NO822876L - Acylderivater. - Google Patents
Acylderivater.Info
- Publication number
- NO822876L NO822876L NO822876A NO822876A NO822876L NO 822876 L NO822876 L NO 822876L NO 822876 A NO822876 A NO 822876A NO 822876 A NO822876 A NO 822876A NO 822876 L NO822876 L NO 822876L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- triazin
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims description 6
- -1 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 19
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- LYGHDRUOIFXTCH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methyl-5,6-dioxo-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)NC(=S)N(C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LYGHDRUOIFXTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical class CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1S UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBDRVYKRRILDW-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydrylsulfanyl-2-methyl-1h-1,2,4-triazine-5,6-dione Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1SC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBBDRVYKRRILDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CLHWKEDZOLVGLB-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)O.CC(=CCCCCC)C(=O)O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)O.CC(=CCCCCC)C(=O)O CLHWKEDZOLVGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethoxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCOCNC(C)=O MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VSAUCBTXKSTNNV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-(1-propan-2-yloxycarbonyloxyethoxy)ethyl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)OC(C)C VSAUCBTXKSTNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229940098362 serratia marcescens Drugs 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
I
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye acylderivater, nemlig'cefalosporinderivater med den generelle formel
hvori X er 1, 2 , 5 , 6-tetrahydro-2-metyl-5 , 6-diokso-as-triazin-3-ylgruppen eller en eventuelt til en lett hydrolyserbar eter foretret 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppe, Hal er brom el-ler klor og karboksygruppen kan foreligge i beskyttet form,
samt saltene av disse forbindelser.
Den i forbindelsen med formel II tilstedeværende karboksylgruppe kan efter ønske være beskyttet, f.eks. gjennom forestring til en lett spaltbar ester såsom silylesteren,
f.eks. trimetylsilylesteren. Også lett hydrolyserbare estere kommer i betraktning. Som lett hydrolyserbare estere med formel II mener man forbindelser med formel II hvis karboksygruppe foreligger i form av en lett hydrolyserbar estergruppe. Eksempler på slike estere som kan være av konvensjonell art, er lavere alkanoyloksyalkyléster, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl og 1-pi-'valoyloksyetylesteren; lavere alkoksykarbonyloksyalkyl-estere, f.eks. metoksykarbonyloksymetyl-l-etoksykarbonyl-oksyetyl- og 1-isopropoksykarbonyloksy-etylesteren; lakto-nylesteren, f.eks. ftalidyl-.og tioftalidylesteren; og de
lavere alkoksymetylestere, f.eks. metoksymetylesteren; og de lavere alkanoylaminometylestere, f.eks. acetamidometyl-esteren. Også andre estere kan brukes, f.eks. benzyl- og<1>
; i cyanmetylesteren.
i i Karboksylgruppen i forbindelsen med formel II kan også være' /beskyttet gjennom saltdannelse med en uorganisk eller ter-. tiær organisk base såsom trietylamiri... j. i , Som lett hydrolyserbare etere i 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-. metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppen X forstås slike grupper ! 1 X hvor den enoliske OH-gruppen foreligger i form av en lett | , hydrolyserbar etergruppe. Som etergrupper kommer de samme , grupper i betraktning som er nevnt ovenfor for de lett hydrolyserbare estergrupper. Representanter for slike etere er således f.eks. de lavere alkanoyloksyalkyletere, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl- og 1-' pivaloyloksyetyleteren; de lavere alkoksykarbonyloksyalkyl-etere, f.eks.•metoksykarbonyloksymetyl-, 1-etoksykarbonyl-oksy-etyl- og 1-isopropoksykarbonyloksyetyleter; laktonyl-etere, f.eks. ftalidyl- og tioftalidyleteren; lavere alk-oksymetyletere, f.eks. metoksymetyleteren; og lavere alkano-ylaminometyletere, f.eks. acetamidometyleteren.
Eksempler på salter i forbindelsen med formel II er alkali- . metallsalter slik som natrium.- og kåliumsaltet; ammonium-: saltet; jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsaltet; ! salter med organiske baser slik som salter med aminer, f.eks. salter med n-etyl-piperidin, procain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, alkylaminer eller dialkylaminér, samt salter med aminosyrer slik som f.eks. salter med arginin eller lysin. Saltene kan være monosalter eller også disal-ter. Den andre saltdannelse kan opptre i forbindelser med hydroksyresten av 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppen.
Produktene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i den syn-isomere form
eller i den anti-isomere form hhv. som blanding av disse to former. Foretrukket er den syn-isomere form hhv. blandingene hvor den syn-isomere form|er dominerende. Et foretrukket produkt er (6R,7R)-7-/4-brom-2-(Z-hydroksyimino)-acetoacetamido/ -8-okso-3-//7l,2,5,6,tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio/metyl/-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07oct-2-en-2-karboksysyren,
som overføres i den spesielt fordelaktig virksomme
(6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-hydroksyimino)
-acetamido/-3-//(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio/-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0? oct-2-en-2-karboksylsyre og saltene derav samt de tilsva-. rende hydrater.
Forbindelsene med formel II kan f.eks. fremstilles gjennom N-acylering av den tilsvarende 7-aminoforbindelse, nemlig idet man overfører en forbindelse med den generelle formel
hvori X har den ovenfor nevnte betydning og karboksylgruppen og/eller aminogruppen kan foreligge i beskyt-i tet form, ; ,med. diketeg og det tilsvarende halogen (brom eller klor) i;det tilsvarende 4-halogenacetoacetamidoderivat med denj ^generelle, formel
hvor X og Hal har den ovenfor angitte betydning,
og behandler dette produkt med et nitroseringsmiddel.
