NO132234B

NO132234B -

Info

Publication number: NO132234B
Application number: NO5119/69A
Authority: NO
Inventors: P W Feit
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1968-12-24
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1975-06-30
Also published as: DE1964504A1; IS1894A7; BE743744A; JPS5024299B1; FI51587C; DK134548C; NL6919391A; FI51587B; YU319069A; FR2027043A1; NO132234C; YU34983B; DE1964504B2; SE380013B; IE33874B1; DE1964504C3; DK134548B; FR2027043B1; JPS5420483B1; IT1143801B

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer analogifremgangsmåter for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme sulfamyl-m-aminobenzosyrer med den generelle formel: hvor A er

og R 1 og R 2 hver for seg er en alkylgruppe med 1-8 C-atomer, en

cykloalkylgruppe med 5-6 C-atomer eller en alkylgruppe med

1 - h C-atomer substituert med en fenylgruppe, eller en fenyl-eller naftylgruppe, idet gruppene R 1 og R 2 som foran definert, ytterligere kan være monohalogensubstituerte eller substituerte med en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en karboksy- eller karbalkoksygruppe, en alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe som kan være foretret eller en sulfonamidgruppe, og hvor R^ er en alkylgruppe med 1-8 C-atomer eller en fenylgruppe, og hvor

R^ er en alkyl- eller alkanoylgruppe med 1 - h C-atomer, og hvor R er en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe med 1-8 C-atomer, en alkylgruppe med 1 - h C-atomer substituert med en fenyl- eller metylendioksyfenylgrup-pe, eller en furfurylgruppe, og hvor R^ er en alkylgruppe med' 1 - k C-atomer, og hvor R^, , R^, R^ og R^ dessuten hver for seg kan være hydrogen, eller salter, cyanometylestere, estere med lavere alifatiske alkanoler eller usubstituerte amider derav.

Særlig kan R 1 og R 2 hver betegne en rett eller forgrenet alkylgruppe, f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller tert. butylgruppe, eller en av de forskjellige isomere pentyl-, heksyl- eller heptylgrupper, en cykloalkylgruppe, f.eks. en cyklopentyl- eller cykloheksylgruppe. Illustrerende eksempler på fenylsubstituerte C^ - C^-alkylgrupper er benzyl, 1- eller 2-fenyletyl og de tilsvarende propyl- og butylgrupper.

Særlig kan RJ og R hver betegne en rett eller forgrenet mettet alkylgruppe, f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller tert. butylgruppe, eller en av de forskjellige isomere pentyl-, heksyl- eller heptylgrupper, en alkenyl- eller alkynylgruppe, f.eks. en vinyl-, allyl- eller propargylgruppe, en cykloalkylr eller cykloalkenylgruppe, f. eks. en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl- eller cyklooktylgruppe, eller en av de forskjellige isomere cyklopentenyl- eller cykloheksenylgrupper, eller en heterocyklisk substituert C-^ - -alkylgruppe, hvor den heterocykliske andel av gruppen er en mono-cyklisk gruppe som inneholder 5-7 ringatomer og et eller to oksygen-, svo-vel- eller nitrogenatomer som ringmedlemmer, f.eks. 2-, 3-eller ^--pyridyl, 2- eller 3-furyl eller -tienyl, tiazolyl, imidazolyl og de tilsvarende hydrogenerte ringsystemer. Illustrerende eksempler på slike heterocyklisk substituerte C-^ - C^-alkylgrupper er furylmetyl og de tilsvarende etyl-, propyl-og butylgrupper.

Når R betegner en acylgruppe, er den fortrinnsvis en lavere alifatisk acylgruppe, f.eks. en acetyl- eller propionyl-gruppe.

Saltene av forbindelsene av formel (I) er farmasoytisk aksep-terbare salter og omfatter f.eks. alkalimetallsalter, jordalka-limetallsalter, ammoniumsaltet, eller aminsalter som dannes f. eks. fra mono-, di- eller trialkylaminer, eller mono-, di-eller trialkanolaminer eller cykliske aminer. Estrene av forbindelsene avledes fortrinnsvis fra substituerte eller usubstituerte lavere alifatiske alkoholer, aryl- eller aralkylalkoho-ler, f.eks. metylestren, cyanometylestren, fenylestren og benzylestren.

Forbindelsene av formel (I) er i besiddelse av verdifulle tera-peutiske egenskaper og har ifolge dyreeksperimenter som er ut-fort i forbindelse med nærværende oppfinnelse en særlig sterk virkning som diuretika og saluretika, og forholdet mellom ekskresjonen av natriumioner og kaliumioner er meget gunstig. Dessuten er forbindelsene ikke karbo-anhydrase-inhibitorer,

og disse kjensgjerninger i forbindelse med en gunstig terapeutisk indeks og lav giftighet gjor de her foreliggende forbindelser særlig verdifulle.

Forbindelsene er anvendelige ved behandlingen av odemtilstander, f.eks. hjerteodem, leverodem, nyreodem, lunge- og hjerne-odem eller odemtilstander under svangerskap, og ved patologi-ske tilstander som gir en abnormal tilbakeholdelse av elektro-lytter i legemet og ved behandling av hypertensjon.

Virkningen av de her foreliggende forbindelser er overraskende

i relasjon til hva det er angitt i beskrivelsen til norsk patent nr. 122.655) da det ikke kunne forutses at halogen- eller trifluormetylsubstituenten i nabostilling til sulfonamidgruppen kunne erstattes med det resultat at forbindelser med enda ster-kere virkning ble oppnådd, idet det har vært den vanlige opp-fatning at en slik halogen- eller halogenlignende substituent skulle være nodvendig i denne type diuretika.

Data for virkningen av et representativt utvalg av de nye forbindelser i sammenligning med to forbindelser som er kjent fra det nevnte norske patent, og med det kjente diuretikum furose-mid er angitt i oppfinnerens artikkel i J. Med. Chem., bind lk, side <1>*32 - 39 (197D .

Illustrerende eksempler på forbindelser med formel I som har

en særlig sterk virning er forbindelser hvor A er som definert foran, og hvor R , RJ og Ry er hydrogen, R er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, R er en alkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer, eller en benzyl-, furfuryl- eller tienylmetylgruppe, R f) er hydrogen, en metylgruppe eller lavere alifatisk acylgruppe, og metyle strene av disse forbindelser.

De her foreliggende forbindelser er effektive etter oral, enteral eller parenteral administrasjon og foreskrives fortrinnsvis i form av tabletter, piller, dragéer eller kapsler som inneholder den frie syre eller salter av denne med atok-siske baser, eller estrene eller amidene av disse, blandet med bærere og/eller hjelpemidler.

Salter som er opploselige i vann, kan med fordel administreres ved injeksjon.

De nye forbindelser og deres salter bor administreres i slike doser at den onskede virkning oppnås uten samtidig sekundære virkninger. Det er blitt funnet at forbindelsene og.deres salter hensiktsmessig administreres i doseenheter som inneholder ikke mindre enn 0,1 mg og opp til 25 mg, fortrinnsvis fra 0,25 til 2,5 mg, beregnet som den frie syre med formel I.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er karakterisert ved at

en syre med den generelle formel

hvor A, R- > og R har foran angitte betydning, eller et salt, en ester eller et amid av denne reduseres for omdannelse av nitrogruppen til en aminogruppe,

hvoretter den erholdte forbindelse med formel I, hvis onsket, monoalkyleres med en forbindelse med formel R X, hvor R har den foran angitte betydning for R*4" bortsett fra hydrogen, og X er et halogenatom, en hydroksyl-, sulfonyloksy-, alkyl-eller arylsulfonyloksygruppe, eller

den erholdte forbindelse alkyleres reduktivt med et aldehyd med formelen R^CHO, hvor b7 er definert ved at R^CH0 har den for R definerte betydning,

hvoretter det .andre hydrogenatom i aminogruppen i 3-stilling i den erholdte forbindelse med formel I, hvis onskes, erstattes med R^', hvor R^' har den foran angitte betydning for R^ bortsett fra hydrogen, ved alkylering med en forbindelse R^ X,

5'

hvor Pr og X har ovenfor angitte betydning, eller

at en fremstilt syre med formel I eller salt, ester eller amid av denne som tidligere definert omdannes til en av de andre former på i og for seg kjent måte , eller

ved reduktiv alkylering med et aldehyd med formelen R oCHO,

8 8

hvor R er definert ved at R CH"2 har den for R^ definerte betydning, eller

hvis onsket, oksyderes en erholdt forbindelse med formel I, i hvilken A betyr en R pS-gruppe til en forbindelse med formel I,

2 2

i hvilken A betyr en R SO- eller R S02- gruppe, eller

hvis onsketli , hydrogen Keres en erholdt forbindelse med formel I, i hvilken R eller R^ betyr en umettet alkylgruppe til den tilsvarende mettede forbindelse, eller-

hvis onsket,acyleres en erholdt forbindelse med formel I, i hvilken B.^ betyr hydrogen, eller

hvis onsket, deacyleres en erholdt forbindelse med formel I,

i hvilken R^ betyr en alkanoylgruppe.

De forskjellige trinn ved fremgangsmåten er standarmetoder som inkluderer reduktiv alkylering, hydrogenering, forestring, amidering under anvendelse av et reaktivt derivat av den tilsvarende karboksylsyre, eller hydrolyse, og reaksjonsbetingelsene kan variere alt etter utgangsproduktene og substituentene i de reagerende forbindelser. Forbindelsene oppnås i fri form eller i form av deres salter, estre eller amider, avhengig av betingelsene under hvilke reaksjonen utfores.

Utgangsmaterialet med formel IV fremstilles etter det folgende reaksj ons skj ema:

i hvilke formler A og R^ har foran angitte betydning, og R er lavere alkyl, og forbindelsen III brukes enten som den frie karboksylsyre eller i form av et salt eller en ester,

i hvilket tilfelle forbindelsen IV også oppnås som en ester, som, hvis onsket, kan hydrolyseres. I dette tilfelle hvor R^ er en acylgruppe, kan forbindelsene med formel IV fremskaffes ved acylering av de tilsvarende forbindelser, hvor R^ er hydrogen.

Hvis onsket kan karboksylsyregruppen i forbindelsene med formel IV amideres under anvendelse av et reaktivt derivat av syren, f.eks.et syrehalogenid.

Utgangsmaterialet med formel II og med formel III, hvor RJ og R er hydrogenatomer, er beskrevet i vårt norske patent nr. 122.655-

De N-substituerte sulfamylderivater III fremstilles ved å

R6 behandle en forbindelse med formel II med et amin RJNH, hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, og R^ er en alkylgruppe eller hydrogen, fortrinnsvis under milde betingelser, d.v.s. ved lav temperatur og uten et overskudd av aminet

og vanligvis

i nærvær av en base, som ikke har evnen til å bli alkylert,

og som anvendes som en akseptor for syren som frigjores ved prosessen.

Reaksjonsproduktet med formel III, eller en ester eller et amid av dette behandles med en forbindelse med formelen A-H, og A er som foran definert, d.v.s. med et amin, en alkohol,

en tioalkohol, en fenol, en tiofenol, eller en sulfinsyre for

å gi en forbindelse med formel IV, eller den tilsvarende ester.

I det tilfelle hvor A står for

anvendes A-H ved reak-

sjonen i form av det frie amin, i det tilfelle hvor A star

2 2 2

for R -0, R-S eller R -O^S, anvendes reaksjonsbetingelser ved hvilke den ioniske form for A er tilstede eller hvor A er et alkoholat, tioalkoholat, fenolat eller tiofenolat, eller et sulfinat. Vann, etanol, vandige alkoholer, eller alkoholer av formelen R p-0H, såvel som andre egnete opplosningsmidler kan, hvis onsket, brukes som reaksjonsmedia ved denne prosess, og reaksjonstemperaturen avhenger av reaktantene som brukes.

I det tilfelle hvor A står for

og er identisk med kan forbindelsen med formel II overfores i ét trinn til en forbindelse med formel IV ved bruk av ikke mindre enn to ekvivalenter av aminet

Forbindelsene med formel IV, hvor A er R-S, kan ennvidere omdannes til de tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylderivater ved oksydering, f.eks. med hydrogenperoksyd, og mengden av peroksyd og reaksjonsbetingelsene er avgjorende for oksyda-sjonsgraden, hvoretter forbindelsene med formel I kan oppnås som foran beskrevet.

Ved en alternativ utforelsesform av fremgangsmåten for frem-stillingen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen, hvor A står for R 2 -OS og R 2-OpS, kan disse forbindelser også fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor A er R 2-S ved oksydasjon med f.eks. hydrogenperoksyd. Avhengig av mengden av hydrogenperoksyd og reaksjonsbetingelsene som brukes, resulterer oksydasjonen i sulfinyl- eller sulfonylderivatene. Forbindelser av formel I, hvor substituentene er umettete,

kan hydrogeneres eller omformes ved tilleggsreaksjoner til andre forbindelser av formel I, og ytterligere substituenter

ph. „

i R og R kan innfores eller fjernes på ethvert reaksjons-trinn.

Oppfinnelsen omfatter også at en fremstilt syre med formel I eller salt, ester eller amid av denne som tidligere definert omdannes til en av de andre former på i og for seg kjent måte.

