NO318790B1

NO318790B1 - Polycykliske tiazolidin-2-ylidenaminer, medikament innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament

Info

Publication number: NO318790B1
Application number: NO20010219A
Authority: NO
Inventors: Hans-Jochen Lang; Karl Geisen; Gerhard Jahne
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2005-05-09
Also published as: HUP0104942A2; RU2236405C2; JP2002520404A; AR019925A1; DE19831878A1; ATE301645T1; WO2000004006A1; JP3541808B2; HUP0104942A3; AU5030899A; BR9912151A; CN1309653A; ZA200100279B; US6159996A; HK1038560A1; NZ509395A; NO20010219D0; IL140767A; IL140767A0; DE19831878C2

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører polysykliske tiazolidin-2-ylidenaminer, så vel som deres fysiologisk tålbare salter og fysiologisk funksjonelle derivater, samt medikament innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament.

Det er tidligere som teknikkens stand beskrevet tiazolidinderivater med anorektisk virkning (østerrisk patentskrift 365 181).

Den oppgave som lå til grunn for den foreliggende oppfinnelse var å stille ytterligere forbindelser til disposisjon, som viser en terapeutisk utnyttbar anorektisk virkning. I denne sammenheng bestod oppgaven særlig også å finne frem til forbindelser hvor den anorektiske virkning i forhold til forbindelsene fra AT 365 181 er forhøyet.

Oppfinnelsen vedrører følgelig polysykliske tiazolidin-2-ylidenaminer med formel I

hvori

A)

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI betyr (C2-C6)-alkyl; (CrC6>alkinyl; OCF3, OCH2CF3; 0-(C4-C6>aIkyl,

idet i alkylrestene ett, flere eller alle hydrogenatomer kan være erstattet med fluor; fenyl, 0-(CH2)n-fenyl, hvorved n = 0 - 6 og fenylringen kan

være en til to ganger substituert med Cl, CF3,2-, 3- eller 4-pyridyl, RI' betyr H;

R2 betyr H;

R3 betyr H;

R4 betyr (Ci-C6)-alkyl;

R5 betyr (C|-C6)-alkyl;

eller

B)

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI og RI<1> betyr uavhengig av hverandre H, Cl;

R2 betyr H;

R3 betyr F, C(0)OCH3,

R4 betyr (Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-fenyl, hvorved n kan være = 0-3;

R5 betyr (C|-C6)-alkyl, (CH2)n-fenyl, hvorved n kan være 0-3;

eller

C)

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI og RV betyr uavhengig av hverandre

H, Cl, fenyl, som kan være en til 3 ganger substituert med CF3; R2 betyr (Ci-C6)-alkyl, C2-C6-alkenyl;

R3 betyr H, F;

R4 betyr (Ci -C6)-alkyl, (CH2)n-fenyl, hvorved n kan være 0-3;

R5 betyr (C i -C6)-alkyl, (CH2)n-fenyl, hvorved n kan være -3;

eller

D)

Y betyr -CH2-;

X betyr O eller S;

RI og RI' betyr uavhengig av hverandre

H, Cl, SO-(CH2)„-fenyl, hvorved n kan være 0-6;

R2 betyr H;

R3 betyr H;

R4 betyr (Ci-C6)-alkyl;

R5 betyr (Ci-C6)-alkyl;

eller

R4 og R5 danner sammen en -CH2-CH2- eller -CH2-C(CH3)2-gruppe;

eller

■i

E)

Y betyr en direkte binding,;

X betyr CH2;

RI betyr Cl;

RT betyr H;

R2 betyr H;

R3 betyr H;

R4 betyr fenyl, som kan være inntil to ganger med F, 0-(Ci-C3)-alkyl;

R5 betyr fenyl, som kan være inntil to ganger substituert med F, 0-(Ci-C3)-alkyl;

så vel som deres fysiologisk akseptable salter og fysiologisk funksjonelle derivater.

Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori

A)

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI betyr isobutyl, etinyl, OCF3, OCH2CF3; OCH2CF2CF2CF3, pyridyl, fenyl-CF3,0-fenyl-Cl;

RI' betyr H;

R2 betyr H;

R3 betyr H;

R4 betyr metyl;

R5 betyr metyl;

eller

B)

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI H, Cl;

RI' betyr H;

R2 betyr H;

R3 betyr F, C(0)OCH3;

R4 betyr metyl, benzyl;

R5 betyr metyl, benzyl;

eller

C)

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2; RI betyr Cl, fenyl-CF3; RI' betyr H;

R2 betyr metyl, CH2-CH=CH2; R3 betyr H, F;

R4 betyr metyl, fenyl;

R5 betyr metyl, fenyl;

eller

D)

Y betyr -CH2-;

X betyr O eller S;

RI betyr H, Cl, S02-fenyl;

RV betyr H;

R2 betyr H;

R3 betyr H;

R4 betyr metyl, etyl;

R5 betyr metyl, etylisopropyl;

eller

R4 og R5 danner sammen en -CH2-CH2- eller -CH2-C(CH2)2-gruppe;

eller

E)

Y betyr en direkte binding;

X betyr CH2;

RI betyr Cl;

RI<1> betyr H;

R2 betyr H,

R3 betyr H;

R4 betyr fenyl, fenyl-OMe, difluor-fenyl;

R5 betyr fenyl, fenyl-OMe, difluor-fenyl;

så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

Særlig foretrukket er forbindelser med formel I, hvori

RI betyr 6-C1,

RI<1> betyr H;

R2 betyr H;

R3 betyr F;

R4 betyr CH3;

R5 betyr CH3;

X betyr CH2;

Y betyr-

så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, i form av deres racemater, racemiske blandinger og rene enantiomerer så vel som deres diastereomerer og blandinger derav. Oppfinnelsen angår også medikament, kjennetegnet ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Farmasøytisk tålbare salter er pga. sin høyere vannoppløselighet i forhold til utgangs-hhv. basisforbindelsene særlig egnet for medisinsk anvendelse. Disse salter må fremvise et farmasøytisk tålbart anion eller kation. Egnede farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er salter av uorganiske syrer, som saltsyre, bromhydrogen-, fosfor-, metafosfor-, salpeter-, sulfon- og svovelsyre, så vel som organiske syrer, som f.eks. eddiksyre, benzensulfon-, benzo-, sitron-, etansulfon- furnar-, glukon-, glykol-, isetion-, melke-, laktobion-, malein-, eple-, metansulfon-, rav-, p-toluensulfon-, vin- og trifluoreddiksyre. For medisinske formål anvendes på helt spesielt foretrukket måte klorsaltet. Egnede farmasøytisk tålbare, basiske salter er ammonium-salter, alkalimetallsalter (som natrium- og kaliumsalter) og jordalkalisalter (som magnesium- og kalsiumsalter). Foretrukket er hydrobromidene og hydrokloridene, særlig hydrokloridene.

Salter med et ikke farmasøytisk tålbart anion hører likeledes til innen rammen for oppfinnelsen som anvendbare mellomprodukter for fremstilling eller rensing av farma-søytisk tålbare salter og/eller for anvendelse ved ikke terapeutiske, f.eks. in vitro-anvendelser.

Det her anvendte begrep "fysiologisk funksjonelt derivat" betegner ethvert fysiologisk tålbart derivat av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, f.eks. en ester, som ved tilførsel til et pattedyr, f.eks. et menneske, er i stand til (direkte eller indirekte) å danne en slik forbindelse eller en aktiv metabolitt derav.

Et ytterligere aspekt ved denne oppfinnelse er medisinforløpere for forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Slike medisinforløpere kan metaboliseres in vivo til en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse medisinforløpere kan eventuelt selv være virksomme.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i forskjellige polymorfe former, f.eks. som amorfe og krystallinske polymorfe former. Alle polymorfe former av forbindelsen ifølge oppfinnelsen hører til innenfor rammen for oppfinnelsen og er et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.

I det følgende vedrører alle henvisninger til "én eller flere forbindelser ifølge formel (I)" én eller flere forbindelser med formel (I) som beskrevet i det foregående, så vel som deres salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater som beskrevet heri.

Mengden av en forbindelse ifølge formel (I) som er nødvendig for å oppnå den ønskede biologiske effekt, er avhengig av en rekke faktorer, f.eks. den valgte spesifikke forbindelse, den tilsiktede anvendelse, tilførselsmåten og den kliniske tilstand av pasienten. Generelt ligger daglige doser i området fra 0,3 mg til 100 mg (typisk fra 3 mg til 50 mg) pr. dag pr. kg kroppsvekt, f.eks. 3-10 mg/kg/dag. En intravenøs dose kan f.eks. ligge i området fra 0,3 mg til 1,0 mg/kg, som på egnet måte kan tilføres som infusjon av 10 ng til 100 ng pr. kg pr. min. Egnede infusjonsløsninger for dette formål kan inneholde f.eks. fra 0,1 ng til 10 mg, typisk fra 1 ng til 10 mg pr. milliliter. Enkeltdoser kan inneholde f.eks. fra 1 mg til 10 g av virkestoffet. Dermed kan ampuller for injeksjoner inneholde f.eks. fra 1 mg til 100 mg, og enkeltdosesammensetninger som kan tilføres oralt, som f.eks. tabletter eller kapsler, kan f.eks. inneholde fra 1,0 til 1 000 mg, typisk fra 10 til 600 mg. I tilfellet av farmasøytisk tålbare salter henføres de ovennevnte vekt-angivelser til vekten av det av saltet avledede tiazolidin-2-yliden-ion. For profylakse eller terapi av de ovennevnte tilstander, kan forbindelsen ifølge formel (I) selv anvendes som forbindelser, men foretrukket foreligger den sammen med en tålbar bærer, i form av en farmasøytisk sammensetning. Bæreren må naturligvis være tålbar, i den betydning at den er kompatibel med de andre bestanddeler av sammensetningen og ikke er sunn-hetsskadelig for pasienten. Bæreren kan være et faststoff eller en væske eller begge deler og sammensettes foretrukket med forbindelsen som enkeltdose, f.eks. som tablett, som kan inneholde fra 0,05 til 95 vekt% av virkestoffet. Ytterligere farmasøytisk aktive substanser kan likeledes være til stede, inklusive ytterligere forbindelser ifølge formel (I). De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en av de kjente farmasøytiske metoder, som i det vesentlige består deri av at bestanddeler blandes med farmakologisk tålbare bærer- og/eller hjelpestoffer.

Farmasøytiske sarnmensetninger ifølge oppfinnelsen er slike som er egnet for den orale, rektale, topiske, perorale (f.eks. sublinguale) og parenterale (f.eks. subkutane, intra-muskulære, intradermale eller intravenøse) tilførsel, selv om den best egnede tilførsels-måte i hvert enkelt tilfelle er avhengig av arten og alvorligheten av den tilstand som skal behandles og av arten av den i det enkelte tilfellet anvendte forbindelse ifølge formel

(I). Også dragerte sammensetninger og dragerte retardsammensetninger hører til innen for rammen for oppfinnelsen. Foretrukket er syre- og magesaftresistent sammensetning. Egnede magesaftresistente overtrekk omfatter celluloseacetatftalat, polyvinylacetat-ftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester.

Egnede farmasøytiske forbindelser for den orale tilførsel kan foreligge i separate en-heter, som f.eks. kapsler, oblatkapsler, sugetabletter eller tabletter, som hver inneholder en bestemt mengde av forbindelsen ifølge formel (I); som pulver eller granulater; som løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann-eller vann-i-olje-emulsjon. Disse sammensetninger kan som allerede nevnt, tilberedes ifølge en hvilken som helst egnet farmasøytisk metode som omfatter et trinn hvor virkestoffet og bæreren (som kan bestå av én eller flere ytterligere bestanddeler) bringes i kontakt. Generelt fremstilles sammensetningene ved ensartet og homogen sammen-blanding av virkestoffet med en flytende og/eller findelt fast bærer, hvoretter produktet om nødvendig, underkastes formgivning. Således kan f.eks. en tablett fremstilles ved at et pulver eller granulat av forbindelsen presses eller formes, eventuelt med én eller flere ytterligere bestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved tablettering av forbindelsen i frittstrømmende form, som f.eks. et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, glidemiddel, inert fortynningsmiddel og/eller ett eller flere overflate-aktive /dispergerende midler i en egnet maskin. Formede tabletter kan fremstilles ved formgivning av den pulverformede, med et inert, flytende fortynningsmiddel fuktede forbindelse i en egnet maskin.

Farmasøytiske sammensetninger, som er egnet for en peroral (sublingual) tilførsel, omfatter sugetabletter som inneholder en forbindelse ifølge formel ( I) med et smaksstoff, vanlig sakkarose og gummi arabicum eller tragant, og pastiller, som omfatter forbindelsen i en inert basis som gelatin og glyserol eller sakkarose og gummi arabicum.

Egnede farmasøytiske sammensetninger for parenteral tilførsel omfatter foretrukket sterile, vandige preparater av en forbindelse ifølge formel (I), som foretrukket er isotone med blodet i en tiltenkt mottaker. Disse preparater tilføres foretrukket intravenøst, selv om tilførselen også kan skje subkutant, intramuskulært eller intradermalt som injeksjon. Disse preparater kan foretrukket fremstilles ved at forbindelsen blandes med vann og den erholdte løsning gjøres steril og isotonisk med blodet. Injiserbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder vanlig 0,1 til 5 vekt% av den aktive forbindelse.

Egnede farmasøytiske sammensetninger for rektal tilførsel foreligger foretrukket som enkeltdose-stikkpiller. Disse kan fremstilles idet en forbindelse ifølge formel (I) blandes med én eller flere vanlige, faste bærere, f.eks. kakaosmør, og den oppståtte blanding formgis.

Egnede farmasøytiske preparater for topisk anvendelse på huden, foreligger foretrukket som salver, kremer, lotions, pasta, spray, aerosol eller olje. Som bærer kan anvendes vaselin, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer og kombinasjoner av to eller flere av disse substanser. Virkestoffet foreligger generelt i en konsentrasjon på 0,1 til 15 vekt% av sammensetningen, f.eks. fra 0,5 til 2 %.

Også en transdermal tilførsel er mulig. Egnede farmasøytiske sammensetninger for

transdermale anvendelser, kan foreligge som enkeltplastere, egnet for en langvarig, fast kontakt med pasientens epidermis. Slike plastere inneholder fordelaktig virkestoffet i en eventuelt buffret vandig løsning, oppløst og/eller dispergert i et heftmiddel eller dispergert i en polymer. En egnet virkestoffkonsentrasjon utgjør ca. 1 til 35 %, foretrukket ca. 3 til 15 %. Som en særlig mulighet kan virkestoffet, som beskrevet f.eks. i Pharma-ceutical Research, 2 (6): 318 (1986), frigis ved elektrotransport eller iontoforese.

Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk middel inneholdende en eller flere av forbindelene ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at virkestoffet blandes med en farmasøytisk egnet bærer og denne blandingen bringes i en egnet form for tilførsel.

Oppfinnelsen vedrører i tillegg anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av fedme.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes.

Eksempler på fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt ved at

A) forbindelser med den generelle formel II

hvori

RI, RV, R3 og X og Y har den angitte betydning, og

Z står for resten av en aktivert ester av en uorganisk

eller organisk syre,

omsettes med tioureaforbindelser med den generelle formel III, som kan foreligge i de tautomere former Illa og IHb og Ille

hvori R4 og R5 har den ovennevnte betydning,

og

B) forbindelsene med den generelle formel I (R2 = H) overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter eller erholdte salter av forbindelsene med den generelle formel I (R2 = H) med organiske eller uorganiske baser overføres i de fri basiske forbindelser med formel I (R2 = H).

Som uorganiske syrer kommer f.eks. i betraktning:

halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, så vel som svovelsyre, fosforsyre og arninosulfonsyre. Som organiske syrer er f.eks. nevnt: maur-syre, eddiksyre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, L-askorbinsyre, salisylsyre, isetionsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, l,2-benzisotiazol-3(2H)-on, 6-metyl-1,2,3-oksatiazin-4(3H)-on-2,2-dioksid.

Forbindelsene med formel I (R2 = H) kan også foreligge i sine tautomere formen

Forbindelsene med formel I (R2 = H) ifølge forbindelsen kan også foreligge i sine mulige, geometriske, isomere strukturer.

Alkyl-, alkenyl- og alkinylrestene i substituentene RI, RI', R2, R3, R4 og R5, kan være rettkjedet så vel som forgrenet.