Den i 7-aminoforbindelsen med formel III tilstedeværende karboksylgruppe kan efter valg være beskyttet på den måte som er angitt for forbindelsen med formel II. Aminogrupper i forbindelsen med formel III kan f.eks. være beskyttet med en silylbeskyttelsesgruppe såsom trimetylsilyl.
De for fremstilling av forbindelsene med formel IV utfra en forbindelse III nødvendige reagenser diketen hhv. brom (eller klor) anvendes fortrinnsvis i ekvimolære mengder. Reaksjonen skjer helst i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran eller blandinger derav ved lav temperatur., f. eks. ved -50°C til 0°C. Den etterfølgende nitrosering av den erholdte forbindelse med formel IV kan foretas ved behandling med salpetersyrling hhv. estere derav, f.eks. metyl-, etyl- eller amylnitrit, eller nitrosylklorid. Reaksjonen skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. vann, eddik- i syre, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril eller blandinger derav, ved en temperatur mellom ca. -20°C og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Under disse omstendigheter får man en utgangsforbindelse med formel II i synformen (Z-formen) hhv.' i blandinger hvori synformen dominerer.
Acylderivatene med formel II ifølge oppfinnelsen er verdi-fulle mellomprodukter for fremstilling av antimikrobiell: aktive cefalosporinderivater. Eksempelvis kan de omsettes i med tiourea, hvorefter - eventuelt ef ter avspaltning av en likeledes tilstedeværende karboksygruppe - oppnås de tilsvarende forbindelser med den generelle formel
hvor X har ovennevnte betydning.
Omsetningen av halogenidet med formel II hhv. et salt derav med tiourea finner fortrinnsvis sted i et inert oppløsnings-middel som f.eks. i en lavere alkanol, f.eks. etanol, i et lavere keton såsom aceton, i en eter såsom tetrahydrofuran, dioksan, i dimetylformamid, dimetylacetamid, i vann eller i blandinger derav. Reaksjonstemperaturen ligger i alminne-lighet i området fra c. 0°C til 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Man kan anvende den frie syre med formel II, men om ønsket også et salt derav.
Ifølge utførelsen av ovennevnte omsetning kan om ønsket en eventuelt i reaksjonsproduktet tilstedeværende karboksyl-
I
' i • 1
beskyttelsesgruppe avspaltes. Når beskyttelsesgruppen er en silylgruppe (silylester) , kan denne gruppe avspaltes særlig j lett gjennom behandling av omsetningsproduktet med vann. Lavere alkanoyloksyalkyl-, alkoksykarbonyloksyalkyl-, lakto-j ■ nyl-, alkoksymetyl- og alkanoylaminometylestere avspaltes . fortrinnsvis enzymatisk ved hjelp av en egnet esterase (ved' ca. 20-40°C). Når karboksylgruppen er beskyttet gjennom saltdannelse (f.eks. med trietylamino) kan avspaltningen av! denne saltdannende beskyttelsesgruppe skje gjennom behandling med syre. Som syre kan herunder f.eks. anvendes saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller sitronsyre.
Sluttproduktene med formel I kan overføres i lett hydrolyserbare estere/etere. For fremstilling av de lett hydrolyserbare estere av karboksylsyren med formel I, omsettes karboksylsyren fortrinnsvis med det tilsvarende halogenid som inneholder estergruppen, fortrinnsvis med jodidet. Reaksjonen kan akselereres ved hjelp av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat eller et organisk amin såsom trietylamin. Ved tilstedeværelse av 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppen X med sin enoliske funksjon foretres denne under dannelse av en tilsvarende lett hydrolyserbar eter. Fortrinnsvis anvender man derunter et overskudd av det tilsvarende halogenidet. Forestrings-/foretrinsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom dimetylacetamid, hek-sametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd eller fortrinnsvis dimetyl foramid. Temperaturen ligger fortrinnsvis i området fra ca. 0-40°C.
Forbindelsen med formel I danner salter med baser og det
på samme måte som ovenfor angitt for forbindelsen med formel II. Imidlertid danner disse likeledes addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike salter er hydrohalogenider, f.eks. hydroklorider, hydro-bromider, hydrojodider, samt andre mineralsyresalter slik som sulfater, nitrater, fosfater o.l., alkyl- og mono-aryl-• sulfonater slik som etanolsulfonater, toluo.lsulf onater, ben-
zensulfonater o. 1. og også andre organiske syresalter slik som acetater, tartrater, maleater, citrater,•benzoater, salicylater, ascorbater o.l.
Forbindelsene med formel I (inklusive saltene derav, lett hydrolyserbare estre og etere) kan være hydratisert. HydLa-tiseringen kan skje under fremstillingsprosessen eller éfcter-hvert som følge av hydroskopiske egenskaper av et i'begynnelsen vannfritt produkt.
Fremstillingen av saltene og hydratene av forbindelsen med formel .1 hhv. hydratene av disse salter kan skje på i og for seg kjent måte, f. eks. gjennom omsetning av karboksyil-syren med formel I med en .ekvivalent mengde av den ønskede, base, hensiktsmessig.et oppløsningsmiddel såsom vann eller i et organiske oppløsningsmiddel såsom etanol, metanol, aceton og andre. Ved anvendelse av en andre ekvivalent av basen skjer saltdannelsen også på en eventuelt tilstedevæ-
j rende tautomer enolform. (2 , 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-j 5-o.kso-as-triazin-3-ylgruppe X) hvorunder et disalt oppstår.'Temperaturen for saltdannelsen er ikke kritisk. Den ligger generelt ved romtemperatur, men kan også lett være over eller under som i området fra 0°C til +50°C.