Oppfinnelsen skal nå beskrives i de folgende illustrerende eksempler.

Eksempel 1.

3- amino-^- fenoksy- 5- sulfamyl- benzosyre

A. 3- nitro-^- fenoksy- 5- sulfamyl- benzosyre

En blanding av >+-kloro-3-nitro-5-sulf amyl-benzosyre (1^0 g),

fenol (100 g), natriumbikarbonat .(170 g) og vann (1000 ml) ble oppvarmet til 85°C under omroring og holdt ved denne temperatur i 16 timer. Efter avkjoling til k°C ble det utfelte natriumsalt av 3-nitro-U--fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre filtrert fra og vasket med isvann. Natriumsaltet ble opplost i kokende vann (3000 ml) og 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyren utfelt ved tilsetning av hn saltsyre. Efter avkjoling ble syren isolert ved avsugning og torket. Smeltepunktet var 255 - 256°C.

B. 3- amino- t+- fenoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

En suspensjon av 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (20 g)

i vann (100 ml) ble regulert til en pH på 8 ved tilsetning av ln litiumhydroksyd. Den resulterende opplosning ble hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av en palladium-på-karbon-katalysator (0,6 g katalysator som inneholder 10$ Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og 3-amino-^f-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut fra filtratet ved tilsetning av ^-n saltsyre inntil pH var 2,5. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol og torking var smeltepunktet 255-256°C.

Eksempel 2.

3- amino- 5- nietylsulf amyl-^ f- f enoksy- benzoesyre

A. 5- metylsulf amyl- 3- nitro- 1+- f enoksy- benzoesyre

Ved å erstatte ^f-klor-3-nitro-5- sulf amyl-benzoesyre med ^f-kloro-5-metylsulfamyl-3-nitro-benzoesyre ( lh- 7 g) og folge fremgangsmåten i eksempel IA ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 219-222°C.

Foranstående utgangsmateriale er nytt og ble fremstilt på folgende måte: Til en blanding av ln natriumhydroksyd (60 ml) og vanndig metylamin (3,^3 g som inneholder 1,2 g metylamin) ble ^-kloro-5-klo-rosulfonyl-3-nitro-benzoesyre (9,3 g) tilsatt i porsjoner under omroring og holdt ved 0-3°C. Derpå fikk reaksjonsblandingen henstå inntil den hadde nådd romtemperatur, hvorefter ^--kloro-5-metylsulfamyl-3-nitro-benzoesyren ble utfelt ved langsom surgjoring med hn saltsyre. Bunnfallet ble samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 228-229°C.

B. 3- amino- 5- metylsulfamyl-^- fenoksy- benzoesyre

Ved å erstatte 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre med-5-metylsulfamyl-3-nitro-^-fenoksy-benzoesyre og folge fremgangsmåten i eksempel IB ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 283°C

Eksempel 3.

3- amino- 5- dime tylsulf amyl- 1*- f enoksy- benzoesyre

A. 5- dimetylsulfamyl- 3- nitro-^- fenoksy- benzoesyre

En blanding av <1>+-kloro-5-dimetylsulfamyl-3-nitrobenzoesyre (3,08 g) , fenol (2 g) , natriumhydrogenkarbonat (3A g) og vann (20 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 8 timer. Derpå ble vann (<*>+0 ml) tilsatt og efter avkjoling ble 5-dimetylsulfamyl-3-nitro-^f-fenoksy-benzoesyren felt ut ved surgjoring med <*>+n saltsyre. Efter isolering ved filtrering og flere omkrystallisasjoner fra etanol ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 22+-226°C.

B. 3- amino- 5- dimetylsulfamyl- H- fenoksy- benzoesyre

Ved å folge fremgangsmåten i eksempel IB og ved å erstatte 3~ nitro-^f-f enoksy-5- sulf amyl-benzoesyre med 5-dimetylsulf amyl-3-nitro-V-fenoksy-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 211-212°C.

Ved å erstatte ^-kloro-5-dimetylsulfamyl-3-nitro-benzoesyre i eksempel 3A med 5-n-butylsulfamyl-^-kloro-3-nitro-benzoesyre (3 ,36 g) ble 5-n-butylsulf amyl-3-nitro-1+-fenoksy-benzoesyren oppnådd med et smeltepunkt på 191-192°C.

Ved å erstatte 3-nitro-U-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel IB med 5-n-butylsulfamyl-3-nitro-^-fenoksy-benzoesyre ble 3-amino-5-n-butylsulfamyl-^f-fenoksy-benzoesyre oppnådd som et hemi-hydrat med et smeltepunkt på 188-189°C.

Utgangsmaterialene, ^f-kloro-5-dimetylsulfamyl-3-nitro-benzoesyre og 5-n-butylsulfamyl-V-kloro-3-nitrobenzoesyre, var nye og ble oppnådd som beskrevet for utgangsmaterialet under eksempel 2 ved å erstatte vanndig metylamin med vanndig dimetylamin (3,6 g som inneholder 1,5 g dimetylamino) henholdsvis n-butylamino (2,2 g) med et smeltepunkt på 233-235°C henholdsvis 196-198°C.

Eksempel h .

3- amino- 1+- anilino- 5- f enylsulfamyl- benzoesyre og natriumsalt

A. tf- anilino- 3- nitro- 5- f enyl sulf amyl- benzoesyre

Til en opplosning av 1f-kloro-3-nitro-5-klorosulfonyl-benzoesyre (6 g) i etylacetat (50 ml) ble anilin (7,5 g) tilsatt under omroring. Reaksjonsblandingen ble rort om i ytterligere 8 timer og filtrert. Filtratet ble fordampet og residuet opplost i en blanding av vanndig natriumhydrogenkarbonat og dietyleter. Det vanndige lag ble skilt fra og if-anilino-3-nitro-5-fenylsulfamyl-benzoesyren felt ut ved tilsetning av ^n saltsyre. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol (25 % etanol i vann) var smeltepunktet 2<l>f9-250<0>C.

B. 3- amino- U-- anilino- 5- f enylsulf amyl- benzoesyre og natriumsalt

En suspensjon av lf-anilino-3-nitro-5-fenylsulfamyl-benzoesyre

(2 g) i vann (15 ml) ble regulert til pH 8 ved hjelp av ln natriumhydroksyd, og den resulterende opplosning ble hydrogenert efter tilsetning av Pd (0,15 g) på-karbonpulver-katalysator (10 %). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 95°C og katalysatoren fjernet ved filtrering. Efter avkjoling ble det utfelte natriumsalt av 3-amino-if-anilino-5-f enyl-sulf amyl-benzoesyre samlet opp ved filtrering.

1,5 g av natriumsaltet av 3-amino-1+-anilino-5-f enylsulf amyl-benzoesyre ble opplost i varmt vann (50 ml), ln saltsyre ble tilsatt inntil pH 2 og blandingen ble avkjolt. Den utfelte 3-amino-1+-anilino-5-f enylsulf amyl-benzoesyre ble samlet opp, omkrystallisert fra vanndig metanol og torket i vakuum ved 78°C. Den krystallinske forbindelse inneholdt 1 mol vann. Smeltepunktet var 222-223°C.

Eksempel 5.

3- amino- M-- ( p- metoksyf enoksy) - 5- sulf amyl- benzoesyre A. ^ f- ( p- metoksyf enoksy) - 3- nitro- 5- sulf amyl- benzoesyre

En blanding av lf-kloro-3-nitro-5-sulf amyl-benzoesyre ( lh g), p-metoksyfenol (9,3 g) og ln natriumbikarbonat (200 ml) ble rort om ved 90°C i 5 timer. Efter avkjoling ble h-(p-metoksyfenoksy)-3-nitr0-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut ved tilsetning av kn saltsyre inntil pH var 1 og samlet opp ved avsugning. Den rå syre ble opplost i varm metanol (100 ml) og felt ut ved tilsetning av vann (100 ml) og avkjoling. Efter oppsamling og torking i vakuum var smeltepunktet 229-230°C.

B. 3 - amino- lf- ( p- metoksyf enoksy) - 5- sulf amyl- benzoe syr e

Ved å erstatte 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyren i eksempel IB med (p-metoksyfenoksy)-3-nitro~5-sulfamyl-benzoesyre (7 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 260-26l°C.

Eksempel 6.

3- amino- 5- sulf amyl- 1*- ( m- trif luormetylf enoksy) - benzoesyre

A. 3- nitro- 5- sulf amyl-^ f - ( m- trif luormetylf enoksy) - benzoesyre En blanding av <1>f-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (7 g), m-trifluormetylfenol (20 g) og ln natriumbikarbonat (100 ml) ble rort om ved 95°C i 6 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen surgjort ved tilsetning av kn saltsyre og overskuddet av trifluor-metylfenol ble fjernet ved dampdestillasjon. Efter avkjoling ble den utfelte 3-nitro-5-sulfamyl-1+-(m-trif luormetylf enoksy) - benzoesyre samlet opp ved avsugning og omkrystallisert flere ganger fra metanol-vann. Smeltepunktet for den rene forbindelse var 205-206°C.

B. 3- amino- 5- sulfamyl- i+- ( m- trif luormetylf enoksy) - benzoesyre Ved å erstatte 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel IB med 3-nitro-5-sulfamyl-lf-(m-trif luormetylf enoksy)-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smelteuunkt på 270°C.

Eksempel 7.

3- amino- lj-- ( m- klorof enoksy) - 5- sulf amyl- benzoesyre

A. k -( m- klorofenoksy)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

En blanding av If-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (28 g), m-klorofenol (26 g), natriumbikarbonat ( 3k g) og vann (200 ml) ble rort om ved 85°C i 10 timer. Efter avkjoling ble overskytende m-klorofenol fjernet ved ekstraksjon med dietyleter, og h-(m-klorofenoksy)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut fra det vanndige lag ved tilsetning av hn saltsyre. Efter omkrystallisasjon fra vanndig metanol var smeltepunktet 230-232°C.

B. 3 - amino- 1*- ( m- klorof enoksy) - 5- sulf amyl- benzoe syre

En blanding av ammoniumklorid (1,2 g), metallisk jernpulver (11 g), konsentrert saltsyre (0,05 ml) og vann (30 ml) ble oppvarmet på et dampbad, ^f-(m-klorofenoksy)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (3 g) ble tilsatt under omroring og oppvarmningen fortsatt i 6 timer. Derefter ble ln natriumhydroksyd (50 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filterkaken ble vasket to ganger med ln natriumhydroksyd (50 ml hver gang). De forenede filtrater ble regulert til en pH på 2,5 ved tilsetning av Kn saltsyre. Efter avkjoling ble den utfelte 3-amin°-^-(m-kloro-fenoksy)-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 239-2if0°C.

Eksempel 8.

3- amino-^ f- me toksy- 5- sulf amyl- benzoe syre

A. h - metoksy- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

<l>+-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ( lh g) ble tilsatt til en opplosning av natriummetanolat - fremstilt fra natrium (6,9 g) - i metanol (200 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet i 5 timer og fordampet i vakuum. Resten ble opplost i vann (100 ml) og konsentrert saltsyre ble tilsatt (50 ml). Den utfelte lf-metoksy-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble omkrystallisert fra vann. Smeltepunktet var 200-201°C.

B. 3- amino- 1+- me. toksy- 5- sulf amyl- benzoesyre.

1+-metoksy-3-nitro-5-sulf amyl-benzoesyre (2,8g) ble opplost i ln natriumhydrogenkarbonatopplosning (12 ml), hydrogenert under bruk av Pd-på-karbon som katalysator, og 3-amino-1+-metoksy-5-sulfamyl-benzoesyren ble isolert som beskrevet i eksempel IB. Efter flere omkrystallisasjoner fra vann og torking ved 78°C

i vakuum var smeltepunktet 210°C under spaltning.

Eksempel 9.

3- amino- i+- anilino- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. 1+- anilino-. Vnitro- l7- sulf amyl- benzoesyre

En blanding av lf-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (8,1* g) , anilin (8 , h g) og vann ( h- 0 ml) ble rort om ved 80°C i 2 timer. Efter tilsetning av ln saltsyre (50 ml) og avkjoling ble den utfelte i+-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved avsugning, vasket med vann og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 26l-262°C.

B. 3 - amino- lf- anilino- 5- sulf amyl- benzoesyre

En suspensjon av <!>+-anilino-3-nitro-5-sulfamylbenzoesyre (7 g) i vann (80 ml) ble justert til en pH på 9 ved tilsetning av 2n natriumhydroksyd eller 11tiumhydroksyd og den resulterende opplosning ble hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av en palladium-på-karbon-katalysator (0,3 g katalysator som inneholder 10% Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og 3-amino-^--anilino-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut fra filtratet ved tilsetning av ^t-n saltsyre inntil pH var 2,5. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol og torking i vakuum var smeltepunktet 25l°C.

Eksempel 10.