Ved hjelp av den tautomere form Ia med åpen kjede står de sykliske forbindelser med formel I (R2 = H) ved forskjellige R4 og R5 i likevekt med de stillingsisomere forbindelser med formel Ib fR2 = HD oe deres svreaddisionssalter

Hvilken av de to sykliske isomerer I (R2 = Ff) eller Ib (R2 = H) hhv. deres syreaddisjonssalter preferert foreligger, avhenger i særlig grad av den forskjellige rom-oppfylling av substituentene R4 hhv. R5, på den måte at den rommelig mindre sub-stituent foretrukket befinner seg i stilling 3 av tiazoUdinringsystemet.

Ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen angis i det følgende bare én av de mulige isomere hhv. tautomere former av respektiv substans.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte utføres fordelaktig slik at forbindelsene II omsettes med tioureaforbindelsene III i molart forhold fra 1:1 til 1:1,5. Reaksjonen gjen-nomføres fordelaktig i et inert løsningsmiddel, f.eks. i polare, organiske løsningsmidler som dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan eller dietylenglykoldimetyleter. Som særlig fordelaktige oppløsningsmidler har imidlertid eddiksyremetylester og eddiksyreetylester, kortkjedede alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, så vel som lavere dialkylketoner, som f.eks. aceton, butan-2-on eller heksan-2-on, vist seg. Også blandinger av de angitte reaksjonsløsningsmidler kan anvendes; så vel som også blandinger av de angitte løsningsmidler med løsningsmidler som separat sett er mindre egnet, kan anvendes, som f.eks. blandinger av metanol med benzen, etanol med toluen, metanol med dietyleter eller med tert.-butylmetyleter, etanol med tetraklormetan, aceton med kloroform, diklormetan eller 1,2-dikloretan, idet det respektive klare oppløsningsmiddel hensiktsmessig skal anvendes i overskudd. Reaksjonspartneme kan foreligge suspendert eller oppløst i det respektive reaksjonsmedium. I prinsippet kan reaksjonspartneme også omsettes uten løsningsmiddel, særlig når det respektive tiourea har et så lavt smeltepunkt som mulig. Reaksjonen forløper bare litt eksoterm og kan gjennomrøres mellom -10 °C og 150 °C, foretrukket mellom 0 °C og 50 °C Som særlig gunstig har et temperaturområde mellom 20 °C og 40 °C som regel vist seg.

Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av reaksjonstemperaturen og ligger mellom

2 min og 3 dager ved høyere hhv. lavere temperatur. I det gunstige temperaturområdet ligger reaksjonsvarigheten generelt mellom 5 min og 481.

Hyppig utskiller forbindelsene I (R2 - H) seg i form av sine tungtløselige syreaddisjonssalter under forløpet av reaksjonen, og hensiktsmessig tilsettes etterpå ytterligere et egnet fellingsmiddel. Som slikt anvender man f.eks. hydrokarboner som benzen, toluen, sykloheksan eller heptan eller tetraklormetan; særlig har eddiksyrealkylester som eddiksyreetylester eller eddiksyre-n-butylester eller dialkyleter som dietyleter, diisopropyleter, di-n-butyleter eller tert-butylmetyleter, vist seg som særlig egnet. Forblir reaksjonsblandingen etter avsluttet reaksjon i løsning, så kan man utfelle saltene av forbindelsene I (R2 = H), eventuelt etter konsentrering av reaksjonsløsningen, med et av de nevnte fellingsmidler. Videre kan løsningen av reaksjonsblandingen også fordelaktig bringes til å gå inn i løsningen av et av de nevnte fellingsmidler under omrøring. Da reaksjonen mellom forbindelsene II med tioureaforbindelsene HI forløper praktisk kvantitativt, er de erholde råprodukter for det meste allerede analytisk rene. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen kan også gjennomrøres slik at reaksjonsblandingen under tilsetning av en organisk base, som f.eks. trietylamin eller diisobutylamin eller ammoniakk eller morfolin eller piperidin eller l,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en innstilles alkalisk, og reaksjonsråproduktet etter konsentrering renses kromatografisk, f.eks. over en kiselgelkolonne. Som egnede elusjonsmedier for dette har f.eks. blandinger av eddik-syreetyleter med metanol, blandinger av diklormetan med metanol, blandinger av toluen med metanol eller eddiksyreetylester eller blandinger av eddiksyreetylester med hydrokarboner, som heptan, vist seg egnet. Skjer rensingen av råproduktet på den til sist beskrevne måte, kan det fra den således erholdte, rene base med formel I (R2 = H) utvinnes et syreaddisjonssalt med formel I (R2 = H) på den måte at basen løses eller suspenderes i et organisk, protisk løsningsmiddel som metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller i et organisk, aprotisk løsningsmiddel som eddiksyreetylester, dietyleter, diisopropyleter, tert.-butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aceton eller butan-2-on og denne blanding tilsettes deretter en minst ekvimolar mengde av en uorganisk syre som f.eks. klorhydrogensyre, løst i et inert løsningsmiddel som f.eks. dietyleter eller etanol, eller en annen av de videre ovennevnte uorganiske eller organiske syrer. Forbindelsene med formel I (R2 = H) kan omkrystalliseres fra et inert, egnet løsnings-middel, som f.eks. aceton, butan-2-on, acetonitril, nitrometan. Særlig fordelaktig er imidlertid omfellingen fra et løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometan, acetonitril, foretrukket metanol eller etanol.

Forbindelsene med formel I eller Ib med R2 = (Ci-CeJ-alkyl, (C3-C6)-sykloalkyl eller (CH2)n-aryl, idet n = 0-5, og aryl som også angitt i det foregående, lar seg fremstille idet enten

aa) syreaddisjonssaltene med formel I eller Ib med R2 = H, får i et løsningsmiddel med formel R2-OH, idet R2 har den ovenfor beskrevne betydning, ved en temperatur fra -20 °C til 120 °C, foretrukket ved -5 °C til 50 °C, reagere i fra 2 timer til 4 dager, foretrukket fra 4 timer til 2 dager,

eller

ab) de fri baser med formel I eller Ib med R2 = H, hvori R2 har den ovenfor be-krevne betydning, omsettes med ekvimolare, underskudds eller katalytiske, foretrukket katalytiske mengder av en uorganisk eller organisk syre, som også beskrevet i det foregående, under tilsetning av en sur ionebytter ved en temperatur fra -20 °C til 120 °C, foretrukket ved -5 °C til 50 °C, i en tid fra 2 timer til 4 dager, foretrukket fra 4 timer til 2 dager,

eller

ac) omsetningene ifølge aa) og ab) gjennomrøres i et inert, aprotisk løsningsmiddel som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, heptan, benzen, toluen, acetonitril, nitrometan, dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter, dietyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, aceton, butan-2-on eller dikksyre-laverealkyl-

ester, som f.eks. eddiksyreetylester, ved tilsetning av 1 til 5, foretrukket 1,5 til 2, ekvivalenter av en forbindelse med formel R2-OH,

eller

ad) forbindelser med formel I eller Ib med R2 = H, overføres i et polart, aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, nitrometan, acetonitril eller dimetylformamid, dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidon, ved hjelp av en base, som f.eks. natriumhydrid, litiumdiisopropylamid, KOH eller kaliumkarbonat, i sitt alkoholat og dette får så reagere under tilsetning av et alkyleringsmiddel med formel R2-X, idet X = klor, brom, jod, 0-C(0)-CH3, 0-C(0)-CF3,0-C(0)-C6H4-4-N02,0-S02-CH3, - 0-S02-CF3, 0-S02-C6H4-4-CH3,0-SO2-C6H4-4-N02, ved -20 til 150 °C, foretrukket ved -15 til 50 °C, i en tid fra 10 min til 2 dager, foretrukket fra 20 min til 12 timer.

Forbindelsen med formel I eller Ib med R2 ^ H, som erholdes ifølge aa) til ad) som beskrevet i det foregående, faller enten tungtløselig ut som syreaddisjonssalt - hvor de da avsuges på filter, vaskes med litt av det anvendte løsningsmiddel og tørkes - eller de forblir i løsning. En rensing kan da skje ved at reaksjonsblandingen etter oppnådd dannelse av eteren med formel I eller Ib med R2 * H, nøytraliseres med en uorganisk eller organisk base, f.eks. med trietylamin, og den resulterende blanding konsentreres og deretter kromatograferes på kiselgel. Den således erholdte, rene base med formel I eller Ib med R2 * H, kan da som beskrevet ovenfor for forbindelser med formel I eller Ib med R2 = H, overføres i et syreaddisjonssalt.

Forbindelser med formel I eller Ib med R2 - C(0)-(Ci-C6)-aIkyl, C(0)-(C3-C6)-syklo-alkyl eller C(0)-(CH2)n-aryl, idet aryl kan være lik fenyl, tienyl, pyridyl eller furyl og n er som definert i det foregående, lar seg fremstille ved at man enten

ba) går frem som beskrevet under aa) til ac) med den forskjell at man i stedet for en forbindelse R2-OH, anvender en forbindelse R2-COOH, idet R2 (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-sykIoalkyl eller (CH^n-aryl og n og aryl har de ovenfor beskrevne betydninger, idet man anvender 1 til 2 ekvivalenter av forbindelsen R2-COOH, foretrukket 1,5 ekvivalent av forbindelsen R2-COOH og gir avkall på tilsetning av den under aa) til ac) beskrevne sure, uorganiske eller organiske katalysator, men likevel anvender den sure kationebytter,

eller

bb) en forbindelse med formel I eller Ib med R2 = H (fri base) omsettes med en forbindelse med formel R2-COOH, idet R2 = C(0)-(Ci-C6)-alkyl, C(0)-(C3-C6)-sykloalkyl eller C(OHCH2)n-aryl og aryl og n er som definert i det foregående, f.eks. ifølge en Mitsunobu-reaksjon (0. Mitsunobu, Synthesis 1981,1) omsettes til en forbindelse med formel I eller Ib med R2 ulik H,

eller

bc) en forbindelse med formel R2-C(0)-C1 eller R2-C(0)-Br eller R2-C(0)-O-(O)-C-R2 omsettes med en forbindelse med formel I eller Ib med R2 ~ H som en forestring av en alkohol (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, bind E5, s. 656-715).

Forbindelsene med formel I eller Ib med R2 * H, som erholdes ifølge ba) til bc) som beskrevet i det foregående, utfelles enten tungtløselig som syreaddisjonssalt - de blir da avsugd, vasket med litt av det anvendte løsningsmiddel og tørket - eller de forblir i løsning. En rensing kan da skje ved at reaksjonsblandingen etter oppnådd dannelse av esteren med formel I eller Ib med R2 ulik H, nøytraliseres med en uorganisk eller organisk base, f.eks. med kaliumkarbonat eller trietylamin, og den resulterende blanding konsentreres og deretter kromatograferes på kiselgel. Den således erholdte rene base med formel I eller Ib med R2 ulik H, kan som beskrevet ovenfor for forbindelsen med formel I eller Ib med R2 = H, overføres i et syreaddisjonssalt.

Utgangsstoffene med formel IH er for den største del beskrevet i litteraturen [jf. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 9, s. 384,4. opplag, 1955 eller DOS 2 640 358 (16.03.1978)].

I forbindelsene med formel II kommer som rest av en aktivert ester Z, f.eks. på tale: Cl, Br, J, 0-C(0)-C6H4-4-N02) O-SO2-CH3, O-SO2-CF3,0-S02-C6H4-4-CH3,0-S02-C6H4. De kan fremstilles ved hjelp av flere metoder:

ca) Diazoketoner med den generelle formel VIII

overføres ved hjelp av halogenhydrogensyrer i forbindelsene med den generelle formel II (Z = Cl, Br, J; R3 = H). Denne metode så vel som noen forbindelser med formel II, er kjent fra litteraturen [f.eks. J. Am. Chem. Soc. 80,2255 (1958); J. Indian Chem. Soc. 42,115 (1965)] og ytterligere forbindelser med formel II lar seg tilsvarende fremstille og omsette. Diazoketonene med den generelle formel Vin, kan videre ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen, over-føres over hydroksyforbindelsene med den generelle formel DC

i de tilsvarende forbindelser med formel II (R3 = H).

cb) Da de under ca) nevnte metoder bare fører til forbindelser med den generelle formel II, hvori R3 forblir begrenset til hydrogen, fremstilles fordelaktig forbindelse med formel II ved at forbindelser med den generelle formel X

bringes til reaksjon med et egnet halogeneringsmiddel, f.eks. med elementært klor eller brom, sulfurylklorid, monoklorurea, N-klor-suksinimid, kobber-II-brornid, brom-dioksan-kompleks, N-brom-suksinimid under betingelser som er kjent fra litteraturen. De bekvemt tilgjengelige forbindelser med formel X er enten kjent eller kan fremstilles ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen.

Som halogeneringsmiddel kommer f.eks. elementært klor, sulfurylklorid, monoklorurea, N-klor-suksinimid, brom-dioksan-kompleks, N-brom-suksinimid, men særlig elementært brom eller kobber-II-bromid, i betraktning. Ved halogener-ingen med brom drypper man fordelaktig brom, eventuelt fortynnet i inerte løsningsmidler, til en løsning eller suspensjon av den ekvimolare mengde av forbindelse med formel X i et inert løsningsmiddel. Som slike kommer f.eks. hydrokarboner som di- eller triklormetan eller 1,2-dikloretan, men foretrukket iseddik eller eddiksyre-laverealkylester, eller blandinger av de nevnte løsnings-midler, i betraktning. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0 og SO °C, foretrukket mellom 10 og 35 °C. Halogenering av ketoner katalyseres ved hjelp av syrer; derfor er det fordelaktig at reaksjonsblandingen tilsettes katalytiske mengder av en syre, f.eks. bromhydrogensyrer, eller at man etter tildrypping av litt brom, først oppvarmer reaksjonsblandingen til avfarging av halogenet og deretter bromerer videre.

Ved bromeringen av forbindelsene med formel X med kobber-II-bromid kan man arbeide analogt med de i J. Org. Chem. 29,3459 (1964), eller J. Org. Chem. 40,1990 (1975), beskrevne metoder.

Som kloreringsmiddel egner seg særlig sulfurylklorid, som man som vanlig bringer til reaksjon med en løsning eller suspensjon av forbindelsen med formel X i et løsningsmiddel, som f.eks. tri- eller tetrakloretan eller en eter som dietyleter eller tert.-butylmetyleter, i et temperaturområde mellom 20 og 80 °C. Man tilsetter da isblandet vann og opparbeider på vanlig måte. Ved anvendelse av klor som halogeneringsmiddel, blir i løsningen av en forbindelse med formel X i et polart løsningsmiddel, f.eks. iseddik eller dimetylformamid eller N-metyl-2-pyrrolidon, først innledet HCl-gass som katalysator, og deretter i et temperaturområde fra 0 til 25 °C, en ekvivalent mengde klor. Reaksjonstiden utgjør 2 til 24 timer. Blandingen tilsettes så isblandet vann og opparbeides på vanlig måte. Anvendes i kloreringsreaksjonen en klorsuksinimid som kloreringsmiddel, bringes forbindelsene med formel X fordelaktig til reaksjon i et polart løsnings-middel, f.eks. iseddik, med 1 til 2 ekvivalenter N-klor-suksinimid etter tilsetning av en katalytisk mengde saltsyre ved ca. 50 °C i 2 til 12 timer. Deretter tilsettes blandingen isblandet vann og opparbeides på vanlig måte.

Forbindelsene med formel II kan endelig også fremstilles ved at a-hydroksy-ketonene med den generelle formel XI som enten er kjent (Chem. Ber. 83,390) eller kan fremstilles etter vanlige metoder, på i og for seg kjent måte bringes til reaksjon med de aktiverte derivater av organiske og uorganiske syrer, som metansulfonsyreklorid, trifluor-metansulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, benzensulfonsyreklorid, p-toluen-sulfonsyreklorid, tionylbromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforoksid-klorid, p-nitrobenzoylklorid.

Den således etter den respektive metode erholdte løsning eller suspensjon av forbindelsene med formel II, konsentreres hensiktsmessig under redusert trykk og forbindelsene med formel II renses ved krystallisasjon i inerte løsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, tetraklormetan, diklormetan, 1,2-dikloretan, sykloheksan, heksan, heptan. En annen metode for rensing består deri at reaksjonsblandingene kromatograferes på en kiselgelkolonne, idet man hensiktsmessig anvender heptan, dietyleter, tert.-butylmetyleter, toluen, eddiksyreetylester eller blandinger derav som elueringsmiddel.

De erholdte forbindelser med formel II kan også anvendes i det neste trinn uten videre renseoperasj oner.

