NO833024L

NO833024L - Benzamid-derivater

Info

Publication number: NO833024L
Application number: NO833024A
Authority: NO
Inventors: Michael John Ashton; David Charles Cook; Colin James Daniels; Anthony Howard Loveless; Jeremy David Pratt; Bernard Thomas Bull
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1982-08-24
Filing date: 1983-08-22
Publication date: 1984-02-24
Also published as: DK386783A; ES525099A0; PT77219B; KR840005717A; GB2126225A; ES528012A0; SE8304545D0; ES8502691A1; JPS5955873A; GB2126225B; FR2532310B1; GR78673B; FI832989A; CS612483A2; DE3330403A1; LU84974A1; BE897580A; AU1818083A; ZA836191B; IL69544A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye terapeutisk anvendelige benzamid-derivater, fremgangsmåter ved fremstilling av dem og farmasøytiske blandinger som inneholder dem.

Benzamidderivatene i foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel:

hvor A betyr en toverdig rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe inneholdende fra 1-6, fortrinnsvis 2, 3 eller 4 karbonatomer, og R"*" betyr et halogenatom, dvs. fluor, klor, brom eller jod, eller en hydroksy-, merkapto-, amino-, nitro-, cyano-, kar - boksy- eller karbamoyIgruppe eller en alkyl-,, flu-orsubstituert alkyl- (f.eks. trifluormetyl), alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfiny1-, alkylsulfonyl-, alkoksykarbonyl-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoy1-, alkanoyl-, alkanoyloksy- eller alkanoylaminogruppe, og m betyr 0 eller heltallet 1, 2 eller 3, R 2 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R<3>betyr et halogenatom eller en hydroksy-, amino-, nitro-, cyano-, karboksy- eller karbamoyIgruppe eller en alkyl-, fluor-substituert alkyl-, f.eks. trifluormetyl, alkoksy-, alkoksykarbonyl-, dialkylamino-, alkylkarbamoyl-eller alkanoylaminogruppe og n betyr 0 eller et heltall 1 eller 2, R^ betyr en alkylrest og g betyr 0 eller heltallet 1 eller 2,

og farmasøytisk fordragelige salter derav.

Fluor-substituerte alkylgrupperinnefor definisjonene av

1 3

substituentene R og R kan være substituert med ett eller

flere fluoratomer. Alkylgrupper eller rester, alkoksygrupper eller rester og alkanoylgrupper eller rester ovenfor kan være rettkjedete eller forgrenete og inneholde fra 1-10 (fortrinnsvis 1-4) karbonatomer. Alkylrestene i dialkylamino- og dialkylkarbamoylgruppene foran kan være samme eller forskjellige.

Når et av symbolene m, n og p_ betyr heltallet 2 eller 3, kan gruppene som angis ved det tilsvarende symbol R<1>, R<3>

4

eller R være samme eller forskjellige.

I visse tilfeller bidrar substituentene R<1>, R<2>, R<3>,R4og alkylengruppen A til optisk isomeri. Alle slike former er om-fattet av foreliggende oppfinnelse.

Med uttrykket "farmasøytisk fordragelig salt", i forbindelse med forbindelser med formel I menes et salt dannet ved reak-S]on med en syre, eller, når R 1 eller R 3 betyr en karboksygruppe, ved reaksjon med en base, slik at anionet (i tilfelle syreaddisjonssalt) eller kationet (i tilfelle et salt . dannet av en forbindelse med generell formel I, hvori R"<*>"eller R 3 betyr en karboksygruppe) er relativt uskadelig overfor animalske organismer brukt i terapeutiske doser, slik at de fordelaktige farmakologiske egenskaper for ut-gangsforbindelsen med den generelle formel I ikke øde-legges av bivirkninger som kan tilskrives anionet eller kationet.

Egnete syreaddisjonssalter er salter med uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater og nitrater, og organiske salter, f.eks. metansulfonater, 2-hydroksyetansulfonater, oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, propionater, succinater, fumarater, maleater, metylen-bis-Ø-hydroksynaftoater, gen-tisater og di-p-toluoyltartrater.

Egnete salter dannet av forbindelser med den generelle formel I, hvor R og R 3 betyr en karboksygruppe omfatter alkalimetall (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium og magnesium), og ammoniumsalter, og salter av aminer som er kjent for å være farmasøytisk akseptable, f.eks. etylendiamin, cholin, dietanolamin, trieta-nolamin, oktadecylamin, dietylamin, trietylamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)propan-1,3-diol og 1-(3,4-dihydroksyfe-nyl)-2-isopropylaminoetanol.

Det .skal være klart at der det i denne beskrivelse er tale om forbindelser med generell formel I menes også deres far-masøytisk akseptable salter som ovenfor antydet, hvor for-holdene tillater dette.

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er slike hvor A betyr en etylen-, trimetylen-, 3-metyl-trimetylen-eller tetrametylengruppe og R betyr et halogenatom eller en amino-, nitro-, trifluormetyl- eller acetamidogruppe eller en alkyl-, f. eks. metyl-, alkoksykarbonyl- eller C, . alkoksygruppe og m betyr 0 eller et heltall 1, 2 eller 3, R 2 betyr et hydrogenatom, R<3>betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, og n betyr 0 eller heltallet 1, og R<4>betyr en alkyl-, f.eks. metyl, gruppe i 2- eller 4-stilling og p betyr 0 eller heltallet 1.