3- amino- 5- sulf amyl-*+ - ( m- toluidino) - benzoesyre

A. 3— nitro- 5- sulf amyl-^ f- ( m- toluidino) - benzoesyre

En blanding av )+-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (28 g), m-toluidin (32,2 g) og vann (500 ml) ble tilbakelopsbehandlet i

3 timer. Efter avkjoling og surgjoring med 2n saltsyre ble den utfelte 3-nitro-5-sulfamyl-U--(m-toluidino)-benzoesyre samlet opp ved avsugning, vasket med vann og omkrystallisert fra isopropanol. Efter torking ved 115°C i vakuum var smeltepunktet 256-259°C '

B. 3- amino- 5- sulf amyl- l)-- ( m- toluidino) - benzoesyre

Ved å erstatte 1+-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med 3-nitro-5-sulf amyl-1*-(m-toluidino) -benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 280-282°C efter omkrystallisasjon fra etanol.

Eksempel 11.

3- amino- 5- sulf amyl- M-- ( p- toluidino) - benzoesyre

A. 3- nitro- 5- sulf amyl- M-- ( p- toluidino) - benzoesyre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med p-toluidin ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 252-253°C efter omkrystallisasjon fra etanol og torking.

B. 3- amino- 5- sulfamyl- If - ( p- toluidino) - benzoesyre

Ved å erstatte lf-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med 3-nitro-5-sulfamyl-1+-(p-toluidino)-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2^9-252°C.

Eksempel 12.

3- amino- 5 - sulf amyl-*+- ( o- toluidino) - benzoesyre

A. 3- ni tro- 5 - sulf amyl-^ f- ( o- toluidino)- benzoe syre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med o-toluidin ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 251-252°C.

B. 3- amino- 5- sulf amyl-^ f- ( o- toluidino) - benzoesyre

Ved å erstatte <1>+-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med 3-nitro-5-sulf amyl-1*-(o-toluidino) -benzoesyre ble forbindelsen oppnådd.

Eksempel 13.

3- amino- 1*-( o- metoksyanilino)- 5- sulfamyl- benz oe syre

A. h -( o- metoksyanilino)- 3- nitro- 1?^ sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med o-anisidin (37 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 207-208°C efter omkrystallisasjon fra etanol og torking i vakuum.

B. 3- amino-^-- ( o- metoksyanilino)- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte <1>+-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med ^--(o-metoksyanilino)-3--nitro-5-sulf amyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd efter omrkrystallisasjon fra vanndig etanol.

Eksempel 1* 4-.

3 - amino- k - - ( m- me t o k sy ani li no) - 5- sulf amy 1- b enz o e syr e

A. h -( m- metoksyanilino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med m-anisidin (37 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 253-25^°C.

B. 3- amino- h -( m- metoksyanilino)- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte <*>f-4nilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med h-(metoksyanilino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 232-23<!>+<0>C efter omkrystallisasjon fra vanndig metanol.

Eksempel 15.

3- amino- 1*- ( p- metoksyanilino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

A. ( p- metoksyanilino) - 3- nitro- 5- sulf amyl- benzoesyre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med p-anisidin (37 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2h6°C (spaltning ).

B. 3- amino-^- - ( p- metoksyanilino) - 5- sulf amyl- benz oe syre

Ved å erstatte <l>*-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med h-(p-metoksyanilino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 21<l>f°C.

Eksempel 16.

3- amino- 5- sulf amyl- 1*- ( m- trif luorometylanilino) - benzoesyre

A. 3- nitro- 5- sulf amyl-^-- ( m- trif luormetylanilino) - benzoesyre Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med m-trifluormetyl-anilin (^9,5 g) og forlenge reaksjonstiden til 7 timer ble forbindelsen oppnådd efter at den kjolte reaksjonsblanding var blitt surgjort og fortynnet med etanol (150 ml). Efter omkrystallisas jon fra vanndig etanol var smeltepunktet 213-215°C

B. 3- amino- 5- sulf amyl-* f- ( m- trif luormetylanilino) - benzoesyre Ved å erstatte <>>+-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med 3-nitro-5-sulfamyl-^-(m-trifluormetylanilino)-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 273-27<1>+°C.

Eksempel 17.

3- amino- M-- ( 2.^-- dimetylanilino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

A. h -( 2, if- dimetylanilino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoe syre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med 2,^-dimetylanilin (36,5 g) ble forbindelsen oppnådd med "et smeltepunkt på 22>+-226°C efter omkrystallisasjon fra etanol og torking. Forbindelsen krystalliserte med 1 mol etanol.

B. 3- amino- 1*- ( 2 ,^- dime tylanilino) - 5- sulf amyl- benzoe syr e

Ved å erstatte M--anilino-3-nitro-5- sulf amyl-benzoesyre i eksempel 9B med 3-nitro-5-sulfamyl-!+-(2,V-dimetylanilino)-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2<1>+1-2<1>+1,5°C efter omkrystallisasjon fra etanol.

Eksempel 18.

3 - ami no - ( p - kl or o an i 1 i no) - 5- sulf amy 1 - b e nz o e syr e

A.. ^-( p- kloroanilino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med p-kloroanilin (39 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2<1>+l-2<t>f<:>3°c efter omkrystallisasjon fra etanol og torking i vakuum.

B. 3- amino- If-( p- kloroanilino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

En blanding av h-(p-kloroanilino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (7,^3 g)> vann (50 ml) og konsentrert vanndig ammoniakk (15 ml) ble rort om ved 25°C og en opplosning av natriumditionitt (13,5

g) i vann (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Efter 1 time ble pH for reaksjonsblandingen justert til 2,5 og det utfelte reaksjonsproduktet ble filtrert fra. Efter gjentatte omkrystallisasjoner fra vanndig etanol og efter torking i h timer i vakuum ble 3-amino-^f-(p-kloroanilino)-5-sulf amyl-benzoesyren oppnådd med et smeltepunkt på 273-27I<f>°C

Eksempel 19.

3- amino- h -( p- hydroksyanilino)- 5- sulf amy1- benz o e syr e

A. h —( p- hydroksyanilino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoe syre

.Ved å erstatte m-tuluidin i eksempel 10A med p-aminofenol (2*+,5 g( ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 262°C (spaltning) efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol og vann.

B. 3- amino- 1!— ( p- hydroksyanilino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

. Ved å erstatte 3-nitro-U--fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel IB med h-(p-hydroksyanilino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (10 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 296°c (spaltning).

Eksempel 20.

3- amino - M-- cykloheksylamino- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. ^- cyklo- heksylamino- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte m-toluidin i eksempel 10A med cykloheksylamin (30 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 185-186°C efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol og torking i vakuum.

B. 3- amino-^- cykloheksylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte 3-nitro-^--f enoksy-5- sulf amyl-benzoesyre i eksempel IB med lf-cykloheksylamino-3-ni tro-5-sulfamyl-benzoesyre (15 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 233°C (spaltning) .

Eksempel 21.

Vamino- 1+- benzylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

A. ^-- benzylamino- 3- nitro- 5- sulf amyl- benzoe syre

En blanding av l+-klor-3-ni tro-5- sulf amyl-benzoesyre ( 8 , h g), benzylamin (12,8^ g) og vann ( kO ml) "ble rort om ved romtemperatur i 3 timer. Efter henstand i 30 minutter ble væsken dekantert fra, vann (100 ml) ble tilsatt og lf-benzylamino-3-nitro-5-sul-famyl-benzoesyren ble felt ut ved tilsetning av kn saltsyre. Efter oppsamling og omkrystallisasjon fra vanndig metanol var smeltepunktet 188°C (spaltning).

B. 3- amino-^- benzylamino- 5- sulfamyl- benzoe syre

Ved å erstatte lf-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med *f-benzylamino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2l8-219°C efter omkrystallisas jon fra vanndig metanol.

Eksempel 22.

3- amino- k -( g- fenyletylamino)- 5- sulfamyl- benz oe syre

A. 3- nitro-^-- ( g- f eny le tylamino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

En blanding av lf-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (22,^ g) , g-fenyletylamin (29 g) og vann (200 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 2,5 timer. Efter avkjoling ble reaksjonsblandingen regulert til en pH på 9»5 og ekstrahert med dietyleter. Det vanndige lag ble derefter surgjort ved tilsetning av kn saltsyre og den utfelte 3-nitro-^--(g-f enyletylamino)-5-sulf amyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol var smeltepunktet 208-208,5°C.

B. 3 - amino- 1!-- ( g - f enyletylamino) - 5- sulf amyl- benzoe syre

Ved å erstatte <1>+-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre-i eksem-, pel 9B med 3-nitro-^f-(g-fenyletylamino)-5-sulfamyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 191+-195°C.

Eksempel 23.

3- amino- 1+-( p- karboksyanilino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

A. ^--( p- karbcksyan11±io)- 3- nitro- 5- sulf amyl- benzoesyre.

En suspensjon av lf-kloro-3-nitro-5- sulf amyl-benzoesyre (22,<*>+ g)

og p-aminobenzoesyre (10,95 g) i vann ble regulert til en pH på

7 ved tilsetning av natriumbikarbonat.' Den resulterende opplosning ble tilbakelopsbehandlet i 10 timer. Efter surgjoring med

<*>fn saltsyre og avkjoling ble den utfelte h-(p-karboksyanilino) - 3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 297°C (spaltning) . Forbindelsen inneholdt 1 mol krystallisasjonsvann.

B. 3- amino- h -( p- karboksyanilino)- 5- sulfamyl- benz oe syr e

Ved å erstatte lf-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med <!>+-(p-karboksyanilino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 262°C (spaltning) efter torking i vakuum ved 115°C.

Eksempel 2h .

3- amino-^ f - ( 2- me toksye tylamino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

A. h -( 2- metoksyetylamino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benz oe syre

En blanding av <1>+-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ( k, 2 g) 2-metoksyetylamin(5,6 g) og 50 % etanol (10 ml) ble oppvarmet til 60°C i 1 time. Etanolen ble destillert fra under redusert trykk og ^-(2-metoksyetylamino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyren felte ut ved tilsetning av kn saltsyre inntil pH 2. Efter omkrystallisas jon fra vann var smeltepunktet 192-19f°C. Forbindelsen krystalliserte med 1 mol vann.

B. 3- amino- 1+-( 2- me toksyetylamino) - 5- sulf amyl- benzoesyre ^-(2-metoksyetylamino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (3,2 g) ble opplost i ln natriumhydroksyd (10 ml) og hydrogenert efter tilsetning av fuktig Raney-nikkel (1 g). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering og 3-amino-^-(2-metoksyetylamino)-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut fra filtratet ved tilsetning av kn saltsyre inntil pH 3. Efter omkrystallisasjon fra vann var smeltepunktet 209-211°C.

Eksempel 25.

i.-. 3- amino- 1+- i sopropylamino- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. i+- i sopropylamino- 3- nitro- 5- sulf amyl- benzoesyre Isopropylamin (120 ml) og vann (8 ml) ble tilsatt til ^-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (22, k g) under avkjoling. Derpå ble reaksjonsblandingen rort om i 5 dager ved romtemperatur. Efter fordampning i vakuum ble resten revet med ^n saltsyre, hvorefter 1+-isopropylamino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyren ble samlet opp ved avsugning. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol ble syren oppnådd med et smeltepunkt på 206°C (spaltning) .

B. 3- amino-^- i sopropylamino- 5- sulfamyl- benzoe syre

Ved å erstatte V-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med <1>+-isopropylamino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 226°C (spaltning).

Eksempel 26.

3- amino- 1+-( N- metyl- etanolamino) - 5- sulf amyl- benzoesyre

A. h -( N- metyl- etanolamino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

En blanding av if-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ( ik- g) , 2- metylamino-etanol (19 g) og 50 % etanol (30 ml) i vann ble rort om ved 50°C i 2 timer. Efter tilsetning av vann (100 ml) ble ln saltsyre tilsatt inntil pH 2, hvilket forårsaker utfel-ling av 1+-(N-metyl-etanolamino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre. Efter omkrystallisasjon fra vann var smeltepunktet 125-127°C.

B. 3 - amino( N- metyl- etanolamino) - 5- sulf amyl- benzoesyre 1+-(N-metyl-etanolamino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (9 g) ble opplost i vann ved å regulere pH til 8 ved hjelp av ln natriumhydroksyd. Raney-nikkel-katalysatpr (1 g) ble tilsatt, og opplosningen hydrogenert inntil hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og 3-amino-h-(N-metyl-etanolamino)-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut fra filtratet ved tilsetning av <*>fn saltsyre inntil pH 2,5. Efter omkrystallisasjon fra vann var smeltepunktet 209-211°C.

Eksempel 27.

3- amino- 4-( 3- dimetylarriinopropvlamino)- 5- sulfamyl- benzoesyre

A. 4 - ( 3- dimetylaminopropvlamino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

Til en suspensjon av 4-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (22,4

g) i vann ('24 ml) ble 3-dimetylaminopropylamin (120 ml) tilsatt under avkjoling. Derefter ble reaksj'onsblandingen oppvarmet til

lOO^C og holdt ved denne temperatur i 2 timer. Efter avkjoling og fordampning i vakuum til torrhet ble resten opplost i vann (80 ml) og regulert til en pH på 7,5 ved tilsetning av 4n saltsyre. Den utfelte 4-(3-dimetylaminopropylamino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vann. Smeltepunktet var 262°C ( spaltning).