Forbindelser med formel X

hvori R3 er ulik hydrogen, er tilgjengelige på forskjellige måter: da) Forbindelser med formel X, hvori R3 = fluor, kan f.eks. fremstilles ved at for bindelser med formel X, hvori R3 = H, omsettes med et elektrofilt fluorerings-reagens. Som elektrofile fluoreringsreagenser egner seg [se også: W. E. Bamette, J. Am. Chem. Soc, 106,452-454 (1984)] f.eks. l-fluor-2,4,6-rrimetyl-pyridiniumtriflat, 3,5-diklor-l-fluorpyridiriiumtriflat, 1-fluorpyridiniumtriflat, 1-fluorpyridiniumtetrafluoroborat, 1-fluorpyridiniumpyridinheptafluordiborat, N-fluor-N-metyl-p-toluensulfonamid, N-fluor-N-propyl-p-toluensulfonamid, N-fluorbenzensulfonamid, N-fluorbenzensulfonimid [NFSi], l-fluor-4-hydroxy-l,4-diazoniabisyklo[2.2.2]oktan-bis(tetrafluorborat) (NFTh). Fluorerings-reaksjonen gjennomrøres f.eks. slik at det i et upolart, aprotisk løsningsmiddel som benzen, toluen, heksan eller heptan eller i et polart, aprotisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, dietyleter eller tert.-butylmetyleter eller i blandinger derav, tilføyes en base i ekvivalente mengder, med hvis hjelp en forbindelse med formel X (R3 = H) overføres i enolatet av forbindelsen med formel X (R3 - H). Som baser for denne reaksjon egner seg n-butyllitium, kalium- eller natriumheksa-metyldisilazan, natriumhydrid, kalium-hydrid, kalium-tert.butoksid, metyllitium, tetra-n-butylarnmomumhydroksid. En egnet reaksjonstemperatur er -78 °C til 25 °C. For løsning eller suspensjon av det således dannede enolat av forbindelsen med formel X (R3 = H), tildryppes så ved en temperatur fra -78 °C til +100 °C, foretrukket ved en temperatur fra

-50 °C til +80 °C, 1 til 2, foretrukket 1,5 ekvivalenter av de ovennevnte fluoreringsreagenser, løst i et av de ovennevnte løsningsmidler eller løsningsmiddel-blandinger, foretrukket løst i toluen eller diklormetan. Rekkefølgen for til-setningen av reaksjonspartneme kan også skje motsatt, dvs. løsningen eller suspensjonen av enolatet av forbindelsen med formel X (R3 = H) tildryppes til en oppløsning av fluoreringsreagenset ved de angitte temperaturer. Avhengig av den valgte reaksjonstemperatur er reaksjonen avsluttet etter 15 minutter til 48 timer. Omsetningen særlig med en fluorbenzensulfonimid kan fordelaktig i

analogi med E. Differding og H. Ofher, Synlett 187-189 (1991) også utføres slik at først fremstilles trimetylsilylenoleteren av forbindelsen med formel X, hvori R3 = H (f.eks. med trimetylsilylbromid eller trifluormetansulforisyretrimetyl-silylester i toluen ved -78 til 80 °C under tilsetning av en ekvivalent av en base, som f.eks. trietylamin) og deretter tilsettes fluoreringsreagensen, løst i diklormetan eller toluen, ved romtemperatur og opparbeides etter en ca. 12 timers reaksjonstid (romtemperatur). Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen kan skje på den måte at etter nøytralisasjon av et overskudd av den anvendte base, konsentreres reaksjonsblandingen og tilsettes deretter med et løsningsmiddel som

f.eks. eddiksyreetylester eller heptan og utristes med halvkonsentrert natrium-hydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase konsentreres etter tørking over magnesiumsulfat og reaksjonsproduktet kan for videre rensing enten omkrystalliseres fra et løsningsmiddel som heksan eller heptan, eller også underkastes en kromatografisk rensing over en kiselgelkolonne under eluering med f.eks. blandinger av diklormetan med heptan eller eddiksyreetylester med heptan.

Omsetningen med l-fluor-4-hydroksy-l,4-diazoniabisyklo[2.2.2]oktan-bis(tetra-fluorborat) (NFTh) kan også gjennomføres slik at ketonet anvendes som sådant uten overføring i et enolat eller en enolsilyleter.

db) Forbindelser med formel X, hvori R3 = (Ci-Ce)-alkyl eller (CH2)n-aryl og hvori n = 1-5 og aryl er som tidligere definert, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel X, hvori R3 = H, omsettes med en sterk base og med et alkylerings-reagens med den generelle formel R3-X, idet X = Br, J, 0-C(0)-C6H4-4-N02,

O-SO2-CH3, O-SO2-CF3,0-S02-C6H4-4-CH3, O-SO2-C6H4. For å sikre at det ved denne alkylering bare finner sted den ønskede monoalkylering, omdannes forbindelsene med formel X (R3 = H) på forhånd fordelaktig i forbindelser, f.eks. med formel XII, XIII eller XIV.

Forbindelser av typen med formel XII (R3 = H), kan fremstilles ifølge F. Henin et al, Tetrahedron, 50,2849-2864 (1994). Forbindelser av typen med formel Xni (R3 = H), idet R'-R" = -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, lar seg fremstille f.eks. ifølge Stork et al., J. Am. Chem. Soc. 85, 207 (1963). Forbindelser med formel XIV (R3 = H) er tilgjengelig etter metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. P. W. Hickmott, Chem. Ind. (London), 731 (1974). Forbindelser av typen med formeler XII og XIV (R3 = H) kan deretter etter overføring i sitt anion, omsettes ved hjelp av en sterk base med et alkyleringsmiddel med den generelle formel R3-X, idet R3 og X har den tidligere beskrevne betydning, til de ønskede forbindelser med formler XII og XIV (R3 = H) og etter sur hydrolyse av hydrazonet (XII) hhv. hydrolyse og dekarboksylering av p-ketoesterne (XIV) omvandles i forbindelsene med formel X ifølge oppfinnelsen, hvori R3 = H. Forbindelser med formel XIII (R3 = H) kan i et inert løsningsmiddel som triklormetan eller toluen, etter tilsetning av en base som trietylamin ved hjelp av et alkyleringsmiddel med den generelle formel R3-X, etter sur hydrolyse av det a-alkylertc enamin med formel XIII (R3 = H), omvandles i forbindelser med formel X, hvori R3 = H.

Forbindelser med formel X, hvori R3 = COOCH3} COOCH2CH3, COOH, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, lar seg fremstille over forbindelser med formel XII og formel XIII etter metoder som er kjent fra litteraturen ved omsetning med f.eks. Cl-C(0)-0-CH2-CH3.

dd) Forbindelser med den generelle formel X, hvori R3 = CN, kan fremstilles etter metoder som er kjent fra litteraturen (M. E. Kuehne, J. Org. Chem., 81,5400-5404 (1959)] ved reaksjon av en forbindelse med formel XIII med klorcyan.

de) Forbindelser med den generelle formel X, hvori R3 = 0-(Ci-C6)-alkyl, lar seg fremstille ifølge metoder som er kjent fra litteraturen [J. Chan Lee et al., Synth.

Commun, 27,4085-90 (1997)] ved å gå ut fra forbindelser med den generelle formel X, idet R3 = H, på den måte at en forbindelse med formel X (R3 = H) under tilbakeløp kokes med [hydroksy(p-nitrobenzensulfonyloksy)jod]benzen [HNJB] i acetonitril i 2 til 6 timer og det dannede mellomprodukt ved forhøyet temperatur etter fjernelse av løsningsmidlet, omsettes direkte med en alkohol med den generelle formel R3-OH, idet R3 har den ovenfor definerte betydning.

df) På analog måte kan også forbindelser med den generelle formel X, hvori R3 =

0(0)CCH3, fremstilles. Derved blir det i de) beskrevne mellomprodukt i eddiksyre under tilsetning av katalytiske mengder sølvkarbonat, overført en forbindelse med formel X, hvori R3 = 0(0)CCH3.

dg) Forbindelser med den generelle formel X, hvori R3 = N3, lar seg enten fremstille ved nukleofil utbytting med azid fra de tilsvarende forbindelser med formel X, hvori R3 = Cl eller Br [K. Van Sant, M. S. South; Tetrahedron Lett., 28, 6019

(1987)], men dog bedre i analogi med T. Patonay og R. V. Hoffman, J. Org.

Chem., 59,2902-2905 (1994) fra enolacetater av forbindelsene X (R3 = H) eller fra enaminer av forbindelsene X [forbindelser med formel XIII (R3 = H)] over et a-tosyloksyketon og etterfølgende reaksjon med natriumazid.

dh) Forbindelser med formel X, hvori R3 = (C2-C6)-alkinyl, kan fremstilles over 1,3-dikarbonylforbindelser med den generelle formel XIV. I analogi til en metode som er kjent fra litteraturen [M. Ochiai, T. Ito, Y. Takaoka, Y. Masaki, M. Kunishima, S. Tani, Y. Nagao; J. Chem. Soc, Chem. Commun., 118-119

(1990)], kan for dette forbindelser med formel XIV (R3 = H) først med en sterk

base som kalium-tert.-butoksid i tert.-butanol eller somkalium-tert-butoksid i tetrahydrofuran eller som natriumhydrid i tetrahydrofuran, overføres i sitt enolatanion og deretter omsettes med etinyl(fenyl)jodoniumtetrafluorborat under dannelse av forbindelser med formel XIV, hvori R3 = (C2-C6)-alkinyl.

di) Forbindelser med den generelle formel X, hvori R3 = S02-(Ci-C6)-alkyl, SO2-(CH2)„-fenyl, SO-(C,-C6)-alkyl, SO-(CH2)n-fenyl, S-(Ci-C6)-alkyl, S-(CH2)n-fenyl, idet n = 0-3, kan fremstilles ved at man ifølge metoder som er kjent fra litteraturen, ved lave temperaturer omsetter det ved hjelp av en sterk base som litiumdiisopropylamid i en inert løsningsmiddelblanding som heksan/pyridin genererte enolatanion av forbindelsene ved formel X, hvori R3 = H, omsettes med det tilsvarende dialkyl-, di(aralkyl)- eller difenyldisulfid ved lave tempera-

turer. De på denne måte fremstilte forbindelser med formel X, hvori R3 = S-(C|-C6)-alkyl eller S-(CH2>n-fenyl med n = 0-3, kan med perselensyre videreforarbeides til de tilsvarende sulfoksider [R3 = SO-(Ci-C6)-alkyl, SO-{CH2)n-fenyl] (J. Drabowicz, M. Mikolajczyk; Synthesis 1978,758) og med en løsning av 30 % hydrogenperoksid eller ved reaksjon med m-klorperoksybenzosyre i diklormetan videreforarbeides til de tilsvarende sulfoner [R3 = SC^Ci-Ce)-alkyl, S02-(CH2)„-fenyl].

Forbindelser med formel X (R3 = H) som kan tjene som utgangsprodukter for fremstilling av forbindelser med formel II, hvori R3 = H, F, CN, N3, 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-aryl, idet n = 0-5, og aryl er lik fenyl, tienyl, pyridyl eller furyl, (C2-C6)-alkinyl, S02-(C,-C6)-alkyl, S02-(CH2)„-fenyl, SO-(C,-C6)-alkyl, SO-(CH2)„-fenyl, S-(C,-C6)-alkyl, S-(CH2)„-fenylJ idet n = 0-3, C(0)OCH3, C(0)OCH2CH3, C(0)OH, C(0)NH2, C(0)NHCH3, C(0)N(CH3)2,0(0)CCH3, og Z har de tidligere nevnte betydninger, kan fås i handelen eller kan fremstilles på forskjellig måte i analogi med metoder kjent fra litteraturen (skjema 1):

ea) Forbindelser med den generelle formel XV, hvori RI, RI', X og Y har de tidligere nevnte betydninger og hvori W representerer en karbonylaktiverende gruppe som halogen, feks. CI eller Br eller O-R" eller 0-C(0)-R", hvori R" = alkyl, f.eks. CH3 eller aryl, feks. fenyl, kan ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme Verlag Stuttgart, 1973, bind VII/2a, s. 111 osv., med protonsyrer eller Lewis-syrer ringsluttes til de tilsvarende ringsluttede forbindelser med den generelle formel Xa.

eb) Forbindelser med de generelle formler X og Xa, hvori RI og/eller RI' =

S-(Ci-C6)-alkyl, S-fenyl, SO-(C,-C6)-alkyl, SO-fenyl, S02-(Ci-C6)-alkyl, S02-fenyl, S-(CH2)n-fenyI, SO-(CH2)n-fenyl, S02-(CH2)n-fenyl) idet n = 0-6, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-alkyl, S02N[(C1-C6)-alkyl]2, kan fremstilles ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XVI, s. 422 osv. og 475 osv., Thieme Verlag Stuttgart) ved at de tilsvarende substituerte forbindelser med formel X eller Xa, hvori RI og/eller RI' = N02, med feks. Raney-nikkel og hydrogen i et løsningsmiddel som f.eks. etanol eller iseddik, eller med sink i iseddik, eller med tinn eller tinn-(II)-klorid i saltsyre, underkastes en reduksjon til aminene med formel X eller Xa, hvori RI og/eller RI' = NH2, og deretter under omsetning med natriumnitritt i saltsyre diazoteres og videre med CuCl2 og S02 i iseddik omvandles til de tilsvarende substituerte sulfonsyreklorider. Disse kan ved standard betingelser i alkalisk medium, reduktivt omvandles i de tilsvarende sulfinsyrer, som da på sin side ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen videreforarbeides til forbindelser med formel X eller Xa, hvori RI og/eller R' = S-(Ci-C6)-alkyl, S-fenyl, SO-(C,-C6)-alkyl, SO-fenyl, S02-(C,-C6)-alkyl, S02-fenyl, S-(CH2)n-fenyl, SO-(CH2)„-fenyl, S02-(CH2)n-fenyl3 idet n = 0-6, S02-NH2, S02NH(C1-C6)-alkyl, SO^KCi-Ca)-alkyl]2.

Forbindelser med formler X eller Xa, hvori RI og/eller RI1 = 0-(Ci-C6)-alkyl, 0-CH2-CF3, 0-CH2-CF2-CF3,0-(C4-C6)-alkyl, idet i alkylrestene ett, flere eller alle hydrogenatomer kan være erstattet med fluor, eller et hydrogenatom kan være erstattet med OH, OC(0)CH3) 0-CH2-Ph, NH2 eller N(COOCH2)Ph)2, 0-(CH2)n-fenyl, idet n = 0-6, S-(C]-C6)-alkyl, S-fenyl, S-(CH2)n-fenyl, idet n = 0-6, er tilgjengelige etter standardmetoder fra forbindelser med formel X eller Xa, hvori RI og/eller RI' = F eller Br, ved nukleofil utbytting med forbindelser med den generelle formel Rl-M eller Rl'-M, hvori RI og RI' har de ovennevnte betydninger og M står for et alkalimetallatom, som feks. Na, eller et firedobbelt substituert nitrogenatom, som f.eks. (n-Bu)4N. For dette blir f.eks. en forbindelse med formel X eller Xa, hvori RI og/eller RI' = F, fordelaktig i et polart, aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrro-lidon eller dimetylsulfoksid ved 50 til 150 °C, brakt til reaksjon med en forbindelse med formel Rl-H eller Rl'-H, hvori RI og RI1 er som definert i det foregående, under tilføyelse av en base som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, natriumhydrid, kaliumheksametyldisilazan, kalium- eller natriumhydroksid, cesiumkarbonat eller tetra-n-butylammomumhydroksid og deretter opparbeidet på vanlig måte.

Slike forbindelser er også tilgjengelig ved at forbindelser med formel X eller Xa, hvori RI og/eller RI1 = Br, under betingelser for faseoverføringskatalyse (E. V. Dehmlow, S. S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 2. utgave, Verlag Chemie, Weinheim, 1983) i ca. 2 h bringes til reaksjon med forbindelser med formel Rl-H og/eller Rl'-H, med f.eks. en katalysator som "Aliquat" 336 i en blanding av toluen med 50 % vandig natronlut eller med 15-krone-5 i toluen med 50 % vandig natronlut i ca. 2 h og deretter opparbeides på vanlig måte [A. J. Serio Duggan, E. J. J. Grabowski, W. K. Russ: Synthesis 573-5 (1980); A. Ohta, Y. Iwasaki, Y. Akita: Synthesis 828-9 (1982); W. Chin-Hsien, L. Xiang-Te, C. Xiao-Hun: Synthesis 858-61 (1982); H. Alsaidi, R. Gallo, J. Metzger: Synthesis 921-4(1980)].