Spesielt foretrukne forbindelser med generell formel I er slike hvori A betyr en etylen-, trimetylen- eller 3-metyl-trimetylengruppe, og R"<*>"betyr et halogenatom, en trifluor-metylgruppe, eller en alkyl-, f.eks. metyl, gruppe, og m betyr heltallet 1 eller 2, R" betyr et hydrogenatom, R betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, og n betyr 0 eller heltallet 1, og R betyr en alkyl-, f.eks. metyl, gruppe i 4-stillingen og p betyr 0 eller heltallet 1. Når m.

er heltallet 1, er gruppen R"<*>"fortrinnsvis i 2-, 3- eller 4-stillingen eller 3-stilling når R"<*>"betyr en trifluormety 1-gruppe. Når m er heltallet 2, er gruppene R"<*>"fortrinnsvis like og i stillingene 2,4; 3,4 eller 2,5 hvis de er halo-genatomer, og i stillingene 3,4 hvis de er metylgrupper. Symbolet A betyr fortrinnsvis trimetylen.

Forbindelsene med generell formell I har anvendelige farmakologiske egenskaper, spesielt hypoglycemisk aktivitet, og noen er mellomprodukter for fremstillingen av andre terapeutisk anvendelige derivater. Forbindelsene med generell formel I senker blodglukosekonsentrasjonene hos mus som li-der av diabetes mellitus. De senker konsentrasjonene a cholesterol og av triglycerider i blodet. Således er de anvendelige ved forebygningen eller behandling av diabetes mellitus, hyperlipoproteinemiske tilstander og ethero-sklerose.

Forbindelse med generell formel I, som er av spesiell in-teresse omfatter de følgende forbindelser og deres salter:

Bokstavene A til WW er tilegnet forbindelsene for å lette referansene senere i beskrivelsen, f.eks. i følgende tabel-ler .

Forbindelsene A, W og W hydroklorid er foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen.

De farmakologiske egenskaper til forbindelsene med generell formel I eller salter derav ble påvist, i de følgende for-søk:

Hypoglykemisk Aktivitet hos Diabetiske Mus

Diabetiske mus (stamme C 57, sorte, MRI avledet Obese/Obese) av begge kjønn som veidde mellom 45 og 70 g ble gitt for-søksforbindelsen oralt i tragakant grøt i doser på 5, 10, 30, 100, 200 eller 500 mg/kg legemesvekt pr. dag i 3 dager. Tre timer etter den siste dose ble dyrene drept med karbondioksyd og tømt for blod ved kardialpunktur.

Blodglukosekonsentrasjonene ble målt ved glukose-oksydase-metoden til GOD-Perid.

Kontrollgrupper (gitt doser av tragakant grøt uten medikament) ble inntatt med hver prøve.

Prosent reduksjon, i konsentrasjonen av blodglukose ble beregnet ved sammenligning med samtidige kontroller for hver av de anvendte forsøks forbindelser.

De erholdte resultater er vist i den følgende tabell I.

■ Hypoglykemisk Aktivitet hos

Diabetiske Mus

Grupper av diabetiske mus (stamme C 57, sorte, MRI avledet Obese/Obese) av hankjønn med gjennomsnittsvekt mellom 4 3

og 46 g fikk forsøksforbindelsen W hydroklorid oralt i tragakant grøt i doser på 2, 5 eller 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag i 8 dager. Tre dager etter den siste dose ble dyrene tappet for blod fra halevenen.

Kontrollgrupper (gitt doser av tragakant grøt uten medikament) inngikk i hvert forsøk.

Prosent reduksjon i konsentrasjonen av blodglukose ble beregnet ved sammenligning med samtidige kontroller.

Resultatene som ble oppnådd er vist i den følgende tabell IA.

Hyperglykeinisk Aktivitet hos

Fastete R otter

Rotter (Sprague-Dawley) av hannkjønn som hver veidde mellom

171 og 174 g fikk forsøksforbindelsen W hydroklorid oralt i tragakant grøt i en dose på 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag i 4 dager. Fire timer etter den tredje dose ble dyrene holdt uten mat frem til og forbi den fjerde dose. Tre timer etter den siste dose ble dyrene tappet for blod fra halevenen.

Blodglukosekonsentrasjonene ble målt ved glukose-oksydase-metoden av GOD-Perid.

Prosent reduksjon i konsentrasjonen av blodglukose ble beregnet ved sammenligning med de samtidige kontroller.

De oppnådde resultater er vist i den følgende tabell IB.

Hypolipidemisk Akt ivitet hos Rotter

Vistar hannrotter som hver veidde mellom 120 og 150 g ble satt i grupper på åtte i bur og gitt en pellettert diet inneholdende 0,5 vekt% cholesterol og 0,25 vekt% cholsyre i 10 dager. I de siste 3 dager av denne periode ble prøve-forbindelsen gitt oralt i en dose på 30, 100 eller 200

mg/kg kroppsvekt pr. dag i tragakant grøt.

Ved middag 10. dag ble dyrene avlivet ved inhalasjon av karbondioksyd fra fast karbondioksyd. En blodprøve ble tatt ut ved kardial punktur og serumcholesterolet og serumtri-glyceridene ble analysert ved hjelp av en auto-analyser.

Kontrollgrupper (som bare fikk doser av tragakant grøt uten medikament inngikk i hvert forsøk.

Prosent reduksjoner i konsentrasjonene av serumcholesterol og serumtriglycerider ble beregnet i sammenligning med de samtidig kontroller for hver konsentrasjon av den anvendte prøveforbindelse.

De erholdte resultater er vist i tabell II.

