NO822837L - Fremgangsmaate for fremstilling av et legemiddel. - Google Patents

Description

Som påpekt i litteraturen, f.eks. i.Drug Åbsorption, chapter 53, side 130-137, Gastroenterology Volume 2, Third Édition, W..B. Saunders Company, Philadelphia, Penn., 1976,

og i Lancet, 10. november 1979, side 1003-1004, er legemiddel-absorpsjoh i det menneskelige legeme meget kompleks og avhengig

av en rekke faktorer. Noen oralt administrerte legemidler forårsaker irritasjon i mave- og tarmslimhinne, eller ødelegges av syre eller enzymer i fordøyelseskanalen, eller reagerer med andre legemidler samt føde. En rekke brukbare legemidler blir begrenset på grunn av deres toksiske effekt når de anvendes i terapeutiske doseringer, f.eks. forårsaker vitamin A i dets forskjellige former hepatitt og andre leverlidelser når det administreres i store mengder på konvensjonell måte, inklusive intravenøs administrering.

Det er nå funnet at retinoider, dvs. forskjellige former

av vitamin A, kan være brukbare til å stoppe eller reversere progresjonen av premaligne^ celler og således forsinke eller hindre utviklingen av maligne celler, Spron et ål, Prevention of Chemical Carcinogenesis by Vitamin A ånd Its Synthetic Analogs, Federation of American Societies for Experimental Biology, Federation Proceedings, 35: 1332-1338, 1976; og Sporn.et al, Chemoprevention of Cancer with Retinoids, Federation Proceedings, 38: 2528-2534, 1979. Andre studier

har oppnådd lignende konklusjoner. En nylig ikke-komplett og ikke-rapportert studie indikerer mulig aktivitet av vitamin A palmitat i reaktiver ing av lymfocytter. På et tidlig kreft-stadium vil lymfocytter vandre og angripe tumorcellene; mens under de senere stadier er lymfocytten ikke i stand til å vandre og angripe tumor-cellehe. Efter behandling med vitamin A palmitat, <-3gHgo<^2'finnes ^et nå indikasjoner for at lymfocyttene

•gjenvinner sin aktivitet og igjen kan angripe tumorcéller.

Det er velkjent at inntak av lipid-oppløselige legemidler slik som vitamin A palmitat følger den normale fettfordøyelse

og absorpsjon, som involverer emulgering, hydrolyse, absorpsjon' og chylomikron-transport, samt passasje gjennom leveren.

Vitamin A palmitat er lipid-oppløselig og kan administreres oralt i en olje som løsningsmiddel. Efter å ha passert maven blir legemidlet angrepet av gallesyrene, omdannet ved hydrolyse, og forestret pånytt gjennom opptak og lagring av vitamin A i leveren, se Smith and Goodman, Nutrition Reviews' Present Knowledge in Nutrition, side 64-72, Fourth Edition, The Nutrition Foundation, Inc., N.Y., Washington, 1976.

Når vitamin A palmitat tas oralt, må det for å komme inn i blodbanen, angripes av gallesyrene, hydrolyseres til en annen form, reduseres til en kritisk størrelse (mindre enn 1000.Å), passere gjennom tarmveggen og passere gjennom leveren. Hvis legemidlet ikke blir hurtig angrepet av gallesyrene, eller hvis det ikke .reduseres til den kritiske størrelse, passerer det gjennom tarmkanalen. Av disse og av andre grunner (slik som forsinket re-forestring i leveren), varierer den effektive dose av legemidlet fra pasient til pasient. Dersom det vår mulig

å levere lipid-oppløselig legemiddel direkte til blodbanen,

så ville terapeutiske doseringer av slike legemidler som vitamin A palmitat være mulig uten de farer som normale leveringssystemer medfører, f.eks. leverskade. Et slikt system ville i tillegg være i stand til å levere vannoppløselige legemidler, slik som jern(II)sulfat eller kaliumklorid, og de samme terapeutiske effekter kunne oppnås med minimale bivirkninger,

av legemidlet.

Foreliggende oppfinnelse foreslår nå en løsning på problemet med levering av retinoider (typisk vitamin A palmitat) og andre legemidler. Leveringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter levering av et legemiddel dispergert i oljedråper av ekstremt liten størrelse (mindre enn 1000 Å i diameter) og i uforandret form, gjennom tarmveggene og inn i blodbanen. Systemet ifølge foreliggende oppfinnelse er velegnet til levering av retinoider, som senere skal forklares i detalj, men det kan også anvendes til levering av andre legemidler, enten lipid-oppløse\Lige eller vann-oppløselige.

Legemidlet dispergeres i oljen, enten ved oppløsning i tilfelle av lipid-oppløselige legemidler eller ved dannelse av

en vann-i-o.lje-emulsjon i tilfelle av vann-oppløselige legemidler, ved en emulsjons-teknikk. Emulsjonen dannes av oljen inneholdende legemidlet, vann og et overflateaktivt middel, fortrinnsvis i et forhold på omtrent én dei overflateaktivt middel,

to deler vann og fire deler olje, med ingrediensene blandet og homogenisert for å danne en emulsjon i hvilken.de små olje-dråpene hver er omgitt av et innpakkende lag av vann som er holdt på

plass av overflatespenningen av vannet selv.