Etter vanlig opparbeidelse kan således forbindelser med formel de generelle formeler X eller Xa, hvori RI og/eller RI' = 0-(CrC6)-alkyl, 0-CH2-CF3,0-CH2-CF2-CF3,0-(C4-C6)-alkyl, idet i alkylrestene ett, flere eller alle hydrogenatomer kan være erstattet med fluor, eller et hydrogenatom kan være erstattet med OH, OC(0)CH3, 0-CH2-Ph, NH2 eller N(COOCH2)Ph)2,0-(CH2)„-fenyl, idet n = 0-6, S-(d-C6)-alkyl, S-fenyl, S-(CH2)„-fenyl, idet n = 0-6.

Forbindelser med de generelle formeler X og Xa, hvori RI og/eller RI1 = CN, kan oppnås ved hjelp av standard metoder (L. Friedman, H. Shechter, J. Org. Chem., 26,2522-24 (1961) fra f.eks. forbindelser med formel X og Xa, hvori RI og/eller RI' = Cl eller Br, ved nukleofil utbytting med et metallcyanid, som f.eks. NaCN, KCN, Cu-(I)-CN. Som løsningsmiddel anvender man for dette fordelaktig et polart, aprotisk medium som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon eller dimetylsulfoksid. En egnet reaksjonstemperatur er 150 til 200 °C.

Forbindelser med de generelle formeler XV og Xa, hvori RI og/eller RI' betyr en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formeler XV og Xa, hvori RI og/eller RI<1> er brom, jod eller trifluormetansulfbnyloksy, ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen. I analogi medN. Miyaura og A. Suzuki, Chem. Rev. 95,2457-83 (1995) eller T. Oh-e, N. Miyaura og A. Suzuki, J. Org. Chem., 58,2201-08 (1983), kan slike forbindelser oppnås ved å gå ut fra brom- eller jod(hetero)aryl-forbindelser eller fra (hetero)aryltriflater med formler XV eller Xa, hvori RI og/eller RI<1> er brom, jod, trifluormetansulfonyloksy, ved omsetning med arylborsyrer eller estere eller arylbordialkyler med de generelle formler Rl-B eller Rl-B, hvori RI og/eller RI' er en eventuelt substituert arylrest som f.eks. fenyl, tienyl, pyridyl eller furyl, og B betyr en borholdig rest som B(OH)2, B(OCH3)2, B(0-(CH2)3-0), B(OC(CH3)2-C(CH3)2-0) eller B(CH2-CH3)2, ved at man gjennomfører koplingsreaksjonen ved 20 til ISO °C under tilsetning av en organisk base som feks. trietylamin eller en uorganisk base som f.eks. natriumhydroksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumfosfat, bariumhydroksid, cesiumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid i en løsningsmiddel-blanding av f.eks. toluen og vann eller aceton og vann eller dimetoksyetan og vann eller i løsningsmidler som toluen, benzen, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, aceton eller dimetylformamid under tilsetning av en palladiumkatalysator. Som palladiumkatalysatorer kommer f.eks. Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, panadium(n)-[l,l'-bis-(difenylfosifno)ferrocen]-klorid-metylen-klorid-kompleks, Pd[P(2-metoksyfenyl)3]4 eller Pd(DBA)2/[(MeO)3C6H2]PPh2 ([DBA = dibenzylidenaceton]).

I tillegg kan forbindelsene med formler XV og Xa, hvori RI og/eller RI' betyr en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, også utvinnes fra de tilsvarende forbindelser med formeler XV og Xa, hvori RI og/eller RI' representerer en borholdig rest som B(OCH3)2 eller B(OC(CH3)2-C(CH3)2-0). Disse fremstilles i analogi med T. Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-10 (1995) eller M. Murata et al., J. Org. Chem. 62, 6458-59 (1997) fra forbindelsene med formler XV og Xa, hvori RI og/eller RI' er brom eller jod, ved omsetning med pinakol-esteren av diborsyre [(Me4C202)BB(02C2Me4)] eller ved omsetning med 4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan. Som løsningsmiddel anvendes fordelaktig dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dioksan eller toluen eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen utgjør ca. 80 til 100 °C. Reaksjonsblandingen blir videre tilsatt en svak base som f.eks. kaliumacetat og en palladiumkatalysator som f.eks. pallamum(II)-[l,r-bis-(difenylfosfino)-ferrocen]-klorid-metylen-klorid-kompleks eller PdCl2(PPh3)2. De således erholdte forbindelser med formler XV og Xa, hvori RI og/eller RI' betyr en borholdig rest som B(OCH3)2 eller B(OC(CH3)2-C(CH3)2-0), kan som beskrevet under ec), kobles med en forbindelse Rl-Br, Rl-J, Rl-OTf til forbindelser med formler XV og Xa, hvori RI og/eller RI' betyr en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest. Forbindelser med formler XV og Xa, hvori RI og/eller RI' betyr en borholdig rest som B(OH>2, B(OCH3)2, B(0-(CH2)3-0), B(OC(CH3)2-C(CH3)2-0) eller B(CH2-CH3)2, lar seg også fremstille på annen måte enn fra forbindelser med formler XV eller Xa, hvori RI og/eller RI' betyr brom eller jod. For dette over-føres etter metoder kjent fra litteraturen [f.eks. M. Ishikura et al., Chem. Pharm. Bull., 33,4755-63 (1985)], aryl- hhv. heteroarylhalogenidene med formler XV eller Xa, eventuelt etter beskyttelse av en tilstedeværende karbonylfunksjon, som f.eks. acetal, med butyllitium eller litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran ved - 78 °C i de tilsvarende litiumforbindelser, som da på sin side omsettes med en borsyreester som feks. borsyretrimetylester eller et alkoksydialkylboran, som f.eks. metoksydietylboran, til en borholdig forbindelse med formler XV eller Xa.

ee) En ytterligere metode for fremstilling av forbindelser med formel Xa, hvori RI

og/eller RI' står for en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, består deri av at forbindelser med formel XVI, hvori RI har de til å begynne med nevnte forbindelser, og Sn(alkyl)3 i form av f.eks. Sn(n-butyl)3, som en stille-kobling ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen som beskrevet f.eks. av J. K. Stille, Angewandte Chemie, 98, 504-519 (1986), av T. N. Mitchell, Synthesis 803-815

(1992) eller av T. Gan et al., Tetrahedron Lett., 38, 8453-56 (1997), ved temperaturer mellom 20 og 150 °C, omsettes med en forbindelse Rl'-Br eller Rl'-J, hvori RI' er en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, under palladium-katalyse med f.eks. Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2j PdCl2(PhCN)2 eller PdCl2(CH3CN)2 i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, toluen eller dimetylformamid.

De tinnorganiske forbindelser med formel XVI er f.eks. tilgjengelige fra ringbromerte eller -joderte fortrinn ved omsetning med bistrialkyltinnforbindelser, f.eks. bistributyltinn (Bu3SnSnBu3) ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen [J. K. Stille, Angewandte Chemie, 98,504-519 (1986); T. Gan et al., Tetrahedron Lett., 38, 8453-56 (1997)]. Derved tilsettes en palladiumkatalysator som f.eks. Pd(PPh3)4. Som løsningsmiddel kan tjene f.eks. toluen; reaksjonstemperaturen utgjør mellom 20 og 110 °C. Videre kan de tinnorganiske forbindelser med formel XVI, i det Sn(alkyl)3 feks. kan være Sn(CH3)3, i analogi med metoder kjent fra litteraturen [M. Gielen et al., Rev. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 3,9 (1977); M. Gielen, Rev. Silicon Germanium Tin Lead Compd. 5, 6

(1981)], fremstilles ved omsetning av det tilsvarende ringbromerte fortrinn med natriumtrimetylstannat ved ca. 0 °C.

ef) Likeledes kan forbindelser med formel Xa, hvori RI og/eller RI' står for en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest, fremstilles på den måte at forbindelser med formel Xa, hvori RI og/eller RI' står for brom eller jod, bringes til reaksjon under de under ee) beskrevne betingelser med aryl- eller heteroaryltinn-trialkyler med den generelle formel Rl-Sn(alkyl)3 eller Rl'-Sn(alkyl)3, hvori RI og RI' står for en eventuelt substituert aryl- eller heteroarylrest.

eg) Forbindelser med formel Xa, hvori RI og/eller RI' = (C2-C6)-alkinyl eller (C2-C6)-alkenyl, kan erholdes ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen som beskrevet ved ec) og ee), ved palladiumkatalysert omsetning av f.eks. tri-metylsilylacetylen eller alkiner [K. Sonagashira et al. Tetrahedron Lett. 4467

(1975); S. Takahashi et al., Synthesis 627 (1980)], alkinylsinkbromider [E.

Negishi et al., J. Org. Chem. 62,8957-60 (1997)] eller trialkyltinnalkiner, av tri-alkyltinnvinyl- eller allylforbindelser, av 1-alkenylborforbindelser eller vinyl-forbindelser [A. Hassner et al., J. Org. Chem. 49,2546 (1984)] med forbindelser med formel Xa, hvori RI og/eller RI' er lik brom, jod eller OTf.

Den på denne måte etter den respektive metode erholdte løsning eller suspensjon av forbindelsene med formel n, inndampes hensiktsmessig under redusert trykk og forbindelsene med formel II renses ved krystallisasjon fra inerte løsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, tetraklormetan, diklormetan, 1,2-dikloretan, sykloheksan, pentan, heptan. Fordelaktig kan de således erholdte forbindelser med formel II også uten ytterligere renseoperasjoner i et egnet inert løsningsmiddel, omsettes med den 1 til 1,5-dobbelte mengde av en tioureaforbindelse med formel III på den ovenfor under a) beskrevne måte.

For den i fremgangsmåten b) beskrevne omsetning av forbindelsene med formel IV arbeider man i et oppløsningsmiddel med kjente forbindelser med formel V. Som slike løsningsmidler er lavere alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, så vel som lavere alkyl-estere av eddiksyre med 1 til 4 karbonatomer, i alkyldelen som f.eks. eddiksyremetylester og eddiksyreetylester, særlig egnet. Omsetningene gjennomføres generelt ved temperaturområder mellom 0 °C og 60 °C, foretrukket mellom 15 °C og 35 °C, i det reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer.

Forbindelsene med formel I kan omkrystalliseres fra et inert, egnet oppløsningsmiddel som f.eks. aceton, metyletylketon, acetonitril, nitrometan. Særlig fordelaktig er imidlertid omfellingen fra et løsningsmiddel, som f.eks. i dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometan, acetonitril, metanol, etanol, isopropanol. De frie baser med den generelle formel I, kan også fordelaktig renses kromatografisk over silikagel. Som elueringsmiddel egner seg blandinger av diklormetan med metanol, eddiksyreetylester med heptan, eddiksyreetylester med metanol.

Forbindelsene med formel I kan eventuelt med en syre med formel H-Z overføres i sine salter. Man kan for dette innføre forbindelsene I i de rene syrer ved temperaturer mellom 0 °C og 40 °C, i den utstrekning disse er flytende hhv. ikke har et vesentlig høyere smeltepunkt enn 40 °C. Fordelaktig arbeider mann i et løsningsmiddel, som f.eks. i vann eller et organisk løsningsmiddel, som f.eks. i dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, diisopropyleter, tert.-butylmetyleter, en eddiksyre-laverealkylester med 1-4 karbonatomer i alkyldelen, acetonitril, nitrometan, aceton, metyletylketon eller lavere alkohol med 1 til 4 karbonatomer. For dette anvendes pr. mol av forbindelsene 1,1 til 1,5 mol av syren H-Z, men man kan imidlertid også anvende større mengder syre. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 40 °C, foretrukket mellom 10 og 25 °C.

Ved å arbeide i vandig løsning resulterer etter tilsetning av syrer H-Z generelt en øye-blikkelig oppløsning av forbindelsene med formel I og bare sjelden til utskilling av tilsvarende syreaddisjonsforbindelser. Hensiktsmessig isolerer man saltene ifølge oppfinnelsen ved oppnåelse av en løsning ved forsiktig avdamping av vannet, foretrukket ved frysetørking. Ved å arbeide i organiske løsningsmidler utskiller syreaddisjonssaltene seg mange ganger etter tilsetning av den respektive syre H-Z tungtløselig. Ellers utskiller man syreaddisjonsforbindelsene, eventuelt etter foregående konsentrering, med et av de nevnte fellingsmidler.

Syreaddisjonsproduktene oppnås også ved meget høy renhetsgrad passende i form av viskøse oljer eller amorfe, glassaktige produkter. Disse amorfe produkter lar seg bringe til krystallisasjon under behandling med et organisk løsningsmiddel ved 40 til 80 °C. For dette egner seg særlig dialkylketoner, som aceton eller metyletylketon, lavere di-alkyletere, så vel som acetonitril, nitrometan og eventuelt også lavere alkoholer.

Syreaddisjonsproduktene kan avprotoneres ved behandling med baser til forbindelsene med den generelle formel I. Som baser kommer f.eks. løsninger av uorganiske hydrok-sider, som litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller bariumhydroksid, karbonater eller hydrogenkarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogen-karbonat, ammoniakk og aminer, som trietylamin, diisopropylamin, disykloheksylamin, piperidin, morfolin, metyldisykloheksylamin på tale.

Ved å arbeide i vandig medium utskilles ofte de frie, basiske forbindelser I tungtløselig og kan separeres og isoleres ved filtrasjon eller ekstraksjon med et organisk løsnings-middel, foretrukket med eddiksyreetylester. Som organiske reaksjonsmedier egner seg særlig lavere alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, foretrukket metanol, etanol og isopropanol; imidlertid kan likevel også eddiksyreetylester, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, dimetylformamid anvendes. Man arbeider ved -35 til 60 °C, foretrukket mellom 0 og 25 °C. Anvendes et med vann blandbart organisk løsningsmiddel, så utfeller man eventuelt etter forutgående konsentrering av reaksjonsblandingen, de frie baser med formel I ved tilsetning av vann. Ved anvendelse av et med vann ikke blandbart løsningsmiddel vasker man etter omsetningen av reaksjonsblandingen med vann og avdamper det organiske løsningsmiddel.

Det i de følgende anførte eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen uten likevel å begrense denne. De målte smelte- hhv. spaltningspunkter (Fp) ble ikke korrigert og er generelt avhengig av oppvarmingshastigheten.

Forbindelsene med formel I utmerker seg ved gunstige virkninger på fettstoffskiftet, og særlig er de egnet som anorektika/avmagringsmiddel. Forbindelsene kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre avmagringsmidler (som disse som f.eks. er beskrevet i kapittel 01 på den såkalte "røde liste"). Forbindelsene egner seg videre for profylakse så vel som for behandling av type II diabetes.

Virkningen av forbindelsene ble testet som følger:

Biologisk testmodell:

Testingen av den anorektiske virkning foregikk med NMRI-hannmus. Etter 24 timer uten for ble testpreparatet tilført gjennom en selvsonde. Ved å holdes hver for seg og ved fri tilgang på drikkevann, ble dyrene 30 minutter etter preparattilførsel tilbudt kondensert melk. Inntaket av kondensert melk ble bestemt hver halve time i 7 timer og all-menntilstanden av dyrene ble iakttatt. Det målte melkeforbruk ble sammenlignet med de ubehandlede kontrolldyr.

Fra tabellen kan det utleses at forbindelsene med formel I viser en meget god anorektisk virkning. Den anorektiske virkning er også tydelig forbedret i forhold til sammen-ligningseksemplet.