I
Fremstillingen av hydratene skjer som oftest automatisk under framstillingsprosessen eller som følge av hydroskopiske egenskaper hos et i begynnelsen vannfritt produkt.. For tilsiktet fremstilling av et hydrat kan et helt eller dejl-vis vannfritt produkt (karboksylsyre med formel I hhv. ester, eter eller salt derav) utsettes for en fuktig atmosfære,' f.eks.ved ca. +10°C til +40°C.
■ i De ovenfor anvendte 7-aminoforbindelser med formel III kan i fremstilles ut fra en forbindelse med formel
I
hvor Y er en avgangsgruppe og karboksygruppen kan . være beskyttet gjennom saltdannelse med en uorganisk
eller tertiær organisk base,
i nærvær av vann med et tiol med den generelle formel
hvor X"*" har den ovenfor angitte betydning. Denne reaksjonen kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved en temperatur mellom ca. 40 og 80°C, hensiktsmessig ved ca. 60°C i vann eller i en pufferløsning med en pH' verdi fra^ ! ca. 6 til 7, fortrinnsvis 6,5...; ;i ;I ;I ;Karboksygruppen og/eller aminogruppen i den erholdte forj-bindelse III kan om ønsket beskyttes, f.eks. gjennom for,-estring eller saltdannelse av karboksygruppen eller gjennom silylering.. i ;I ;i Tiolene med formel VI står i tautomer likevekt med de tilsvarende tioner slik som angitt ved de følgende formler ; hvor R1 betyr hydrogen eller (sammen med oksygenet) en lett hydrolyserbar etergruppe. 1 2 1 i Når formelen VI a og VI a R er hydrogen, står disse 6-hydroksyforbindelsene i tautomer likevekt med de tilsvarende 6-oksoforbindelser som vist i de efterfølgende formler ;
I ! ;Fremstillingen av tioler. (tioner) med formel VI som er for-| etret i 6-stilling beskrives i eksempel 2.. Generelt innfø-; res eterresten idet man omsetter et S-beskyttet tiol (f.eks i gjennom benzhydryl) med et halogenid. som inneholder eterj-gruppen, fortrinnsvis jodidet, i et inert organisk oppløs-ningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. kaliumkarbonat, fortrinnsvis ved ca. 10-50°C, og avspal.ter beskyttelsesgruppen (benzhydryl kan avspaltes med anisol' og trifluoreddiksyre ved romtemperatur).. ;En eventuelt erholdt syn/anti-blanding av en forbindelse med formel I eller II kan oppspaltes i de tilsvarende syn-og•anti-former på vanlig måte, f.eks. gjennom omkrystallL-sering eller gjennom kromatografiske metoder under anvendelse av et egnet oppløsningsmiddel henholdsvis oppløsnihgs-middelblanding. ;Forbindelsene med formel I samt dé tilsvarende lett hydrolyserbare estere, etere og salter, henholdsvis hydrater av disse produkter er antibiotisk, spesielt bakterisid virk^ somme.. Det er efter et virkningsspektrum mo t grampositij/e og gramnegative mikroorganismer inkludert Æ-laktamasedan-nende stafylokokker, og forskjellige fi>-laktamasedannende - i gramnegative bakterier som f. eks. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marces-cens, Proteus-, Neisseria- og Klebsiella-arter. Et spesielt btin rloevdkk pivlo aer sm(da teid n tiofl ovehr rarrlvaepdskuakrentsdejone n ) høasyov m e vhiføarkrlveeer srtmioenfd gfksotsneid g sedntietn rl avpsrijookdntueigkn etjeat ;fordel at, bortsett fra forskjellene i den spesifikke bak-teriside virkning i sammenligning med andre'produkter med lave halveringstider, trengs en liten virkestoffmengde for kontrollen av en tilsvarende infeksjon, og videre for opp-rettholdelsen av en'ønsket minimal titerasjon i virkestof f et. i blodet kan lengere tidsintervaller tillates mellom admini-} streringene. 1 i jI ;'i i Forbindelsene med formel I samt de tilsvarende lett hydroly-} serbare estere , etere og salter derav henholdsvis hydratene j av disse produkter kan anvendes for behandling av profylakse av infeksjonssykdommer. For voksne kommer en dagsdose pi å ca. 0, .1 g til ca. 2'g i betraktning. Den parenterale for-arbeidelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig foretrukket. ;i For påvisning av den antimikrobille virkning av nevnte produkter, ble representative eksempler prøvet mot forsk<I>!jel--lige sykdomskilder. Følgende produkter ble undersøkt: i Ij ;Produkt.A: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-hydroksyimino) acetamido.] -3-/ [ ( 2 , 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-trIazin-3-yl)tio.]-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksyl syr e-d i. na tr.i unisa.lt ;Produkt B: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z-hydroksyimino) acetamido] -3- [ [ [ 2 , 5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-[(pivaloyloksy)metoksy]-as-triazin-3-yl]tio]metyl]-8-okso-5~tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre- ;nåtriumsalt;Produkt C: metylen-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- ( Z-hydroksyimino.) acetamido] -3- t [ [2 , 5-di hy dro-2-metyl-5-okso-6- [ (pivaloyloksy)metok'sy] -as-triazin-3-yl]tiojmetyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo t 4 . 2 . 0] -okt-2-en-2-k'arboksylat-pivalat. ;De etterfølgende resultater refererer til den minste hemm-ende konsentrasjon (M1IK) in vit.ro (ug/ml): ;