B. 3- amino- 4-( 3- dimetylaminopropylamino)- 5- sulfamyl- benzoesyre 4 - ( 3-dimetylaminopropylamino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (6,92 g) ble opplost i 2n natriumhydroksyd (25 ml), og opples-ningen ble hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av en palladium-på-karbon-katalysator (0,35 g katalysator som inneholder 10% Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble justert til en pH på 8 ved tilsetning av 4n saltsyre. Den utfelte 3-amino-4-(3-dimetyl-aminopropylamino) -5-sulfamyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vann. Efter torking i vakuum ved 115°C i 2 timer var smeltepunktet 264°C (spaltning).

Eksempel 28.

3- amino- 4-( B- naftylamino)- 5- sulfamyl- benzoesyre A. 4-( P- naftylamino)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre En blanding av 4-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (28 g), 8-naftylamin (43,2 g), torr etanol (250 ml) og tort natriumacetat (8,2 g) ble ti.lbakelopsbehandlet i 5 timer. Derefter .ble reaksjonsblandingen fordampet i vakuum og resten revet med varm ln saltsyre (350 ml). Den utfelte 4-(B-naftylamino)-3-nitro-5-sulfomyl-benzoesyre ble filtrert fra og omkrystallisert fra vandig etanol. Forbindelsen ble oppnådd som et monohydrat og hadde et smeltepunkt på 262°C (spaltning).

B. 3- amino- 4-( P- na ftylamino)- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte 4-anilino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel 9B med 4-(B-naftylamino)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 245°C.

Eksempel 29.

3- amino- tf- f enyltio- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. 3- nltro J+- fenyltio- 5- sulfamyl- benzoesyre

En blanding av lf-kloro-3-ni tro-5-sulf amyl-benzoesyre (28 g), tiofenol (10,25 ml) og ln snatriumbikarbonat (300 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer. Efter avkjoling ble det utfelte natriumsalt av 3-nitro-^-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyre filtrert fra. Natriumsaltet ble opplost i varmt vann (200 ml) og 3-nitro-^f-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut ved tilsetning av •+n saltsyre inntil pH var 1. Efter isolering og omkrystallisa-sjori fra vanndig etanol ble syren oppnådd med et smeltepunkt på 2+5-2^7°C.

B. 3- amino-^- fenyltio- 5- sulfamyl- benzoe syre

En blanding av ammoniumklorid (2,U- g), metallisk jernpulver ( 2h g), konsentrert saltsyre (0,1 ml) og vann (60 ml) ble oppvarmet til 90°C under omroring og 3-nitro-!+-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyren (10 g) ble tilsatt i små porsjoner i lopet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble rort om på et dampbad i ytterligere 2 timer. Efter tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd inntil pH var 8 ble den varme reaksjonsblanding filtrert og filterkaken ble vasket med varmt, fortynnet natriumhydroksyd. Efter tilsetning av Kn saltsyre ti! filtratet inntil dets pH var 2 og avkjoling ble den ved dette utfelte 3-amino-<1>+-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyre filtrert fra og torket ved 78°C i vakuum. Smeltepunktet var 285°C

Eksempel 3Q.

3- amino- i4— n- butyltio- 5- sulf amyl- benzoe syr e

A. * 4— n- butyltio- 3- Ni tro- 5- sulf amyl- benzoesyre og natriumsalt En blanding av lf-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (28 g), butylmerkaptan (11 ml) og ln natriumbikarbonat (300 ml) ble rort om ved 90°C i 22 timer. Efter avkjoling ble det utfelte Na-salt av if-n-butyltio-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre filtrert fra. Saltet ble opplost i varmt vann og syren felt ut ved tilsetning av <*>fn saltsyre. Efter avkjoling ble syren isolert og omkrystal-

lisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 173-17^-°C.

B. 3- amino-^- butyltio- 5- sulfamyl- benzoesyre

Til en opplosning av natriumditionitt (1559 g) i vanndig ammoniakk (13 g NH^ i 150 ml vann) ble ^-n-butyltio-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (8,35 g) tilsatt i porsjoner i lopet av 1 time under omroring. Reaksjonsblandingen ble derpå oppvarmet på et dampbad i 30 minutter. Saltsyren ble tilsatt inntil pH var 1 og oppvarmning ble fortsatt i 1 time. Efter avkjoling ble pH justert til 3 ved tilsetning av 2n natriumhydroksyd, og isopropanol (25 ml) ble tilsatt. Den utfelte S-amino-^-n-butyltio-5-sulfamyl-benzoesyre ble filtrert fra og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 223-22^°C.

Eksempel 31.

3- amino- 5- sulf amyl-^ f- ( o- tolyltio) - benzoesyre

A. 3- nitro- 5- sulf amyl-^--( o- tolyltio) - benzoe syre

En blanding av <1>+-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (28 g), 0-tiokresol (12, h g) og ln natriumbikarbonat (300 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer. Efter avkjoling ble det utfelte natriumsalt av 3-nitro-5-sulfamyl-^-o-tolyltio-benzoesyre filtrer<*>; fra og vasket med ln natriumbikarbonatopplosning. Natriumsalttc. ble opplost i varmt vann (250 ml) og syren ble felt ut ved tilsetning av >+n saltsyre (17 ml). Efter isolering, omkrystallisasjon fra vanndig etanol og torking ved 115°C og 10 mm Hg i 3 "timer ble syren oppnådd med et smeltepunkt på 165-166°C.

B. 3- amino- 5- sulfamyl-^-( o- tolyltio)- benzoe syre

Ved å erstatte U--butyltio-3-nitro-5-sulf amyl-benzoesyre i eksempel 32 B med 3-nitro-5-sulfamyl-^-(o-tolyltio)-benzoesyre (7,7 g) ble 3-amino-5-sulfamyl-^-(o-tolyltio)-benzoesyre oppnådd med et smeltepunkt på 277°C.

Eksempel 32.

3- amino- 1+- f enylsulf ony 1- 5- sulf amyl- benzoesyre A. 3- nitro- tf- f enylsulf onyl- 5- sulf amyl- benzoesyre

En blanding av H-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ( 2h g),

benzensulfinsyre (13 g), natriumacetat (16 g) og vannfri etanol (65 ml) ble rort om ved 78°C i 20 timer. Efter avkjoling ble det utfelte natriumsalt av 3-nitro-V-fenylsulfonyl-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved avsugning. Natriumsaltet ble opplost i vanndig etanol og syren felt ut ved surgjoring méd kn saltsyre. Efter oppsamling ved avsugning og omkrystallisasjon fra vanndig etanol hadde 3-nitro-^f-f enylsulf onyl-5-sulf amyl-benzoesyren et smeltepunkt på 291°C (spaltning).

B. 3- amino-^- fenylsulfonyl- 5- sulfamyl- benzoesyre

En suspensjon av 3-nitro-^-fenylsulfonyl-5-sulfamyl-benzoesyre (6 g) i vann (300 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av Pd-på-karbon-katalysator (0,3 g katalysator som inneholder 10% Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble reaksjonsblandingen noytralisert ved tilsetning av 2n natriumhydroksyd og fra den resulterende suspensjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Filtratet ble justert til en pH på 2,5 ved tilsetning av

<*>fn saltsyre og den utfelte 3-amino-1+-f enylsulf onyl-5-sulf amyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol hadde syren et smeltepunkt på 278°C (spaltning) .

Eksempel 3 3.

3- amino- If- n- butylsulf inyl- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. h - n- butylsulfinyl- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoe syre

Til en opplosning av lf-n-butyltio-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre

(10 g) i eddiksyre (150 ml) ble perhydrol (30 ml 30 %' s hydro-•genperoksyd i vann) tilsatt under omroring. Efter ytterligere omroring i 2h timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (150 ml) og fikk henstå i 8 timer. Den utfelte ^-n-butylsulfinyl-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning, omkrystallisert fra vanndig etanol og torket i vakuum. Syren ble oppnådd som et semi^-hydrat med et smeltepunkt på 165°C (spaltning).

B. 3- amino-^-- n- butylsulf inyl- 5- sulf amyl- benzoesyre

Til en opplosning av natriumditionitt (7,3 g) i vann (50 ml) ble konsentrert vanndig ammoniakk (25 ml) tilsatt, hvorefter <*>+-n-butylsulfinyl-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ( K g) ble tilsatt i porsjoner ved 25°C under omroring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Derpå ble Kn saltsyre tilsatt inntil en pH på 1, mens oppvarmningen ble fortsatt. Efter at ut-viklingen av svoveldioksyd hadde opphort ble reaksjonsblandingen justert til en pH på 2,5 ved tilsetning av 2n natriumhydroksyd og avkjolt. Den utfelte 3-amino-1+-n-butyl-sulf inyl-5- sulf amyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning, omkrystallisert fra vanndig etanol og torket i vakuum ved 115°C. Syren ble oppnådd me med et smeltepunkt på 237°C (spaltning).

Eksempel 34.

3- amino- 5- sulfamyl-^-( 3, B, B- trifluoroetoksyd)- benzoesyre

A. 3- nitro- 5- sulf amyl-)+-( g , 3, 3- trif luoroetoksy) - benzoesyre

Til en opplosning av natrium 3,p,p-trifluoroetanolat i p,B,p-trifluoro-etanol (fremstilt ved å opplose 2,1 g natrium i <1>+5

ml p,g,p-trifluoroetanol) ble 1+-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre C+,2 g) tilsatt og den resulterende opplosning ble tilbakelopsbehandlet i 5 dager. Efter fordampning av reaksjonsblandingen i vakuum ble vann (50 ml) tilsatt, og den vanndige opplosning ble gjort sur med ^n saltsyre. Efter henstand i et kjole-skap ble bunnfallet samlet opp ved avsugning. Efter flere omkrystallisas joner fra vanndig etanol ble 3-ni tro-5-sulf amyl-1*-(3,p,3-trifluoroetoksy)-benzoesyren oppnådd med et smeltepunkt på 195-197°C

B. 3- amino- 5- sulf amyl- i+-( 3 iP - 3- trif luoroetoksyd) - benzoesyre 3-nitro-5-sulfamyl-lf-(3,p,p-trifluoroetoksyd)-benzoesyre (2 g)

i vann (30 ml) ble justert til en pH på 9 ved tilsetning av litiumhydroksyd og den resulterende opplosning ble hydrogenert ved romtemperatur og ved et hydrogentrykk på 1,1 atmosfære efter tilsetning av Pd-på-karbon-katalysator (0,2 g katalyator

som inneholder 10% Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering og 3-ami-

no-5-sulfamyl-4-(B,B,B-trifluoroetoksy)-benzoesyren ble felt ut fra filtratet ved tilsetning av 4n saltsyre inntil en pH på 2,5. Efter omkrystallisasjon fra vandig etanol og torking var for-bindelsens smeltepunkt 253-254°C.

Eksempel 35.

3- amin0- 4-( 4- benzyloksvfenoksy)- 5- sulfamyl- benzoesyre

A. n butyl- 4- kloro- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoat

En blanding av 4-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (10 g), n-butanol (100 ml) og konsentrert svovelsyre (2 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 4 timer, i lopet av hvilken tid 50 ml av opplds-ningsmidlet ble langsomt destillert fra. Efter avkjoling ble n-butyl 4-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoatet isolert ved filtrering og omkrystallisert fra n-butanol. Forbindelsen ble oppnådd med et sm eltepunkt på 140-141°C..

B. n- butyl 4-( 4- benzylok syfenoksy)- 3- nitro- 4- sulfamyl-benzoat

Til en opplosning av natrium n-butylat i n-butanol (fremstilt fra 0,074 g natrium og 16 ml torr n-butanol) ble 4-benzyloksy-fenol(0,64 g) og n-butyl 4-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet i 4 timer og avkjolt, hvorefter det utfelte n-butyl 4-(4-benzyloksyfen-oksy) -3-nitro-5-sulfamyl-benzoat ble isolert og omkrystallisert fra n-butanol. Efter torking ble forbindelsen oppnådd-med -et— smeltepunkt på 138-144°C.

C. 4-( 4- benzyloksyfenoksv)- 3- nitro- 5- sulfamyl- benzoesyre

En opplosning av n-butyl 4-(4-benzyloksyfenoksy)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoat (7,3 g) i ln natriumhydroksyd (120 ml) ble oppvarmet på dampbad i hminutter. Efter avkjoling og surgjoring ved tilsetning av ^n saltsyre ble den utfelte ^--(^-benzyloksy-fenoksy)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre isolert ved filtrering og omkrystallisert fra vanndig etanol. Efter torking ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2<1>+7°C.

D. 3- amino- U— (*+- benzyloksyf enoksy) - 5- sulfamyl- benzoesyre

En suspensjon av h—(^-benzyloksyfenoksy)-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (10 g) i vann (250 ml) ble justert til pH 11 ved tilsetning av ln natriumhydroksyd. Den resulterende opplosning ble hydrogenert ved romtemperatur og ved 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av en platinaoksydkatalysator ( 0, k g). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering og 3-amino-^f-(^-benzyloksyfenoksy)-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut ved å justere filtratet til pH 2,5 ved tilsetning av <*>+n saltsyre. Efter omkrystallisas jon fra vanndig etanol og torking ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 26if-265°C .

Eksempel 36.

3- amino- 1+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. 3- nitro- U-- f enoksy- 5- sulf amyl- benz oylklor id

En blanding av 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (5 g) og tionylklorid (50 ml) ble oppvarmet på dampbad i 5 timer. Efter fordampning i vakuum til torrhet ble forbindelsen oppnådd som et rått produkt, som ble anvendt i det folgende trinn uten ytterligere rensning.