I det følgende beskrives detaljert noen fremstillingseksempler. De øvrige forbindelser med formel I ble oppnådd på analog måte: Eksempel 1 (Forbindelse A4):

5- metansulfonvl- 3- fenvl- 2- fenyliimno- 2. 3, 8^

a)

Indan- l- on- 6- sulfonsvreklorid:

Til en suspensjon av 10,7 g 6-aminoindan-l-on (som kan fås i handelen) i

100 ml halvkonsentrert saltsyre, tilsettes ved 0 til 5 °C dråpevis 5,2 g natriumnitritt i 11 ml vann og blandingen omrøres deretter i 15 min. Den dannede løsning tilføres dråpevis til en blanding av 6,4 g CuCk x 2 H2O i 20 ml vann og 195 ml av en mettet løsning av SO2 i iseddik. Etter opphør av nitrogenutvikling etterrøres i 11 ved romtemperatur. Ved tilsetning av 400 ml vann oppnår man krystallisasjon av det ønskede produkt (indan-l-on-6-sulfonsyreklorid), som avsuges og ettervaskes med litt kaldt varm. Produktet har et smeltepunkt på 75 °C.

b) Indan- 1 - on- 6- sulfinsvre:

2,1 g fast NaOH og 18,1 g NaHS03 løses i 53 ml vann. Dertil tilsettes samtidig

2 N NaOH, og 8 g indan-l-on-6-sulfonsyreklorid innføres porsjonsvis slik at pH

forblir ved 7-72. Temperaturen stiger derunder til ca. 35 °C. Blandingen etter-røres i 21 ved romtemperatur, syres forsiktig med konsentrert saltsyre og inndampes til tørrhet, resten utkokes 2 ganger med ca. 200 ml metanol og filtratet konsentreres på nytt. Resten utrives med litt aceton, avsuges og tørkes under vakuum. Man erholder indan-l-on-6-sulfinsyre som spaltes ved 275 °C.

c) 6- metansulfonvl- indan- 1 - on:

0,75 g natrium løses i 75 ml vannfri metanol. Dertil tilsettes porsjonsvis 5,9 g

indan- l-on-6-sulfinsyre og blandingen omrøres i 30 min ved romtemperatur. Deretter tilsettes 7,5 ml metyljodid og blandingen omrøres i 41 ved tilbaketøps-temperatur. Etter henstand over natten konsentreres blandingen, resten utristes med vann og CH2O2 og den organiske fase tørkes, inndampes og resten bringes til krystallisasjon med diisopropyleter. Etter avsuging på filter og tørking erholdes 6-metansulfonyl-indan-1-on med smeltepunkt 155 °C.

d) 2- brom- 6- metansulfon vl- indan- 1 - on:

3,15 g 6-metansulfonyl-indan-l-on suspenderes i 50 ml iseddik og tilsettes

0,4 ml 48 % HBr-løsning. Dertil tilsettes ved romtemperatur 0,92 ml brom i 10 ml iseddik og blandingen omrøres deretter i 2 timer. Blandingen uthelles på

is, det dannede bunnfall avsuges på filter og ettervaskes med kaldt vann. Produktet renses ved kolonnekromatografi på S1O2 med diklormetan. Som forfraksjon erholdes noe dibromderivat og som hovedprodukt 2-brom-6-metansulfonyl-indan-l-on med smeltepunkt 120 °C.

e) 5- metansulfonvl- 3- fenvl- 2- fenylimino- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdro- indeno[ 1. 2- dltiazol-3a- ol

1,45 g 2-brom-6-metansulfonyl-indan-l-on løses i 15 ml aceton og tilsettes under omrøring 1,25 g N,N'-difenyltiourea i 25 ml aceton. Fra den klare løsning utkrystalliserer etter ca. 2 timer hydrobromidet av 5-metansulfonyl-3-fenyl-2-fenylimino-2,3l8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol. Etter henstand over

natten avsuges på filter og ettervaskes med litt aceton. 1,7 g hydrobromid (smeltepunkt 247 °C) løses i 10 ml metanol og tilsettes 0,8 ml trietylamin. Etter 15 min tilsettes 150 ml vann og blandingen omrøres i 30 min under isavkjøling.

Det dannede produkt avsuges og ettervaskes med litt kaldt vann. Man erholder 5-metansulfonyl-3-fenyl-2-fenyUmino-2,3,8,8a-tetrahyd^o-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 172 °C.

Eksempel 2 (forbindelse A9)

3- etyl- 2- etvlimino- 5- fpropan- l- sulfonvlV2J. 8. 8a- tetrahvdro- indenofl. 2- dltiazol- 3a- ol

a) 6-( propan- 1 - sulfon vl)- indan- 1 - on:

0,25 g natrium løses i 50 ml vannfri metanol. Deretter tilsettes porsjonsvis 1,96 g

indan-1 -on-6-sulfinsyre (se det foregående) og blandingen omrøres i 30 min ved romtemperatur. Deretter tilsettes 1,87 g 1-jodpropan og blandingen omrøres i 41 ved tilbakeløpstemperatur. For å gjøre omsetningen fullstendig inndampes i

vakuum 5 ml jodpropan og 10 ml toluen tilsettes og blandingen oppvarmes i 21 til tilbakeløp. Deretter inndampes, resten utristes med vann og CH2CI2, den organiske fase tørkes, inndampes og resten renses ved kolonnefiltrasjon (SiCh;

sykloheksan/eddikester = 2/1). Man erholder 6-(propan-l-sulfonyl)-indan-l-on med et smeltepunkt på 100 °C.

b) 2 -brom-6-(propan- 1 - sulfonvlVindan- 1 - on:

Omsetningen av 6-(propan-l-sulfonyl)-indan-l-on til 2-brom-6-(propan-1 - sulfonyI)-indan-l-on skjer analogt til fremstillingen av 2-brom-6-metansulfonyl-indan-l-on. Råproduktet lar seg rense ved krystallisasjon og ettervasking med lavtkokende petroleter. Man erholder 2-brom-6-(propan-l-sulfonyl)-indan-l-on med et smeltepunkt på 87-89 °C. c) 3- etvl- 2- eWlimino- 5-( propan- l- sulfonyl)- 23. 8. 8a- t^ tiazol- 3a- ol: 951 mg 2-brom-6-(propan-l-sulfonyl)-indan-l-on løses i 20 ml aceton og tilsettes under omrøring 528 mg N,N'-dietylurea i 10 ml aceton. Etter 10 min utkrystalliserer hydrobromidet av 3-etyl-2-etylimino-5-(propan-l-sulfonyl)-

2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol. Blandingen omrøres ennå i 1 time ved romtemperatur, avsuges på filter og ettervaskes med litt aceton. Etter tørking erholdes hydrobromidet av 3-etyl-2-etylimino-5-(propan-l-sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 146 °C. Denne løses i 10 ml metanol og tilsettes 0,4 ml trietylamin. Etter 15 min tilsetter man 50 ml vann og blandingen omrøres i 1 time i isblandet vannbad. Det dannede krystal-lisat avsuges, ettervaskes med vann og renses ved kolonnefiltrasjon (Si02;

etylacetat/metanol 3/1). Man erholder 3-etyl-2-etylimino-5-(propan-l-sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 136 °C.

Forbindelsene fra eksempel Al, A2 (anvendelse av imidazolidin-2-tion), A3 (anvendelse av 5-amino-indan-l-on), A5, A6, A7, A8, Al0, Al7 (anvendelse av 4-amino-indan-1-on), A47, A48 (anvendelse av 5-klor-6-nitro-indan-l-on), ble fremstilt på analog måte.

Eksempel 3 (forbindelse A21)

3- etvl- 2- etvlimino- 6- fenvl- 2J. 8. 8a- tetrahvdm- indeno[ l, 2- d1tiazol- 3a- ol- hydrobromid:

a) 5- fenvl- indan- 1 - on:

4,22 g 5-brom-indan-l-on, 2,44 g fenylborsyre og 4,24 g natriumkarbonat suspenderes i en blanding av 100 ml toluen med 20 ml etanol og 20 ml vann. Etter tilsetning av 450 mg palladium-II-acetat og 1,05 g trifenylfosfin oppvarmes blandingen i 5 t under tilbakeløp. Deretter avdestilleres etanolandelen av reaksjonsblandingen i vakuum, reaksjonsblandingen tilsettes 50 ml 0,5 N natronlut og omrøres i 15 min ved romtemperatur. Den organiske fase fraskilles og den vandige del utristes ennå to ganger med toluen. De kombinerte, organiske faser vaskes med vann og deretter med mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Resten utrøres med n-heptan, avsuges, vaskes med n-pentan og tørkes i vakuum ved romtemperatur. Man erholder 5-fenyl-indan-l-on med et smeltepunkt på 75 °C.

b) 2- brom- 5- fenvl- indan- 1 - on:

3,19 g 5-fenyl-indan-l-on løses i 25 ml iseddik. 10 ul av en 48 % løsning av

HBr i iseddik, tilsettes og i løpet av 15 minutter tildryppes en løsning av

0,592 ml brom i 5 ml iseddik under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur før 0,057 ml brom ettertilsettes, blandingen omrøres en ytterligere time og reaksjonsblandingen uthelles deretter på isblandet vann (15 g vann, 45 g is, 150 mg natriumhydrogenkarbonat). Det utfelte bunnfall avsuges på filter og kromatograferes på silikagel med toluen/eddiksyreetylester 10/1. Man erholder 2-brom-5-fenyI-indan-l-on med et smeltepunkt på 99-100 °C. c) 3- etvl- 2- etvlimino- 6- fenvl- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdro- indeno[ 1. 2- dltiazol- 3a- ol-hvdrobromid: 718 mg 2-brom-5-fenyl-indan-l-on løses i 20 ml tørt aceton. Til denne opp-løsning tildryppes i løpet av 5 min ved 5 °C en løsning av 397 mg N,N'-dietyl-tiourea i 10 ml tørt aceton, reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, bunnfallet avsuges deretter og vaskes med aceton. Man erholder 3-etyl-2-etylimino-6-fenyl-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol-hydrobromid med et smeltepunkt 140-141 °C (spaltning).

Ved å gå ut fra 5-brom-indan-1 -on ble på analog måte forbindelsene A22, A24, A25, A26, A29, A30, A31, A32, A34, A36, A37, A38 fremstilt.

Eksempel 4 (forbindelse A39)

3- metyI- 2- metvlimino- 7-( 4- trifluom 3a- ol- hvdrobromid

a) 4-( 4- trifIuormetvlfenvl)- indan- 1 - on:

6,33 g 4-brom-indan-l-on, 5,7 g 4-(trifluormetyl)fenylborsyre og 6,36 g,

natriumkarbonat suspenderes i en blanding av 100 ml toluen med 20 ml etanol og 20 ml vann under omrøring. Under en beskyttelsesgassatmosfære (argon) tilsettes 320 mg palladium-II-acetat og 787 mg trifenylfosfin og blandingen om-røres i 3 timer under ulbakeløp. Etter en ytterligere time tilsettes ytterligere 1,45 g 4-(trifIuormetyl)fenylborsyre og 320 mg palladium-II-acetat og blandingen kokes videre i 2 timer. Fra den avkjølte reaksjonsblanding avdestilleres etanolen i vakuum og resten tilsettes 50 ml 0,5 N-natronlut og blandingen om-røres og filtreres. Den organiske fase av filtratet vaskes flere ganger hver gang

med 50 ml vann og til slutt med 50 ml mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel med n-heptan/eddiksyreetylester 3/1 og man erholder 4-(4-trifluormetylfenyl)-indan-l-on med et smeltepunkt på 81 °C.

b) 2- brom- 4- f 4- trifluormetvlfenyl Vindan- 1 - on:

2,76 g 4-(4-trifluormetylfenyl)-indan-l-on løses i 20 ml iseddik. 10 |xl av en 48 % løsning av bromhydrogensyre i iseddik tilføyes og deretter tildryppes langsomt en løsning av 0,516 ml brom i 5 ml iseddik. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og innhelles deretter i en blanding av 100 ml vann med 100 g is og 100 mg natriumhydrogenkarbonat. Den vandige suspensjon utristes med diklormetan, den organiske fase vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og kromatograferes over silikagel med diklormetan/n-heptan 3/1. Man erholder 2-brom-4-(4-trifluormetylfenyl)-indan-l-on med et smeltepunkt på 94-97 °C.

c) 3- meWl- 2- metylimino- 7- f4- tirfluormetvl- fenvlV2. 3. 8. 8a- tetrahydro- indeno-r 1. 2- d1tiazol- 3a- ol- hvdrobromid

426 mg 2-brom-4-(4-trifluormetylfenyl)-indan-l-onog 131 mg N^-dimetyltiourea føres sammen i 10 ml aceton ved romtemperatur og omrøres i 4 timer. Det utfelte bunnfall avsuges, ettervaskes med aceton og tørkes i vakuum. Man erholder 3-metyl-2-metylimino-7-(4-trifluormetyl-fenyl)-2,3,8,8a-tetrahydro-indenotl^-djuazol-Sa-ol-hydrobromid med et smeltepunkt på 202-204 °C.

Ved å gå ut fra 4-brom-indan-1 -on ble forbindelsen A40 fremstilt på analog måte.

Eksempel 5 (forbindelse A42)

3- metvl- 2- metvlimino- 6- pvridin- 3- yl- 2. 3. 818a- tetrahvdro- indenori, 2- d1tiazol- 3a- ol-hvdroklorid

a) 5- pyridin- 3- vl- indan- 1 - on:

13,26 g 3-brompyridin løses i 160 ml dietyleter og avkjøles til -60 °C. Til denne

løsning tildryppes i løpet av 30 min 52 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyl-

litium i n-heksan. Løsningen får oppvarme seg til -30 °C og ved denne temperatur tilsettes dråpevis under omrøring 9,5 ml borsyretrimetylester. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i 3 timer under tilbakeløp, avkjøles så til 0 °C og tilsettes dråpevis 6,1 ml 1,3-propandiol. Denne blanding omrøres i 30 min ved 0 °C før 5,46 ml metansulfonsyre tildryppes og omrøres videre i 30 min. Deretter tilføyes 20 g "celite", blandingen oppvarmes til romtemperatur, filtreres, filtratet inndampes, resten utrøres i 700 ml toluen, filtreres på nytt og løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. 4,1 g av resten (3-[l,3,2]dioksaboirnan-2-yI-pyridin) blir uten videre rensing sammen med 4,22 g 5-bromindan-l-on og 4,24 g natriumkarbonat oppløst i en blanding av 100 ml toluen med 20 ml etanol og 20 ml

vann. Løsningen avgasses med argon og deretter tilsettes 112 mg palladium-II-acetat og 262 mg trifenylfosfin. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer, avkjøles til romtemperatur og etanolandelen av blandingen avdestilleres

1 vakuum. Deretter tilsettes under omrøring 50 ml av en 0,5 N natronlut, den

organiske fase avskilles og den vandige fase utristes med toluen. De forente, organiske faser utristes i rekkefølge med vann og mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og renses over silikagel med eddiksyreetylester/n-heptan 1/1 kromatografisk. Man erholder 5-pyridin-3-yl-indan-l-on med et smeltepunkt på 103-106 °C.

b) 2- klor- 5- pyridin- 3- vl- indan- 1 - on:

3,22 g 5-pyridin-3-yl-indan-l-on løses i 160 ml diklormetan og tilsettes ved 0 °C i løpet av 15 min dråpevis en løsning av 1,34 ml sulfurylklorid i 40 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 30 min ved 0 °C og deretter i 60 min ved romtemperatur før 50 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning tilføyes langsomt. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og renses kromatografisk over silikagel med diklormetan/metanol 50/1. Man erholder (i tillegg til 2,2-diklor-5-pyridin-3-yl-indan-l-on med et smeltepunkt på 109 °C) 2-klor-5-pyridin-3-yl-indan-l-on med et smeltepunkt på 103-105 °C. c) 3- metvl- 2- metvlimino- 6- pvridin- 3- vl- 2. 3. 8. 8a- tetrahydro- indenori, 2- d1tia2ol-3a- ol- hydroklorid: 366 mg 2-klor-5-pyridin-3-yl-indan-1 -on og 235 mg N,N'-dimetyltioura løses i 5 ml metanol og kokes under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles

og inndampes i vakuum. Resten tilsettes 5 ml aceton, omrøres 30 min i ultralyd-bad og avsuges deretter. Resten vaskes med aceton og tørkes i vakuum. Man erholder hydrokloridet av 3-metyl-2-metylimino-6-pyirdin-3-yl-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 253-255 °C.