For å påvise den lange halveringstiden til produktene ifølge oppfinnelsen ble rotter gitt 20 mg av produktet A pr. kg i.v.. Det ble funnet en halveringstid på 14 0 minutter. ;Den lange oppholdstiden til- produktene ifølge oppfinnelsen i organismen fremgår også av den s.c. behandling av mus med produktene A henholdsvis C 5 timer fra en i.p.-infeksjon av mikroorganismen som skal undersøkes, hvorunder de etterføl-gende ED^Q-vérdiér ble'funnet: ;
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ikke toksiske som de etterfølgende data for 24-timers-verdiene til produktene A og B viser: ;
Ds nevnte sluttprodukter kan anvendes som legemidler;i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salte blanding med en for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bærernater lale såsom vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer,, polyalkylenglykoler, vaseliner osv... De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som .tabletter, dra-geer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. ;som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulger-ingsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, ana-estetika eller puffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Forbindelsene med formel I og deres salter henholdsvis hydrater kommer fortrinnsvis i betraktning for parenteral applikasjon og tilberedes -for dette formål fortrinnsvis som lyofilisater eller tørre pulvere for • fortynning med vanlige midler såsom vann eller isotonisk koksaltløsning. De lett hydrolyserbare estere henholdsvis etere av forbindelsene med formel I og deres salter henholdsvis hydrater kommer også i betraktning for enteral, f.eks. oral administrering. ;EKSEMPEL<1>-! i I Fremstilling av (6R,7R)-/4-brom-2-(Z-hydroksyimino)-aceto-acetamido/-8-okso-3-//Tl,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio7metyl/-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/ ;okt-2-en-2-karboksylsyre. ;46,4 g (6R,7R)-7-(4-bromacetoacetamido)-8-okso-3-//Tl,2,5,6 ;-tetrahydro-2-metyl-5 , 6-diokso-as-triazin-3-yl) tio/metylj/- 5-tia-l-azabicyklo/4 . 2 . 0_7okt-2-en-2-karboksylsyre suspende-res i 100 ml eddiksyre og blandes ved 10-15 C med en oppløs-ning av 2,5 g natriumnitrit i 10 ml vann i løpet av ca.. J 15 minutter. Reaksjonsblandingen røres ved 10°C i lh timer. Den således erholdte oransjefargede oppløsning helles påj ;1 liter etyla.cetat, vaskes en gang med. 600 ml 0,16N svovelsyre, deretter tre ganger med 500 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes sterkt i vakuum ved 4 0°C. Konsén-, tratet blandes med eter, idet substansen feller ut amorft. Substansen frafiltreres, vaskes med eter og deretter med[ lavtkokende petroleter og tørkes i vakuum ved 25°C. Man! oppnår beigefarget (6R,7R)-7-/4-brom-2-(Z-hydroksyiminO)r i acetbacetamido7-8-okso-3-// (1,2,5, 6-tetrahydro-2-metyl-5.,-6 ;-diokso-as-triazin-3-yl)tio7metyl/-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/ okt-2-en-2-karboksylsyré med /<*_7q° = -279, 2° (c - 1 i di- J
metylformamid).
Den ovenfor anvendte- (6R,7R)-7--(4-bromacetoacetamido)-8-okso-3-// (1,2,5, 6-tetrahydro-2-metyl-5 , 6-diokso-^as-triazin-3-yl)tio7metyl/-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07okt-2-en-2-kar-| . j boksylsyre kan fremstilles som følger: 5,44 g diketen oppløses 1 25 ml diklormetan og blandes ved
-30 til -40 C med en løsning av 10,4 g brom i 25 ml diklormetan dråpevis i løpet av 15 minutter.. Den fargeløse blandingen avkjøles til -50°C og tildryppes i løpet av ca. 10 minutter ved -20 C en løsning som er fremstilt ved blanding av 18,5 g (7R)-7-amino-3-desacetoksy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-t.riaz.in-3-yl) - tio] -cef alosporansyre i 3 00-ml abs. tetrahydi-ofuran med 50 ml N , O-bis- (trimetylsilyl) -
i
acetamid i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen røres 30 minutter uten kjøling, hvorunder temperaturen stiger til 0°C. Den orangef argede blandingen helles så'i 2 1 etylacetat og røres kraftig med 500 ml vann. Det derunder dannede mel-lomsjikt frafUtreres og kastes. Den orangefargede organiske fasen vaskes tre ganger med 500 ml vann og røres deretter uten tørking med 10 g aktivt karbon .1 og 1/2 time. Etter frafiltrering av karbonet tørkes det lysegule filtratet over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 4 0°C til et volum på ca. 100 ml. Den derunder utkrystalliserte substans frafUtreres og vaskes med litt etylacetat.. Man får rent beigefarget (6 R,7R)-7 -(4-bromacetoace tamido)-8-okso~3-/[(1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl/-5-tia-l-azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt-2-e.n-2-karboksyl'syre . Fra moder-luten får man gjennom felling med eter ytterligere fargeløs amorf rensubstans.[ a J ^0 -247,3° (c = 1 i dimetylformamid) .
EK SEMPEL 2 !'