B. 3- nitro- 1+- f enoksy- 5- sulf amyl- benz amid.

3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoylklorid ( K g) ble tilsatt i porsjoner til flytende ammoniakk ( ho ml). Derefter ble overskytende ammoniakk destillert av og resten ble revet med vann (50 ml). Det utfelte 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzamid ble isolert ved filtrering og omkrystallisert to ganger fra vanndig etanol. Efter torking i vakuum ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 255-256°C.

C. 3- amino- If- f enoksy- 5- sulf amyl- benzamid

Til en suspensjon av 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzamid (2,<*>f

g) i vann (25 ml) ble ln litiumhydroksyd (10 ml) tilsatt. Den resulterende opplosning ble hydrogenert ved romtemperatur og ved

1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av Pd-på-karbon-katalysator (0,2 g katalysator som inneholder 10% Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart, ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble derpå justert til pH 7,5 ved tilsetning av Kn saltsyre. Det utfelte S-amino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzamid ble isolert og torket i vakuum. Forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på 291-292°C.

D. 3- amino- lf- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoe syre

En blanding av 3~amino-1+-f enoksy-5- sulf amyl-benzamid (lg) og

ln natriumhydroksyd (20 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 1 time. Efter avkjoling ble 3-amino-^f-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut fra reaks jonsblandingen ved tilsetning av ^-n saltsyre inntil pH 2,5. Efter flere omkrystallisasjoner fra vanndig etanol og torking ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 252-253 °C

Eksempel 37.

3- amino- 5- acetylsulf amyl- lf- f enoksy- benzoesyre

A.. 5- acetylsulfamyl- 3- nitro-^ f- fenoksy- benzoesyre 3-nitro-^f-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (10 g) ble opplost i vann (250 ml) ved å regulere pH til 8 ved tilsetning av ln li-tiumhydroksyd. Derpå ble eddiksyreanhydrid (12 g) tilsatt dråpevis under omroring, og pH ble holdt korstant ved pH 9 ved hjelp av ln litiumhydroksyd under anvendelse av en automatisk titra-tor. Efter at eddiksyreanhydridet var forbrukt ble reaksjonsblandingen surgjort ved - tilsetning av Kn saltsyre. Den utfelte 5-acetylsulfamyl-3-nitro-V-fenoksy-benzoesyre ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra vanndig etanol. Forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på 270-271°C.

B. 3- amino- 5- acetylsulf amyl- M-- f enoksy- benzoesyre

Ved å erstatte 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel -IB med 5-acetylsulfamyl-3-nitro-^-fenoksy-benzoesyre ble forbindelsen oppnådd som et monohydrat med et smeltepunkt på 290-293°C.

Eksempel 38.

3- n- butylamino-^ f- fenoksy- 5- sulfamyl- benzoesyre og dets natriumsalt

Til en suspensjon av 3-aminoA-f enoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (10 g) i n-butanol (200 ml) ble konsentrert svovelsyre (2 ml)

tilsatt under omroring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakelopsbehandling under slike betingelser at vannet som dannet seg under reaksjonen ble skilt fra. Når NMR-spektret for en prove av reaksjonsblandingen fortynnet med n-butanol viste ved to dubletter av de aromatiske protoner i ringen som bærer sulfa-mylgruppen at mere enn 90$ av butyl 3-amino-^f-fenoksy-5-sulfa-mylbenzoat-mellomprodukt som dannet seg var omdannet til det tilsvarende 3-n-butylamino-benzoat, hvilket forårsaket frekvens-skifte til hoyere område, ble 2n natriumhydroksyd (200 ml) tilsatt og kokningen ble fortsatt i h- 5 minutter. Efter denne for-såpning ble reaksjonsblandingen nøytralisert til en pH på 8 ved tilsetningen av konsentrert saltsyre. Efter avkjoling felte na-triummet ut. Det ble filtrert fra og omkrystallisert fra vann (100 ml). Natriumsaltet som krystalliserte med 3 mol vann ble derefter opplost i kokende vann (200 ml). ln saltsyre ble tilsatt inntil pH var 2,5 og efter avkjoling ble den utfelte 3_n-butylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved filtrering. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol og torking ble forbindelsen som var ren oppnådd med et smeltepunkt på 230-231°C.

Eksempel 39.

Etanolaminsalt av 3- n- butylamino- i+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

3-n-butylamino-^f-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (1,82 g) ble opplost i kokende etanol (20 ml) og en opplosning av etanolamin (0,3 g) i etanol (15 ml) ble tilsatt. Efter kjoling ble det utfelte etanolaminsalt samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunktet var 19<1>+-195°C.

Eksempel * fQ.

Kaliumsalt av 3- n- butylamino- tf- f enoksy- 5- sulfamyl- benzoesyre

Etanolaminsaltet av 3-n-butylamino-^f-f enoksy- 5- sulf amyl-benzoesyre (10 g) ble opplost i kokende vann (50 ml) og vanndig, mettet kaliumklorid (5 ml) ble tilsatt. Efter avkjoling ble det utfelte kaliumsalt samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra vann. Saltet ble oppnådd som et hydrat.

Eksempel hl .

Noytralt kalsiumsalt av 3- n- butylamino-^- fenoksy- 5- sulfamyl-benzoesyre

Etanolaminsaltet av 3-n-butylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (^-,25 g) ble opplost i vann (150 ml), en vanndig opplosning av kalsiumklorid (2 ml som inneholder h0% CaCl2) ble tilsatt under omroring. Det utfelte kalsiumsalt ble samlet opp ved avsugning og torket. Saltet inneholdt 355 mol krystallisasjonsvann.

Eksempel h2 .

Metyl 3- n- butylamino- i+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoat

En blanding av 3-n-butylamino-lf-f enoksy-5-sulf amyl-benzoesyre (3 g) og metanol (60 ml) ble mettet med gassholdig saltsyre. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg under metningen. Efter avkjoling og henstand i 5 timer ble reaksjonsblandingen fordampet i vakuum og resten ble omkrystallisert fra metanol (12 ml), hvorved metyl 3-n-butylamino-^f-f enoksy-5- sulf amyl-benzoat ble oppnådd med et smeltepunkt på l^t^C.

Eksempel h3 .

Cyanometyl 3- n- butylamino- lf- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoat

En blanding av 3-n-butylamino-1+-f enoksy-5- sulf amyl-benzoesyre (1 g), kloroacetonitril (0,625 g), trietylamin (0,28 g) og torr aceton (10 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 19 timer. Efter avkjoling ble det dannede trietylaminhydroklorid fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet i vakuum. Til resten ble vann (20 ml) og etylacetat (50 ml) tilsatt og pH for det vanndige lag ble regulert til pH 7,5» De"t organiske lag bie derpå skilt fra, vasket med fortynnet natriumhydrogenkarbonat, torket, og fordampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert flere ganger fra kloroform/petroleumeter. Ved dette ble cyanometyl 3-n-butylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoatet oppnådd med et smeltepunkt på 159-161°C.

Eksempel 1+ 4.

3- butylamino- l+-( 1+- sulf amylf enoksy) - 5- sulfamyl- benzoesyre Til klorosulfonsyren (5 ml) ble 3-butylamino-lf-f enoksy-5-sulf a-myl-benzoesyre (1 g) tilsatt i porsjoner under omroring og ved å holde temperaturen under !+5°C. Reaks jonsblandingen ble rort om i 10 minutter og derpå helt i isvann (10 g is og 20 ml vann). Den utfelte 3-butylamino-1)--(1+-klorosulfonylfenoksy)-5-sulfamyl-benzoesyre ble isolert ved filtrering og uten ytterligere rensning tilsatt til vanndig ammoniakk (10 ml som inneholder 2,5 g ammoniakk). Overskytende ammoniakk ble fjernet ved fordampning, og den resulterende opplosning justert til pH 2,5 ved tilsetning av kn saltsyre. Den utfelte 3-butylamino-^-( k-sulfamylfenoksy)-5-sulfamyl-benzoesyre ble isolert ved filtrering, omkrystallisert fra vanndig etanol og torket. Den oppnådde forbindelse hadde et smeltepunkt på 265°C.

Eksempel kb .

3- n- butylmetylamino- l+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre En suspensjon av 3-n-butylamino-l+-fenoksy-5-sulfamylbenzoesyre (1 g) i vanndig etanol (20 ml etanol og 20 ml vann ) som inneholder formaldehyd (0,35 g) ble hydrogenert ved romtemperatur og ved 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av Pd-på-karbonpulver-katalysator (0,1 g katalysator som inneholder 10$ Pd). Når hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C, og katalysatoren ble filtrert fra. Efter tilsetning av vann (15 ml) til filtratet og avkjoling ble den utfelte 3-n-butylmetylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra vanndig etanol. Efter torking i vakuum ved 115°C ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 159-162°C,

Eksempel hf> .

3- n- butylamino-^- f enoksy- 5- sulf amyl- benzamid

Til en opplosning av 3-butylamino-^-fenoksy-5-sulfamylbenzoe-

syre (1 g) i torr aceton (10 ml) ble tilsatt trietylamin (0,278

g). Metansulfonylklorid (0,315 g) i torr aceton (5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under omroring. Omroringen ble

fortsatt i 1-g- time ved 20°C. Den resulterende opplosning av det blandede anhydrid ble tilsatt dråpevis til vanndig ammoniakk (30 ml som inneholder 7 g ammoniakk) under omroring. Derpå ble overskytende ammoniakk og aceton fjernet ved fordampning under redusert trykk. pH for reaksjonsblandingen ble regulert til 7,5 ved hjelp av Kn saltsyre, og det utfelte 3-t>utylamino-1+-fenoksy-5-sulfamyl-benzamid ble isolert ved filtrering og omkrystalli-

sert flere ganger fra vanndig etanol. Efter torking i vakuum ved 115°C ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 223-22lt-°C.

Eksempel 47.

3- benzylamino- 1+- f enyltio- 5- sulf amyl- benzoesyre

En suspensjon av 3-amino-1+-f enyltio-5- sulf amyl-benzoesyre (^,05

g) i vann (100 ml) ble justert til pH 7,5 ved tilsetning av ln litiumhydroksyd. Benzylbromid (2,2 g) ble tilsatt og under omroring ble pH holdt ved 7,5 ved automatisk titrering med litiumhydroksyd. Efter at baseforbruket var blitt neglisjerbart ble pH justert til 2,5 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Den utfelte 3-benzylamino-lf-f enyltio-5- sulf amyl-benzoesyre ble samlet opp og omkrystallisert fra etanol, hvorefter forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på-221+-225°C .-- ■ -- "~-

3- benzylamino- lf- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoe syre

Ved å erstatte 3-amino-^-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyre i trinn

C i eksemplet foran med 3-amino-1+-f enoksy-5-sulf amyl-benzoesyre (3,8 g) ble 3-benzylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre oppnådd efter omkrystallisasjon fra fortynnet etanol med et smeltepunkt på 261+-265°C.

Eksempel 48.

3- n- butvlamino- M— f enylsulf inyl- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. 3..- n- butylamino- lf- fenyltio- 5- sulfamyl- benzoesyre og dets

natriumsalt

Til en suspensjon av 3-amino-l+-f enyltio-5-sulfamyl-benzoesyre O-O g) i n-butanol (200 ml) ble tilsatt konsentrert svovelsyre(2ml) under omroring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakelopsbehandling under slike betingelser at vannet som ble dannet under reaksjonen ble skilt fra. Når NMR-spektret for en prove av reaksjonsblandingen fortynnet med n-butanol viste ved de to dubletter av de aromatiske protoner i ringen som bærer sulfamyl-gruppen at mere enn 90$ av butyl 3-amino-<!>+-fenyltio-5-sulfamyl-benzoatmellomproduktet som dannet seg var omdannet til det tilsvarende 3-n-butylamino-benzoat, hvilket forårsaket et frekvens-skifte til hoyere område, ble 2n natriumhydroksyd (200 ml) tilsatt og kokningen ble fortsatt i KJ minutter. Efter denne for-såpning ble reaksjonsblandingen nøytralisert til pH 8 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Efter avkjoling felte natriumsaltet av 3-n-butylamino-V-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyre ut. Det ble filtrert fra og omkrystallisert fra vann (100 ml). Natriumsaltet som krystalliserte med 3 mol vann ble derpå opplost i kokende vann (200 ml), ln saltsyre ble tilsatt inntil pH var 2,5?°g efter kjoling ble den utfelte 3-n-butylamino-^-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved filtrering. Efter omkrystallisas jon fra vanndig etanol og torking ble den rene forbindelse oppnådd med et smeltepunkt på 203-20lfOC.

B. 3- n- butylamino-^- fenylsulfinyl- 5- sulfamyl- benzoesyre

Til en suspensjon av 3-n-butylamino-^-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyre (0,5 g) i eddiksyre (5 ml) ble under omroring tilsatt perhydrol (2,5 ml 30 $'s hydrogenperoksyd i vann). Reaksjonsblandingen ble rort om i ytterligere 2K timer ved 30°C, hvorefter 3-n-butylamino-1+-f enylsulf inyl-5- sulf amyl-benzoesyren ble samlet opp ved avsugning og vasket med vanndig eddiksyre. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 203-20^°C (spaltning).