Eksempel 6 (forbindelse A41)

3- metyl- 2- metvlimino- 6- trifluormetoksy- 23, 8. 8a hydrobromid

a) 3- trifluormetoksv- kanelsvremetvlester:

9,15 g 3-trifluormetoksy-kanelsyre løses i 90 ml metanol. Deretter tilsettes

0,25 ml konsentrert svovelsyre og blandingen kokes i 5 timer under tilbakeløp. Den avkjølte løsning tilsettes forsiktig 0,9 g natriurnhydrogenkarbonat, omrøres i 5 min og inndampes deretter i vakuum. Resten opptas i 250 ml eddiksyreetylester, vaskes to ganger hver gang med 50 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningen konsentreres i vakuum og den tilbakeblivende, lyse olje omsettes videre uten ytterligere rensing.

b) 3-( 3- trifluormetoksvfenylVpropionsvremetvlester:

9,6 g 3-trifluormetoksy-kanelsyremetylester løses i 200 ml metanol. 750 mg

palladium på kull (10 %-ig) tilsettes og blandingen hydrogeneres ved normal-trykk. Etter vanlig opparbeidelse erholdes 3-(3-trifluotmetoksyfenyl)propion-syremetylester som en lys olje.

c) 5 - trifluormetoksv- indan- 1 - on:

v

9,37 g 3-(3-trifluormetoksyfenyl)propionsyremetyIester løses i 50 ml etanol med 25 ml vann. Blandingen tilsettes 3,74 g kaliumhydroksid og kokes i 45 min

under tilbakeløp. Den avkjølte løsning inndampes, resten tilsettes 25 ml vann og konsentrert saltsyre tilsettes så lenge til pH-verdien utgjør 1. Den vandige reaksjonsblanding utristes to ganger hver gang med 75 ml diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og tørkes i vakuum. Man erholder 3-(3-trifluormetoksy-fenyl)propionsyre som en fargeløs olje. 6,24 g av syren løses i 40 ml toluen, tilsettes 2,1 ml tionylklorid og kokes

under tilbakeløp i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding inndampes, resten opptas i 5 ml toluen og inndampes på nytt. Man erholder 3-(3-trifluormetoksy-fenyl)propionsyreklorid som uten ytterligere rensing løses i 30 ml diklormetan og tildryppes under omrøring ved 0 til 5 °C i løpet av 15 min til en suspensjon av 5,49 g vannfritt aluminiumtriklorid i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0 °C og tilsettes deretter til 40 ml isblandet vann. Den organiske fase separeres og den vandige fase utristes gjentatte ganger med 40 ml diklormetan. De kombinerte, organiske faser vaskes med 40 ml mettet natrium-hydrogerikarbonatløsmng og vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og for rensing blir de organiske faser renset kromatografisk over silikagel med toluen/eddiksyreetylester 20/1. Man erholder 5-trifluormetoksy-indan-l-on som en lysegul olje.

d) 2- brom- 5- trifluormetoksv- indan- 1 - on:

5,3 g 5-trifluormetoksy-indan-l-on løses i 50 ml iseddik, tilsettes 110 ul bromhydrogensyre (48 %-ig i iseddik) og tilsettes dråpevis ved romtemperatur, en løsning av 1,305 ml brom i 12 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 90 min ved romtemperatur, tilsettes deretter 70 ml vann og utristes to ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. De organiske faser vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes over kiselgel med toluen/eddiksyreetylester 50/1. Man erholder 2-brom-5-trifluormetoksy-indan-l-on som en voks. e) 3- metyl- 2- metylimino- 6- trilfuonneto^ tjazol- 3 a- ol- hydrobromid: 0,197 g 2-brom-5-trifluormetoksy-indan-l-on løses med 0,104 g N,N'-dimetyltiourea i 5 ml aceton og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Den erholdte suspensjon omrøres ennå i 1 time ved 0 °C og avsuges så; resten vaskes med aceton og tørkes i vakuum. Hydrobromidet av 3-metyl-2-metylimino-6-trifluormetoksy-2,3)8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol smelter ved 162 °C under spaltning.

Eksempel 7 (forbindelse A35)

5- tert.- butvl- 3- metvl- 2- metylimino- 2. 3. 8. 8a- tetrahydro- indeno[ 1. 2- d1tiazol- 3a- ol-hvdrobromid:

a) 3-( 4- tert.- bntvlfenvl) akrylsyremetvlester:

3-(4-tert.-butylfenyl)akrylsyre omsettes analogt med eksempel 6a) i metanol

med svovelsyre til 3-(4-tetr.-butylfenyl)akrylsyremetylester. Esteren har en voksaktig konsistens med et smeltepunkt på ca. 35 °C.

b) 3-( 4- tert.- butvlfenvnpropionsvre- metvlester:

10,0 g av 3-(4-tert.-butylfenyl)akrylsyremetylesteren løses i 75 ml absolutt

metanol. Porsjonsvis innføres i løpet av én time 2,45 g magnesiumspon og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ettertilsettes 380 mg magnesiumspon og blandingen omrøres i ytterligere én time. Under avkjøling (isblandet vannbad) tildryppes under omrøring, forsiktig 90 ml 2 N saltsyre. Deretter fjernes metanolen i vakuum, resten ekstraheres to ganger, hver gang med 200 ml diklormetan, diklormetanfasen vaskes nøytral med vann (2 x 50 ml), tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man erholder 3-(4-tert.-butylfenyl)-propionsyre-metylester som en fargeløs, voksaktig forbindelse.

c) 3- f4- tetr.- butvlfenvl) propionsyre:

9,90 g 3-(4-tert.-butylfenyl)propionsyre-metylester løses i en blanding av 30 ml

etanol og 15 ml vann, tilsettes 4,46 g kaliumhydroksid, oppvarmes 45 min under tilbakeløp og inndampes deretter i vakuum, tilsettes 30 ml vann og innstilles under avkjøling med det isblandede vannbad med konsentrert saltsyre til pH 1. Den vandige løsning utristes tre ganger, hver gang med 100 ml diklormetan, vaskes nøytral med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Resten omrøres med 100 ml 25 % eddiksyre, avkjøles til 10 °C og tørkes i vakuum. Man erholder 3-(4-tert.-butylfenyl)propionsyre som anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.

d) 3-( 4- tert.- butvlfenvnpropionvlklorid:

Syrekloridet fremstilles som beskrevet i eksempel 6c) og anvendes i det neste

trinn uten ytterligere rensing.

e) 6- tert. - butyl- indan- 1 - on:

Fra syrekloridet 7d fremstilles 6-tert.-butyl-indan-l-onet som beskrevet i 6c). 6-tert.-butyl-indan-1-on har et smeltepunkt på 94-96 °C.

f) 2- brom- 6- tert.- butyl- indan- 1 - on:

Etter fremgangsmåten som beskrevet i 6d), overføres 6-tert. -butyl-indan-l-onet i

2-brom-6-tert.-butyl-indan-l-on. Dette har et smeltepunkt på 58-61 °C.

g) 5- tert.- butyl- 3- metvl- 2- metvlimino- 2J, 8. 8a- tetrahvdro- indenofl, 2- d1irazol- 3a-ol- hydrobromid: Omsetningen av 267 mg 2-brom-6-tert.-butyl-indan-l-on med 156 mg N,N'-dimetyltiourea i 10 ml aceton, gir hydrobromidet av 5-tert.-butyl-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 277-279 °C.

Eksempel 8 (forbindelse A23)

3a- hvdroksv- 3- metyl- 2- metvlimino- 33a. 8. 8a- tetrahydro- 2H- indenori. 2- d1tiazol- 6-karbonitril- hvdrobromid:

a) 1 - okso- indan- 5 -karbo ni tril:

9,5 g 5-brom-indan-l-on og 4,93 g CuCN suspenderes i 10 ml dimetylformamid

og kokes i 4 timer under tilbakeløp. Til den avkjølte, mørkebrune, viskøse suspensjon tildryppes under omrøring en løsning av 18 g jern-ffl-klorid i 5 ml konsentrert saltsyre med 30 ml vann og blandingen omrøres deretter i 30 min ved 70 °C. Reaksjonsblandingen utristes deretter 3 ganger med 50 ml toluen og de kombinerte, organiske faser utristes med 50 ml 2 N saltsyre og 50 ml 2 N natronlut og vaskes deretter nøytral med vann. Toluenekstrakten tørkes over

magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra n-heptan. Man erholder l-okso-indan-5-karbonitril med et smeltepunkt på 123-125 °C.

b) 2 -brom-1 -okso-indan- 5 -karbonitril:

Bromeringen av l-okso-indan-5-karbonitril skjer som beskrevet i eksempel 6d) og gir 2-brom-l-okso-indan-5-karbonitril med et smeltepunkt på 115-118 °C. c) 3 a- hvdroks v- 3 - met vl- 2- metvlimino- 3. 3 a. 8. 8a- tetrah vdro- 2H- indenof 1, 2- d]-tiazol- 6- karbonitril- hvdrobromid: 236 mg 2-brom-l-okso-indan-5-karbonitril løses i 10 ml aceton og tilsettes ved 0 til 5 °C 210 mg N,N'-dimetyltiourea. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og 1 time ved 0 °C Reaksjonsproduktet avsuges på filter, vaskes med aceton og tørkes i vakuum. Man erholder hydrobromidet av 3a-hydroksy-3-metyl-2-metylimino-3,3a,8,8a-tetr^ydro-2H-indeno[l,2-d]itazol-6-karbonitril med et smeltepunkt på 282-284 °C (spaltning).

På analog måte ble forbindelsen A12 fremstilt ved å gå ut fra 6-brom-indan-l-on.

Eksempel 9 (forbindelse Al 8)

3- metvl- 2- metylimino- 5- metvlsulfonvl- 6- fenvltio- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdro- indenori. 2- d]-tiazol- 3a- ol

a) 6- metvlsulfonvl- 5- fenvltio- l- indanon:

Til en suspensjon fremstilt av 4,9 g 5-klor-6-metylsulfonyl-l-indanon, 1,4 g vannfritt kaliumkarbonat og 50 ml DMF, tildrypper man under argonatmosfære og omrøring, 2,55 ml tiofenol og oppvarmer under bibehold av omrøringen i ca. 10 timer ved 80 °C. Etter tilsetning av 500 ml vann ved romtemperatur fra-filtrerer man krystallene og renser disse ved oppløsning i aceton, behandling med aktivkull og etterfølgende utfelling med vann. Lysegul, krystallinsk substans, smeltepunkt 211-212 °C.

b) 2- brom- 6- metylsulfonyl- 5- fenyltio- l- indanon

erholder man ved tildrypping av en blanding av 0,39 ml brom i 10 ml iseddik til

en omrørt løsning av 2,4 g 6-metylsulfonyl-5-fenyltio-l-indanon, 0,2 ml av en konsentrert, vandig bromhydrogensyre og 30 ml iseddik, etterfølgende innhel-ling av reaksjonsblandingen i en suspensjon av vann og is og etterfølgende fra-filtrering av det krystallinske produkt. Svak gul, krystallinsk substans, smeltepunkt 158-160 °C.

c) 3- metyl- 2- metvlimino- 5- metvlsulfonvl- 6- fenvltio- 2. 3, 8. 8a- tetrahydroindeno-

[ 1. 2- dltiazol- 3a- ol- hvdrobromid

I en oppløsning av 2,7 g 2-brom-6-metylsulfonyl-5-fenyltio-l-indanon i 30 ml aceton, tilsetter man 0,72 g N,N'-dimetyltiourea, blandingen omrøres én time ved romtemperatur, og den krystallinske forbindelse, med smeltepunkt under spaltning på 268-270 °C, frafiltreres.

d) 3- metvl- 2- metvlimino- 5- metylsulfonvl- 6- fenvltio- 2. 3, 8. 8a- tetrahydro- indenofl. 2- d1tiazol- 3a- ol

3-metyl-2-metylimino-5-metylsulfonyl-6-fenyltio-2,3,8,8a-tetrahydroindeno-[l,2-d]tiazol-3a-ol-hydrobromid suspenderes i metanol og tilsettes et tredobbelt molart overskudd av trietylamin. Den dannede løsning filtreres og bringes til krystallisasjon ved gnidning med en glasstav. Fargeløs, krystallinsk forbindelse, smeltepunkt 142-143 °C under spaltning.

Eksempel 10 (forbindelse A48)

8- klor- 5a- hvdroksy- 3. 4- dihydro- 7- metvlsulfonvl- indano[ 2. 1 - b") imidazof 1. 2- dlitazolidin-hydrobromid

a) 5- klor- 6- nitro- 1 - indanon:

86 g 5-klor-l-indanon innføres under omrøring og ytre avkjøling i 540 ml

rykende salpetersyre med en densitet på 1,52 g/ml på en slik måte at den indre temperatur holdes mellom -15 og -10 °C. Reaksjonsblandingen helles ut i en omrørt vann/is-suspensjon og den krystallinske, gule substans frafiltreres.

Rensing ved oppløsning i en blanding av 2 deler aceton og S deler etanol, behandling med aktivkull og vidtgående fjernelse av acetonandelen ved destil-lasjon under redusert trykk. Smeltepunkt 126-128 °C.

b) 6- amino- 5- klor- 1 - indanon:

Til en kokende suspensjon av 30 g 5-klor-6-nitro-l-indanon i 400 ml vann tildryppes i løpet av en time under opprettholdelse av kokingen, en løsning av 77,5 g natriumhydrogensulfitt i 250 ml vann og blandingen kokes videre i 2 timer under tilbakeløp. Blandingen innstilles forsiktig med konsentrert saltsyre til pH 1-2 og oppvarmes en ytterligere time til koking. Etter avkjøling frafiltreres krystallene, vaskes med vann og omkrystalliseres fra isopropanol. Fargeløs til brunaktig, krystallinsk substans, smeltepunkt 210-212 °C under spaltning.

c) 5- klor- 6- klorsulfon vi- 1 - indanon:

Til en suspensjon av 26,8 g 6-amino-5-klor-l-indanon i 200 ml 20 % saltsyre

tildryppes under god omrøring og kjøling, en løsning av 10,4 g natriumnitritt i 30 ml vann, idet temperaturen holdes mellom 0 og 5 °C. Derved erholdes en

løsning som etter fortsatt henstand under omrøring ved 0 °C porsjonsvis under omrøring innføres i en løsning av 12,7 g kopper-II-kloird-dihydrat, 50 ml vann og 400 ml med svoveldioksid mettet iseddik ved 0 til 5 °C. Blandingen omrøres en ytterligere time uten ekstern kjøling, deretter tilsettes 500 ml vann og krystallene frafiltreres i det disse vaskes på filteret flere ganger med kaldt vann og deretter tørkes i vakuum. Fargeløs, krystallinsk substans; smeltepunkt 147-148 °C.

d) 5- klor- 1 - indanon- 6- sulfinsyre:

Til en løsning av 26 g natriumhydrogensulfitt og 3 g NaOH i 75 ml vann inn-føres porsjonsvis under omrøring, 13,3 g 5-klor-6-klorsulfonyl-l-indanon, idet samtidig 2 N natronlut tildryppes fra en dråpetrakt på en slik måte at pH holdes mellom 7 og 7,5. Deretter innstilles til pH 1-2 med konsentrert saltsyre, avkjøles til 0 til -5 °C, krystallene frafiltreres og ettervaskes med vann. Smeltepunkt

> 300 °C med svartfarging fra 170 °C.

e) 5- klor- 6- metylsulfonvl- 1 - indanon:

Til en natriummetylatløsning fremstilt fra 150 ml metanol og 1 g natrium, tilsettes først 9,2 g 5-klor-l-indanon-6-sulfinsyre og deretter 15 g metyljodid og blandingen oppvarmes under påsatt en intensivkjøler til koking i 10 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet tilsettes resten 200 ml vann, krystallene frafiltreres og produktet vaskes omhyggelig med vann. Fargeløs, krystallinsk substans fra metanol etter behandling med aktivkull, smeltepunkt 197-198 °C.

f) 2- brom- 5 - klor- 6- metylsulfonyl- 1 - indanon:

erholdes fra 6,8 g 5-klor-6-metylsulfonyl-l -indanon og 1,45 g brom i iseddik.

Fargeløs til lett brunaktig, krystallinsk substans, smeltepunkt 144 °C.

g) 8- klor- 5a- hydroksy- 3. 4- dihvdro- 7- metvlsulfonvl- indanor2. 1- blimidazo-f 1. 2- dltiazolidin- hydrobromid

Til en løsning av 3,24 g 2-brom-5-klor-6-metylsulfonyl-l-indanon i 50 ml aceton, tilsettes under omrøring en varm løsning av 1,02 g 2-imidazolidintion i 7,5 ml dimetylacetamid og blandingen omrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Den fargeløse, krystallinske forbindelse frafiltreres og vaskes flere ganger med aceton. Spaltningspunkt 135 °C.

h) 8- klor- 5a- hvdroksy- 3, 4- dmvdro- 7- metvlsulfonvl- indanof2J- blimidazo-[ 1. 2- dltiazolidin

erholder man analogt den i eksempel 9 angitte oppskrift fra 8-klor-5a-hydroksy-3,4-dihydro-7-metylsulfonyl-indano[2,1 -b] imidazo [ 1,2-d] tiazolidin-hydrobromid og trietylamin i metanol. Fargeløs, krystallinsk substans, spaltningspunkt 192 °C.