Fremstilling av (6R, 7R) -7-</>4-brom-2<->( Z-h<y>droks<y>imino)-aceto<-i>acetamido/-3-///2,5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-/Tpivaloyloksy )i metoksY7-as-triazin-3-yl7tio7metyl7-8-okso-5-tia-l-azabicy- j klo/4.2.0/okt-2-en-2-karboksylsyre: '. j|13 g (6R,7R)-7-/4-brom-acetoacetamido7-3-/7/2,5-dihydro-' 2-metyl-5-okso-6-/Tpivaloyloksy)metoksy/-as-triazin-3-yl/ tio7metyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.O/okt-2-en- ; karboksylsyre oppløses i 65 ml eddiksyre. Denne oppløsning j blandes dryppvis ved 10-15°C i ca. 45 minutter med en opp-Løsning av 1,65 g natriumnitrit i 7 ml vann. Reo aksjons- !! oppløsningen efterrøres i 1 1/4 timer ved 10-15 C inntil | ingen salpetersyrling kan påvises ved hjelp av KJ-stivelf sespapir. Den rødlige oppløsning helles derefter på 500jml i etylacetat. Denne blanding vaskes to ganger med fortynnet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes sterkt i vakuum ved 40°C. Deh tilbakeblivende siruprest blandes med eter, idet substansen utfeller amorft. Denne avfiltreres, vaskes med eter jog lavtkokende petroleter og tørkes over natten i vakuum ved 4 0°C. Man får et brunlig, amorft pulver som for rensning blandes med 10Q ml isopropanol, idet det først oppstår ein. løsning fra hvilken deretter utskiller en geleaktig masse som kristalliserer efter ca. 45 minutters omrøring ved 2|5°C. Den kristalline substans avfiltreres, vaskes med litt isp-propanol, eter og lavtkokende petroleter og tørkes i høyj-vakuum ved 40°C. Man får en hvit, kristallinsk rensubsjtans
- - 25 o 1
med /oc_/ „ = -284,6 (c = 1 i kloroform) . Kjerneresonans-
spektret tilsvarer den angitte struktur.
Den ovenfor anvendte (6R,7R)-7-/4-brom-acetoacetamido/- j 3-///2, 5-dihydro-/-metyl-5-okso-6-/Tpivaloyloksy)metoksy'/- i as-triazin-3-yl7 tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4 . 0.. O/j okt-2-en-2-karboksylsyre kan fremstilles som følger: a) Fremstilling.av tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-3-tiokso-as-triazin-1(2H)-karboksylsyre-benzylester: 39,79 g 1, 2 , 5 , 6-tetrahyd.ro-5 , 6-diokso-3-merka.pto-2-'metyl-as-triazin blandes i 500 ml dimetylformaraid og med 35 ml trietylamin. I løpet av 15 minutter tildryppes 3 9 ml benzyloksy-. karbonylklorid, hvorunder reaksjonsblandingens temperatur stiger til 45°C,. trietylamin-hydroklorid utfelles og suspensjonen farves gul. Blandingen røres i 2 1/2 time ved 25°C og inndampes så i vakuum ved 70°C. Den oljeaktige inndamp
ningsrest røres om i 1 time med 500 ml vann, hvorunder denne blir fast. Det erholdte faste stoff frafUtreres og vaskes med 50 ml vann. Det gule filtrat røres godt med 250 ml eta-.noi, frafUtreres, vaskes med etanol og tørkes i, vakuum ved 4 0 C. Man får et f arveløst rakrystallisåt som omkrystalii-seres fra metanol og gir en farveløs ren substans med smelte-punkt 150-153°C. b) Fremstilling av 3-[(difenylmetyl)tiol]-5,6-dihydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-1(2H)-karboksylsyre-benzylester: i
13,2 g tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-3-tiokso-as-triazin-1(2H)-karboksylsyre-benzylester oppløses i 50G ml eddikester og blandes med en løsning av difenyldiazometan i 90 ml lavtkokende petroleter. Den i begynnelsen violette reaksjons- . løsning får' stå i 40 timer ved 25°G, hvorunder farven blir blekrød. Det tilsettes 3 ml iseddik og blandingen inndampes etter 1 time i vakuum ved 4 0°C. Man får en gul olje som inndampningsrest. Denne oppløses ved hjelp av søylekroma-tografi på kiselgel med elueringsmidlene benzol, benzol/ etylacetat 95:5 og benzol/etylacetat 90:10. Fraksjonene som inneholdes i den ønskede substans oppsamles og inndampes i vakuum ved 40°C. Man får etter omkrystallisering fra etanol en farveløs ren substans med smp. 90-92°C. c) Fremstilling av 3-[(difenylmetyl)tio]-1,2-dihydro-2-mety1-as-triazin-5,6-dion : 6,9 g av den under b) fremstilte substans oppløses i 100 ml etylacetat og røres godt an nied 3 0 ml av. en vandig 7%-ig ammoniakkløsning ved 25°C i 15 minutter. Etylacetatfasen opp-løses og kastes. Den vandige fasen blandes med 7 ml konsen-trert saltsyre og røres i'isbad i 30 minutter. ' Den.derved utfelte substans fraf iltreres, vaskes med vann og omkrystal-liseres straks fra etanol. Man får en farveløs rensubstans med smp. 180-18 2°C. d) Fremstil 1 .ing av 3-[ (dif enylmetyl) tio] -6-pivaloyloksy-metoksy-2-metyl-as-triazin-6 (2H).