Eksempel 49.

lf- anilino- 3- benzylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

A. Etyl ^- anilino-^- benzylamino- 5- sulfamyl- benzoat

En blanding av 3-amino-<1>+-anilino-5-sulfamyl-benzoesyre (2 g) , benzylbromid (3 g) og etanol (50 ml 99,9$) ble tilbakelopsbehandlet i 8 timer. Efter avkjoling krystalliserte etyl ^--anilino-3-benzylamino-5-sulfamyl-benzoatet og ble samlet opp ved avsugning. Efter omkrystallisasjon fra etanol var smeltepunktet 160-161°C.

B. ^- anilino- 3- benzylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

En opplosning av etyl <1>+-anilino-3-benzylamino-5-sulfamyl-benzoat (1 g) i ln natriumhydroksyd (15 ml) ble oppvarmet på dampbad i 1 time. Efter avkjoling ble ^-anilino-3-benzylamino-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut ved tilsetning av eddiksyre, samlet opp og omkrystallisert fra 60 % etanol i vann. Smeltepunktet var 2<l>f8-2<l>+9°C.

Eksempel 50.

tf- anilino- 3- benzylamino- 5- fenylsulfamyl- benzoesyre

A. Etyl i+- anilino- 3- benzylam£no- 5- fenylsulfamyl- benzoat

Ved å erstatte i eksempel 52A 3_amino-!+-anilino-5-sulf amyl-benzoesyre (2 g) med 3-amino-U—anilino-5-fenylsulfamyl-benzoesyre C^,^ g) og oke mengden av benzylbromid til 3,9 g ble etyl h-anilino-3-benzylamino-5-fenyl-sulfamyl-benzoat oppnådd med et smeltepunkt på 166-167°C.

B. lf- anilino- 3- benzylamino- 5- fenylsulfamyl- benzoesyre

En opplosning av etyl >+-anilino-3-benzylamino-5-fenylsulfamyl-benzoat (3 g) i ln natriumhydroksyd (30 ml) ble oppvarmet på

dampbad i 1 time. !f-anilino-3-benzylamino-5-fenylsulfamyl-benzoesyren ble felt ut ved tilsetning av ^fn saltsyre inntil pH 2 og omkrystallisert fra aceton-vann og 80$ etanol i vann. Smeltepunktet var 2<l>+3°C.

Eksempel 51.

3- benzylamino-^- fenylsulfinyl- 5- sulfamyl- benzoesyre Til en suspensjon av 3-benzylamino-^-fenyltio-5-sulfamyl-benzoesyre (0,8 g) i eddiksyre (20 ml) ble tilsatt perhydrol (1,5 ml 30 %[ s hydrogenperoksyd i vann) under omroring. Reaksjonsblandingen ble rort om i ytterligere 75 timer ved romtemperatur, hvorefter 3-benzylamino-V-fenylsulfinyl-5-sulfamyl-benzoesyren ble samlet opp ved filtrering og vasket med eddiksyre. Efter omkrystallisasjon fra vanndig metanol og torking hadde syren et smeltepunkt på 231+°C .

Eksempel 5 2.

3- benzylamino- lf- n- butylsulf inyl- 5- sulf amyl- benzoesyre En blanding av 3-amino-1+-n-butylsulfinyl-5-sulf amyl-benzoesyre (2 g), benzylbromid (3,5 g) og torr etanol (20 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum. Resten som inneholder etyl S-benzylamino-^-n-butylsulfinyl-5-sulfamyl-benzoatet ble forsåpet ved tilsetning av ln natriumhydroksyd (30 ml) og henstand i 16 timer ved romtemperatur. Efter ekstraksjon med dietyleter ble det vanndige lag regulert til en pH på 7A ved tilsetning av ^i-n saltsyre og natriumsaltet av 3-benzylamino-<1>+-n-butylsulfinyl-5-sulfamyl-benzoesyre ble felt ut ved tilsetning av natriumklorid (5 g). Natriumsaltet ble isolert og omkrystallisert fra en liten mengde vann. Saltet ble opplost i vanndig etanol (25 % etanol i vann) og 3-benzylamino-<!>+-n-butylsulfinyl-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut ved tilsetning av hn saltsyre inntil en pH på 3. Efter omkrystallisa-" sjon fra vanndig etanol og torking i vakuum ble forbindelsen oppnådd som et monohydrat med et smeltepunkt på 182°C (spaltning) .

Eksempel 53.

3-( 3,^- metylendioksybenzylamino)-^- fenoksy- 5- sulfamyl-benzoesyre

Til en suspensjon av 3-amino-<1>+-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (1,5^ g) i eddiksyre (30 ml) ble tilsatt piperonal (0,75 g)• Efter tilsetningen av platinaoksyd (25 mg) og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre ble reaksjonsblandingen hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 atmosfæres hydrogentrykk, inntil hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart. Derpå ble reaksjonsblandingen filtrert ved avsugning. Filterkaken ble suspendert i vann (100 ml) og pH ble justert til 8,5 ved tilsetningen av litiumhydroksyd. Efter at katalysatoren var blitt fjernet fra den resulterende opplosning ble 3-(3,^-metylendioksybenzylamino) - k-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut fra filtratet ved tilsetningen av kn saltsyre inntil pH var 3. Efter omkrystallisasjon fra metanol var smeltepunktet 229-230°C.

E ksempel 54.

3- n- heksylamino- l+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre og dets natriumsalt

A. n- heksyl 3- n- heksylamino- l+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoat

En blanding av 3-amino-^-f enoksy-5- sulf amyl-benzoesyre ( k, 62 g) 1-bromo-n-heksan (5 g), metansulfonsyre (0,05 ml) og n-heksanol (<1>+0 ml ble tilbakelopsbehandlet i 60 timer. Efter avkjoling ble det utfelte n-heksyl 3-n-heksylamino-l+-f enoksy-5-sulf amyl-benzoat samlet opp og omkrystallisert fra heksanol. Smeltepunktet var 137-138°C

B. 3- n- heksylamino- l+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre og dets

natriumsalt

n-heksyl 3-n-heksylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat(2 g) ble opplost i ln natriumhydroksyd (30 ml) og oppvarmet på et dampbad i 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen regulert til en pH på 8 ved tilsetning av <1>+n saltsyre. Efter avkjoling ble natriumsaltet av 3-n-heksylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved avsugning og torket. Natriumsaltet ble opplost i varmt vann (100 ml) og syren ble felt ut ved tilsetning av kn saltsyre inntil pH var 2,5. Efter avkjoling ble syren samlet opp og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 221-223°C.

Eksempel <5>. 0.

3- allylamino- >-+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. Etyl 3- allylamino- 1+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoat

En blanding av 3-amino-1+-fenoksy-5-sulf amyl-benzoesyre (3,08 g), allylbromid (7,25 g) og torr etanol ble tilbakelopsbehandlet i 2h timer. Efter avkjoling ble det utfelte etyl 3-allylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat filtrert fra og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunktet for esteren var 153-15+ °C.

B. 3- allylamino- lf- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

Etyl 3-allylamino-lf-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat (1 g) ble opplost i ln natriumhydroksyd (15 ml) og fikk henstå ved romtemperatur i 2<*>+ timer. Derefter ble vann (5 ml) tilsatt og pH ble regulert til 3 ved tilsetning av ^n saltsyre. Den utfelte 3-allylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre ble samlet opp og torket. Smeltepunktet var 223-225°C.

Eksempel 56.

K - f enoksy- 3- propargylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

A. Etyl h - f enoksy- 3- propargylamino- 5- sulfamyl- benzoat

Ved å erstatte allylbromidet i eksempel 55A me propargylbromid ( h, 8 g) og forlenge reaksjonstiden til h8 timer ble etyl ^-fenoksy-3-propargylamino-5-sulfamyl-benzoat oppnådd med et smeltepunkt på 189-190°C.

B. 1+- fenoksy- 3- propargylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

Ved å erstatte etyl 3-allylamino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat i eksempel J5B med etyl 1+-fenoksy-3-propargylamino-5-sulfamyl-benzoat og ved å omkrystallisere fra fortynnet etanol ble h-fenoksy-3-propargylamino-5-sulfamyl-benzoesyre oppnådd med et smeltepunkt på 222-223°C.

Eksempel 57.

h - fenoksy- 3- n- propylamino- 5- sulfamyl- benz oe syre A. Etyl- lf- f enoksy- 3- n- propylamino- 5- sulf amyl- benzoat

En opplosning av etyl 3-allylamino-1+-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat (1,65 g) i etanol (150 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av en palladium-på-karbon-katalysator (0,6 g katalysator som inneholder 10$ Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet i va-kuum. Resten ble omkrystallisert to ganger fra vanndig etanol, hvilket resulterte i etyl lf-fenoksy-3-n-propylamino-5-sulfamyl-benzoat med et smeltepunkt på 150-151°C.

B. h - f enoksy- 3- n- propylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

Etyl Lt--fenoksy-3-n-propylamino-5-sulfamyl-benzoat (1 g) ble opplost i ln natriumhydroksyd (15 ml) og oppvarmet pådampbad i 1 time. Efter avkjoling ble lf-fenoksy-3-n-propylamino-5-sulfamyl-benzoesyren felt ut ved tilsetning av ^n saltsyre inntil pH var 2,5. Smeltepunktet var 223-22<l>+°C.

Eksempel 58.

3- e tylamino- i+- f enoksy- 5- sulf amyl- benz oe syre

En blanding av 3-amino-lf-f enoksy-5-sulf amyl-benzoesyre (3,08 g) , etyljodid (20 ml) og etanol (20 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 6 dager. Efter avkjoling ble reaksjonsblandingen fordampet til torrhet og resten ble vasket med litt etanol fulgt av dietyleter. Etyl 3-etylamino-^f-f enoksy -5- sulf amyl-benzoat som oppnåes ble opplost i ln natriumhydroksyd (35 ml) og oppvarmet'på dampbad i 30 minutter. Efter avkjoling ble reaksjonsblandingen justert til pH 2,5 ved tilsetning av kn saltsyre, og den utfelte 3-etylamino-1+-f enoksy-5-sulf amyl-benzoesyre ble isolert ved filtrering. Efter omkrystallisasjon fra etanol og torking i vakuum ved 115°C ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 236-237°C.

Eksempel 59.

3- n- pentylamino- M-- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

A. n- pentyl 3- n- pentylamino- i+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoat

En blanding av 3-amino-lf-f enoksy-5-sulf amyl-benzoesyre (6 g) , n-pentanol (60 ml) og konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 2h timer. Efter avkjoling ble det utfelte n-pentyl 3-n-pentylamino-1+-f enoksy-5-sulfamyl-benzoat isolert ved filtrering og omkrystallisert fra n-pentanol. Efter torking i vakuum ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 138-139°C.

B. 3- n- pentylamino- 1+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

En blanding av n-pentyl 3-n-pentylamino-lf-f enoksy-5- sulfamyl-benzoat ( K, J g) og ln natriumhydroksyd (70 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Efter avkjoling ble reaksjonsblandingen justert til en pH på 2,5 ved tilsetning av Kn saltsyre. Den utfelte 3-n-pentylamino-lf-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra vanndig etanol. Efter torking i vakuum ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 223-22l+°C .

Eksempel 60.

3- benzylamino- U-- (^- benzyloksyf enoksy) - 5- sulf amyl- benzoesyre

A. Etyl 3- benzylamino- i+- (*+- benzyloksyf enoksy) - 5- sulf amyl-benzoat

En blanding av 3-amino-^-- C+-benzyloksyf enoksy)-5-sulfamyl-benzoesyre ( K g), benzylbromid (^,1 g) og etanol (60 ml) ble tilbakelopsbehandlet i K timer. Efter avkjoling ble det utfelte etyl 3-benzylamino-Li--(i+-benzyloksyf enoksy) -5-sulf amyl-benzoat isolert ved filtrering og omkrystallisert fra etanol. Forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på 166°C.

B. 3- benzylamino- lf-( lf- benzyloksyf enoksy) - 5- sulfamyl- benzoesyre

En opplosning av etyl 3-benzylamino-^-(if-benzyloksyfenoksy)-5-sulfamyl-benzoat (2 g) i ln natriumhydroksyd ( KJ ml) fikk henstå ved romtemperatur i <!>+0 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen justert til pH 2,5 ved tilsetning av ^n saltsyre. Den utfelte 3-benzylamino-^--(1+-benzyloksyfenoksy)-5-sulfamyl-benzoesyre ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra vanndig etanol.-Efter torking ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2^-9-2 51 °C .

Eksempel 61.

3- benzylamino- l+-( I+- hydroksyf enoksy) - 5- sulfamyl- benzoesyre En suspensjon av S-benzylamino-^-(^-benzyloksyfenoksy)-5-sulfamyl-benzoesyre (0,5 g) i vann (5 ml) ble justert til en pH på 11 ved tilsetning av ln natriumhydroksyd. Den resulterende opplosning ble hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 atmosfæres hydrogentrykk efter tilsetning av Pd-på-karbonpulver^katalysator (0,025 g katalysator som inneholder 10$ Pd). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering,og fra filtratet ble 3-benzylamino-lf-(lf-hydroksyf enoksy)-5-sulf amyl-benzoesyren felt ut ved tilsetning av ^-n saltsyre inntilen pH på 2. Efter isolering ved filtrering og omkrystallisas j on fra vanndig etanol ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 276-277°C (spaltning).

Eksempel 6 2.

3- furfurylamino- U-- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre og dets natriumsalt

A. Natriumsalt av 3- amino- 1+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre

En suspensjon av 3-amino-<>>+-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (10 g) i vann (25 ml) ble justert til en pH på 8 ved tilsetning av ln natriumhydroksyd ved 80°C. Efter avkjoling ble det utfelte natriumsalt samlet opp ved avsugning og torket i vakuum ved 115°C.

B. Natriumsalt av 3- furfurylamino- 1+- f enoksy- 5- sulf amyl-benzoesyre

En blanding av natriumsaltet av 3-amino-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (5 g), furfural (2,2 g) og metanol (75 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 5 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjolt til 0°C og natriumborohydrid, NaBH^, (2,2 g) ble tilsatt i porsjoner i lopet av 1 time under omroring og ved å holde temperaturen ved 0-5°C. Efter henstand i 16 timer ble opplos-ningsmidlet destillert fra i vakuum, og resten opplost i vann (<1>+5 ml). Oppløsningen ble justert til en pH på 7,5 ved tilsetning av kn saltsyre og avkjolt. Det utfelte natriumsalt av 3-furfurylamino-^f-f enoksy-5-sulf amyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning, omkrystallisert fra vann og torket. C. 3- furfurylamino- lf- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoesyre Natriumsaltet av 3-furfurylamino-<>>+-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre (1 g) ble opplost i vann (50 ml) ved 50°C og eddiksyre (mml) ble tilsatt dråpevis under omroring. Efter avkjoling ble den utfelte syre samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 219-220°C.

Eksempel 63.

3 , lf- dibenzylamino- 5- sulf amyl- benzoesyre og dets natriumsalt En suspensjon av 3-amino~<1>+-benzylamino-5-sulfamyl-benzoesyre

(1 g) i vann (20 ml) ble justert til en pH på 7,5 ved tilsetning av ln natriumhydroksyd. Til opplosningen ble tilsatt benzylbromid (0,5^+ g) og under omroring ble pH holdt ved 7,5 ved

automatisk titrering med natriumhydroksyd. Efter at baseforbruket var blitt neglisjerbart ble det utfelte natriumsalt av 3,^-dibenzylamino-5-sulfamyl-benzoesyre samlet opp ved avsugning og vasket med litt vann. Natriumsaltet ble opplost i vanndig etanol (62 ml som inneholder 25$ etanol) og syren ble felt ut ved tilsetning av eddiksyre (2 ml). Syren ble samlet oppved avsugning og torket. Smeltepunktet var 205°C.

Eksempel 64.

3- benzylamino- M--( B- f enyletylamino) - 5- sulfamyl- benzoesyre En blanding av 3-amino-<l>+-(B-fenyletylamino)-5-sulfamyl-benzoesyre (3,35 g), benzylbromid (5,3 g) og vannfri etanol (30 ml) ble tilbakelopsbehandlet i K8 timer. Efter avkjoling ble den utfelte etylester ble samlet opp ved avsugning, omkrystallisert fra etanol og forsåpet ved oppvarmning i ln natriumhydroksyd (30 ml) i 1 time. 3-benzylamino-+-(8-fenyletylamino)-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut ved romtemperatur ved tilsetning av ^+n saltsyre inntil pH var 2,5- Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 203°C.

Eksempel 65.

3- benzylamino- l+- i sopropylamino- 5- sulf amyl- benzoesyre En blanding av 3-amino-1+-isopropylamino-5-sulfamyl-benzoesyre (2,62 g), benzylbromid ( K, 28 g) og vannfri etanol (25 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 2K timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum, ln natriumhydroksyd (30 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på et dampbad i 1 time. Efter avkjoling

og ekstrahering med dietyleter ble det vanndige lag justert til en pH på 3 ved tilsetning av Kn saltsyre. Den utfelte 3-benzylamino-^—isopropylamino-5-sulfamyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vanndig etanol. Smeltepunktet var 233-<2>3^°C.

Eksempel 66.

Etyl 3- benzylamino- 5- sulfamyl- lf-( m- trifluorometylfenoksy-benzoat

En blanding av 3-amino-5-sulfamyl-lf-(m-trifluorometyl-fenoksy)-benzoesyre (1,82 g), benzylbromid (2 g) og vannfri etanol (15 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 7 timer. Opplosningen ble kjolt og det utfelte etyl 3-benzylamino-5-sulfamyl-U--(m-trifluoro-metylfenoksy)-benzoat ble samlet opp ved avsugning. Efter omkrystallisas jon fra etanol var smeltepunktet 166-168°C.

Etyl 3- benzylamino- Lh-( p- metoksyanilino) - 5- sulf amyl- benzoat

Ved å erstatte 3-amino-5-sulf amyl-1f-(m-trif luorometylf enoksy) - benzoesyre med 3-amino-1+-(p-metoksyanilino)-5- sulf amyl-benzoesyre (1,69 g) og forlenge oppvarmningstiden til 20 timer ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 1<1>+5°C.

Etyl 3 - benzylamino- 1* - ( m- me toksy anilino) - 5- sulf amyl- benz oat

Ved å erstatte 3~amino-5-sulf amyl-^f-(m-trif luorometylf enoksy) - benzoesyre med 3-amino-^-(m-metoksyanilino)-5-sulfamyl-benzoesyre (1,69 g) og forlenge oppvarmningstiden til 20 timer ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på l<1>+9-l52°C.

Etyl 3- benzylamino- I+-( p- metoksyfenoksy)- 5- sulfamyl- benzoat

Ved å erstatte 3-amino-5-sulfamyl-^-(m-trifluorometylfenoksy)-benzoesyre med 3-amino->+-(p-metoksyf enoksy-5-sulf amyl-benzoesyre (1,69 g) ble forbindelsen oppnådd som et bunnfall i lopet av oppvarmningstiden. Efter oppsamling ved avsugning og omkry-stallisering fra aceton hadde forbindelsen et smeltepunkt på 189-190°C.

Etyl 3- benzylamino-)+- cykloheksylamino- 5- sulf amyl- benzoat

Ved å erstatte 3-amino-5-sulfamyl-1+-(m-trif luorometylfenoksy)-benzoesyre med 3-a.mino-l+-cykloheksylamino-5-sulf amyl-benzoesyre (1,5 g) og tilsette vann (13 ml) til den avkjolte reaksjonsblanding ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 176-177°C.

Etyl 3- benzylamino- 5- sulfamyl-^-( m- trifluorometylanilino)-benzoat

Ved å erstatte 3-amino-5-sulfamyl-^-(m-trifluorometylfenoksy)-benzoesyre med 3-amino-5-sulfamyl-4-(m-trifluorometylanilino)-benzoesyre (1,8 g) og oke mengden etanol til 50 ml ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 189-190°C.

åt y_l 3^benzylamino-4- (B- naf tylamino)- 5- sulf amyl- benzoat Vod å erstatte 3-ainino-o-sulf c.myl-4-(m-trif luoro::,. ty If ::iok syl) - benzoesyre med 3-amino-4-(B-naftylamino)-5-sultamyl-benzoesyre (1,8 g) og oke mengden av etanol til 25 ml ble forbindelsen oppnådd med et sme ltepunkt på 199-201UC.

Eksempel 67.

Etyl 3- benzylamino- 5- sulfamvl- 4-( m- toluidino)- benzoat

En blanding av 3-amino-5-sulfamyl-4-(m-toluidino)-benzoesyre (1,5 g), benzylbromid (2,5 g) og vannfri etanol (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeldpsbehandling i 10 timer. Den resulterende oppldsningble kjblt og det utfelte etyl 3-benzylamino-5-sulfamyl-4-(m-toluidino)-benzoat samlet opp ved avsugning. Efter omkrystallisasjon fra etanol hadde forbindelsen et smeltepunkt på 169-170°C.

Etyl 3- benzylamino- 5- sulfamyl- 4-( p- toluidino)- benzoat

Ved å erstatte 3-amino-o-sulfamyl-4-(m-toluidino)-benzoesyre med 3-amino-5-sulfamyl-4-(p-toluidino)-benzosyre ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 159-160°C.

Etyl 3- benzylamino- 4-( p- kloroanilino)- 5- sulfamyl- benzoat

Ved å erstatte 3-amino-o-sulfamyl-4-(m-toluidino)-benzoesyre med 3-amino-4-(p-kloroanilino)-5-sulfamyl-benzoesyre (2 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 187°C.

Etyl 3- benzylamino- 4-( 2, 4- dimetylanilino)- 5- sulfamyl- benzoat Ved å erstatte 3-amino-5-sulfamyl-4-(m-toluidino)-benzoesyre. med 3-amino-4-(2,4-dimetylanilino)-5-sulfamyl-benzoesyre (2 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 167-168°C.

Eksempel 68.

Etyl 3- benzylamino- 4- n- butyltio- 5- sulfamvl- benzoat

En blanding av 3-amino-4-n-butyltio-5-sulfamyl-benzoesyre (1,5 g), benzylbromid (2,1 g) og vannfri etanol (20 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 24 timer. Efter de forste 7 timers tilbakelopsbehandling ble benzylbromid (0,7 g) tilsatt. Efter avkjoling ble det utfelte etyl 3-benzylamino-4-n-butyltio-5-sulfamyl-benzoat samlet opp og omkrystallisert fra etanol, hvorefter forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt 151-157°C.

Etyl 3- benzylamino- 4-( p- karbetoksyanilino)- 5- sulf amyl- benzoat Ved å erstatte 3-amino-4-n-butyltio-5-sulfamyl-benzoesyre med 3-amino-4-(p-karboksyanilino)-5-sulfamyl-benzoesyre (1,7 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 161°C.

Eksempel 69.

Etyl 3- benzvlamino- 5- sulfamyl- 4-( 3, B, P- trifluoroetoksy)- benzoat En bianding av 3-amino-5-sulfamyl-4-(3,3,3-trifluoroetoksy)-benzoesyre (0,6 g), benzylbromid (1,2 g) og torr etanol (8 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 5 timer. Efter avkjoling'ble det utfelte etyl 3-benzylamino-5-sulfamyl-4-(3,3,3-trifluoroetoksy)-benzoat samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra torr etanol. Efter torking hadde forbindelsen et smeltepunkt på 163-165°C.

Eksempel 70.

^- substituert 3- benzylamino- 5- sulfamyl- benzoesyrer ved forsåp-ning av de tilsvarende etylestre

Generel fremgangsmåte;

Den tilsvarende etylester (2 g) fremstilt som i eksemplene 71 til 75 ble opplost i ln natriumhydroksyd (30 ml) og oppvarmet på et dampbad i 1 time. Efter avkjoling ble syren felt ut ved tilsetning av hn saltsyre inntil pH var 2,5, samlet opp ved avsugning, omkrystallisert fra vanndig etanol og torket ved 115°C i vakuum.

De folgende syrer ble oppnådd: 3-benzylamino-5-sulfamyl-1+-(m-toluidino)-benzoesyre med et smeltepunkt på 226-227°C

3-benzylamino-5-sulfamyl-^-(p-toluidino)-benzoesyre med et smeltepunkt på 217-218°C

3-benzylamino-^-- (p-metoksyanilino) -5- sulf amyl-benzoesyre med et smeltepunkt på 207-208°C

3-benzylamino-5-sulfamyl-^-(m-trifluorometylanilino)-benzoesyre med et smeltepunkt på 227-228°C efter omkrystallise-ring fra isopropanol.

3-benzylamino-lf-(p-kloranilino)-5-sulfamyl-benzoesyre med et smeltepunkt på 2<l>+5-2<1>+6°C

3-benzylamino-LH-(2,l+-dimetylanilino)-5-sulfamyl-benzoesyre med et smeltepunkt på 2<1>+5-2<l>+6°C.

3-benzylamino-^f- (p-karboksyanilino)-5-sulf amyl-benzoesyre fremstilt fra etyl 3-benzylamino-U--(p-karbetoksyanilino) - 5-sulfamyl-benzoesyre og felt ut ved en pH på 1,5, med et smeltepunkt hoyere enn 300°C og som inneholder 1/2 mol kry-st allisa sjons vann

3-benzylamino-5-sulfamyl-<1>+-(o-tolyltio)-benzoesyre med et smeltepunkt på 227-228°C.

3-benzylamino-^-(p-metoksyfenoksy)-5-sulfamyl-benzoesyre med et smeltepunkt på 230-232°C.

3-benzylamino-5-sulfamyl-lf-(m-trif luorometylf enoksy)-benzoesyre med et smeltepunkt på 220-222°C.

3-benzylamino-^-(B-naftylamino)-5-sulfamyl-benzoesyre med et

smeltepunkt på 26i-263°C.

3-benzylamino-4-cykloheksylamino-5-sulfamyl-benzoesyre med et smeltepunkt på 249-250°C.

3-benzylamino-<1>+-n-butyltio-5-sulfamyl-benzoesyre med et smeltepunkt på 210-211°C.