Eksempel 11 (forbindelse A27): 6-( 4- klorfenoksyV3- metyl- 2- metvlimino- 2^ hydroklorid

a) 5-( 4- klorfenoksv)- 1 - indanon:

2,82 g 4-klorfenol omrøres etter oppløsning i 60 ml vannfritt dimetylacetamid

med 8,2 g vannfritt og malt kaliumkarbonat 1/2 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 1,5 g 5-fluorindanon omrøres blandingen i 10 timer ved 120-130 °C og etter avkjøling avdesti Ueres løsningsmidlet under redusert trykk. Resten tilsettes vann og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Den organiske fase

vaskes med 2 N NaOH og deretter med vann, og omrøres deretter i 15 min etter tilsetning av aktivkull og løsningsmidlet avdestilleres etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat under redusert trykk. Den delvis krystallinske mørke rest renses ved kolonnekromatografi på silikagel med et elueringsmiddel bestående av like deler etylacetat og toluen. Brune krystaller, smeltepunkt 75-80 °C.

b) 2- brom- 5-( 4- klorfenoksvVl- indanon:

Til en løsning av 1,3 g 5-(4-klorfenoksy)-l-indanon i 30 ml eddiksyreetylester

tildryppes omtrent 1/2 ml av en løsning av 0,25 ml brom i 5 ml eddiksyreetylester og blandingen oppvarmes langsomt til avfarging av brom hhv. til begyn-nende HBr-utvikling. Deretter avkjøles, og ved romtemperatur tilsettes, resten av brommengden, blandingen omrøres i ytterligere 2 timer og løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Den tilbakeblivende mørke olje anvendes uten ytterligere rensing.

c) 6-( 4- klorfenoksvV3- metvl- 2- meMimino- 23. 8. 8a- teti^ vdro- indenori. 2- dltiazol- 3a- ol- hvdrobromid

erholdes ved omsetning av 1,69 g 2-brom-5-(4-klorfenoksy)-l-indanon og 0,52 g HN-dimetyltiourea i 25 ml etylacetat som lysegult til fargeløs, krystallinsk utfelling. Smeltepunkt 252-255 °C.

d) 6-( 4- klorfenoksvV3- metvl- 2- metvlimmo- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdro- indenori. 2- dltiazol- 3a- ol

dannes ved behandling av en løsning av 1,5 g 6-(4-klorfenoksy)-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-mdeno[l,2-d]tiæzol-3a-ol-hydrobromid i 40 ml metanol med 2,3 ml trietylamin. Løsningsmidlet avdestilleres og resten får størkne under vann. Amorft faststoff, smeltepunkt 85-90 °C.

e) 6-( 4- klofrenoksvV3- metvl- 2- metvlim^ tiazol-3 a- ol- hvdroklorid

erholdes ved tilsetning av en løsning av HCl-gass i dietyleter til en løsning av 1,2 g 6-(4-klorfenoksy)-3-metyl-2-metylirnino-2,3,8)8a-tetrahydro-indeno-[l,2-d]tiazol-3a-ol i 30 ml etylacetat til sterk, sur reaksjon som krystallinsk, fargeløst bunnfall. Smeltepunkt 247-250 °C.

Eksempel 12 (forbindelse A2 8): 6-( 2. 2. 2- tirfluoretoksvV3- metvl- 2- metylim^ 3 a- ol- hvdrobromid

a) 5-( 2. 2. 2- trifluoretoksvV 1 - indanon:

2,2 ml 2,2,2-trifluoretanol tilføres til en omrørt blanding av 3,5 g 5-fluorindanon,

20 ml vannfritt dimetylformamid og 4,1 g vannfritt og malt kaliumkarbonat og

omrøres i 10 timer ved 80 °C. Løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, resten løses i etylacetat og den organiske fase vaskes flere ganger med vann.

Man holder indanonderivatet som brunaktig, krystallinsk faststoff etter kromato-grafi på silikagel med en blanding av like deler etylacetat og toluen som elueringsmiddel. Smeltepunkt 93-97 °C.

b) 2- brom- 5-( 2. 2. 2- trilfuoretoksvV 1 - indanon:

erholdes ved omsetning av 0,9 g 5-(2,2,2-trifluoretoksy)-l-indanon med 0,2 ml

brom i 25 ml eddikester. Forbindelsen anvendes videre uten ytterligere rensing.

c) 6-( 2. 2. 2- trifluoretoksvV3- meWl- 2- metvlimino- 2J. 8. 8a- tetrahyd^- inde| io-

[ 1. 2- dltiazol- 3a- ol- hvdrobromid

erholdes ved omsetning av 1,2 g 2-brom-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-l-indanon og 0,4 gN,N'-dimetyltiourea i 25 ml etylacetat som lysegul til fargeløs, krystallinsk utfelling. Smeltepunkt 278-280 °C.

d) 6-( 2. 2. 2- trifluoretoksvV3- metvl- 2- meWlimino- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdro- indenori. 2- dltiazol- 3a- ol erholder man fra 6-{2,2,2-trifluoretoksy)-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol-hydrobromid og trietylamin. Fargeløst, krystallinsk faststoff, smeltepunkt 138-140 °C.

e) 6^( 2. 2. 2- trifluoretoksvV3- metvl- 2- metvlimino- 2. 3. 8. 8a- tetrahydro- indeno-[ 1 ^- dltiazol- Sa- ol- hvdroklorid

erholder man fra 6-(2,2,2-trifluoretoksy)-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol og en løsning av HCl-gass i eter. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 274-276 °C.

Eksempel 13 (forbindelse A45)

5-( 2. 23J. 4. 4. 4- heptalfuorbutoksv)- 3- metyl- 2- metyliniino- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdroindeno-n . 2- dltiazol- 3a- ol- hvdroklorid

a) 5- f2. 2. 3. 3. 4, 4. 4- heptalfuorbutoksvVl- indanon

erholder man fra 6,5 g 5-fluorindanon og 35,6 g vannfritt og malt kaliumkarbonat i 50 ml vannfritt dimetylacetamid som honningfarget olje.

b) 2- brom- 5-( 2, 2. 3. 3. 4. 4. 4- heptafluorbutoksvl- l- indanon

erholder man ved omsetning av 4,16 g S-f^^^^-heptafluorbutoksy)-!-indanon med 0,69 ml brom i 110 ml etylacetat. Forbindelsen isoleres som brun olje og anvendes uten ytterligere rensing.

c) 6- f2. 2. 3. 3. 4. 4. 4- heptafiuorbutoksvV3- metvl- 2- metvlimino- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdro-indeno[ 1. 2- dltiazol- 3a- ol- hvdrobromid

erholder man ved omsetning av 1,4 g 2-brom-5-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butoksy)-l-indanon og 0,36 g N,N'-dimetyltiourea i 40 ml etylacetat som lysegul til fargeløs, krystallinsk utfelling. Spaltningspunkt 253 °C.

d) 6-( 2. 23. 3A44- heptafluorbutoksvV3- meWl- 2- m^ indenof 1 ^- dltiazol- Sa- ol erholdes rfa 6-(2>2J3,3,4,4,4-heptafluorbutoksy)-3-metyl-2-metylinuno-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l,2-d]tiazol-3a-ol-hydrobromid og trietylamin. Fargeløst, krystallinsk faststoff, smeltepunkt 138-140 °C.

e) 6-(, 2. 2. 33. 4. 4. 4- heptafluorbutoltsvV3- metvl- 2- metvlimino- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdro-indenof 1. 2- d1tiazol- 3a- ol- hvdroklorid

erholder man fra 6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoksy)-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l,2-d]itazol-3a-ol og eterisk saltsyre. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 248-250 °C.

Eksempel 14 (forbindelse Bl)

6- klor- 8a- lfuor- 3- metvl- 2- metvlimino- 2. 3, 8, 8a- tetrahvdro- indeiio[ 1. 2- d] tiazol- 3a- ol

a) 5- klor- 2- fluor- indan- l - on:

Til en løsning av 5,24 ml diisopropylamin i 60 ml tørt tetrahydrofuran, tildryppes langsomt ved en temperatur på <-50 °C, 25 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllitium i n-heksan; blandingen omrøres deretter ennå i 10 min ved -50 °C. Deretter tilsettes langsomt en løsning av 6,33 g 5-klor-indan-l-on i 60 ml tørt tetrahydrofuran og blandingen omrøres i ytterligere 50 min ved -50 °C. Til slutt tildryppes 11,4 g N-fluordibenzensulfimid, oppløst i 60 ml tørt tetrahydrofuran. Under omrøring får blandingen oppvarme seg i løpet av 2 timer til 0 °C, 120 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning tildryppes, tetrahydro furanet avdestilleres i vakuum og resten utristes to ganger med 150 ml eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med vann og mettet koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og renses kromatografisk over silikagel med diisopropyleter/n-heptan 1/1. Ved siden av 5-klor-2,2-dilfuor-indan-l-on erholder man 5-klor-2-fluor-indan-l-on med smeltepunkt 102-104 °C.

b) 5- klor- 2- brom- 2- lfuor- indan- 1 - on:

Bromeringen av 5-klor-2-fluor-indan-l-onet skjer analogt med det som er beskrevet i 6d) og gir 5-klor-2-brom-2-fluor-indan-l-on med et smeltepunkt på 104-105 °C. c) 6- klor- 8a- fluor- 3- metyl- 2- metvlimmo- 2. 3. 8. 8a- tetrahydrD- in 3a- ol 263 mg 5-klor-2-brom-2-fluor-indan-l-on og 156 mg N,N'-dimetyItiourea løses i 5 ml aceton og omrøres først i 90 min ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen avkjøles og inndampes i vakuum. Til resten tilsettes 5 ml toluen og blandingen oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp, avkjøles, tilsettes 152 mg trietylamin og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Resten avsuges på filter, vaskes med litt vann og tørkes i vakuum. Man erholder 6-klor-8a-fluor-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[ 1,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 189-190 °C. Eksempel 15 (forbindelse B2) 6- klor- 8a- lfuor- 3- metvl- 2- metvUmino- 2. 3. 8. 8a- tetrahvd^ o- indenofl. 2- d1tia2ol- 3a- ol-hydroklorid 1 g (4,47 mmol) 6-klor-8a-fluor-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno-[l,2-d]tiazol-3a-oI løses i 120 ml varm isopropanol og tilsettes 1,2 g av en 20 % eterisk HCl-løsning. Etter 1 time ved romtemperatur inndampes reaksjonsblandingen og resten omrøres med aceton, avsuges på filter og resten tørkes i vakuum. Man erholder hydrokloridet av 6-ldor-8a-fluor-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-teti^<y>dro-indeno[l ,2-d]-tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 205 °C (spaltning).

Eksempel 16 [forbindelse B1 (-) og B1 (+)]

100 mg av racematet av forbindelsen Bl skilles ved hjelp av en HPLC-kolonne (CSP Chiralpak AD 250 x 4,6) med n-heksan/etanol 10+1 i enantiomerene. Man erholder den

(-)-dreiende enantiomer Bl(-) med en retensjonstid på 7,9 min med smeltepunkt på 175-79 °C (spaltning) og den (+)-dreiende enantiomer Bl(+) med en retensjonstid på

8,84 min med et smeltepunkt på 172-77 °C (spaltning).

Eksempel 17 (forbindelse Cl og C6)

f6- klor- 3a- metoksv- 3- metvl- 3Ja. 8. 8a- tetrahvdro- indeno[ 1. 2- d] tiazol- 2- vliden) metvl-amin ( hvdroklorid1! 5 g av hydrokloridet av 6-klor-3-metyl-2-metylimino-2,3J8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]-tiazol-3a-ol løses i 200 ml metanol og oppvarmes i 3 dager under tilbakeløp. Den av-kjølte reaksjonsblanding inndampes i vakuum, resten omrøres med SO ml aceton og filtreres. Filtratet inndampes, resten suspenderes i 100 ml eddiksyreetylester og tilsettes 100 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og kromatograferes over silikagel med eddiksyreetylester/metanol 9/1. Man erholder 6-klor-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt 94-96 °C.

Hydrokloridet av denne forbindelse (forbindelse C6) utvinnes idet den frie base løses i metyl-tert.-butyleter og under omrøring og avkjøling ved hjelp av det isblandede vannbad tilføyes så lenge eterisk saltsyre til en pH på ca. 1 er oppnådd. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, løsningsmidlet avdestilleres, resten tilsettes aceton og filtreres. Filtratet inndampes i vakuum, resten tørkes i vakuum. Man erholder hydrokloridet av 6-klor-3-metyl-2-metylimino-2,3,8,8a-tetrahydro-indeno[l,2-d]tiazol-3a-ol med et smeltepunkt på 65-70 °C.

Forbindelsen C2-CS ble fremstilt på analog måte.

Eksempel 18a oe b [forbindelse Cl(+) og Cl(-)]

100 mg av racematet av forbindelse Cl (fri base) ble oppdelt ved hjelp av en HPLC-kolonne (CSP Chiralpak AD 250 x 4,6) med n-heksan/2-propanol 25/1 med 0,1 % dietylamin i enantiomerene. Man erholder den (+)-dreiende enantiomer Cl(+) med en

retensjonstid på 7,38 min og en spesifikk dreiningsverdi på 237,5 ° (c = 10,3 mg/2 ml i triklormetan) med smeltepunkt på 70-71 °C og den (-)-dreiende enantiomer Cl(-) med en retensjonstid på 8,06 min og en spesifikk dreiningsverdi på -229,1 0 (c = 9,9 mg/2 ml i triklormetan) med et smeltepunkt på 71-72 °C.

Eksempel 19 (forbindelse D2)

8-( 2- klorfenylV3- metyl- 2- metvlimmo- 23. 8. 8a- tetrahydroindenori. 2- dltiazol- 3a- ol-hydrobromid

a) 2. 3- dibrom- 3-( 2- klorfenyr) propionsvre

erholdes ved tildrypping av en løsning av 7,8 g brom til en suspensjon av 9 g 2-klorkanelsyre i 250 ml kloroform under bestråling med 500 W dagslyslampe og etterfølgende fordampning av løsningsmidlet. Smeltepunkt 183-185 °C. b) 2,3-dibrom-3-(2-klorfenyl)propionsyreklorid erholdes ved koking av 10 g 2,3-dibrom-3-(2-klorfenyl)propionsyre i 70 ml tionylklorid under tilbakeløps-betingelser og avdestillering av væsken som oljeaktig, amorf rest.

c) 2- brom- 3-( 2- klorfenvD- 1 - indanon

I en blanding av 4,1 g vannfritt benzen og 30 ml karbondisulfid innføres under

argonatmosfære, 6,6 g vannfritt aktivt aluminiumklorid og blandingen avkjøles deretter til -20 °C. Under opprettholdelse av kjølingen tildryppes i denne suspensjon en løsning av 15 g 2,3-dibrom-3-(2-klorfenyl)propionsyreklorid i 50 mi

karbondisulfid, blandingen holdes deretter i 15 timer ved 0 °C og får stå i ytterligere 16 timer i kjøleskap ved en temperatur på 4 til 8 °C. Reaksjonsblandingen uthelles under omrøring på isvannblanding som var blitt innstilt sterkt sur med konsentrert HC1, ekstraheres med kloroform, den organiske fase vaskes med

vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter avdestillasjon av løsnings-midlet opptas den seige, amorfe rest med dietyleter, omrøres med en natriumbi-karbonat-alkalisk vandig løsning i flere timer og det organiske løsningsmiddel avdestilleres etter tørking over magnesiumsulfat. Viskøs, amorf substans.

d) 8- f2- ldorfenvlV3- metyl- 2- metvlimino- 2. 3. 8. 8a- tetrahvdroindenoriJ2- dltiazol-3a- ol- hvdrobromid 4 g 2-brom-3-(2-klorfenyl)-l-indanon i iseddik tilsettes 1,2 g N,N'-dimetyltiourea og omrøres i 2 dager ved romtemperatur. Blekgul krystallinsk substans, smeltepunkt 163 °C.

Eksempel 20 (forbindelse D14)

3a- hvdroksy- 3- metvl- 2- meWlimino- 8- fenvl- 3a. 8^ hydrobromid

a) 2- brom- 4- fenyl- l - tetralon

erholdes ved reaksjon mellom 4,43 g 4-fenyl-l-tetralon og 3,2 g brom i HBr-holdig etylacetat som viskøst, amorft produkt.

b) 3a- hvdroksv- 3- metyl- 2- metylimino- 8- fenvl- 3a. 8. 9. 9a- tetrahvdronatfor2. 1- b]-tiazolidin- hvdrobromid

erholdes ved omsetning av 26 g 2-brom-4-fenyl-1 -tetralon og 5 g N,N'-dimetyltiourea i 60 ml etylacetat som lysegult til fargeløst, krystallinsk utfelling. Smeltepunkt 229-231 °C (under spaltning).