-on: 3,25 g av den under c) fremstilte forbindelse oppløses i 40 ml dimetylformamid og blandes med 1,52 g kaliumkarbonat. Til denne blanding gis det på en gang 2,66 g pivaloyloksy-metyljodid, hvorved det gjenstår en blekgul løsning. Reaksjonsblandingen røres i 4 timer ved 25°C og blandes nok en gang med 2,66 g pivaloyloksyme tyl jodid.. Denne blanding røres i 15 timer ved 25°C og inndampes deretter i høyvakuum ved 3.5°C. Den resulterende inndampningsrest deles mellom. 100 ml vann og 100 ml etylacetat. Den vandige fasen ekstra-heres enda to ganger til med.50 ml etylacetat. De forente etylacetatfåsene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 35°C. Den gjenværende gule olje kromatograferes på.en kiselgel søyle med etylacetat som elueringsmiddel. Det ønskede produkts fraksjoner oppsamles og inndampes i vakuum ved 35°C. Den gjenværende blekblå oljen tørkes i høyvakuum ved 2 5°C i en time hvorunder man får rensubstansen som blekblå harpiks. e) . Fremstilling av [ (2,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-okso-3-tiokso-as-triazin-6-y1)oksy]me tylpivalat: 3 , 6 .g av den under d) fremstilte forbindelse røres i 1.8 ml anisol og 18 ml trifluoreddiksyre i 2 1/2 time ved 25°C. Løsningen inndampes så i vakuum ved 50°G. Den oljeaktige
rest røres med 50 ml lavtkokende petroleter hvorved krys-tallisasjon inntreffer. Krystallisatet frafUtreres og vas
kes med lavtkokende petroleter. Man får hvite krystaller som etter omkrystalliseringen fra eter/lavtkokende pet"roleter gir hvit, krystallinsk rensubstahs med smp. 112-113°C. NMR-spekteret og mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. f) Fremstilling av ( 6R , 7R)-7-amino-3- t [ [ 2 , 5-dihydro-2 -me tyl-5-okso-6-[(pivaloyloksy)metok sy]-as-triazin-3-ylJtio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklp[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre: 3,0 g av den under e) fremstilte forbindelse oppslemmes ' sammen med 2,72 g 7-a.minocef alosporansyre i 50 ml vann. Suspensjonen stilles runder nitrogengassing med IN natronlut. med pH 6,5 og røres 4 timer ved pH 6,5-7 og 55-60°C. Den ønskede forbindelse utfelles og f raf Utreres etter, bland-ingens avkjøling ved 25°C. Etter vaskingen med vann, aceton og lavtkokende petroleter og tørking over natten i høyvakuum ved 4 0°C får man den rene substansen hvis mikroanalyse og NMR-spekter' tilsvarer den angitte struktur.
i g) Fremstilling av (6R,7R)-7-[4-brom-acetoacetamido]-3-[[[2, 5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-[(pivaloyloksy)metoksyJ-as-tria-zin-3-y 1 ] tio] metyl J - 8-okso^-5-tia-l-azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt-2-en-2-karboksylsyre: Deretter oppløses 4,35 g diketen i 20 ml metylenklorid og blandes dråpevis ved -30 til -40°C med en løsning av 8,32 g brom i 20 ml metylenklorid i løpet av ca. 15 minutter. Syre-bromidets farveløse løsning avkjøles ved -50°C og tildryppes ved -20°C i ca. 10 minutter til en løsning fremstilt som følger: 19,4 2 g av den under f) fremstilte forbindelse oppslemmes i 4 00 ral etylacetat og blandes med 4 0 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Suspensjonen røres i 30 minutter ved.35-40°C til. en brunaktig løsning er dannet. Denne avkjø-les til acylering med det .syrebromid san ovenfor er fransfcilt ved -20°C. Etter tildryppingen av syrebromidløsningen røres reaksjonsblandingen enda en time uten kjøling. Deretter tilsettes 200 ml vann. Det utfelte, ikke omsatte ut-gangsmaterialet frafiltreres<p>g kastes. Den vandige fase oppløses. Den orangefarvede organiske fase vaskes to ganger med 250 ml vann, .tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakumm ved 4 0°.C. Etter tilsetning av eter utfelles reaksjonsproduktet amorft. Det frafiltreres, vaskes med eter<p>g lavtkokende petroleter og tørkes i vakuum, ved 25°C. Man får rå amorf substans som for rensing fra etylacetat/eter'omhylles. Man får med dette den beigefarvede tittel-- -25 o forbindelse med /^/g = -159,3 (c = 1 i kloroform). EKSEMPEL 3 .. ' i<1>i Fremstilling av dinatriumsaltet av (6R,7R)-7-/2-(2-amino- ; 4-tiazolyl)-2-(Z-hydroksyimino)acetamido/-3-//T2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio/metyl/-8-| okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0/ okt-2-en-2-karboksylsyre:. 10 . g (6R, 7R) -7-/4-brpm-2- (Z-hydroksyimino)'-acetoacetamillo/ -8-okso-3-(/Tl,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-
triazin-3-yl)tio/metyl/-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0/okt-2-en- ' 2-karboksylsyre oppløses i 50 ml aceton og tilsettes til en oppløsning av 3,5 g tiourea i 150 ml aceton. Det herved straks utfellende hydrobromid filtreres og vaskes med ace<i>ton og lavtkokende petroleter. Man får rosa hydrobromid som
i
råprodukt.. For overføring i dinatriumsaltet oppløses det.
