin, 4- (2-bromphenyl) - 6 -methyl - 2 -piperaz inylthieno [ 2,3 - d] pyrimidin, 6-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidin eller 25 4- (2-cyanophenyl) -6-methyl-2-piperazinylthieno [2,3-d] pyrimidin.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af thieno[2,3-d]pyrimidinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II DK 165744 B ;;ρςτ ·· Ar omsættes med en forbindelse med den almene formel III eller IV R3 R4 R3 R4 M s H 7 HN N-R III HN N-R IV \ch2){ \cz2){ i hvilke formler rA-R^, Ar og n har den i krav 1 anførte betydning, Y 5 betegner halogen, og R^ betegner en aminobeskyttelsesgruppe, og, når der anvendes en forbindelse med formlen IV, beskyttelsesgruppen R^ derefter fjernes.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen R^ er benzyl, 10 formyl, acetyl eller benzyloxycarbonyl.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af thieno[2,3-d]pyrimidinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel V R3 R4 1 ^ R \.S N NH V r2^-~VN Wn Ar DK 165744B omsættes med en forbindelse med den almene formel VI eller VII Z - R5* 0 = C - N - R6 VI VII i hvilke formler R^-R^, Ar og n har den i krav 1 anførte betydning, 5' s 5. har den i krav 1 for R under 1) og 2) anførte betydning, bortset fra, at R^’ er forskellig fra hydrogen, og R^ har den i krav 1 for R® under 3) anførte betydning.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af et thieno[2,3-d]pyrimidinderi-vat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at i et· thieno[2,3-d]pyrimidinderivat ifølge krav 1 en acylgruppe R-* under 2) reduceres til den tilsvarende hydroxyalkylgruppe eller at en substituent på en phenylgruppe Ar omdannes til en anden substituent.

13. Farmaceutisk præparat i enhedsdosisform, 15 kende, tegnet ved, at det indeholder et thieno[2,3-d]pyri-midinderivat ifølge krav 1 som aktiv bestanddel.

14. Farmaceutisk præparat af et thieno[2,3-d]pyrimidinderivat ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk tolerabelt bærestof.