Forbindelsen Dl ble fremstilt på analog måte.

Eksempel 21 (forbindelse Dl 6)

l- etyl- 2- eMimino- 9- nitro- 1. 2A5- tetra^^ 10b- ol

a) 4- fenoksysmørsyreklorid

504,6 g 4-fenoksysmørsyre kokes under tilbakeløp med 308 ml tionylklorid og

1,8 ml dimetylformamid. Deretter destilleres blandingen i vakuum og man erholder 4-fenoksysmørsyreklorid med kokepunkt 145-147 °C ved et trykk på 10-12 mmHg.

b) 6. 7, 8, 9- tetrahydro- benzosvklohepten- 5- on

192 g aluminium-III-klorid suspenderes i 1,61 tørt 1,2-dikloretan og under en

argonbeskyttelsesgassatmosfære under omrøring tildryppes langsomt en løsning av 238 g 4-fenoksysmørsyreklorid i 300 ml 1,2-dikloretan i løpet av 5,5 timer ved en temperatur på -5 °C. Reaksjonsproduktet underkastes hydrolyse ved inn-

helling i en blanding av 2 1 vann med 21 konsentrert saltsyre. Blandingen om-røres i 30 min, utfellingen får avsette seg og blandingen avsuges på filteret. Den organiske fase separeres og den vandige fase utristes tre ganger med 1,2-dikloretan. De organiske ekstrakter vaskes med fortynnet hydrogenkarbonatløsning og til slutt med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten destilleres i vakuum. Man erholder 6,7,8,9-tetrahydro-benzo-syklohepten-5-on med et kokepunkt 79-84 °C ved et trykk på 0,001 mmHg som en klar væske.

c) 7- nitro- 3. 4- dihvdro- 2H- benzorb1oksepin- 5- on

25 g 6,7,8,9-tetrahydro-benzosyklohepten-5-on løses i 280 ml konsentrert

svovelsyre ved -10 °C. Under kraftig omrøring innføres etter hvert ved -10 °C, totalt 16,75 g nathumnitrat. Den mørke reaksjonsblanding omrøres i 45 min ved 0 °C; derved går resten av natriumnitratet langsomt i løsning. Reaksjonsblandingen uthelles deretter under omrøring på isblandet vann og omrøres i 30 min. Bunnfallet avsuges på filter og vaskes nøytralt med vann. Den lufttørre Test omkrystalliseres for rensing fra isopropanol. Man erholder 7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-on som med en gang videreforarbeides.

d) 4- brom- 7- mfro- 3. 4- dmvdro- 2H- benzofb1oksepin- 5- on

2,07 g 7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-on løses i 10 ml diklormetan

og tilsettes under avkjøling med det isblandede vannbad under omrøring, 1,7 g brom oppløst i 10 ml diklormetan (tilsetning i løpet av 3 timer). Reaksjonsblandingen innføres i 30 ml av en mettet natriunmydrogenkarbonaUøsning, den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres flere ganger med diklormetan. De forente organiske ekstrakter vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes og resten omkrystalliseres fra eddiksyrebutylester og gir 4-brom-7-mtro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-on med et smeltepunkt på 115-118 °C.

e) 1 - etyl- 2- etvlimino- 9- nitro- 1. 2A5- tetrahvdro- 3aH- 6- oksa- 3- tia- l- azabenzo-| e] azulen- 10b- ol

5 g 4-brom-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-on oppvarmes med 2,4 g N.hT-dietyltiourea i 30 ml butan-2-on i 30 min under tilbakeløp. Bunnfallet avsuges, omrøres med mettet kaliumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes og resten omkrystalliseres fra metanol-vann. Man erholder l-etyl-2-etylimmo-9-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3aH-6-oksa-3-ita-l-aza^ benzo[e]azulen-10b-ol med smeltepunkt 125-127 °C.

På analog måte ble forbindelsene D12, Dl 5, D17-D20, D22-D23, D26-D31, fremstilt ved å gå ut fra de tilsvarende benzosykloheksanon- hhv. benzosykloheptanonderivater.

Eksempel 22 (forbindelse D21)

l- metvl- 2- metvlimino- 6. 6- diokso- 1. 2. 3a- 4, 5. 6- heksahvdro- ditia- l- azabenzore] azulen-10b- ol

a) 4- fenvlsulfanvlsmørsvreklorid

54,9 g 4-fenylsulfanylsmørsyre oppløses i 280 ml toluen med 0,5 ml dimetylformamid. 36,5 ml oksalylklorid tildryppes og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og en ytterligere time ved 65 til 70 °C. I vakuum avdestilleres deretter toluen og overskudd av oksalylklorid. Den brune, oljeaktige rest destilleres i høyvakuum og gir 4-fenylsulfanyIsmørsyreklorid med et kokepunkt 116-119 °C ved et trykk på 0,008 mmHg.

b) 3. 4- dihvdro- 2H- benzorb1tiepin- 5 - on

38,2 g vannfritt aluminium-III-klorid suspenderes i 260 ml diklormetan. Ved

0 °C tilføyes under omrøring, langsomt en løsning av 51,1 g 4-fenylsulfanyI-smørsyreklorid i 70 ml diklormetan (2 timer). Reaksjonsblandingen omrøres over natten og man erholder en brungul løsning. Denne løsning uthelles^under kraftig omrøring i en iskald blanding av 11 vann med 11 konsentrert saltsyre. Etter 30 minutters omrøring ble blandingen ekstrahert tre ganger, hver gang med 200 ml dietyleter. De kombinerte, organiske faser utristes med vann og med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den erholdte olje destilleres og man erholder 3,4-dihydro-2H-benzo[b]tiepin-5-on med et kokepunkt på 93-94 °C ved et trykk på 0,002 mmHg.

c) 1. 1- diokso- l . 2. 3 . 4- tetrahvdro- benzo| p" ltiepin- 5- on

10 g 3,4-dihydro-2H-benzo[b]tiepin-5-on løses i 125 ml iseddik. Ved romtemperatur tildryppes under omrøring langsomt 11,2 ml 35 % hydrogenperoksid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur tildryppes ytterligere 11 ml 35 % hydrogenperoksid. Reaksjonsblandingen omrøres så over natten. I vakuum fjernes løsningsmidlet forsiktig og resten tilsettes is og tilsettes under omrøring forsiktig 1 N kaliumhydrogenkarbonatløsning. Den vandige suspensjon mettes med koksalt, avsuges, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Man erholder 1,1-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]tiepin-5-on med et smeltepunkt på 142-146 °C.

d) 4- brom- 1, 1 - diokso- 1. 2, 3, 4- tetrah vdro- benzo [ bltiepin- 5- on

9,45 g l,l-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]tiepin-5-on løses i 200 ml iseddik

under omrøring. 8,9 g N-bromsuksinimid tilsettes og blandingen oppvarmes i 8 timer ved 75 til 80 °C. Etter avsluttet reaksjon avdampes løsningsmidlet i

vakuum og den oljeaktige rest tilsettes under omrøring, iskald natriumhydrogen-karbonatløsning. Etter 30 minutters omrøring avsuges på filter og resten vaskes med vann. Etter tørking i vakuum erholdes 4-brom-1,1-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]tiepin-5-on med et smeltepunkt på 132-136 °C.

e) 1 - metyl- 2- metvlimino- 6, 6- diokso- 1. 2. 3a- 4. 5. 6- heksahvdro- ditia- 1 - azabenzo-felazulen- 10b- ol

4,34 g 4-brom-l, 1-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]tiepin-5-on suspenderes i 15 ml butan-2-on. Blandingen oppvarmes ved 60-70 °C og porsjonsvis tilsettes

1,8 g N,N'-dimetyltiourea. Løsningen kokes under tilbakeløp i 2 timer, avkjøles deretter og bunnfallet avsuges og vaskes med butan-2-on. Resten utrøresvmed 100 ml mettet natriurrmydrogeiikarbonatløsning og ekstraheres med eddiksyreetylester. De kombinerte, organiske faser vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Blandingen opptas med litt eddiksyreetylester, avsuges og tørkes i vakuum. Man erholder i;metyl-2-metylimino-6,6-diokso-l,2,3a-4,5,6-heksahydro-ditia-l-azabenzo[e]azulen-10b-ol med et smeltepunkt på 142-144 °C (spaltning).

Eksempel 23 (forbindelse D25)

N-( 1 Ob- hvdroksv- 1 - metvl- 2- metvlimino- l , 2. 3a- 4. 5. 10b- heksahvdro- 6- oksa- 3- tia- 1 - aza-benzofe] azulen- 9- yl) acetamid- hydroklorid

a) N- f5- okso- 2JA5- te1iBhvd^ o- benzorbloksepin- 7- vl) acetamid

16 g 7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-on løses i 400 ml metanol og

tilsettes 270 mg palladium på aktivkull (10 %) og hydrogeneres ved normal-trykk. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum erholder man det oksygenømfintlige 7-amino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oksepin-5-on som en gul olje. Denne olje løses i 150 ml diklormetan; man tilsetter 8 g trietylamin og tildrypper så under isavkjøling under kraftig omrøring, langsomt 8,1 g eddiksyre-anhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i ennå en time ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum og resten opptas med eddiksyreetylester, vaskes med vann og med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes på nytt. Etter krystallisasjon fra eddiksyrebutylester smelter N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepin-7-yl)acetamidet ved 130-132 °C.

b) N-( 4- brom- 5 - okso- 2, 3 A 5- tetrahydro- benzo[ b] oksepin- 7- yflacetamid

1 g N-(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepin-7-yl)acetamid løses i 6 ml

diklormetan. Ved 0 °C tildryppes under omrøring langsomt 0,8075 g brom, oppløst i 5 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, uthelles deretter på en iskald, mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstraheres flere ganger med diklormetan. De organiske faser vaskes med vann og med mettet koksaltløsning, tørkes ver natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra isopropanol og gir N-(4-brom-5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepin-7-yl)acetamid med et smeltepunkt p|i 157-160 °C.

c) N-( 1 Ob- hvdroksy- 1 - metyl- 2- metylimino- 1. 2. 3a- 4, 5. 10b- heksahvdro- 6- oksa- 3-tia- 1 - aza- benzo[ e1azulen- 9- vllacetamid- hvdroklorid

7 g N-(4-brom-5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oksepin-7-yl)acetamid og

2,5 g NjN-dimetyltiourea kokes under tilbakeløp i 4 timer i 60 ml butan-2-on. Den avkjølte suspensjon filtreres og resten utrøres med 200 ml mettet kalium-

hydrogenkarbonatløsning. Man tilsetter litt eddiksyreetylester, avsuger på filter, resten vaskes med vann og man erholder N-(10b-hydroksy- l-metyl-2-metylimino-l,2,3a-4,5,10b-heksahydro-6-oksa-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-9-yl)acetamid med et smeltepunkt på 186-188 °C. Den frie base løses i 30 ml 2 N saltsyre. Etter omtrent 10 minutters omrøring utfelles hydrokloridet av N-(10b-hydroksy-1 -metyl-2-metylimino-1,2,3 a-4,5,10b-heksahydro-6-oksa-3 -tia-1 -aza-benzo[e]azulen-9-yl)acetamidet. Dette smelter under spaltning ved 270 °C.

Eksempel 24 (forbindelse E2)

6- klor- 3-( 4- metoksv- fenviy2-( 4- metoks^ tiazol- 3a- ol- hvdrobromid 1 g2-brom-5-klor-indan-l-onog 1,17 g l,3-bis-(4-metoksy-fenyl)tiourea suspenderes i 50 ml tørt diklormetan og omrøres i 4 timer ved romtemperatur og én time ved isbad-temperatur. Bunnfallet avsuges, vaskes med diklormetan og tørkes i vakuum. Man erholder hydrobromidet av 6-klor-3-(4-metoksy-fenyl)-2-(4-metoksy-fenylimino)-2,3,8,8a-tetrahydroindeno[l,2-d]tiazol-3a-ol som smelter ved 230-235 °C under spaltning.

Forbindelsene El og E3-E5 ble fremstilt på analog måte.

Claims

1. Polysykliske tiazolidin-2-ylidenaminer med formel I hvori A) Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI betyr (C2-C6)-alkyl; (C2-C6)-alkinyl; OCF3> OCH2CF3; 0-(C4-C6)-alkyl, idet i alkylrestene ett, flere eller alle hydrogenatomer kan være erstattet med fluor; fenyl, 0-(CH2)n-fenyl, hvorved n = 0 - 6 og fenylringen kan være en til to ganger substituert med Cl, GF3,2-, 3- eller 4-pyridyl, RI' betyr H; R2 betyr H; R3 betyr H; R4 betyr (Ci-C6)-alkyl; R5 betyr (CrC6)-alkyl; eller B) Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI og RI' betyr uavhengig av hverandre H, Cl; R2 betyr H; R3 betyrF,C(0)OCH3, R4 betyr (Ci-Qs)-alkyl, (CH2)n-fenyl, hvorved n kan være = 0-3; R5 betyr (Ci-CsJ-alkyl, (CH2)n-fenyl, hvorved n kan være 0-3; eller C) Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI og RI' betyr uavhengig av hverandre H, Cl, fenyl, som kan være en til 3 ganger substituert med CF3; R2 betyr (CrC6)-alkyl, C2-C6-alkenyl; R3 betyr H, F; R4 betyr (Ci-C6)-alkyl, (CH2Vfenyl, hvorved n kan være 0-3; R5 betyr (Ci-C6)-alkyl, (CH2)n-fenyl, hvorved n kan være -3; eller D) Y betyr-CH2-; X betyr O eller S; RI og RI' betyr uavhengig av hverandre H, Cl, SO-(CH2)n-fenyl, hvorved n kan være 0-6; R2 betyr H; R3 betyr H; R4 betyr (C]-C6)-alkyl; R5 betyr (CrC6)-alkyl; eller R4 og R5 danner sammen en -CH2-CH2- eller -CH2-C(CH3)2-gruppe; eller E) Y betyr en direkte binding,; X betyr CH2; RI betyr Cl; RI' betyr H; R2 betyr H; R3 betyr H; R4 betyr fenyl, som kan være inntil to ganger med F, 0-(Ci-C3)-alkyl; R5 betyr fenyl, som kan være inntil to ganger substituert med F, 0-{Ci-C3)- alkyl; så vel som deres fysiologisk akseptable salter og fysiologisk funksjonelle derivater.

2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at A) Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI betyr isobutyl, etinyl, OCF3, OCH2CF3; OCH2CF2CF2CF3, pyridyl, fenyl- CF3,0-fenyl-Cl; RI' betyr H; R2 betyr H; R3 betyr H; R4 betyr metyl; R5 betyr metyl; eller B) Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI H, Cl; RI' betyr H; R2 betyr H; R3 betyr F, C(0)OCH3; R4 betyr metyl, benzyl; R5 betyr metyl, benzyl; eller C) Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI betyr Cl, fenyl-CF3; RI' betyr H; R2 betyr metyl, CH2-CH=CH2; R3 betyr H, F; R4 betyr metyl, fenyl; R5 betyr metyl, fenyl; eller D) Y betyr -CH2-; X betyr 0 eller S; RI betyr H, Cl, SO-fenyl; RV betyr H; R2 betyr H; R3 betyr H; R4 betyr metyl, etyl; R5 betyr metyl, etylisopropyl; eller R4 og R5 danner sammen en -CH2-CH2- eller -CH2-C(CH2)2-gruppe; eller E) Y betyr en direkte binding; X betyr CH2; RI betyr Cl; RI' betyr H; R2 betyr H, R3 betyr H; R4 betyr fenyl, fenyl-OMe, difluor-fenyl; R5 betyr fenyl, fenyl-OMe, difluor-fenyl; så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

3. Forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at RI betyr 6-C1, RI' betyr H; R2 betyr H; R3 betyr F; R4 betyr CH3; R5 betyr CH3; X betyr CH2; Y betyr- så vel som deres fysiologisk akseptable salter.

4. Hydroklorid, karakterisert ved at det er med forbindelsen med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3.

5. Medikament, karakterisert ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 til 3.

6. Medikament, karakterisert ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3 og ett eller flere avmagringsmidler.

7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det anvendes som medikament for behandling av fedme.

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene .1 til 3, karakterisert ved at det anvendes som medikament for profylakse eller behandling av type II diabetes.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk middel inneholdende én eller flere av forbindelsene ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at virkestoffet blandes med en farmasøytisk egnet bærer og denne blandingen bringes i en egnet form for tilførsel.

10. Anvendelse av forbindelser ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for behandling av fedme.

11. Anvendelse av forbindelser ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av type II diabetes.