•i en blanding av 100 ml vann og 100 ml metanol og blandes med 40 ml;av en 2N oppløsning av 2-etylcapronsyre-natriumsalt i eddikester. Den oransje oppløsning røres efter jti.1-setning av aktivkull i 1 time ved 25 o C, deréfter filtrere1s og filtratet fortynnes med metanol inntil et volum på 2 1.. Fra lite utfelt materiale (fraksjon 1, brun) avfiltreres. Filtratet inndampes i vakuum ved 4 0°C til ca. 800 ml og utfelt substans (fraksjon 2, gul) avfiltreres. Filtratejt inndampes til ca. 200 ml, fortynnes med 1 1 metanol, ideti substans feller ut og avfiltreres (fraksjon 3, gul). Filtratet inndampes i vakuum ved 4 0°C til et volum på ca. 3p0ml og utfelt substans avfiltreres (fraksjon 4, gul). Filtratet blandes med 1 1 etanol og det amorft utfelte materiale av- I filtreres (fraksjon 5, beige).. Efter tynnskiktkromatogra-fisk og kjerneresonans-analyse er fraksjonene 2, 3 og 4 identiske og danner den ønskede forbindelse; fraksjonene; 1 j og 5 derimot er sterke blandinger og kastes. Efter tørkning j av fraksjonene 2, 3 og 4 i høyvakuum ved 50°C over natten j får man en gul, amorf tittelforbindelse med /<x_7^= "133,2°
(c = 1 i vann). Substansen inneholder 4 % vann og 3 % metanol. I
EKSEMPEL. 4
Frems till ing av me tylen-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- ( Z-hydroksyimino) acetamido] -3- [. [ [ 2 ,5-d.ihydro-2-met.yl-5-okso-6[ (pivaloyloksy)metoksy]-as-triaz in-3-yl]tio]metyl]-8-okso- 5-tia-l-azabicyk lo [4 . 2 . 0 ] okt - 2-en-2-karboksylatpi.valat: 1,35 g natriumsa.lt av (6R , 7R).-7-[ 2-( 2-amino-4-tiazolyl)-2-( Z-hydr.oksyimi no) acetamido] - 3- [ [ [ 2 , 5-dihydro-2-metyl-5-okso-6- [ (pivaloylok.sy)metoksy] -as-triazin-3-yl] tio]metyl] -5-okso- 4-tia-l-azabicykIo[4.2.OJokt-2-en-2-karboksylsyre oppløses i 2 5 ml dimetylformamid og omsettes med 1 g pivaloyloksymetyl-jodid ved 0-5°C.. Blandingen røres i 30 minutter ved 0-5°C under nitrogengassing. Deretter helles det i 4 00 ml etylacetat, vaskes to ganger etterhverandre med 100 ml vann,
to ganger med 50 ml 8%-ig natriumhydrogenkarbonatløsning,
en gang med 100 ml 5%-ig natriumtiosulfatløsning og to ganger med 100 ml vann og til slutt tørkes det over natrlumsulfat. Etylacetatløsningen inndampes så i vakuum ved 40°C og omsettes med 150 ml eter, hvorved substansen utfelles amorf Denne frafiltreres, vaskes med eter og lavtkokende petroleter og tørkes over natten i høyvakuum ved 4 0-4 5°C. Man får en beigefarvet rensubstans med R, = 0,57 i DC-system • butanol/eddiksyre/vann 4:1:1 på kiselgel-F2^^<->ferdig-plater. NMR-spekteret tilsvarer den angitte struktur.
i
I
■ i EKSEMPEL 5 i
i Fremstilling av metylen (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- (Z-hydroksyimino) acetamido/-3.-/7/2 , 5-dihydro-2-metyl-5-okso-6/Tpivaloyloksy) metok.SY7-as-triazin-3-yl7tio7metyl7j-8- | okso-5-tia-l-azabicyklo/ 4.2.0_7okt-2-en-2-karboksylat- ! pivalat:
I
i
1,35 g natriumsalt av (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-; 2-(Z-hydroksyimino)acetamido7-3-/772,5-dihydro-2-metyl-5r okso-6-/(pivaloyloksy)metoksY7-as-triazin-3-yl7tio7metyl7
-5-okso-4-tia-l-azabicyklo/4.2.O/okt-2-en-2-karboksylsyre oppløses i 25 ml dimetylformamid og blandes med 1 g pivalo-yloksymetyljodid ved 0-5°C.Blandingen røres i 3 0 minutter i vedO-5°C under nitrogen-gassing. Deretter helles det påj J 400. ml etylacetat, vaskes efterhverandre to ganger med lOOml
i vann, to ganger med 50 ml 8%' natriumhydrogenkarbonat-opp- i løsning, en gang med 100 ml 5% natriumtiosulfat-oppløsningj og to ganger med 100 ml vann og tørkes til slutt over natri-! umsulfat. Etylacetatoppløsningen inndampes i vakuum ved 40°C og blandes med. 150 ml eter, idet substansen feller iit amorft. Denne filtreres, vaskes med eter og lavtkokendej
petroleter og tørkes over natten i høyvakuum ved 40-45°ct Man får en beigefarvet rensubstans med R- =0,57 i DC-system butanol/eddiksyre/vann 4:1:1 på kiselgel-F2^^-ferdigplater. Kjerneresonansspektret tilsvarer den angitte struktur.
■
Claims (3)
1. Acylderivater med den generelle formel | i
hvori X er 1, 2 , 5 , 6-tetrahydro-2-metyl-5 , 6-diokso-:
as-triazin-3-ylgruppen eller en eventuelt til en i lett hydrolyserbar eter foretret 2,5-dihydro-6-hy-droksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppe, Hal er brom eller klor og karboksygruppen kan foreligge> i
beskyttet form, samt saltene av disse forbindelser.