Anvendeligheten av forbindelsene økes ved at de bare er meget lite giftige, hvilket påvises i det følgende forsøk:

Oral Toksisitet på Mus

Grupper av mus fikk orale doser med graderinger av forsøks-forbindelsen (i en 0,5 % volum/vekt vandig suspensjon av tragakant grøt) og ble deretter observert i 3 dager. Andelen av dyr som døde i løpet av denne perioden ved hvert dose-ringsnivå ble brukt til å oppstille en kurve fra hvilken LD 50, d.v,s. den dose i mg/kg dyrekroppsvekt som var nød- vendig for å drepe 50 % av musene ble beregnet.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble prøvet og LD 50 for hver forbindelse var større enn 1000 mg/kg kroppsvekt .

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved å anvende eller tilpasse kjente metoder (dvs. metoder som tidligere er brukt eller beskrevet i den kjemiske lit-teratur) , f.eks. som vist i det følgende.

(A) Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med generell formel I ved omsetning

av en forbindelse med den generelle formel

2 3 4 (hvori A, R , R , R , n og p er som foran definert), med et sulfoneringsmiddel med den generelle formel

hvori R^" og m er som foran angitt og Hal betyr et halogen-, fortrinnsvis klor, atom.

Reaksjonen ovenfor utføres generelt i vann eller et organisk løsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, f.eks. et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller pyridin, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Et overskudd av basen kan tjene som løsnings-

middel for reaksjonen.

(B) Ifølge et annet trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med generell formel I ved omsetning

av en forbindelse med den generelle formel

(hvori R 1 , R"o , R 3, m og n er som foran definert) eller et reaktivt derivat, f.eks. syreklorid eller syreester derav, (eventuelt fremstilt in situ) med en forbindelse med den generelle formel

(hvori A, R<4>og p. er som foran angitt) .

I

Reaksjonene ovenfor utføres i alminnelighet i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et trialkylamin, f.eks. trietylamin, ved en temperatur som kan være høyere enn omqivelsesgemperaturen, f.eks. ved mellom 10°C og 50°C.

Syrekloridet kan fremstilles ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel IV med tionylklorid ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder.

Forbindelsene med generell formel II kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel V med en forbindelse med den generelle formel: (hvor R 2 , R 3 og n er som forut angitt), eller en forbindelse med den generelle formel:

(hvor R 2 , R 3 og n er som forut angitt), eller et reaktivt derivat, f.eks.'syreklorid, derav på lignende måte som forut beskrevet under (B).

Forbindelsene med generell formel IV kan fremstilles ved

å omsette en forbindelse med generell formel III med en forbindelse med generell formel VII på lignende måte som tidligere beskrevet under (A).

Forbindelsene med generell formel III, V, VI og VII er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder.

Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse overføres forbindelsene med generell formel I i deres farmasøytisk akseptable salter, og vice versa, ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder.

I tillegg til å være anvendelig i seg selv kan denne fremgangsmåte brukes for rensning av forbindelser med generell formel I og deres salter ved å utnytte løselighetsfor- skjellene i vann og forskjellige organiske løsningsmidler for forbindelsene og deres salter og av eventuelle tilstede-værende forurensninger ved hjelp av kjente metoder slik som krystallisasjon.

(i) Forbindelsermed generelle formel I, hvor R eller R betyr en karboksygruppe kan overføres i sine salter av far-masøytisk akseptable baser, f.eks. ved reaksjon med den rikh tige base, f.eks. det riktige amin eller en forbindelse med den generelle formel:

(hvor M1 betyr et alkalimetallatom, f.eks. natrium eller kalium, og R betyr en alkylgruppe inneholdende opp til 4 karbonatomer, f.eks. metyl eller etyl, eller et hydrogenatom) i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, eller en blanding av vann og aceton; fulgt om nødvendig av fordamp-ning av en del eller alt løsningsmidlet, og isolering av det faste salt.

Disse salter kan overføres i moderforbindelsene med generell formel I, f.■eks. ved reaksjon med en egnet syre, f.eks. iseddik, i løsning i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann eller etanol, fulgt om nødvendig av inndampning av en del eller alt løsningsmiddel, og isolering av den faste forbindelse med generell formel I. (ii) Forbindelser med generell formel I kan overføres i deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, f.eks. ved reaksjon med den riktige syre i løsning eller suspensjon i et egnet løsningsmiddel, f.eks. aceton, metanol eller eta-no, om nødvendig etterfulgt av inndampning av en del av eller alt løsningsmidlet, og isolering av det faste salt.

Syreaddisjonssaltene kan overføres i moderf orbindelsere med generell formel I, f.eks. ved reaksjon med vandig ammoniakk i nærvær av et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, etterfulgt av behandling med en svak syre, f.eks. iseddik.

Det vil forstås av en fagmann at utøvelsen av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse kan kreve innføring av kjemiske beskyttelsesgrupper i reak-tantene for å unngå at sekundære reaksjoner finner sted,f. eks. i fremgangsmåtene ved fremstilling av derivater forut beskrevet med hydroksysubstituenten(r) innenfor definisjo-1 3

nen av gruppene R og R i den generell formel I, hvilke kan ha blitt overført i benzyloksygrupper før den beskrevne reaksjon med påfølgende fjerning av de beskyttende ben-zylgrupper.

Det vil være klart at amino-, alkyiamino-, karboksy- og hydroksygruppene som er tilstede i visse reaktanter kan beskyttes med alle beskyttelsesgrupper som normalt brukes for å beskytte aminer, karboksylsyrer eller alkoholer, og hvis bruk ikke påvirker resten av molekylet uheldig.

Som eksempler,

kan amino- og alkylaminogrupper beskyttes med slike rester som tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, tri-kloracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloksykarbonyl,£-nitrobenzyloksykarbonyl, p.-metoksybenzyloksykarbonyl, kloracetyl eller trifluoracetyl,

kan karboksygruppene beskyttes med rester såsom metoksymetyl, tert-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl, og

kan hydroksygruppene beskyttes med rester såsom benzyl, trityl, tetrahydropyranyl eller 2-metoksy-prop-2-yl.

De forskjellige beskyttende rester kan fjernes samtidig eller i rekkefølge.

Som eksempel,

1. Fjerning av beskyttelsesgruppene i aminer utført som følger: I tilfelle av en tert-butoksykarbonyl-, trityl- eller p-met-oksybenzyloksykarbonylrest, ved behandling i et surt medium.

Fortrinnsvis brukes trifluoreddiksyre og fremgangsmåten, ut-føres ved en temperatur mellom 0 og 20°C, eller vanhfri eller vandig maursyre, eller para-toluensulfonsyre eller metansul-fonsyre, brukes i aceton eller acetonitril ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Under disse betignelser kan forbindelsen med generell formel I oppnås i form av trifluoracetatet, solvatet med maursyre, metansulfonatet eller para-toluensulfonatet, og fra disse kan aminogruppen frigjøres ved enhver kjent metode for fremstilling av et amin fra ett av dets salter uten å påvirke resten av molekylet. Spesielt utføres fremgangsmåten ved å bringe forbindelsen i kontakt med en ionebytterharpiks eller ved innvirkning av en organisk base.

I tilfellet av en 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl- eller p-ni-trobenzyloksykarbonyirest, ved reduksjon (spesielt ved behandling med sink i eddiksyre).

I tilfelle av en kloracetyl- eller trikloracetylrest, ved å anvende den metode som er beskrevet i britisk patent nr. 1.454.589.

I tilfelle en benzyl-, dibenzyl- eller benzyloksykarbonylrest, ved katalytisk hydrogenering.

/

I tilfelle av en trifluoracetyIrest, ved behandling i et ba-sisk medium.

2. Fjerningen av beskyttelsesgruppene fra karboksyresten

•utføres som følger:

I tilfelle av en tert-butyl-, p<->metoksybenzyl- eller benzhy-drylrest, ved behandling i et surt medium, under de ovenfor beskrevne betingelser for fjerningen av den beskyttende tri-tylrest fra en aminogruppe. I tilfellet av benzhydrylresten kan fremgangsmåten utføres i nærvær av anisol.

I tilfelle av en metoksymetylgruppe, ved behandling i et fortynnet surt medium.

I tilfelle av en p.-nitrobenzylgruppe, ved reduksjon (spesielt ved behandling med sink i eddiksyre, eller ved hydroge-nolyse). 3. Fjerningen av beskyttelsesgruppene fra hydroksyrestene utføres som følger: I tilfelle av en benzyl-, trityl- eller tetrahydropyranyl-gruppe, ved acidolyse, f.eks. med trifluoreddiksyre, vandig eller ikke-vandig maursyre eller para-toluensulfonsyre.

I tilfelle av 2-metoksy-prop-2-yl-gruppen ifølge den metode som er beskrevet i britisk patent 2.021.561.

Det vil være klart at det kan være ønskelig å forandre

en eller flere av substituentenes natur på et passende trinn under syntesen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, f.eks. forbindelsene med generell formel I, hvor R"<*>"og R 3 betyr en aminogruppe, kan slike alternativt fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med generell formel I,

1 3

hvor R eller R betyr en nitrogruppe ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder for slik overføring. Forbindel-1 3

ser med den generelle formel I, hvor R eller R betyr en aminogruppe kan overføres i diazoniumsalter, som er anvendelige i syntese som beskrevet i Morrison and Boyd's "Orga-nic Chemistry" (1959), og deretter til f.eks. et jodatom.

De følgende eksempler og sammenligningseksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .

EKSEMPEL 1

?2£kin^else_A

2-amino-N.- (3-imidazol-l-ylpropy 1) benzamid (32,9 g) ble opp-løst i pyridin (165 ml) og 4-klorbenzensulfonylklorid (41,2

g) ble tilsatt i porsjoner. Reaksjonsblandingens temperatur steg til 52°C. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og helt i vann (1,5 1), hvilket ga utfelling av en olje som langsomt størknet ved henstand. Det faste stoff ble samlet opp, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol og ga 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-benzamid (24,4 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 175-177°C. (i) 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid brukt som utgangsmateriale ovenfor ble fremstilt som følger: Isatonsyreanhydrid (22,0 g) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt løsning av 3-imidazol-l-ylpropylamin (17,2 g) i dioksan (100 ml) i løpet av 15 minutter. Omrøring ble fortsatt 1 40 minutter før løsningen ble inndampet i vakuum og ga 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid som et beige-farget fast stoff, anvendt uten videre rensing.

EKSEMPEL 2- 12

Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 for fremstilling av 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid , men erstatte 4-klorbenzensulfonylklorid eller 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropy1)benzamid med de angitte utgangsmaterialer, ble de følgende forbindelsermed den generelle formel I fremstilt (forbindelsens bokstav er angitt i parentes): 2 (B): 2-(3-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-benzamid (hvitt faststoff, smp. 139-142°C):utgangsmateriale, 3-klorbenzensulfonylklorid 3 (C): 2-(2-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-benzamid (off-white faststoff, smp. 154-158°C): utgangsmateriale, 2-klorbenzensulfonylklorid 4 (D) : 2-(4-brombenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-benzamid (hvitt faststoff, smp. 178-180°C): utgangsmateriale, 4-brombenzensulfonylklorid 5 (E): 2-(benzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-benzamid (off-white faststoff, smp. 112-114°C: utgangsmateriale, benzensulfonylklorid 6 (F): 2-(4-metylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpro-pyDbenzamid (off-white faststoff, smp. 147-149°C) :

utgangsmateriale, 4-metylbenzensulfonylklorid

7 (G): 2-(3,4-dimetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 172-174°C):