3-benzylamlno-5-sulfamyl-1+-(6,B,(3-trif luoroetoksy) -benzoesyre med et smeltepunkt på 230-232°C.

Eksempel 71.

*+- anilino- 3- bu tylamino- 5- sulf amyl- benzoesyre

En blanding av 3-amino-l+-anilino-5- sulf amyl-benzoesyre ( k g) , n-butanol (50 ml) og konsentrert H2S0^ ( 0, k ml) ble kokt under tilbakelopsbehandling med vannseparator i 5 dager. Den resulterende opplosning av butyl lf-anilino-3-butylamino-5-sulfamyl-benzoat ble forsåpet ved tilsetning av 2n natriumhydroksyd og koking under tilbakelopsbehandling i kj minutter. Efter noytra-lisasjon med ^n saltsyre ble reaksjonsblandingen fordampet i vakuum. Resten ble opplost i varmt vann (50 ml) og ^-anilino-3-butylamino-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut ved tilsetning av kn saltsyre til pH 3. Den rå syre ble opplost i dietyleter

(50 ml) og uopploste forurensninger ble filtrert fra. Den ete-riske opplosning ble fordampet til torrhet og resten ble omkrystallisert fra aceton-vann og vanndig etanol, hvorefter forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på 230-231°C.

Eksempel 7' 2.

3- benzylamino-^- butylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

A. *+- bu tylamino- 3- ni tro- 5- sulf amyl- benzoe syre

En blanding av lf-kloro-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ( 8, k g) n-butylamin (8,7 g) og vann (25 ml) ble. rort om ved 90°C i In-time. Efter avkjoling ble pH justert til 2,og den utfelte k-butylamino-3nitro-5-sulfamyl-benzoesyre ble samlet opp ved filtrering. Efter flere omkrystallisasjoner fra vanndig metanol var smeltepunktet 192,5°C.

B. 3- amino- k - butylamino- 5- sulfamy1- benz oesyr e

En suspensjon av M--butylamino-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesyre (8,6

g) i vann (175 ml) ble justert til pH 9,5 ved tilsetning av 2n natriumhydroksyd. Den resulterende opplosning ble hydrogenert

efter tilsetning av Pd (0,5 g) på-karbon-katalysator (10 %). Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering og 3-amino-i+-butylamino-5-sulfamyl-benzoesyren ble felt ut fra filtratet ved tilsetning av hn saltsyre inntil pH 3. Efter.omkrystallisasjon fra vanndig metanol var smeltepunktet 211-211,5°C.

C. 3- benzylamino-^- butylamino- 5- sulfamyl- benzoesyre

En suspensjon av 3-amino-<!>+-butylamino-5-sulfamyl-benzoesyre (6,5 g) i vann (30 ml) ble justert til pH 7,5 ved tilsetning av ln natriumhydroksyd. Benzylbromid (3,87 g) ble tilsatt og under omroring ble pH holdt ved 7,5 ved automatisk titrering med ln natriumhydroksyd. Efter at baseforbruket var blitt neglisjerbart ble pH justert til 3 ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Den utfelte 3-benzylamino-lf-butylamino-5-sulf amyl-benzoesyre ble samlet opp og omkrystallisert flere ganger fra vanndig metanol, hvorefter forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på 198,5-199°C.

Eksempel 7 3.

5- acetylsulfamyl- 3- benzylamino- M-- fenoksy- benzoesyre En blanding av 3-amino-5-acetylsulfamyl-^-fenoksy-benzoesyre

(1 g), benzaldehyd (0,3 g) og eddiksyre ( ho ml) ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Efter kjoling til romtemperatur ble platinaoksydkatalysator (0,035mg) tilsatt og reaksjonsblandingen hydrogenert ved romtemperatur og ved 1,1 atmosfæres hydrogentrykk. Efter at hydrogenopptaket var blitt neglisjerbart ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet fordampet i vakuum. Efter flere omkrystallisasjoner av resten fra vanndig etanol og efter torking i vakuum ved 76 C ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 2<l>+l-2+-3°C. Forbindelsen krystalliserte som et hemi-hydrat.

Eksempel 74. ■

3- benzylamino- l+- f enoksy- 5- sulf amyl- benzoe syre

En blanding av 5-acetylsulf amyl-3-benzylamino-<1>+-fenoksy-benzoesyre (1 g), etanol (20 ml) og kn saltsyre (5 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 2-J- time. Derpå ble 2n natriumhydroksyd (15 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter.. Efter avkjoling ble pH justert til 2,5 ved tilsetning av kn saltsyre og den utfelte 3-benzylamino-1+-fenoksy-5-sulfamyl-benzoesyre ble isolert ved filtrering. Efter omkrystallisasjon fra vanndig etanol og torking ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 26l+-265°C .

Eksempel 75.

3- benzylamino- 5- metylsulf amyl- lf- f enoksy- benzoesyre

A. Etyl 3- benzylamino- 5- nietylsulfamyl- lf- fenoksy- benzoat

En blanding av 3-amino-5-metylsulfamyl-<1>+-fenoksy-benzoesyre (1

g), benzylbromid (1,25 g) og torr etanol (15 ml) ble tilbakelbps-behandlet i 9 timer. Efter 3 timer og efter 6 timer ble mere

benzylbromid (0,6 g) tilsatt. Efter avkjoling ble det utfelte etyl 3-benzylamino-5-metylsulfamyl-4-fenoksy-benzoat samlet opp ved avsugning, omkrystallisert fra etanol og torket i vakuum. Smeltepunktet for forbindelsen var 162,5°C.

B. 3- benzylamino- 5- metylsulf amyl- lf- f enoksy- benzoesyre

Etyl 3-benzylamino-5-metylsulfamyl-lf-fenoksy-benzoat (0,5 g) ble opplost i ln natriumhydroksyd (8 ml) og oppvarmet på dampbad i 1 time. Efter avkjoling ble 3-benzylamino-5-metylsulfamyl-V-fenoksy-benzoesyre felt ut ved tilsetning av <*>+n saltsyre inntil en pH på 2,5. Bunnfallet ble samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra vanndig etanol. Efter torking i vakuum var smeltepunktet for forbindelsen 231-233°C.

Eksempel 76.

3- benzylamino- 5- dimetylsulfamyl-^-- f enoksy- benzoesyre

A. Etyl 3- benzylamino- 5- dimetylsulf amyl- lf- f enoksy- benzoat

En blanding av 3-amino-5-dimetylsulfamyl-^-benzoesyre (1,68 g), benzylbromid (2 g) og' etanol (15 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 5 timer. Efter avkjoling ble det utfelte etyl 3-benzylamino-5-dimetylsulfamyl-^-fenoksy-benzoat isolert cg omkrystallisert fra etanol. Efter torking i vakuum ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 15^-155°C.

B. 3- benzylamino- 5- dimetylsulfamyl- 1+- f enoksy- benzoesyre

Etyl 3-benzylamino-5-dimetylsulfamyl-U-fenoksy-benzoat (1 g) ble oppvarmet på et dampbad med ln natriumhydroksyd (15 ml) i 6 timer. Fra den resulterende opplosning ble 3_benzylamino-5-dimetylsulfamyl-^-fenoksy-benzoesyren felt ut ved tilsetning av kn saltsyre inntil en pH på 2,5. Efter isolering og omkrystallise-ring fra vanndig etanol ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 205-206°C.

Etyl 3- benzylamino- 5- n- butylsulfamyl-^- fenoksy- benzoat

Ved å erstatte i trinn A foran 3-amino-5-dimetylsulfamyl-^f-f enoksy-benzoe syren med 3-amino-5-butylsulfamyl-1+-f enoksy-benzoesyre (1,8 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på m-9-Hf9,5°C.

3- benzylamino- 5- n- butylsulfamyl- V- fenoksy- benzoesyre Ved å erstatte i trinn B foran etyl 3-benzylamino-5-dimetylsulfamyl-^-fenoksy-benzoat med etyl 3-benzylamino-5-n-butylsulfamyl-^-fenoksy-benzoat og efter omkrystallisasjon fra etanol ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 212°C.

Eksempel 77.

3- butylamino- 5- n- butylsulfamyl-^- fenoksy- benzoesyre 3-amino-5-n-butylsulfamyl-<1>+-fenoksy-benzoesyre ble anvendt i stedet for 3-aminoA-f enoksy-5-sulfamyl-benzoesyre i eksempel kl. Efter forsåpningen ble de organiske opplosningsmidler fjernet fra reaksjonsblandingen ved azeotropisk destillasjon. Den oppnådde, vanndige opplosning ble justert til pH 2,5 ved tilsetning av kn saltsyre. Den utfelte 3-n-butylamino-5-n-butylsulfamyl-lf-fenoksy-benzoesyre ble isolert ved filtrering og omkrystallisert flere ganger fra vanndig etanol. Efter torking i vakuum ved 115°C hadde forbindelsen et smeltepunkt på

Eksempel 78.

* 4— anilino- 3- benzylamino- 5- f enylsulf amyl- benzoesyre

A. Etyl if- anilino-^- benzylamino-^- fenylsulfamyl- benzoat

Ved å erstatte 3-amino-5-sulfamyl-^-(m-trifluorometylfenoksy)-benzoesyre i eksempel 71 med S-amino-^-anilino-J-fenylsulfamyl-benzoesyre (1,8 g) ble forbindelsen oppnådd med et smeltepunkt på 165°C.

B. anilino- 3- benzylamino- 5- f enylsulf amyl- benzoesyre

Etyl lf-anilino-3-benzylamino-5-fenylsulfamyl-benzoat (3 g) ble opplost i ln natriumhydroksyd (35 ml) og oppløsningen ble oppvarmet på et dampbad i 1 time. Efter avkjoling ble reaks jonsblandingen justert til en pH på 2,5 ved tilsetning av <*>+n saltsyre. Den utfelte ^-anilino-3-benzylamino-5-fenylsulfamyl-benzoesyre ble samlet opp ved avsugning og omkrystallisert fra

aceton/vann. Forbindelsen ble oppnådd med et smeltepunkt på

2<l>+3°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfamyl-m-aminobenzosyrer med den generelle formel I

hvor A er eller og R 1 og R 2 hver for seg er en alkylgruppe med 1-8 C-atomer, en cykloalkylgruppe med 5- 6 C-atomer eller en alkylgruppe med 1 - k- C-atomer substituert med en fenylgruppe, eller en fenyl- 1 2 eller naftylgruppe, idet gruppene R og R som foran definert, ytterligere kan være monohalogensubstituerte eller substituerte med en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en karboksy- eller karbalkoksygruppe, en alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe som kan være foretret eller en sulfonamidgruppe, og hvor R^ er en alkylgruppe med 1-8 C-atomer eller en fenylgruppe, og hvor R^ er en alkyl- eller alkanoylgruppe med 1 - h C-atomer, og hvor R^ er en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe med 1-8 C-atomer, en alkylgruppe med 1 - k C-atomer substituert med en fenyl- eller metylendioksyfenyl-gruppe, eller en furfurylgruppe, og hvor R^ er en alkylgruppe med 1 - k C-atomer, og hvor R 1 , R 3 , R h , R *? og R dessuten hver for seg kan være hydrogen, eller salter, cyanometylestere, estere med lavere alifatiske alkanoler eller usubstituerte amider derav, karakterisert ved at en syre med den generelle formel hvor A, R-3 og R har foran angitte betydning, eller et salt, en ester eller et amid av denne reduseres for omdannelse av nitrogruppen til en aminogruppe, hvoretter den erholdte forbindelse med formel I, hvis onsket, monoalkyleres med en forbindelse med formel R X, hvor R har den foran angitte betydning for R h bortsett fra hydrogen, og X er et halogenatom, en hydroksyl-, sulfonyloksy-, alkyl-eller arylsulfonyloksygruppe, eller den erholdte forbindelse alkyleres reduktivt med et aldehyd med formelen R^CHO, hvor b<7> er definert ved at R^CH0 har den lit 2 for R definerte betydning, hvoretter det andre hydrogenatom i aminogruppen i 3-stilling i den erholdte forbindelse med formel I, hvis onskes, erstattes med R^ ,hvor R y har den foran angitte betydning for R^ bortsett fra hydrogen, ved alkylering med en forbindelse B. y tX, < i hvor R^ og X har ovenfor angitte betydning, eller at en fremstilt syre med formel I eller salt, ester eller amid av denne som tidligere definert omdannes til en av de andre former på i og for seg kjent måte, eller ved reduktiv alkylering med et aldehyd med formelen R oCH0,hvor Q O ff ( R er definert ved at R CH2 har den for R? definerte betydning, eller hvis onsket, oksyderes en erholdt forbindelse med formel I, i hvilken A betyr en R 2S-gruppe til en forbindelse med formel I, ? 2 i hvilken A betyr en R SO- eller R S02~ gruppe, eller hvis onsket, hydrogeneres en erholdt forbindelse med formel I, i hvilken R eller R^ betyr en umettet alkylgruppe til den tilsvarende mettede forbindelse, eller hvis onsket, acyleres en erholdt forbindelse med formel I, i hvilken R betyr hydrogen, eller hvis onsket, deacyleres en erholdt forbindelse med formel I, i hvilken R betyr en alkanoylgruppe.