I 2. Acylderivater som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er 2,5-dihydro-6-hydroksy-2- j metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppen. I
" • i l"
3. Acylderivater som angitt i krav 1 eller 2, k a rakterisert ved. at Hal er brom.
_ . 1 1 4 . (6R, 7R) -7-/4-brom-2- (Z-hydroksyimino) -acetoacetaniido/
-8-okso-3-//Tl,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-tria-| zin-3-yl)tio7metyl/-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboksylsyre.
i 5. (6R,7R)-7-/4-brom-2-(Z-hydroksyimino)acetoacetamido/
-3-///2,5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-/Tpivaloyloksy)metoksiy/
-as-triazin-3-yl/tio/metyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4 $i 2.0/ okt-2-en-2-karboksylsyre. -I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH745080 | 1980-10-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822876L true NO822876L (no) | 1982-04-07 |
Family
ID=4325316
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813375A NO813375L (no) | 1980-10-06 | 1981-10-05 | Acylderivater. |
| NO822876A NO822876L (no) | 1980-10-06 | 1982-08-24 | Acylderivater. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813375A NO813375L (no) | 1980-10-06 | 1981-10-05 | Acylderivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4412070A (no) |
| EP (1) | EP0049499B1 (no) |
| JP (3) | JPS5791989A (no) |
| KR (1) | KR870000828B1 (no) |
| AT (1) | ATE17729T1 (no) |
| AU (1) | AU554552B2 (no) |
| CA (1) | CA1168227A (no) |
| DE (1) | DE3173642D1 (no) |
| DK (1) | DK379581A (no) |
| ES (1) | ES8206534A1 (no) |
| FI (1) | FI73442C (no) |
| GR (1) | GR75072B (no) |
| HU (1) | HU185963B (no) |
| IE (1) | IE51633B1 (no) |
| IL (1) | IL63964A (no) |
| MC (1) | MC1421A1 (no) |
| NO (2) | NO813375L (no) |
| NZ (1) | NZ198507A (no) |
| PH (1) | PH20367A (no) |
| PT (1) | PT73764B (no) |
| ZA (1) | ZA816741B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695565A (en) * | 1984-10-04 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial 7β-heterocyclic-cephem |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| JP2620743B2 (ja) * | 1992-12-02 | 1997-06-18 | 株式会社山一屋 | 垣形成用支柱 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348518A (en) * | 1974-05-05 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporins |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5444695A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid and its salt and their preparation |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
| CH641468A5 (de) * | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| NL8100089A (nl) * | 1980-01-17 | 1981-08-17 | Rhone Poulenc Ind | Nieuwe thiolen en de bereiding daarvan. |
-
1981
- 1981-08-26 DK DK379581A patent/DK379581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-28 IL IL63964A patent/IL63964A/xx unknown
- 1981-09-28 US US06/306,053 patent/US4412070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-29 ZA ZA816741A patent/ZA816741B/xx unknown
- 1981-09-29 AU AU75741/81A patent/AU554552B2/en not_active Ceased
- 1981-09-30 NZ NZ198507A patent/NZ198507A/en unknown
- 1981-10-01 PH PH26295A patent/PH20367A/en unknown
- 1981-10-02 MC MC811550A patent/MC1421A1/xx unknown
- 1981-10-02 DE DE8181107866T patent/DE3173642D1/de not_active Expired
- 1981-10-02 EP EP81107866A patent/EP0049499B1/de not_active Expired
- 1981-10-02 PT PT73764A patent/PT73764B/pt unknown
- 1981-10-02 AT AT81107866T patent/ATE17729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-02 HU HU812848A patent/HU185963B/hu unknown
- 1981-10-05 GR GR66203A patent/GR75072B/el unknown
- 1981-10-05 ES ES506022A patent/ES8206534A1/es not_active Expired
- 1981-10-05 NO NO813375A patent/NO813375L/no unknown
- 1981-10-05 CA CA000387271A patent/CA1168227A/en not_active Expired
- 1981-10-05 IE IE2315/81A patent/IE51633B1/en unknown
- 1981-10-05 JP JP56157607A patent/JPS5791989A/ja active Granted
- 1981-10-06 KR KR1019810003771A patent/KR870000828B1/ko active
- 1981-10-06 FI FI813088A patent/FI73442C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-24 NO NO822876A patent/NO822876L/no unknown
-
1983
- 1983-08-01 US US06/519,453 patent/US4520195A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-31 JP JP61018289A patent/JPS61178993A/ja active Granted
-
1987
- 1987-04-01 US US07/033,430 patent/US4774330A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-03 JP JP2266152A patent/JPH0786112B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU604868B2 (en) | 3-(substituted-(pyrazolo/s-triazolo)(1,5-a) pyrimidinylthiomethyl)-7-acyl-cephalosporin derivatives | |
| NO166228B (no) | Halogenerte cephalosporinderivater. | |
| DK149282B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et cephemderivat | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| NO822876L (no) | Acylderivater. | |
| JPH0242071A (ja) | セレンアゾリル誘導体 | |
| NO881530L (no) | Acylderivater. | |
| US4349672A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| SU1683499A3 (ru) | Способ получени 1-карбацефалоспориновых соединений | |
| US5332731A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| NZ196551A (en) | Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives | |
| IE42191B1 (en) | 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US4482551A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4431804A (en) | Thiazolylacetamido compounds | |
| SK4193A3 (en) | Method for preparing hemiheptahydrate of disodium salt of cephtriaxone | |
| EP0311254B1 (en) | Beta-lactam compound and process for production thereof | |
| NO812942L (no) | Cephalosporinderivater. | |
| KR0176333B1 (ko) | 암모니오프로페닐세팔로스포린 화합물 및 그들의 제조방법 | |
| EP0252473A2 (en) | 7 Beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters | |
| NO812268L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporiner. | |
| NO161221B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
| DK149283B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |