NO840092L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte karboksy-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte karboksy-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-derivaterInfo
- Publication number
- NO840092L NO840092L NO840092A NO840092A NO840092L NO 840092 L NO840092 L NO 840092L NO 840092 A NO840092 A NO 840092A NO 840092 A NO840092 A NO 840092A NO 840092 L NO840092 L NO 840092L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- ethenyl
- thiazolo
- oxo
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- -1 N- pyrrolidinyl ring Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QCVFVGONDMKXEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C(O)=O QCVFVGONDMKXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- HKBDNKUQXYNSJU-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(chloromethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(CCl)=CC2=O HKBDNKUQXYNSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QERDASOCPWGSTO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(C)=CC2=O QERDASOCPWGSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMRDDYYJJCBKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(C(O)=O)S1 ZFMRDDYYJJCBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCBZHJXIBTQIM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C)=C(C)N=C2SC(C(O)=O)=CN21 CDCBZHJXIBTQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYNQQQUWZWNDX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C(=O)N2C(C)=C(C(O)=O)SC2=N1 KYYNQQQUWZWNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEUYWUDKUIIIA-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-6-ethyl-3-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(CC)=C(CBr)N=C2SC(C(O)=O)=C(C)N21 YUEUYWUDKUIIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVJHUXXAGTRQS-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)N2C=C(C(O)=O)SC2=N1 ORVJHUXXAGTRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYCNLLYQQSQRH-UHFFFAOYSA-M [2-(2-methoxycarbonyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-methyl-diphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].S1C(C(=O)OC)=CN(C(C=2)=O)C1=NC=2C1=CC=CC=C1[P+](C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AJYCNLLYQQSQRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDNRNCSGIYDEMC-UHFFFAOYSA-N ethanol;formic acid Chemical compound CCO.OC=O DDNRNCSGIYDEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical class CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- ROZHDFRYFNWBHW-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(C)=C(C)C2=O ROZHDFRYFNWBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYVKXWGCZDTFA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cn2c(nc(C)c(Br)c2=O)s1 TVYVKXWGCZDTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUWSIWGZMELMH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(acetyloxymethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(COC(C)=O)=CC2=O JBUWSIWGZMELMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDLQPRAMMDEPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;formic acid Chemical compound OC=O.CN(C)C=O KGDLQPRAMMDEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye karboksy-tiazolo[3,2-a]pyrimidinderivater.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med den følgende generelle formel (I)
der
R er
a) hydroksy; b) en C.-Cfialkoksygruppe som eventuelt er substituert med en .usubstituert pyridylring eller med en gruppe, der hver i av R. og R,- uavhengig er et hydrogenatom,, eller en C-^-Cg alkylgruppe, eller R^ og R,, sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en usubstituert piperidino- eller N-pyrrolidi-nylring, eller en morfolinoring som eventuelt er substituert med en eller to C^-C^alkylgrupper, eller en N-piperazinylring som eventuelt er substituert med en substituent valgt blandt C,-C, alkyl, pyridyl og fenyl;
angitt ovenfor; eller
e) -NRg-(CH2)n-R7, hvori Rg er hydrogen eller C1-Cg alkyl, n er 0, 1, 2 eller 3 og R^ er en umettet heterosyklisk ring
inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blandt nitrogen og svovel, eventuelt substituert med en eller tc substituenter valgt blandt halogen, C^-Cg alkyl og C-^-Cg alkoksy;
R^er et hydrogenatom, C-^-Cg alkyl, en usubstituert pyridylring, eller en fenylring eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt blandt halogen, C-^Cg alkyl og c-|_~cg alkoksy; R2er et hydrogen- eller et halogenatom eller en C-^-C^alkylgruppe;
R^er en tienyl- eller pyridylring, hver av hvilke eventuelt
er substituert med cj__cg alkyl; eller R, er en gruppe med formelen
der hver av Rg, Rg og R^q uavhengig betyr hydrogen, halogen, hydroksy, formyloksy, C^-C^alkanoyloksy, nitro, amino, formyl-amino, C^- C^ alkanoylamino, trihalogen-C-^-Cg-alkyl eller en -(O)p-R-j^ gruppe, der p er 0 eller 1, og R-^ betyr en C^-Cg alkyl-eller C^-C^ alkenylgruppe, og ' farmasøytiske akseptable salter derav. .Oppfinnelsen omfatter ..innenfor . sin ramme også alle mulig, isomerer (d.v.s. cis- og trans isomerer og optiske isomerer) og blandinger derav. Fortrinnsvis er gruppen -Cr^CH-R^i trans-konfigurasjon.
Alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy-, alkanoyloksy- og alkanoylaminogruppene kan være forgrenet eller rettkjedete.
Når R er usubstituert C,-C, alkoksy er R fortrinnsvis C,-C,
16 1 4t alkoksy, spesielt metoksy, etoksy, isopropoksy og n-butoksy. Når R er C^-Cg alkoksy .som er substituer.t med en
gruppe
er R f.eks. C-^- C^ alkoksy substituert med en substitueht valgt blandt de C-^-C^ alkylamino, :morfolino som eventuell: er substituert med en metylgruppe og piperidino;
fortrinnsvis er den C^- C2 alkoksy substituert med di(C1~C2alkyl)-amino eller med morfolino eller med piperidino.
Når R. og/eller R- er C^- C,, alkyl er alkylgrupnen fortrinnsvis C,-C, alkyl, spesielt metyl, etyl, isopropyl og t-butyl.
Når en
gruppe er en N-piperazinylring substituert med en C^-Cg alkylgruppe, er alkylgruppen fortrinnsvis en C^-C^alkylgruppe, spesielt metyl, etyl eller propyl. Når en
gruppe er en mofolinoring substituert med en
eller to C^-C^alkylgrupper, er hver av alkylgruppen fortrinnsvis metyl.
Når R? er en umettet heterosyklisk ring som angitt ovenfor, kan den være en heteromonosyklisk eller en heterobisyklisk ring; fortrinnsvis er den en heteromonosyklisk ring, spesielt en pyridyl-, tiazolyl-, og tetrazolyl; i det ringen hvis den er substituert fortrinnsvis er substituert med en eller to substituenter valgt blandt klor, metyl og metoksy.
R-^er fortrinnsvis hydrogen, metyl, pyridyl eller fenyl, hvori fenylringen er usubstituert eller substituert med en eller to substituenter valgt.blandt metyl, klor og metoksy.
Når R2er C]_~C^alkyl, er R2fortrinnsvis metyl eller etyl. Når R2er et halogenatom, er R2fortrinnsvis klor eller brom.
Når R^er substituert tienyl eller pyridyl er R^ fortrinnsvis substituert med C^-C^alkyl, spesielt metyl eller etyl.
Fortrinnsvis er Rg, Rg og R-^q uavhengig valgt blandt gruppen bestående av hydrogen; klor; fluor; C^-C^alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy; og C-^-C^alkyl, spesielt metyl og etyl.
Når en eller flere av Rg, Rg og R1Qer trihalogen-C^-Cg alkyl, er den f. eks. trif luor-C C , alkyl, fortrinnsvis trif luor-C-, -C „ 1 6214 alkyl, allerhelst trifluormetyl. En C2~C4alkanoyloksygruppe er fortrinnsvis en asetoksy- eller propionyloksygruppe.
En C-j-C^alkanoylaminogruppe er fortrinnsvis en asetylamino-eller propionylaminogruppe.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser ifølge formel I der: R er hydroksy, C^-C^ alkoksy, difC^-C^ alkyl)aminoetoksy, piperidinoetoksy, morfolino, morfolinoetoksy, pyridylmetoksy, pyridylmetylamino, pyridylamino, tiazolylamino eller tetra- zolylamino;
er hydrogen, C-^-C^ alkyl, pyridyl eller fenyl;
R2er hydrogen, klor, brom eller C^- C^ alkyl; og
R3er
a") en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt blandt fluor, klor, C-^-C^ alkyl og C-^-C^ alkoksy;
b") en tienyl- eller pyridylgruppe, hver av hvilke eventuelt er substituert med en metylgruppe; samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er enten de med uorganiske baser slik som natrium-, kalium-, kalsium- og allu-.jni.niumhy.dr.oks.yder eller .med organisk baser slik. som ly sin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzylamin, di-(2-etyl-heksyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietyl-aminoetylamin, N-etylmorfolin, B-fenetylamin, N-benzyl- 6-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimetylamin og de andre akseptable organiske aminer, så vel som salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre og med organiske syrer, f.eks. sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, malonsyre, fumarsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre. Foretrukne salter er natrium- og kaliumsaltene så vel som hydrokloridene av de basiske estere, f.eks. dietylaminoetyl- og dimetylamino-..e.tylester.ene...Eksempler på . spesielt foretrukne ..forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 6-klor-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo-[3,2-a ]-pyri-midin-2-karboksylsyre;
6-mety1-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5-H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-7-£rans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-mety1-7-trans- [2-(4-etoksy-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo
[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-feny1-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre; .6-kloro-7-trans-[ 2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-brom-7-trans-(2-feny1-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimi-din- 2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2-metoksy-3-etoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-mety1-7-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [.3 ,_2-a ]pyr.imidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-7-trans-[2-(2-metoksy-3-etoksy-fenyl)etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-7-trans - [.2 - ( 2 , 5-dimetylf enyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-mety1-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-mety1-7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl ]- 5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
samt farmasøytisk akseptable salter derav, spesielt natrium-saltene av karboksylsyrene, og C-^-C^ alkylesterene, spesielt etyl-, isopropyl- og butylesterene, samt di(C^-C2)alkylamin-etylesterene.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter:
a) å omsette en forbindelse med formel II
hvori R, R^og R2er som angitt ovenfor, eller et salt derav,
med et aldehyd med formel III
hvor R^ er som angitt ovenfor; eller
b) å omsette en forbindelse med formelen IV
hvor R; R, og R- er som angitt ovenfor, Q er aryl eller C,-C,
(-)
alkyl og Y betyr et surt anion med et aldehyd med formel
..III som angitt ovenfor; eller
c) å omsette en forbindelse med formel V
hvori R, R^og R2er som angitt ovenfor, med en forbindelse
med formel VI
hvori
Q, R^ og ^ er som angitt ovenfor, eller alternativt med en forbindelse med formel VII
hvori er som angitt ovenfor og R^ er ^-C^ alkyl; og,
hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøytisk aksepterbart salt, og/eller, hvis ønskelig, å oppnå en fri forbindelse med formel I fra et salt derav og/eller, hvis ønskelig, å separere en blanding av isomerer, til de enkelte isomerer.
Det sure anion \ i forbindelsene med formel IV hvor VI er, f.eks. syreanionet avledet fra en hydrogenhalogensyre, fortrinnsvis fra saltsyre eller hydrobromsyre.
Når Q i forbindelsene med formel IV og VI er aryl, er Q fortrinnsvis fenyl; og når Q er C1 ,-Cb, alkyl er Q fortrinnsvis etyl.
Foretrukne salter av en forbindelse med formel II er f.eks. de' med "uorganiske baser slik som natrium-, kalium- .og kalsium-salter, så vel som salter med uorganiske .syrer,, slik som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre.
Reaksjonene mellom en forbindelse med formel II eller et salt derav og et aldehyd med formel III gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel slik som natriumetoksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid, kalium t-butoksyd, i et valgt oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, tert-butanol, dioksan, dimetylsulfoksyd (DMSO) og blandinger derav, ved temperaturer fortrinnsvis i området mellom ca. 0 og 120°C.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel IV og et aldehyd med formel III så vel som reaksjonen mellom en forbindelse med formel V og en forbindelse med formel VI eller med en forbindelse med formel VII, kan f.eks. gjennomføres ved behandling med en base slik som dimetylsulfinylkarbanion eller natriummetoksyd med natriumhydroksyd eller kalium tert-butoksyd, eller med et alkyllitium eller et aryllitiumderivat, fortrinnsvis med metyllitium eller butyllitium eller fenyllitium, i et organisk oppløsningsmiddel slik som diklormetan, dikloretan, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylasetamid eller blandinger derav, ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 100°C.
En forbindelse med formel I kan som angitt ovenfor, omdannes
.til..en..annen ..forbindelse med . formel I, ved kjente metoder; f.eks. kan frie hydroksygrupper slik som substituenter i R^ fenylgruppen foresteres ved omsetning med et egnet alkylhalogenid i nærvær av en base, s'lik som Na^CO^, P^CO-^NaH, NaNr^ / natriummetoksyd eller natriumetoksyd, i et oppløsningsmiddel valgt blandt f.eks. metanol, etanol, dioksan, aseton, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, tetrahydrofuran og blandinger derav ved en temperatur fortrinnsvis innen området ca. 0 til ca. 150°C. Videre kan foresterete hydroksygrupper omdannes til frie hydroksygrupper, f.eks. ved behandling med pyridinhydro-klorid eller med en sterk syre, slik som HC1, HBr eller HI, .eller , med en...Lewis syre .slik som AlCl^eller BBr^ • .En -forbindelse med formel I der COR er en forestret karboksygruppe kan omdannes til en forbindelse med formel I der COR er karboksy, ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse, ved f.eks. å benytte natrium- eller kaliumhydroksyd i et oppløsningsmiddel slik som vann eller en lavere alifatisk alkohol, og å arbeide ved en temperatur innen området romtemperatur til ca. 150°C, den samme reaksjon kan også gjennomføres f.eks. ved behandling med litiumet bromid i dimetylformamid ved en temperatur mer enn 50°C eller ved behandling med saltsyre eller hydrobrom-eller hydrojodsyre eller svovelsyre i eddiksyre ved en temperatur over 50°C. En forbindelse med formel I hvori COR er karboksy kan omdannes til en forbindelse med formel I der COR er en forestret karboksygruppe, og f.eks. en karbalkoksygruppe som eventuelt er
substituert med en pyridylgruppe eller med en
gruppe, der R^og R,- er som angitt ovenfor, ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å omsette et alkalisk salt av syren med et egnet alkylhalogenid i et inert oppløsningsmiddel slik som aseton, dioksan, dimetylformamid eller heksametylfosfortriamid ved en temperatur innen området 0 til ca. 100°C. Alternativt kan forestringen av en forbindelse med formel I der COR er en karboksygruppe gjennomføres ved omdanning av karboksylsyrene til det tilsvarende halogenkarbonyl-, fortrinnsvis klor-karbonyl-, .derivat, ved.f.eks. omsetning med det ønskete syre-halogenid, f.eks. oksalylklorid, tionylklorid, PCl^,. PCI,- eller POCl-j, enten i fravær av oppløsningsmidler eller i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, sylen, dioksyn, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fortrinnsvis innen området ca. 0 til 120°C;
og deretter å omsette det resulterende halogenkarbonylderivat med en egnet alkohol med formelen R<1->0H der R<1>er C^-C^alkyl som eventuelt er substituert med en pyridylgruppe eller med en
gruppe, der R^og R^er som angitt ovenfor, i et inert oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, sylen, dioksan, .dikloretan, metylenklorid_eller.tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer mellom ca. 0°C og ca. 120°C, fortrinnsvis i nærvær av en base slik som trietylamin eller pyridin.
Videre kan f.eks. en forbindelse med formel I der COR er en
fri karboksygruppe, omdannes til en forbindelse med formel I
der COR er en
gruppe eller en CONH-(CH2)m gruppe, hvori m, R^og R^er som angitt ovenfor, ved omdanning av f.eks. karboksylsyren til det tilsvarende halogenkarbonylderivat, f.eks. ved å følge en av de ovenfor beskrevne metoder, og deretter å omsette halogenkarbonylderivatet med en forbindelse med formel eller H0N-(CH_) ■£2 m
hvori m, R^og R,- er som
angitt ovenfor, i et inert oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, sylen, dioksan, dikloretan, metylenklorid eller tetra-
hydrofuran, ved temperaturer som varierer mellom ca. 0 og 120°C, f.eks. i nærvær av en base slik som trietylamin eller pyridin.
Alternativt kan f.eks. en forbindelse med formel I hvori COR
er en -CONH-(Cf^)n~R7gruppe, der n er 0 og R^er som angitt ovenfor, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
I hvori COR er en fri karboksygruppe eller en C^- C^ karbalkoksygruppe, med en forbindelse med formel P^N-R^der R^er som angitt ovenfor, f.eks. i nærvær av polyfosforsyre ved en temperatur som varierer mellom ca. 80 og ca. 160°C, i nærvær av et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et inert organisk oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid eller dimetylasetamid. .En ni.tr.ogruppe som .substituent i en fenylgruppe i en forbindelse med formel I kan omdannes til en aminogruppe, f.eks. ved behandling med tinn II klorid i konsentrert saltsyre, f.eks. hvis nødvendig ved bruk av et organisk medoppløsningsmiddel, slik som eddiksyre, dioksan, tetrahydrofuran, ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og ca. 100°C.
En hydroksy- eller en aminogruppe som substituent i en fenylring i en forbindelse med formel I kan omdannes respektivt til en C2_C4alkanoyloksy- eller C2_C4alkan°ylamino9ruPPe ved bruk av konvensjonelle metoder som er velkjente i den organiske kj emi.
Også', den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel
I så vel som omdanning av et salt til den frie forbindelse og separering av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer, kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder.
F.eks. kan separering av en blanding av optiske isomerer til individuelle isomerer gjennomføres ved saltdannelse med en optisk aktiv base og etterfølgende fraksjonert krystallisering.
Således kan f.eks. separering av en blanding av geometriske isomerer gjennomføres ved fraksjonert krystallisering.
Forbindelsene med formel II kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VIII
der R og R^er som angitt ovenfor, eller et salt derav, med en forbindelse med formel IX
der R2 er som angitt ovenfor og R, -. er hydrogen eller C^-Cg alkyl.
Foretrukne salter av forbindelsene med formel VIII er f.eks.
de med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre og svovelsyre. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel VIII eller et salt derav og en forbindelse med formel IX kan f.eks. gjennomføres i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel slik som polyfosforsyre (polyfosforsyre betyr en blanding av omtrent .like vektmengder 99% H^PO^og P20^), svovelsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, .ved en. temperatur, fortrinnsvis innen området ca...50 ±il.l50°C; reaksjonen kan gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylasetamid, eddiksyre, maursyre, benzen, toluen, sylen, etylenglokolmonometyleter eller diklormetan, men gjennomføres fortrinnsvis i fravær av et oppløsnings-middel .
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel X
hvori
Y er en rest i stand til omdanning til et anion Y^ ^ som angitt ovenfor, og R, og R2 er som angitt ovenfor, med PQ^der Q er som angitt ovenfor, i et oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, sylen eller asetonitril ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen.
Forbindelsene med formel V kan omsettes f.eks. ved å oksydere en forbindelse med formel XI
hvori R, R^og R2 er som angitt ovenfor, f.eks. med dimetylsulfoksyd i nærvær av disykloheksylkarbodiimid og fosforsyre eller pyridinium-trifluorasetat (Moffat reaksjon) i et oppløsnings-middel slik som benzen, toluen eller dimetylsulfoksyd ved en temperatur'som varierer mellom 0 og 50°C.
Forbindelsene med formel X der R2er hydrogen kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VIII eller et salt derav som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel
XII
hvori R-^2 er som angitt ovenfor og Y<1>betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom, ved bruk av de samme forsøksbeting-elser som for reaksjonen mellom en forbindelse med formel VIII og en forbindelse med formel IX.
Alternativt kan forbindelsene med formelen X der R2er forskjellig fra hydrogen, f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II hvori R2er forskjellig fra hydrogen med en N-halogensukksinimid, fortrinnsvis N-bromsukksinimid,
i et oppløsningsmiddel slik som benzen eller CCl^ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og tilbakeløpstempe-raturen.
Alternativt kan forbindelser med formel X hvori R2er klor eller brom, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel X hvori R2er hydrogen med et egnet halogeneringsmiddel slik som klorsukksinimid eller bromsukksinimid, S02C12eller pyridiniumbromid perbromid, ved å arbeide ved en temperatur innen området 0 ±.il.lOO°C, og, som oppløsningsmiddel f.eks. å benytte CCl^eller dikloretan i reaksjonen med S02C12; pyridin i reaksjon med pyridiniumbromid perbromid og benzen i reaksjonen med et halogensukksinimid.
Forbindelsene med formel XI kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel X med kalium- eller natriumasetat i dimetylformamid ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og 100°C for så å oppnå det tilsvarende asetoksyderivat som i sin tur hydrolyseres til den tilsvarende alkohol XI, f.eks. ved behandling med 37% HC1 i dioksan ved en temperatur som varierer-mellom .romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen. Forbindelsene med formelene III, VI, VII, VIII, IX og XII er kjente forbindelser og kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, i enkelte tilfeller er de kommersielt tilgjengelige.
Forbindelsene med formel I har antiallergisk virkning og er derfor brukbare ved prevensjon og behandling av alle implika-sjoner av allergisk opprinnelse, f.eks. bronkialastma, allergisk rinitt, høy feber, urtikaria og dermatose. Den antialler-giske virkning for forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser f.eks. ved det faktum at de er aktive i de følgende biologiske prøver:
in vitro
1) Prøve av A 23187 indusert SRS produksjon fra peritoneale celler fra rotter i henhold til M.K. Bach og J.R. Brashler (J. Immunol., 113, 2040, 1974); 2) Prøve på antigenindusert SRS produksjon fra opphakket marsvinlunge i henhold til W.E. Brocklehurst (J. Physiol., 151, 416, 1960);
in vivo
3) Prøve på IgG mediert passive peritoniale anafylakse hos rotter i henhold til H.C. Morse, K.J. Bloch og K.F. Austen (Journal Immunology, 101, 658, (1968);
og
.4) .Prøv.e på.IgE mediert passiv kutan anafylakse (PCA) hos rotter i henhold til A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969 ) . Resultatene av disse biologiske prøver viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen f.eks. er aktive som inhibitorer for immuno-logisk frigivelse av allergiske mediatorer, f.eks. histamin, fradyrkningsceller, og som inhibitorer for fremstilling og/eller frigivelse av anafylaktiske mediatorer slik som "langsomt reagerende stoffer" (SRS) i det peritoneale og pulmonære system, indusert av utfordring med en ionofor eller med et antigen. Det .er tegn på at de langsomt reagerende stoffer, i den senere tid identifisert som leukotriener C, D og E (B. Samuelsson, •Prostaglandins, 19, 645, 1980), spiller en viktig rolle ved indusering av bronkospasmer i humanallergisk astma (P. Sheard og A.M.J.N. Blair, Int. Arch. Allergy, 38, 217, 1970).
Et middel som kan inhibere dannelse av SRS er derfor terapeutisk verdifullt ved behandling av allergisk astma.
En viktig egenskap for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er
at de er aktive som antiallergiskemidler også når de inngis oralt.
Som foretrukket eksempel på forbindelser med antiallergisk virkning skal nevnes følgende: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre.
I lys av den meget høye terapeutiske indeks kan forbindelsene
på sikker måte benyttes i.medisinen.
F.eks. er den omtrentlige akutte toksisitet (LD^q) for for-bindelsen: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-tiazolo [3,2-a Jpyrimi-din-2-karboksylsyre hos mus, bestemt ved enkelinngivelse med økende doser og målt den 7. dag etter behandlingsdagen pr. os over 800 mg/kg. .Analoge .toksisite.tsdata er ..funnet for de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inngis til mennesker på vanlig måte, f.eks. oralt og parenteralt i en daglig dose som fortrinnsvis ligger mellom 0,5 og 15 mg/kg, eller f.eks. ved inhalering, fortrinnsvis ved daglige doser på 0,5 til 100 mg og fortrinnsvis 0,5 til 25 mg, eller ved topisk inngivelse (f.eks. ved behandling av urtikaria og dermatose), f.eks. ved hjelp av en krem inneholdende ca. 0,5 til 5 mg og fortrinnsvis 1-2 mg av den aktive hovedbestanddel pr. 100 mg krem. Typen ..farmasøy.tisk preparat som inneholder forbindelsene .ifølge oppfinnelsen i forbindelse med farmasøytiske akseptable bærere eller fortynningsmidler vil selvfølgelig avhenge av den ønskete inngivelsesvei.
Preparatene kan formuleres på vanlig måte med de vanlige bestand-deler. F.eks. kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen inngis i form av vanndige eller oljeaktige oppløsninger eller suspen-sjoner, aerosoler så vel som pulvere, tabletter, piller, gelatinkapsler, siruper, dråper, suppositorer eller kremer eller lotioner for topisk bruk.
For oral inngivelse kan videre de farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis være
tabletter, piller eller gelatinkapsler som inneholder det aktive stoff sammen med fortynningsmidler slik som laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose; smøremidler som f.eks. sillisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; eller de kan også inneholde bindemidler slik som stivelser, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, gummiarabikum, tragakant-gummi, polyvinylpyrrolidon, disaggregeringsmidler slik som stivelser, alginsyre, alginater, natriumstivelseglykolat; efferveseringsblandinger; fargestoffer; søtnere; fuktemidler slik som lesitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke toksiske og farmakologisk inaktive stoffer som benyttes i farmasøytiske formuleringer. Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbeleggning eller filmbelegg-ning.
For behandling av allergisk astma kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inngis ved innhalering. For en slik anvendelse kan egnete formuleringer omfatte en suspensjon eller en oppløs-ning av den aktive bestanddel, fortrinnsvis i form av et salt, slik som natriumsaltet, i vann, for inngivelse ved hjelp av en konvensjonell forstøver. Alternativt kan preparatet omfatte en suspensjon eller en oppløsning av den aktive bestanddel i ...et .konvensjonelt flytende .drivmiddel slik som diklordifluormetan eller diklortetrafluoretan for inngivelse fra en trykkbeholder, f., eks . en. aerosoldispenser.
Når medikamentet ikke er oppløslig i drivmidlet kan det være nødvendig å tilsette et medoppløsningsmiddel slik som etanol, dipropylenglokol, isopropylmyristat eller et overflateaktivt middel til preparatet, for å suspendere medikamentet i drivmidlet og slike overflateaktive stoffer kan være hvilke som helst av de som vanligvis benyttes for dette formål slik som ikkeioniske overflateaktive stoffer, f.eks. lesitin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inngis i form av pulvere ved hjelp av egnete innhalatorinnretninger og er i dette tilfelle finpartiklet pulvere av aktiv bestanddel blandet med et fortynningsmiddel som laktose.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inngis ved intradermal eller intravenøs injeksjon på konvensjonell måte.
I tillegg til den indre inngivelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen finne anvendelse i preparater for topisk anvendelse slik som kremer, lotioner eller pastaer for bruk ved dermato-logiske behandlinger.
For disse preparater kan den aktive bestanddel blandes med konvensjonelle oljeaktige eller emulgerende strekkmidler.
De følgende eksempler skal illustrere men ikke begrense oppfinnelsen .
EKSEMPEL 1
2-amino-tiazole-5-karboksylsyre, metylester (5 g) ble omsatt
med etyl 2-metyl-asetoasetat (9,11 g) i polyfosforsyre (25 g : 13,3 g H3P04 og 11,7 g P2°5) under omrøring ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytralisering med
.2.0% ..NaOH, ble utfellingen..filtrert, vasket med vann og krystallisert fra Ct^C^ heksan hvorved man oppnådde 6,7-dimetyl-5-okso-■5H-tiazolo [ 3 , 2-a. ]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester, smeltepunkt 158-159°C (5,46 g), som ble omsatt med 3,52 g benzaldehyd
i 120 ml metanol i nærvær av 2,7 g natriummetylat under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 120 timer. Etter avkjøling og konsentrering under vakuum ble bunnfallet filtrert av og opp-
løst i en blanding av dimetylformamid og maursyre. Oppløsningen ble fortynnet med isvann og bunnfellingen ble filtrert, vasket med vann inntil nøytral tilstand og krystallisert fra isopropylalkohol hvorved man oppnådde 2,8 g 6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)
-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 257-259°C,N.M.R. (CF^COOD) 6 p.p.m.: 2,50 (s) (3H, -CH3), 7,36
(d) (1H,6-etenylproton), 7,40-7,90 (m) (5H, fenylprotoner),
1;13 (d) (1H, -etenylproton) , 9,07 (s) (1H, C-3 proton), JMB=16 Hz'
Ved å arbeide på analog måte ved bruk av egnete etylasetoasetater ble følgende forbindelser fremstilt;
7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 246-248°C;
6-etyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyri-midin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 254-256°C;
6-propyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 255-257°C; og 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 265-270 .under dekomponering.
EKSEMPEL 2
6,7-dimetyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (2 g) fremstilt ifølge eksempel 1 ble omsatt med 2,02 g 2-metyl-benzaldehyd i 60 ml metanol i nærvær av 1,3 6 g natriummetoksyd under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 48 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert av og vasket i en blanding av dimetylformamid og maursyre; blandingen ble fortynnet med isvann og bunnfallet ble filtrert og vasket med
. vann,.til nøytral.tilstand. Omkrystallisering. fra.metanol ga 0,67 g 6-metyl-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-..tiazolol 3 , 2-al pyrimidin-2-karboksylsyre , smeltepunkt 251-254 °C. N.M.R. (CDC13- CF3COOD) «p.p.m.: 2,44 (s) (6H, -CH3), 7.15 (d) (1H, B-etenylproton), 7,34 (m) (3H, C-3, C-4 og C-5 fenylprotoner), 7,68 (m) (1H, C-6 fenylproton), 7,96 (d (1H, <K-etenylproton), 8,93 (s) (1H, C-3 proton); JRo<H6<=><1>6 Hz.
Ved å arbeide på analog måte og ved bruk av de egnete aldehyder ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 241-244°C; 6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 252-255°C. 6-metyl-7-trans- [2-( 2 , 4-dimetyl-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tia-zolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 272-275°C; 6-metyl-7-trans- [2-( 2 , 5-dimetyl-f enyl) etenyl] -5-okso-5H-tia-zolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 257-260°C; 6-me tey 1-7-trans- [2- ( 2-metoksy-f enyl) -etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 241-244°C; 6-metyl-7-trans- [2-(3-metoksy-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 255-258°C; 6-me ty 1-7 -trans- [2- ( 4-metoksy-f enyl) -etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 255-257°C. 6-metyl-7-trans- [2- ( 2-etoksy-f enyl) -etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre ; 6-metyl-7-trans- [2-( 3-etoksy-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3 , 2-a ]pyximidin-2-karboksylsyre ; 6-metyl-7-trans- [2-( 2 , 3-dimetoksy-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 254-256°C; 6-metyl-7-trans- [2- ( 2-metoksy-3-etoksy-f enyl) -etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 242-244°C; 6-metyl-7-trans- [2-( 2-etpksy-3-metoksy-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-trans- [2-( 2 , 5-dimetoksy-f enyl) -etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 245-247°C; 6-metyl-7-trans- [2- (3 , 4-dimetoksy-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-trans- [2- ( 2 , 4-dimetoksy-f enyl) -etenyl] -5-okso-5H-tia-zolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre ; 6-metyl-7-trans- [2- ( 3 ,5-dimetoksy-fenyl) -etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-trans- [2-( 3-kloro-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyr imi din-2-karboksyl syre ; 6-me ty 1-7-trans- [2 - ( 3 , 4 , 5-trimetoksy-f enyl) -etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre ; 6-meteyl-7-trans- [2-( 4-kloro-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 281-284°C; 6-metyl-7-trans- [2-( 2-fluoro-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyr imi din-2-karboksyl syre ; 6-metyl-7-trans- [2-( 3-fluoro-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-trans-[2-(2-kloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-tr/aes-[ 2- ( 2 , 6-dikloro-f enyl) -etenyl ] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 265-268°C. 6-metyl-7-trans-[2-(3,4-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-trans-[2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 230-234°C; 6-mety1-7-trans-[2-(4-etoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-trans-[2-(2-nitro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-mety1-7-trans-[2-(3-nitro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [ 3 ,.2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-7-trans-[2-(4-nitro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-mety1-7-trans-[2-(4-amino-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-mety1-7-trans-[2-(2,3,4-trimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolof3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; og 6-mety1-7-trans-[2-(2,4-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre. .EKSEMPEL 3 6 ,"7—dimetyl-5-okso-5H-i:iazolo[ 3 , 2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (3,5 g), fremstilt ifølge eksempel 1, ble omsatt med 5.5 g 2-pyridinkarboksaldehyd i 100 ml metanol i nærvær av 2,75 g natriummetoksyd under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 42 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert av og oppløst i maursyre: oppløsningen ble fortynnet med isvann og bunnfallet filtrert av og vasket med vann til nøytral tilstand. Krystallisering fra metanol ga 2,4 g 6-metyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 260-265°C,
N.M.R. (CDCl3-CF3COOD) 6p.p.m.: 2,45 (s) (3H, CH3), 8,02 (d) og 8.06 (d) (2H, etenylprotoner), 8,02 (dd) 1H, C-5 pyridylproton) 8,38 (bd) (1H, C-3 pyridylproton), 8,60 (bd) (1H, C-4 pyridylproton), 8,78 (d) (1H, C-6 pyridylproton), 8,84 (s) (1H, C-3 proton); = 16 Hz.
Ved å arbeide på analog måte ved bruk av egnete heteroarylalde-hyder ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 272-275°C; 6-metyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre; og
6- metyl-7-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 4
Ved å arbeide i henhold til eksemplene 1, 2 og 3 og ved å benytte egnete asetoasetater og aldehyder ble følgende forbindelser fremstilt: 7- trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre; 7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre ; 7-trans-[2-(4-metoksy-fenyl)-etenyl]5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] .pyrimidin-2-karboksylsyre;
7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
7-trans-[2-(2,3-dimetoksy-fenyl)-etenyl]5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
7-trans-[2-(4-eteoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-ety1-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-7-trans-[2-(4-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo
[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-7-trans- [2-(4-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-7-trans- [2-( 2 , 3-dimetoksy-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tia-zolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-7-trans- [2-(4-etoksy-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a jpyrimidin-2-karboksylsyre;
6-ety1-7-trans- [2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-7-trans- [2-( 3-pyridyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ] pyrimidin-2-karboksylsyre; og
6- etyl-7-trans- [2-(2-tienyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a ] pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 5!
7- metyl-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (5,5 g , smeltepunkt 146-148°C), fremstilt ifølge eksempel 1, ble omsatt med 3,6 g sulfurylklorid i 150 ml dikloretan under omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann inneholdende NaHCO^: den organiske fase ble separert og fordampet i vakuum til tørr tilstand: krystallisering fra metanol ga 6-kloro-7-metyl-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]
.pyrimi.din-2-karboksylsyre, metylester (4,28 g), smeltepunkt 218-220°C, som ble omsatt med 3,5 g benzaldehyd i 150 ml meta-
nol i nærvær av 3,68 g natriummetoksyd under omrøring ved til-bakeløpstemperatur i 24 timer. Utfellingen ble filtrert og oppløst i en blanding av dimetylformamid og maursyre, oppløs-ningen ble fortynnet med isvann og utfellingen ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand. Krystallisering fra CF^C^-metanol ga 3,1 g av 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 265-270°C undej dekomponering.
N.M.R. (CF3COOD-CDCl3) Sp.p.m.: 7,59 (d) (1H, B -etenylproton), 7,40-7,80 (m) (5H, fenylprotoner), 8,01 (d) (1H,-etenylproton), 8,88 (s) (1H, C-3 proton); J„.„ = 16 Hz.
ri£\ ri p
Ved å arbeide på analog måte ved bruk av egnete aldehyder ble følgende forbindelser fremstilt: 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 270-273°C; 6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 270-272°C; 6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 280-285°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 262-266°C; 6-kloro-7-trans-[2-(3-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 262-267°C; 6-kloro-7-trans-[2-(4-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 269-274°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2,3-dimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 263-265°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2,5-dimetoksy-feny1)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 271-273°C; 6-kloro-7-trans-[2-(3-etoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 283-288°C under dekomponering;
6-kloro-7-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [ 3 ,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 305-307°C; 6-kloro-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 235-240°C under dekomponering ;
6-kloro-7-trans-[2-(4-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 284-286°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metoksy-3-etoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 255-257°C;
6-kloro-7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[ 2-(2-kloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo
[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 277-280°C; 6-kloro-7-trans-[2-(3-kloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 276-278°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2-fluoro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(3-fluoro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 276-279°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2-etoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 276-278°C; 6-kloro-7-trans-[2-(4-etoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 270-272°C; 6-kloro-7-trans-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans[2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-ajpyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2-nitro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(3-nitro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [ 3 ,.2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre-;
6-kloro-7-trans-[2-(4-nitro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2—a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 24"5-260°C under dekomponering;
6-kloro-7-trans-[2-(2-etoksy-3-metoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2,3,4-trimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 270-272°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2,4,5-trimetoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(4-hydroksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(4-amino-feny19-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(2,6-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-ajpyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 290-293°C; 6-kloro-7-trans-[2-(2,4-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; og 6- kloro-7-trans-[2-(3,4-dikloro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 6
7- metyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (3,4 g), fremstilt ifølge eksempel 1, ble omsatt
med 5,31 g pyridinumbromid perbromid i 80 ml vannfri pyridin under omrøring ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og utfellingen ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand. Den urene bestanddel ble renset ved hjelp av en SiC^kolonne ved bruk av kloroform: etylasetat i et forhold på 100:5 som elueringsmiddel hvorved man oppnådde 3,3 g 6-bromo-7-metyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester, smeltepunkt 199-201°C, som så ble omsatt med 2,3 g benzaldehyd i 90 ml metanol i nærvær av 0,75 g natriummetoksyd under omrøring ved tilbakeløps--temperatur i 48 timer. Utf.ellingen ble filtrert og oppløst i
en blanding av dimetylformamid og maursyre: oppløsningen ble fortynnet med isvann og utfellingen ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand. Krystallisering fra metanol ga 2,4 g • 6-bromo-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimi-din-2-karboksylsyre, smeltepunkt 281-285°C.
Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-bromo-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-bromo-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-bromo-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; og
6-bromo-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 7
2-amino-tiazolo-5-karboksylsyre, metylester (5 g) ble omsatt med 4-kloro-asetoasetat (10,6 g) i 25 g polyfosforsyre under omrøring ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytralisering med 35% NaOH ble utfellingen ekstrahert med etylasetat og renset over en SiC^kolonne ved bruk av n-heksan/etylasetat som elueringsmiddel. Krystallisering fra isopropyleter ga 7-klorometyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2- karboksylsyre, metylester, smeltepunkt 139-141°C (2,75 g)
som ble omsatt med 3,15 g trifenylfosfin i 100 ml asetonitril under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert og vasket med asetonitril hvorved man oppnådde (2-karbometoksy-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-7-yl)-metyl-trifenyl-fosfoniumklorid, smeltepunkt 180-181°C under dekomponering i en mengde av 3,35 g som ble tilsatt under omrøring til en suspensjon av 0,3 g 75% NaH i 60 ml dimetylsulfoksyd og 40 ml dikloretan og omsatt med 1,4 g 3- pyridinkarboksaldehyd ved romtemperatur i 20 timer. Opp-løsningen ble deretter fortynnet med isvann og den urene ut--fellihg ble. ekstraheri med . dikloretan: den organiske f ase .ble separert og fordampet under vakuum til tørr tilstand. Den
"urene rest ble krystallisert fra isopropylalkohol og man oppnådde 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (1,3 g) som ble hydrolysert ved behandling med en blanding av 37% HC1: eddiksyre i forhold 1:1 og i en mengde av 50 ml ved tilbakeløpstempera-turen i 40 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med isvann og nøytralisert/med 37% NaOH: utfellingen ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstrand. Krystallisering fra CHCl^-etanol ga 0,87 g av 7-trans[2-(3-pyridyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 264-267°C,
N.M.R. (CDCl3-CF3COOD) <5 p.p.m.: 6,95 (s) (1H, C-6 proton),
7,53 (d) (1H, B-etenylproton) , 8,02 (d) (1H, °( -etenylproton) , 8,20 (dd) (1H, C-5 pyridylproton), 8,60-9,03 (m) (2H, C-4 og C-6 pryidylprotoner), 8,90 (s) (1H, C-3 proton), 9,11 (bs)
(1H, C-2 pyridylproton), JRo<H6= 16 Hz'.
Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 7-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre; 7-trans-[2-(6-mety1-2-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre; 7-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin -2-karboksylsyre; .3-metyl-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsre;
3-metyl-7-trans - [2-(3-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
3-fenyl-7-trans-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre; og
3-fenyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ] pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 8
2-amino-4-metyl-tiazole-5-karboksylsyre, etylester (10 g) ble omsatt med etyl 2-etyl-asetoasetat ("17 g) i 50 g polyfosforsyre under omrøring ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytralisering med 35% NaOH ble utfellingen filtrert, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra heksan hvorved man oppnådde 6-etyl-3,7-dimetyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a ] pyrimidin-2-karboksylsyre, etylester, smeltepunkt 122-124°C (9,9 g) som ble omsatt med 13,75 g N-brom-suksinimid i 260 ml benzen ved tilbakeløpstemperaturen i 11 timer.
Etter avkjøling blir oppløsningen fortynnet med etylasetat og ristet med 5% NaHC03og deretter med vann til nøytral tilstand. Fordamping i vakuum til tørr tilstand og krystallisering av resten fra isopropyleter ga 7-bromometyl-6-etyl-3-metyl-5-okso-5H-tiazolo [3 , 2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, etylester, smeltepunkt 146-148°C (6,7 g) som ble omsatt med 5,4 g trifenylfosfin i 160 ml benzen under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert og vasket med benzen og man oppnådde (2-karbetoksy-6-etyl-3-metyl-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-7-yl) -me tyl-tr i f enyl-f osf iniumbromid, smeltepunkt 152°C (9,7 g) som ble oppløst i 80 ml dikloretan og I behandlet dråpevis med en 1,6 M heksanoppløsning av 10,6 ml n-butyl-litium ved -r 15°C. En oppløsning av 2,47 g benzaldehyd i 10 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis under omrøring under bibeholdelse av temperaturen ved -r 15°C: reaksjonsblandingen ble først omrørt i 3 timer ved -r 10°C og deretter i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilslutt nøytralisert med Naf^PO^og fortynnet med isvann og deretter ekstrahert med etylasetat. Det organiske sjikt ble separert og fordampet til tørr tilstand, krystallisering av resten fra CP^C^-metanol ga 6-etyl-3-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, etylester, smeltepunkt 175-176°C (4 g) som ble hydrolysert ved behandling med 1% KOH i 67 ml metanol-oppløsning ved tilbakeløpstemperaturen i 30 minutter. Etter avkjøling ble det utfelte kaliumsalt gjenvunnet ved filtrering, deretter oppløst i varm maursyre. Fortynning med isvann ga et ..bunnfall som ble filtrert og vasket med vann ..til .nøytral tilstand, vaskingen med kloroform ga ren 6-etyl-3-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)—5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre (3,1 g) smeltepunkt 257-260°C.
Ved å arbeide på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-etyl-3-metyl-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-3-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-etyl-3-feny1-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; og
6-etyl-3-feny1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-
tiazolo[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 9
2-amino-4-metyl-tiazole-5-karboksylsyre, etylester (1,5 g)
ble omsatt med 2,65 g etyl 2-klor-asetoasetat i 20 g fosfor-
syre under omrøring ved 100°C i 3 timer.
Etter avkjøling, fortynning med isvann og nøytralisering med
30% NaOH ble bunnfallet ekstrahert med etylasetat og den organiske oppløsning ble fordampet i vakuum til tørr tilstand.
Resten ble renset over en Si02kolonne ved bruk av heksan-etylasetat 70:30.som elueringsmiddel; krystallisering fra heksan ga 6-kloro-3,7-dimetyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester, smeltepunkt 140-141°C (1,52 g), som ble omsatt med 1,2 g benzaldehyd i 30 ml tert-butanol i nærvær av 1,8 g kalium tert-butylat under omrøring ved 25°C i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med isvann inneholdende et overskudd av NaH2P04og bunnfallet ble ekstrahert med kloroform, den organiske oppløsning ble fordampet i vakuum til tørr tilstand. Krysallisering fra metanol ga 0,6 6-kloro-3-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 248-250°C.
Ved å arbeide på tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3,6-dimetyl-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
3,6-dimetyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
3,6-dimetyl-7-trans-[2-(3-etoksy-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
3,6-dimetyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
3,6-dimetyl-7-trans-(2-fenyl-eteny1)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-metyl-7-trans-[2-(2-metyl-feny19-etenyl]-5-okso-5H-
tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-metyl-7-trans-[2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-feny1-7-trans-[2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
3,6-dimetyl-7-trans- [2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-metyl-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-3-fenyl-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-3-feny1-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-feny1-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-fenyl-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-fenyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-fenyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-±iaz.olo[.3,2-a]py.r.imidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-f eny 1-7-trans - [ 2 - ( 2 , 5-dimetyl-f enyl) -etenyl]" 5-okso-.5H-tiazolo [ 3 , 2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre ;
6-mety1-3-feny1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-3-feny1-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-mety1-3-feny1-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre; 3 , 6-dimetyl-7-trans- [2-( 3-pyridyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo [3 , 2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre ;
6-mety1-3-feny1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-metyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-
zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-feny1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo^,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6- kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6- kloro-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2—karboksylsyre; 6- kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]— 5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6- kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6- kloro-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6- mety1-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-karboksylsyre; 3-(4-kloro-fenyl)-6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6- kloro-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-.. SH-tiazolo [.3 , 2-a ]pyr.±mid±n-2-karboksylsyre ;
3-(4-metoksy-fenyl)-6-mety1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-'5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-kloro-3-(4-metyl-fenyl)-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6- kloro-3-(4-kloro-fenyl)-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5- okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; og 6- kloro-3-(4-metoksy-fenyl)-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
EKSEMPEL 10
Ved å arbeide ifølge eksemplene 7, 8 og 9 og ved å gå ut
fra 4-pyridyl-2-amino-tiazolo-5-karboksylsyreestere og egnete asetoasetater og ved å benytte egnete heteroaromatiske aldehyder, ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo [ 3 ,.2-a ] pyrimidin-2-karboksy.lsyre ;
6-mety1-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-metyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-kloro-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; 6-kloro-3-( 3-pyridyl)-7-trans- [2-( 4-metyl-f enyl)-etenyl] -5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; og 6- k_loro-3- (3-pyridyl) - 7-trans - [-2 - (2 , 5-dimetyl-f enyl) -etenyl ] - 5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 11
7- klormetyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (12,8 g), fremstilt ifølge eksempel 7, ble oppløst i dimetylformamid og omsatt med 10 g vannfri kaliumasetat under omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Etter fortynning med isvann ble bunnfallet filtrert og vasket med vann og man oppnådde 7-asetoksymetyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (12,7) som ble hydrolysert ved behandling med 20 ml 37% HC1 i 100 ml dioksan under omrøring ved
romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med aseton og bunnfallet ble filtrert og deretter behandlet med vanndig Na2HP04, filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand hvorved det ble oppnådd 7-hydroksymetyl-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester (7,1 g)
som ble omsatt med 14,01 g disykloheksylkarbodiimid i 90 ml benzen og 40 ml dimetylsulfoksyd i nærvær av 1 ml trifluor-eddiksyre og 1,71 ml pyridin under omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Etter behandling med 3,1 g oksalsyrebihydrat ved romtemperatur ble bunnfallet av disykloheksylurea filtrert av og den organiske oppløsning ble konsentrert i vakuum til tørr tilstand, resten ble renset over en SiC^kolonne ved bruk av kloroform:metanol i et forhold på 95:5 som elueringsmiddel. 7-f oxmy.l-5-okso-5H-tiazolo [ 3 , 2-a ]pyrimidin-.2-karboksylsyre., metylesteren som således ble oppnådd i en mengde av 2,7 g ble omsatt med 2,94 g trifenylfosfoniumbenzylklorid under behandling med 50% NaOH i en mengde av 0,43 g i 10 ml dimetylsulfoksyd og 6 ml dikloretan ved romtemperatur i 18 timer. Etter fordamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble resten fortynnet med isvann og bunnfallet ble filtrert og vasket med vann, krystallisering fra isopropylalkohol ga 1,9 g 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester, smeltepunkt 183-185°C, som ble hydrolysert ved behandling med 80 ml 0,5% KOH oppløsning i 95% etanol ved tilbakeløpstempera-. tur i 1 time..Bunnfallet ble ..filtrert og oppløst 1 dime.tyl-formamid-maursyre, oppløsningen ble deretter fortynnet med isvann. Bunnfallet ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand, krystallisering fra CHC1-.-isopropylalkohol ga 1,3 g av 7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 246-248°C.
N.M.R. (CF3COOD-CDCl3) 6p.p.m.: 6,84 (s) (1H, C-6 proton),
7,12 (d) (1H, 6-etenylproton), 7,45-7,74 (m) (5H, fenylprotoner), 7,85 (d) (1H, '^-etenylproton), 8,97 (s) (1H, C-3 proton), JH<HB= 16 HZ-
EKSEMPEL 12
6-etyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a jpyri-midin-2-karboksylsyre (5,2 g) ble omsatt med 3 ml tionylklorid i 60 ml dioksan under tilbakeløpstemperatur i 3 timer, hvoretter blandingen ble fordampet under vakuum til tørr tilstand. Resten ble omsatt med et overskudd av metanol ved 50°C i 30 minutter, deretter ble oppløsningen konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet med isvann. Bunnfallet ble filtrert og vasket med vann, krystallisering fra Cf^C^-isopropyleter ga 4,1 g 6-etyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester, smeltepunkt 214-215°C.
.Ved .å .arbeide på .tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre, metylester;
6-metyl-7-trans- [2-(4-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, etylester;
6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, etylester;
6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, etylester;
6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3 ,2-a ]py.rimidin--2-karboksylsyre, etylester;
6- kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre, etylester.
Ved å arbeide på samme måte ble C-^-C^ alkylestrene av forbindelsene som er beskrevet i eksemplene 1-10 fremstilt.
EKSEMPEL 13
7- trans-[2-(3-pyridyl)-etenylJ-S-okso-SH-tiazolo^,2-a[pyrimi-din-2-karboksylsyre (1,9 g) ble omsatt med 3 g etyljodid og 1,75 g vannfri K^ CO^ under omrøring ved 60°C i 6 timer. Etter avkjøling og fortynning med isvann ble bunnfallet filtrert og
vasket med vann, krystallisering fra etanol ga 1 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, etylester, smeltepunkt 193-194°C.
EKSEMPEL 14
6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre (1,1 g) ble omsatt med 0,8 ml tionylklorid i 30 ml dioksan under tilbakeløpstemperatur i 3 timer hvoretter blandingen ble fordampet til tørr tilstand i vakuum.
Resten ble oppløst i 30 ml dioksan og omsatt med 1,13 g 2-(di-.etylamino)—etanol ved romtemperatur i 20 timer. Etter fortynning med vann ble bunnfallet filtrert av, oppløst i 40 ml aseton og behandlet med den støkiometriske mengde HC1 i eter, bunnfallet ble filtrert av, vasket med etylasetat og oppløst
i vann.
Alkalisering med K^ CO^, filtrering av bunnfallet og krystallisering fra eter ga 0,5 g 6-metyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylesteren,
N.M.R. (CDCl3-CF3COOD) 6 p.p.m.: 1,42 (s) [6H, -N(CH2CH3) ], .2,40 (s) (3H, rCHJ, 3,40 (q) [4H, -N (CH^CH-, ) ] , 3,67 ( m) . (.2.H., -OCH2CH2N<) , .4,84 (m) (2H, -OCH2CH2N<<>),~7,17 (d) (1H,6—etenylproton), 7,50 (m) 6H, ^-etenylproton og fenylprotoner), 8,90 (s) (1H, 6-3 proton).
Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester; 6-mety1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester; 6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester ;; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo
[ 3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester, smeltepunkt 152-155°C;
6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre, 2-(dimetylamino)-etylester; 6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dimetylamino)-etylester; 6-metyl-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester ;
6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester;
og
6-kloro-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-dkso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(dietylamino)-etylester.
Ved å arbeide på samme måte ble di (C-^-C2 ) alkylaminoetylestrene av forbindelsene som er beskrevet i eksemplene 1-10 fremstilt.
EKSEMPEL 15
1,1 g 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo [3 ,.2-a 'Jpyximidin-2-karboksy.lsyre , .metylester, fremstilt ..ifølge eksempel 12, ble omsatt med 0,85 g 2-amino-pyridin i 25 g polyfosforsyre under omrøring ved 12 0°C i 4 8 timer. Etter av-kjøling, fortynning med isvann og nøytralisering med 35% NaOH ble bunnfallet filtrert og vasket med vann, renset over en
Si02kolonne ved bruk av kloroform som elueringsmiddel hvoretter krystallisering fra C^C^-metanol ga 0,4 g 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid, smeltepunkt 305-308°C,
N.M.R. (CDCl3-CF3COOD)6p.p.m.: 7,30-8,30 (m) (11H; etenylprotoner, pyridylprotoner og fenylprotoner), 9,15 (s) (1H,
C-3 proton).
Ved å arbeide på samme måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-metyl-7-trans- [2-(3-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid;
6-kloro-7-trans- [2-(2-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid;
6-kloro-7-trans- [2-(3-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid;
6-metyl-7-trans- [2-(2-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-tiazolyl)-karboksamid;
6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid;
6-metyl-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid;
6-mety1-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tia-zolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(2-tiazolyl)-karboksamid;
' 6-metyl-7-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H—tia-zolo[3,2-a ] pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-pyrdy1)-karboksamid;
6-kloro-7-trans-[2-(2,5-mety1-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid;
6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-N-(2-tiazolyl)-karboksamid;
6-metyl-7-tr.ans- [2- ( 3-pyridyl) -etenyl ] -5-okso-5H-tia.zolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-pyridyl)-karboksamid; og 6-mety1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-N-(2-tiazolyl)-karboksamid.
EKSEMPEL 16
2,4 g 6-kloro-7-klorokarbonyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin, fremstilt ifølge eksempel 14, ble omsatt med 2 g morfolin i 60 ml dioksan ved romtemperatur i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble resten behandlet med vanndig K^ CO-^ og ekstrahert med etylasetat, den organiske fase ble separert og fordampet i vakuum til tørr
tilstand. Resten ble krystallisert fra Cf^Cl-j-etylalkohol hvorved man oppnådde 1,7 g 6-kloro-2-morfolinokarbonyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrymidin-5-on, smeltepunkt 293-295°C.
Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt : 6-mety1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboksamid; 6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N- 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etyl -karboksamid; 6-mety1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [.3, 2-a ]pyrimidin-2-N- ( 2-piperidino-etyl) -karboksamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-N- 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etyl -karboksamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a jpyri-midin-2-N-(2-piperidino-etyl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboksamid; . 6-k.loro-7-trans- [.2- ( 3-metyl-f enyl) ^etenyl ] - 5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-morfolino-etyl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N- 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etyl -karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N- 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-etyl -karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(2-piperidino-etyl)-karboksamid; 6-kloro-2-morfolinokarbony1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl] -5-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-2-morfolinokarbony1-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl] -5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-2-morfolinokarbonyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl] -5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-kloro-2-morfolinokarbony1-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-mety1-2-morfolinokarbony1-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl] -5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metyl-2-morfolinokarbonyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl] -5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on; 6-metyl-2-morfolinokarbonyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl] -5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-mety1-2-morfolinokarbony1-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-kloro-2-piperidinokarbonyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5H-tia-zolo[3,2-aJpyrimidin-5-on;
6-kloro-2-[(4-metyl-piperazin-l-yl)-karbonyl]-7-trans-(2-feny1-etenyl)-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-N-[(2-pyridyl)-metyl]-karboksamid;
6-metyl-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-metyl]-karboksamid; 6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-metyl]-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-metyl]-karboksamid; 6-kloro-7-trans- [.2- ( 3-me.ty.l-f eny 1) -etenyl ] -5-okso-5.H-tia.zolo [3,2-a]pyrimidin-2-N- (2-pyridyl)-metyl]-karboksamid; 6-kloro-7-trans- [ 2- ( 4-metyl-f enyl)-etenyl ]"5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-[(2-pyridyl)-metyl]-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid; 6-mety1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid;
6-metyl-7-trans- [2-(4-metyl-fenyl)-etenyl ]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a ]pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid, smeltepunkt 285-295°C under dekomponering; og
6- mety1-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-karboksamid.
EKSEMPEL 17
2,65 g 6,7-dimetyl-5-okso-tiazolo[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre ble omsatt med 1,75 g benzaldehyd i 60 ml metanol i nærvær av .2,7 g natriummetylat under omrøring ved tilbakeløps-temperatur i 9 6 timer.
Etter avkjøling og konsentrering i vakuum ble bunnfallet filtrert og oppløst i en blanding av dimetylformamid og maursyre. Oppløsningen ble fortynnet med isvann og bunnfallet ble filtrert, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra isopropylalkohol hvorved det ble oppnådd 1,8 g 6-metyl-7- trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 257-259°C.
EKSEMPEL 18
3,5 g -6-kloro-2-klorokarbonyl-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a ]pyrimidin, fremstilt ifølge eksempel 14,
ble omsatt med 4,3 g N-(2-hydroksy-etyl)-morfolin i 200 ml dioksan ved romtemperatur i 18 timer. Etter fordamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble resten behandlet med vanndig NaHCO^og ekstrahert med etylasetat, den organiske fase ble separert og fordampet i vakuum til tørr tilstand. Resten
ble krystallisert fra CfL^C^-isopropyleter hvorved man oppnådde 2,7 g 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] -pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester, smeltepunkt 177-182°C, N.M.R. (CDC13)6p.p.m.: 2,57 (m) (4H, C-3 og C-5 morfolinylprotoner), 2,74 (5) (2H, -COOCH2CH2N<), 3,71 (m) (4H,
C-2 og C-6 morfolinylprotoner), 4,48 (5) (2H, -COOCH2CH2N<), 7,3-7,7 (m) (6H, 6-etenylproton og fenylprotoner), 7,91 (d)
(1H, «^-etenylproton), 8,44 (s) (1H, C-3 proton).
Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 6-mety1-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester; 6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyri-midin-2-karboksylsyre, 2-piperidino-etylester;
6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-mi din- 2 -karboksy lsyre , 2-(N-pyrrolidinyl)-etylester;; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-(2-metyl-morfolino)-etylester; 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimi-din- 2-karboksylsyre, 2-(cis-2,6-dimetyl-morfolino)-etylester; 6-mety1-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester; 6-metyl-7-trans- [. 2- (.2 ,.5-dimetyl-f enyl) -etenyl ] -5-okso-SH-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tia-zolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester; 6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, 2-morfolino-etylester;^6xkloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre, (3-pyridyl)-metylester, smeltepunkt 221-223°C;
6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, (3-pyridyl)-metylester; 6-mety1-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, (3-pyridyl)-metylester; 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo
[3,2-a ]pyrimidin-2-karboksylsyre, (3-pyridyl)-metylester;
og
6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a pyrimidin-2-karboksylsyre, (3-pyridyl)-metylester.
Ved å arbeide på analog måte ble 2-morfolino-etylesterene og (3-pyridyl)-metylesterene av forbindelsene som er angitt i eksemplene 1-10 fremstilt.
EKSEMPEL 19
3,82 g 6-kloro-7-trans-[2-(4-nitro-fenyl9-etenyl]-5-okso-5H-.tiazolo[3,2-aJpyrimidin—2-karboksylsyre, metylester ble omsatt med 25 g SnCl2.2H20 i 15 ml 37% HC1 og 45 ml eddiksyre under omrøring ved 60°C i 2 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet filtrert, vasket med eddiksyre og deretter suspen-dert under omrøring i 2,5% vanndig NaHCO^, produktet ble filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand, hvorved man oppnådde 2,54 g 6-kloro-7-trans-[2-(4-amino-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, metylester, som ble omsatt under omrøring med 90 ml 1% KOH i 95% etanol oppløsning ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer. Etter av-kjøling ble det utfelte kaliumsaltet samlet ved filtrering og vasket med metanol.. Deretter ble produktet krystallisert fra maursyre-etanol og man oppnådde 1,72 g 6-kloro-7-trans-[2-(4-amino-fenyl)~etenyl]-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, smeltepunkt 305-315°C under dekomponering.
Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelse fremstilt: 6-metyl-7-trans-[2-(4-amino-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 20
3 g 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-2-karboksylsyre ble oppløst i den støkiometriske mengde 4N NaOH ved oppvarming til 80°C. Etter avkjøling og fortynning med 100 ml aseton ble utfellingen filtrert av og vasket med aseton hvorved det ble oppnådd 2,85 g 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, natriumsalt, smeltepunkt 300°C.
EKSEMPEL 21
Tabletter som hver veide 150 mg og inneholde 50 mg aktiv substans ble fremstilt som følger:
Sammensetning (for 10 000 tabletter) 6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-feny1)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo
6-kloro-7-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre, laktose og halvparten av mais-stivelsen blandes, blandingen tvinges deretter gjennom en 0,5 mm.sikt..18 g jnaisstivelse suspenderes i 180 ml varmt vann. Den resulterende pasta benyttes for å granulere pulvere. Granulatet tørkes, knuses og siktes med siktstørrelse 1,4 mm hvoretter den gjenværende mengde stivelse, talkum og magnesium-stearat tilsettes, blandes omhyggelig og behandles til tabletter ved bruk av stanser med diameter 8 mm.
Ved å arbeide på analog måte ble det fremstilt tabletter ved bruk av samme sammensetning men der den aktive substans var som følger: 6-kloro-7-trans-(2-fenyl-etenyl)-5-okso-5H-tiazolol3,2-a]pyri-midin-2-karboksylsyre;
6-kloro-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre;
6-metyl-7-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre; og
6-kloro-7-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-5-okso-5H-tiazolo [3,2-a]pyrimidin-2-karboksylsyre.
EKSEMPEL 2 2
Aerosolformulering:
Claims (2)
1) Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
hvor
R er
a) hydroksy;
b) en C-.-C, alkoksygruppe som eventuelt er substituert med en
usubstituert pyridylring eller med en
gruppe,"der hver av R^ og Rj- uavhengig er et hydrogenatom, eller en C-^-Cg alkylgruppe, eller R^ og R^ sammen med.nitrogenatomet, hvortil.de er bundet, danner en usubstituert piperidin- eller N-pyrolidinyl-ring, eller en morfolinoring som eventuelt er substituert med en eller to C^-C^ alkylgrupper, eller en N-piperazinylring som eventuelt er substituert med en substituent valgt blandt C,-C,
ib alkyl, pyridyl eller fenyl;c)
der R. og R,- er som angitt ovenfor;
d) -NH -(CH „) -N _,4, hvori m er 1, 2 eller 3 og R, og R,- er som angitt ovenfor; eller
e) -NR,-(CHn) -R-,, hvori R, er hydrogen eller Cn-C, alkyl, n
b Z n / b lb er 0, 1, 2 eller 3 og R^ er en umette-t heterosyklisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blandt nitrogen og svovel, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt blandt halogen, C-^ -Cg alkyl, og C-j__c& alkoksy;
R-^ er et hydrogenatom, Cj^-Cg alkyl, en usubstituert pyridylring, eller en fenylring eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt blandt halogen, C-j _-Cg alkyl og C^-Cg alkoksy;
R2 er et hydrogen- eller et halogenatom eller en C^ -C^ alkylgruppe ;
R^ er en tienyl- eller pyridylring, hver av hvilke eventuelt er substituert med c^ _cg alkyl, eller R^ er en gruppe med formelen
der hver av Rg, R^ og R-^q uavhengig betyr hydrogen, halogen, hydroksy, formyloksy, C^ -C^ alkanoyloksy, nitro, amino, formyl-amino, C^-C^ alkanoylamino, trihalogen-C-^-Cg-alkyl eller en
-(O)p-R-^-^ gruppe, der p er 0 eller 1, og R-^ betyr en C^ -Cg alkyl- eller C^-C^ alkenylgruppe, og farmasøytiske akseptable salter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II
hvori
R, og R2 er som angitt ovenfor, eller et salt derav, omsettes med et aldehyd med formel III
hvor
R^ er som angitt ovenfor; eller
b) omsetning av en forbindelse med .formel IV
hvor
R, R^ og R2 er som angitt ovenfor, Q er aryl eller C^ -Cg alkyl og Y ^'^ betyr et syreanion, med et aldehyd med formel III som angitt ovenfor; eller
c) omsetning av en forbindelse med formel V
hvor
R, R^ og R2 er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel VI
hvor
Q, R^ og Y^"^ er som angitt ovenfor, eller alternativt med en forbindelse med formel VII
hvor
R^ er som angitt ovenfor og R-^ er C]__C4 alkyl'*°9 hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller
hvis ønskelig.omdanning.av en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og/eller hvis ønskelig oppnåelse av en fri forbindelse med formel I fra et salt derav, og/eller
hvis ønskelig å separere en blanding av isomerer i de enkelte isomerer.
2) Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at
R er hydroksy, C-^-C^' alkoksy, di(C^ -C2 alkyl) amino-etoksy, piperidinoetoksy, morfolino, morfolinoetoksy, pyridylmetoksy, pyridylmetylamino, pyridylamino, tiazolylamino eller tetra-zolylamino;
R^ er hydrogen, C^-C2 alkyl, pyridyl eller fenyl;
R2 er hydrogen, klor, brom eller C^ -C^ alkyl; og R3 er
a") en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt blandt fluor, klor, C-^-C^ alkyl og cj__C4 alkoksy;
b") en tienyl- eller pyridylgruppe, hver av hvilke eventuelt substituert med en metylgruppe;
samt farmasøytiske akseptable salter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838300728A GB8300728D0 (en) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840092L true NO840092L (no) | 1984-07-13 |
Family
ID=10536219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840092A NO840092L (no) | 1983-01-12 | 1984-01-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte karboksy-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-derivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4558046A (no) |
| JP (1) | JPS59130891A (no) |
| KR (1) | KR840007420A (no) |
| AT (1) | AT386601B (no) |
| AU (1) | AU568527B2 (no) |
| BE (1) | BE898641A (no) |
| CA (1) | CA1232604A (no) |
| CH (1) | CH660011A5 (no) |
| CS (1) | CS27984A2 (no) |
| DE (1) | DE3400733A1 (no) |
| DK (1) | DK12084A (no) |
| ES (1) | ES528662A0 (no) |
| FI (1) | FI77869C (no) |
| FR (1) | FR2539131B1 (no) |
| GB (1) | GB8300728D0 (no) |
| GR (1) | GR81735B (no) |
| HU (1) | HU190945B (no) |
| IL (1) | IL70651A (no) |
| IT (1) | IT1185050B (no) |
| NL (1) | NL8400099A (no) |
| NO (1) | NO840092L (no) |
| NZ (1) | NZ206816A (no) |
| PH (1) | PH22448A (no) |
| PT (1) | PT77946B (no) |
| SE (1) | SE456996B (no) |
| SU (1) | SU1355131A3 (no) |
| ZA (1) | ZA84227B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| US6121300A (en) * | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
| WO2009109987A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-09-11 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB1334628A (en) * | 1972-02-02 | 1973-10-24 | Seperic | Thiazolino-pyrimidinone derivatives their preparation and appli cations |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4310526A (en) * | 1979-05-08 | 1982-01-12 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| PL129375B1 (en) * | 1980-07-24 | 1984-05-31 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one |
| US4340734A (en) * | 1980-11-14 | 1982-07-20 | American Cyanamid Company | 3-(α-Substituted-benzyl)-2,3-dihydrothiazolo [3,2-a][1,3]diazacyclan-3-ol derivatives |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| US4347248A (en) * | 1981-03-23 | 1982-08-31 | American Cyanamid Company | 2,3-Disubstituted-thiazolo[3,2-a]pyrimidines |
| US4325955A (en) * | 1981-03-23 | 1982-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted 3-benzhydrylthiazolo(3,2-a)pyrimidines |
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
-
1983
- 1983-01-12 GB GB838300728A patent/GB8300728D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-03 ES ES528662A patent/ES528662A0/es active Granted
- 1984-01-06 HU HU8446A patent/HU190945B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 IL IL70651A patent/IL70651A/xx unknown
- 1984-01-10 BE BE0/212179A patent/BE898641A/fr unknown
- 1984-01-10 IT IT19085/84A patent/IT1185050B/it active
- 1984-01-11 DE DE19843400733 patent/DE3400733A1/de not_active Ceased
- 1984-01-11 FI FI840088A patent/FI77869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 ZA ZA84227A patent/ZA84227B/xx unknown
- 1984-01-11 GR GR73490A patent/GR81735B/el unknown
- 1984-01-11 JP JP59002111A patent/JPS59130891A/ja active Pending
- 1984-01-11 FR FR8400364A patent/FR2539131B1/fr not_active Expired
- 1984-01-11 AU AU23221/84A patent/AU568527B2/en not_active Ceased
- 1984-01-11 DK DK12084A patent/DK12084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 SU SU843689151A patent/SU1355131A3/ru active
- 1984-01-11 CA CA000445103A patent/CA1232604A/en not_active Expired
- 1984-01-11 CH CH128/84A patent/CH660011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 SE SE8400118A patent/SE456996B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 NO NO840092A patent/NO840092L/no unknown
- 1984-01-11 NZ NZ206816A patent/NZ206816A/en unknown
- 1984-01-11 PT PT77946A patent/PT77946B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 US US06/569,963 patent/US4558046A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-11 NL NL8400099A patent/NL8400099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-12 KR KR1019840000109A patent/KR840007420A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-01-12 AT AT0008084A patent/AT386601B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 PH PH30102A patent/PH22448A/en unknown
- 1984-01-12 CS CS84279A patent/CS27984A2/cs unknown
-
1985
- 1985-06-21 US US06/747,436 patent/US4609660A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0513379B1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| Shishoo et al. | Design, synthesis and antihistaminic (H1) activity of some condensed 3-aminopyrimidin-4 (3H)-ones | |
| JPH09509188A (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| CZ290464B6 (cs) | 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití | |
| US4482555A (en) | Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation | |
| AU757409B2 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
| JP2021513530A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| HU203238B (en) | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| NO318790B1 (no) | Polycykliske tiazolidin-2-ylidenaminer, medikament innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament | |
| JPH0377885A (ja) | ２―オキソ―１―オキサ―８―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体、それを含む医薬組成物及びその製造方法 | |
| NO840092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte karboksy-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-derivater | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| ES2259704T3 (es) | Compuestos benzoilicos. | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| EP0316790B1 (en) | Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use | |
| EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| IE47794B1 (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)-and(3,2-c)-pyridines | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| GB2133789A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| NO150606B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte kromoner | |
| NO831503L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte cykloalifatiske derivater av substituerte pyrido (1,2-a) pyrimidiner | |
| KR20020062370A (ko) | 3-이미노-1,2-디티올 유도체, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 |