utgangsmateriale, 3,4-dimetylbenzensulfonylklorid

8 (H): 2-(4-nitrobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-benzamid ( lysebrunt farget faststoff, smp. 148-150°C):

utgangsmateriale, 4-nitrobenzensulfonylklorid

9 (I): 5-klor-2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp'. 125-128°C) : utgangsmateriale, 5-klor-2-amino-N-(3-imidåzol-l-ylpropyl)benzamid 10 (J): 2-(2,5-diklorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (svakt brunt faststoff, smp. 198-200°C):

utgangsmateriale, 2,5-diklorbenzensulfonylklorid

11 (K): 2-(2-nitrobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid (svakt brunt faststoff, smp. 145-147°C):

utgangsmateriale, 2-nitrobenzensulfonylklorid

12 (L): 2-(4-fluorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpro-pyDbenzamid (hvitt faststoff, smp. 117-118°C) : utgangsmateriale , 4-fluorbenzensulfonylklorid.

EKSEMPEL 13

E2£kiQdelse_M

2-amino-N-[3-(2-metylimidazol-l-yl)propyl]benzamid (10,5 g) ble oppløst i pyridin (50 ml) og 4-klorbenzensulfonylklorid (12,35 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av fem minutter. Reaksjonsblandingens temperatur steg til 45°C. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og pyridinet ble inn^dampet i vakuum og ga en brun olje. Oljen ble kromatogra-

fert på kiselgel under eiuering med en blanding av kloro-form og metanol (19:1) hviket ga 2-(4-klorbenzensulfonami-do ) -N- [ 3- (2-metylimidazol-l-yl) propyl ] benzamid. i form av et hvitt faststoff (7g), smp. 122-123°C.

2-amino-N-[3-(2-metylimidazol-l-yl)propyl]benzamid anvendt som utgangsmateriale foran ble fremstilt ved å gå frem på samme måte som beskrevet foran i eksempel 1 (i) for fremstillingen av 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid, men ved å erstatte 3-imidazol-l-ylpropylamin med 3-(2-metylimi-dazol-l-yl )propylamin.

2-amino-N-[3-(2-metylimidazol-l-yl)propyl]benzamid ble isolert i form av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning .

EKSEMPEL 14

E2£bindelse_N

Ved å gå frem på samme måte som den beskrevet i eksempel 1

for fremstillingen av 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imida-.zol-l-ylpropyl)benzamid, men erstatte 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid med 2-amino-N-[3-(4-metylimidazol-l-yl)-propyl]benzamid ble det fremstilt 2-(4-klorbenzensulfonami-do) -N-[3-(4-metylimidazol-l-yl)propyl]benzamid i form av et hvitt faststoff, smp. 123-125°C.

2-amino-N-[3-(4-metylimidazol-l-yl)propyl]benzamid anvendt som utgangsmateriale foran ble fremstilt ved å gå frem på samme måte som foran beskrevet i eksempel l(i) for fremstillingen av 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid, men ved å erstatte 3-imidazol-l-ylpropyl-amin med 3-(4-metyl-imidazol-l-yl ) propylamin .

2-amino-N-[3-(4-metylimidazol-l-yl)propyl]benzamid ble isolert i form av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.

EKSEMPEL 15

Ved å gå frem på samme måte som den beskrevet foran i eksempel 14 for fremstillingen av 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-[3-(4-metylimidazol-l-yl)propyl]-benzamid, men ved å erstatte 4-klorbenzensulfonylkIorid med 4-nitrobenzensulfonylklorid ble det fremstilt 2-(4-nitrobenzensulfonamido)-N-[3-(4-metylimidazol-l-yl)propyl]benzamid i form av et gult faststoff, smp. 153-155°C.

EKSEMPEL 16

Forbindelse_P

2-(4-nitrobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid (38,4 g) ble oppløst i iseddik (30 ml) og 5 vekt% pal-lasium-på-kull (8,0 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i en atmosfære av hydrogen i 4 timer, filtrert fri for kataly-sator og inndampet. Den faste rest ble oppløst i vann og løsningen ble justert til pH 9 ved tilsetningen av vandig ammoniakk. Det faste stoff som ble utfelt ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol og ga 2-(4-aminobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid (26,7 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 171-175°C.

2- (4-nitrobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid som ble brukt ovenfor ble fremstilt som forut beskrevet i eksempel 8.

EKSEMPEL 17

4-klorbenzensulfonylklorid (1,56 g) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 2 minutter til en løsning av 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (1,8 g) i vann (50 ml) ved 80°C på

et dampbad. Blandingen ble rørt ved 80-90°C i 3 timer, av-kjølt til romtemperatur og bragt til pH 7 med mettet van-

dig natriumbikarbonatløsning. Det rå produkt som ble utfélt ble ekstrahert i diklormetan (2 x 100 ml), den resulterende

løsning ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet og ga

et fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol og ga 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (1,4 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 174-176°C.

EKSEMPEL 18

?2£^i2^slse_A

2-(4-klorbenzensulfonamido)benzoylklorid (3,40 g) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt blanding av 3-imidazol-l-ylpropylamin (1,29 g), trietylamin (1,04 g) og dimetylformamid (25 ml) ved romtemperatur. Blandingens temperatur steg til 3 3°C, blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 4 timer før den ble helt i vann (500 ml). Den vandige løsning ble dekantert fra råproduktet, hvilket var utfelt som en gummi. Dette gummiaktige materiale ble oppløst' i 50 ml diklormetan, løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løs-ningen ble inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid , i form av et hvitt faststoff, smp. 175-177°C (utbytte: 2,1 g).

EKSEMPLENE 19 - 50

Ved å gå frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for fremstillingen av 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid , men ved å erstatte 4-klorbenzen-sulf onylklorid og/eller 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-benzamid med det angitte utgangsmateriale, ble de følgende forbindelser med den generelle formel I fremstilt (forbindelsens bokstav er gitt i parentes): 19 (Q): 2-(4-metoksybenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 179-181°C) :

utgangsmateriale, 4-metoksybenzensulfonylklorid

20 (R): 2-(4-acetamidobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 192-194°C): utgangsmateriale, 4-acetamidobenzensulfonylklorid

21 (S): 2-(4-isopropylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 160-162°C)

: utgangsmateriale, 3-isopropylbenzensulfonylklorid 22 (T): 2-(4-t-butylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (hvitt fastostff, smp. 163-166°C):

utgangsmateriale, 4-t-butylbenzensulfonylklorid

23 (U): 2-(4-oktylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 109-111°C):

utgangsmateriale, 4-oktylbenzensulfonylklorid

24 (V): 2-(4-etoksykarbonylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (off-white faststoff, smp. 156-158°C): utgangsmateriale, 4-etoksykarbonylben-zensulfonylklorid 25 (W): 2-(3-trifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 133-137°C): utgangsmateriale, 3-trifluormetylbenzensul-fonylklorid 26 (X): 2-(3,4-diklorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 164-167°C):

utgangsmateriale, 3,4-diklorbenzensulfonylklorid

28 (Y): 2-(2,4-diklorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (off-white faststoff, smp. 152-I55°C): utgangsmateriale, 2,4-diklorbenzensulfonylklorid 28 (Z): 2-(2,6-diklorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (off-white faststoff, smp. 203-205°C): utgangsmateriale, 2,6-diklorbenzensulfonylklorid 29 (AA): 2-(2,3-diklorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (off-white faststoff, s-p. 153-155°C) :

utgangsmateriale, 2,3-diklorbenzensulfonylklorid

30 (BB): 2-(2-trifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (lysebrunt faststoff, smp. 173-175°C): utgangsmateriale, 2-trifluormetylben-zensulfonylklorid 31 (CC): 2-(4-klor-2-trifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid (off-white faststoff, smp. 155-157°C): utgangsmateriale, 4-klor-2-tri-fluormetylbenzensul fonylklorid 32 (DD): 2-(3,5-bistrifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid (off-white faststoff, smp. 109°C): utgangsmateriale, 3,5-bistrifluorme-tylbenzensulfonylklorid 33 (EE) : 2- (2,4,5-triklorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid (off-white faststoff, smp. 190-200°C): utgangsmateriale. 2,4,5-triklorbenzensulfo-nylklorid 34 (FF): 2-(2,3,4-triklorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid (off-white fastostff, smp. 195-197°C): utgangsmateriale, 2,3,4-triklorbenzensulfo-nylklorid 35 (GG): 2-(4-klor-3-trifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp.-148-151°C): utgangsmateriale, 4-klor-3-trifluorme-metylbenzensulfonylklorid 36 (HH): 5-klor-2-(3-trifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid (hvitt faststoff, smp. 159-162°C): utgangsmaterialer, 5-klor-2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid og 3-trifluormetyl-benzensulfonylklorid 37 (II): 5-klor-2-(3,5-bistrifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid (hvitt faststoff, smp. 149-150°C): utgangsmaterialer, 5-klor-2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid og 3,5-bistri-fluormetylbenzensulfonylklorid 38 (JJ) : 5-klor-2-(3-klorbenzensulfonamidoT-N.-(3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (hvitt faststoff, smp. 124-126°C): utgangsmaterialer, 5-klor-2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid og 3-klorbenzensulfonylklorid 39 (KK): 2-(3-fluorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpro-pyDbenzamid (hvitt faststoff, smp. 147-149°C) :

utgangsmateriale, 3-fluorbenzensulfonylklorid

40 (LL): 2-(3-fluor-4-metylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (off-white faststoff, smp. 155-157°C): utgangsmateriale, 3-fluor-4-metylbenzensulfonylklorid 41 (MM): 2-(3-brombenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpro-pyDbenzamid (hvitt faststoff, smp. 146-148°C) : utgangsmateriale, 3-brombenzensulfonylklorid 42 (NN): 2-(3-nitrobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid (lysebrunt faststoff, smp. 160-I62°C): utgangsmateriale, 3-nitrobenzensulfonylklorid

43 (00): 2- (2 , 4-dif luorbenzensul f onamido) -N_- (3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid (kremfarget faststoff, smp. 122-124°C): utgangsmateriale, 2,4-difluorbenzensulfo-nylklorid

,44 (PP): 2-(3-metylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpro-pyDbenzamid (off-white faststoff, smp. 160-161°C) :

'utgangsmateriale, 3-metylbenzensulfonylklorid

45 (QQ): 2-(2-metylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid (hvitt faststoff, smp. 139-141°C):

utgangsmateriale, 2-metylbenzensulfonylklorid

46 (RR): 2-(2-fluorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl ) benzamid (off-white faststoff, smp. 115-117°C):

utgangsmateriale, 2-fluorbenzensulfonylklorid

47 (SS): 2-(2-klor-5-trifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid (svakt brunt faststoff, smp. 181-184°C): utgangsmateriale. 2-klor-5-tri-fluormetyIbenzensulfonylklorid 48 (UU): 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(4-imidazol-l-ylbutyl)benzamid (off-white faststoff, smp. 131-133°C): utgangsmateriale, 2-amino-N- (4-imidazol-l-ylbutyl) -

benzamid

49 (W): 2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(2-imidazol-l-yletyl)-benzamid (hvitt faststoff, smp. 130-133°C): utgangsmateriale, 2-amino-N-(2-imidazol-l-yletyl)benzamid 50 (WW): (+)-2-(4-klorbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylbutyl)benzamid (hvitt faststoff, smp. 150-153°C): utgangsmateriale, (+)-2-amino-N-(3-imidazol-l-ylbutyl)benzenamid

EKSEMPEL 51

£2£2i2delse_TT

En løsning av 2-(4-aminobenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl )benzamid (11,0 g, fremstilt foran i eksempel 16)

i en blanding av konsentrert saltsyre (9,5 ml) og vann (50 ml) ble kjølt til mellom 0°C og 5°C mens en løsning av na-triumnitritt (2,09 g) i vann (15 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. En løsning av kaliumjodid (4,58 g)

i vann (10 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 30 minutter under opprettholdelse av en temperatur mellom 0°C og 10°C. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 95°C i 15 minutter. Den resulterende løsning ble kjølt og justert til pH 8 ved dråpevis tilsetning av 10 vekt% vandig natriumhydroksydopp-løsning. Det faste presipitat ble samlet opp, vasket med vann og omkrystallisert fra etylacetat og ga 2-(4-jodbenzensulfon-amido)-]£-( 3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid i form av et svakt gult faststoff, smp. 162-166°C (utbytte: 3,4 g).

EKSEMPEL 52

<F>2£<k>i2d§lse_W^hYd^oklorid

2-(3-trifluormetylbenzensulfonamido)-N-(3-imidazol-l-ylpro-pyDbenzamid (9,0 g) ble oppløst i varm isopropanol (90 ml). Konsentrert vandig saltsyre (2,0 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble inndampet og ga en olje som ble omkrystallisert fra etylacetat egga 2-(3-trifluormetylbenzensul-fonamido) -N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamidhydroklorid

(9,3 g) i form av et hvitt faststoff, smp. 173-175°C.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1

2-metylamino-ft[- (3-imidazol-l-ylpropy 1) benzamid som kan an-vendes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: N.-metylisatonsyreanhydrid (17,7 g) ble tilsatt i porsjoner til en rørt løsning av 3-imidazol-l-ylpropylamin (12,5 g)

i dioksan (150 ml) i løpet av 15 minutter. Røring ble fortsatt i 40 minutter før løsningen ble inndampet i vakuum og

ga 2-metylamino-iN- (3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid (18,0 g) ,

i form av et beige-farget faststoff, smp. 138-141°C, etter omkrystaIlisasjon fra isopropanol.

2-metylamino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid kan avendes til å erstatte 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamidene anvendt som utgangsmateriale i de foregående eksempler for å fremstille tilsvarende forbindelse med generell formel I, hvori R 2 betyr en metylgruppe.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 2

5-klor-2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid anvendt som utgangsmateriale i eksempel 9 ble fremstilt som følger: 5-klorisatonsyreanhydrid (26,7 g) ble tilsatt i porsjoner til en rørt løsning av 3-imidazol-l-ylpropylamin (17,2 g)

i dioksan (150 ml) i løpet av 15 minutter. Røfing ble fortsatt i 40 minutter før løsningen ble inndampet i vakuum og ga 5-klor-2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid som et beige-farget faststoff,anvendt uten ytterligere resning.

2-amino-N-(4-imidazol-l-ylbutyl)benzamid anvendt som utgangsmateriale i eksempel 48 ble fremstilt ved å gå frem på samme måte som beskrevet foran i eksempel 1 (i) for fremstillingen av 2-amino-ig-( 3-imidazol-l-ylpropyl) benzamid, men ved å er-satte 3-imidazol-l-ylpropylamin med 4-imidazol-l-ylbutyl-amin.

2-amino-N-(4-imidazol-l-ylbutyl)benzamid ble isolert i form av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.

2-amino-N-(2-imidazol-l-yletyl)benzamid anvendt som utgangsmateriale i eksempel 49 ble fremstilt ved å gå frem på samme måte som foran beskrevet i eksempel 1 (i) for fremstillingen av 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid, men ved å erstatte 3-imidazol-l-ylpropyjamin med 2-imidazol-l-yletylamin.

2-amino-N-(2-imidazol-l-yletyl)benzamid ble isolert i form av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.

(+)-2-amino-N^(3-imidazol-l-ylbutyl)benzamid anvendt som utgangsmateriale i eksempel 50 ble fremstilt ved å gå frem på samme måte som foran beskrevet i eksempel 1 (i) for fremstillingen av 2-amino-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid, men ved å erstatte 3-imidazol-l-ylpropylamin med (+)-3-imidazol-1-ylbutylamin.

(+)-2-amino-N-(3-imidazol-l-ylbutyl)benzamid ble isolert i form av en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.

Foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytiske blandinger som består av minst én av forbindelsene med generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et overtrekk.

I klinisk praksis kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gis parenteralt, men gis fortrinnsvis rektalt eller helst oralt.

Faste blandinger for oral administrering omfatter kompri-merte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste blandinger blir én eller flere av de aktive forbindelser blandet med minst ett inert fortynningsmiddel slik som sti-velse, sukrose eller laktose. Blandingene kan også i van-lig praksis omfatte ytterligere substanser bortsett fra inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magne-siumstearat,

Flytende blandinger for oral administrering inneholder far-masøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, si-rups og eliksirer som inneholder inerte fortynningsmidler som vanligvis brukes på området såsom vann og flytende paraffin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike blandinger omfatte hjelpestoffer, slik som fukte- eller oppslemningsmidler, og søtningsmidler, smaksmidler, parfymer og preserve-ringsmidler. Blandingene ifølge oppfinnelsen for oral administrering omfatter også kapsler av absorberbart materiale , såsom gelatin inneholdende én eller flere av de aktive substanser med eller uten tilsetningen av fortynningsmidler eller eksipiertter.

Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering innbefatter sterile, vandige, vandig-organiske og organiske løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske løsningsmidler eller oppslemningsmidler er propy-lenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer slik som olivenolje og injiserbare organiske estere, såsom etyloleat. Blandingen kan også inneholder hjelpestoffer såsom stabili-serings-, preserverings-, fukte-, emulgerings- og disperge-ringsmidler. De kan være sterilisert ved f.eks. filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved innføring av steriliseringsmidler i blandingen, ved bestråling eller ved oppvarmning. De kan også fremstilles i form av sterile faste blandinger som kan være oppløst i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.

Faste blandinger for rektal administrering omfatter supposi-.torier formulert ifølge kjente metoder og inneholdende én eller flere av forbindelsene med formel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

Andelen aktiv bestanddel i blandingene ifølge oppfinnelsen kan varieres, idet det er nødvendig at den bør utgjøre en slik andel at man får en hensiktsmessig dosering. Det er åpenbart at flere enhetsdoseringsformer kan gis omtrent samtidig. Den anvendte dose vil bestemmes av legen og avhenger av den ønskete terapeutiske virkning, administreringsveien og varigheten av behandlingen og pasientens tilstand. Hos voksne er dosene generelt mellom 0,1 og 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral aministrering. F.eks. i behandling av sukkersyke mellom 5 og 40 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administerjng, og som hypolipidemiske midler mellom 10 og 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrering.

Det følgende eksempel illustrerer farmsøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 53

Gelatinkapsler hver inneholdende:

ble fremstilt ved den vanlige metode.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en benzamidderivat med den generelle formel

hvor A betyr en toverdig rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe inneholdende fra L til 6 karbonatomer, og R <1> betyr et halogenatom eller en hydrokxy-, merkapto-, amino-, nitro-, cyano-, karboksy- eller karbamoylgruppe eller en alkyl-, fluor-substituert alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkoksykarbonyl-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, alkanoyl-, alkanoyloksy- eller alkanoylaminogruppe og m betyr null eller heltallet 1, 2 eller 3, R <2> betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R 3 betyr et halogenatom eller en hydroksy-, amino-, nitro-, cyano-, karboksy- eller karbamoylgruppe eller en alkyl-, fluor-substitert alkyl-, alkoksy-, alkoksykarbonyl-, dialkylamino-, alkylkarbamoyl- eller alkano <y>l aminogruppe og n betyr null eller heltallet i eller 2,R <4> betyr en alkylrest og p. betyr null eller heltallet 1 eller 2, eller et farmasøytisk fordragelig salt derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

(hvor A, R <2> , R <3> , R <4> , n og2 er som forut angitt), med et sulfoneringsmiddel med den generelle formel

(hvor R <1> og m er som forut angitt og Hal betyr et halogenatom) , eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

(hvor R , R"t , R <3> , m og n er som forut angitt), eller et reaktivt derivat derav (eventuelt fremstilt in situ) med en forbindelse med den generelle formel:

(hvor A, R 4og p_ er som forut angitt) , fulgt, om ønsket av at man overfører et erholdt benzamidderivat i et farma-søytisk akseptabelt salt derav, at man eventuelt i de forutnevnte fremgangsmåtevarianter, hvori R 1 og R 3 er hydroksy-, amino-, alkylamino- eller karb-oksygrupper beskytter disse før reaksjonen, og fjerner beskyttelsesgruppene etter reaksjonen, og at når R 1 og R 3 er en nitrogruppe overfører denne i en aminogruppe, og eventuelt overfører aminogruppen i et joda-^ atom.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstillling av et benzamidderivat med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor A betyr en toverdig rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 2, 3 eller 4 karbonatomer, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av et benzamidderivat med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor alkylgrupper eller rester, alkoksygrupper eller rester og alkanoylgrupper eller rester inneholder fra 1 til .4 karbonatomer, karakterisert ved at man an-^ vender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av et benzamidderivat med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor A betyr en etylen-, trimetylen-, 3-metyltrimetylen- eller tetrametylengruppe, og R"<*>" betyr et halogenatom eller en amino-, nitro-, trifluormetyl- eller acetamidogruppe eller en alkyl-, alkoksykarbonyl- eller C^, - . a ilkoksygruppe, og m_betyr null eller heltallet 1, 2 eller 3, R" betyr et hydrogenatom, R 3 betyr et halogenatom og n. betyr null eller heltallet 1, og R <4> betyr en alkylgruppe i 2- eller 4-stillingen og p_ betyr null eller heltallet 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av et benzamidderivat med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor A betyr en etylen-, trimetylen- eller 3-metyltrime-tylengruppe, og R"*" betyr et halogenatom, trifluormetylgru <p-> pe eller en alkylgruppe og m betyr heltallet 1 eller 2, R <2> betyr et hydrogenatom, R betyr et halogenatom og n betyr null eller heltallet 1, og R <4> betyr en alkylgruppe i 4-stillingen og£ betyr null eller heltallet 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmatieraler.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, hvor R"<*>" og R <4> i betydningen alkylgrupper er metyl og R betyr et klor-atom, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, hvor m er et heltall 1 og gruppen R <1> sitter i 2-, 3- eller 4-stilling, eller 3-stilling når R"<*>" betyr en trif luormetylgruppe, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.'

8. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, hvor m er heltallet 2 og gruppene R"*" er like og sitter i stillingene 2,4; 3,4 eller 2,5 når R <1> betyr halogen og i stillingene 3,4 når R betyr metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-8, hvor A betyr en trimetylengruppe, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.