Emulsjonen blandes så fortrinnsvis med et pulver, fortrinnsvis et lavmolekylært polysakkarid,. mens hver liten dråpe, av olje opprettholder sin egen identitet og størrelse. Pulveret blir så innkapslet. Alternativt kan kapselen belegges inn-vendig med polysakkaridet, og emulsjonen kan derefter innføres i kapselen.

I begge tilfeller har polysakkaridet en rekke funksjoner, det er å opprettholde integriteten til den omliggende kapsel ved å absorbere vannet i begynnelsesemulsjonen, forhindre inn-trengning av omliggende fuktighet og øke lagringstiden.

Når legemidlet er inntatt vil gelatinkapselen og polysakkaridet fordøyes eller brytes ned i maven, og de frigitte oljedråper med legemidlet vil. passere uforandret gjennom maven og til tarmen. Øyensynlig vil de små oljedråper komme til tarmtottlaget i tynntarmen i uforandret form og passere direkte gjennom dette til den store lymfegang. Siden vitamin A palmitat, når det administreres som foreslått her, ikke hydrolyseres av gallesyrene, og ikke krever re-forestring i leveren, omgår midlet i virkeligheten leveren. • Fordelene vil være åpenbare.

Emulsjonen ifølge foreliggende oppfinnelse består av små oljedråper eller perler med en størrelse som hovedsakelig er mindre enn 1000 Å i diameter og fortrinnsvis ligger i området fra omtrent 500 til omtrent 1000 Ångstrøm (Å), det er fra omtrent 0,05 til omtrent 0,1 mikron,- i hvilke det administrerte legemiddel inneholdes. ' Det er eksperimentelt funnet at teknikkene som er foreslått her resulterer i en emulsjon som inneholder hovedsakelig (i størrelsesorden 70%) perler av en størrelse på 1000 Å eller mindre.

Den nøyaktige leveringsmekanismen kjennes ikke, men det synes som om perler av denne størrelse ikke fremkaller eller utløser galleenzym-aktivitet i kroppen. Således kan oljeperler av den fine micelle-størrelse frembragt ifølge foreliggende'oppfinnelse leveres uten forandring fra maven og kan absorberes direkte i tarmtottlaget i tynntarmen for å passere direkte inn i den store lymfegang og således direkte inn i blodbanen for systemisk sirkulering.

Viktigheten av slik direkte absorpsjon kan vises f.eks.

i vitamin A terapi. Retinoider, slik som vitamin A palmitat, C36H-60°2'^an n^r 1<z)st oljeperler av slik størrelse, omgå leveren, idet retinoidet passerer uforstyrret og i opprinnelig tilstand gjennom maven, gjennom tarmtottlaget i tynntarmen og direkte inn i den store lymfegang. Siden slike mettede retinyl-estere (tidligere dannet til: .terapeutiske formål.bare ved re-forestring i leveren) transporteres lymfatisk i kroppen, vil avlevering av vitamin A palmitat i den store lymfegang ved foreliggende teknikk gi det ønskede terapeutiske middel på det ønskede sted uten at det. passerer gjennom leveren. De samme fordeler ved eksakt legemiddel-levering i nøyaktige doser på de mest fordelaktige steder kan oppnås for andre legemidler på i det vesentlige samme måte, enten slike legemidler er lipid-oppløselige eller vann-oppløselige.

Emulsjonen består også av et omliggende lag av vann rundt hver oljedråpe. Dette vannlaget kan observeres mikroskopisk,

og det virker på en slik måte at det hindrer agglomerisasjon av ojepartiklene når først emulsjonen er dannet. Vannlaget er dannet og opprettholdt ved overflatespenningen av vannkomponénten av emulsjonen, og opprettholdes når emulsjonen passerer gjennom maven til tarmtottlaget i tarmen. Selv om absorpsjonsmekanismen til tarmtottlaget ikke er nøyaktig kjent, er det grunn til å tro at vannlaget fjernes umiddelbart før eller samtidig med at dråpen passerer gjennom intercellularrommet i tarmtottlaget.

Den farmasøytiske komponent av emulsjonen løses direkte

i den ønskede dosering i den opprinnelige oljekomponent i det tilfelle det er snakk om lipid-oppløselige forbindelser, slik som vitamin A palmitat, prokarbazin, og BCNU (bis-kloretylnitroso-urinstoff). Når den farmasøytiske komponent er vannløselig,

slik som jern(II)sulfat eller kaliumklorid, løses den ønskede mengde av farmasøytisk forbindelse i vann fordelt inne- i oljeperlene gjennom dannelsen, av emulsjonen ved en emulsjons-inverseringsteknikk. Det vannløselige legemiddel blandes først med oljefasen, derefter tilsettes det overflateaktive middel, fulgt, av vann, slik at legemidlet så fortrinnsvis løses i vannet hjulpet av det overflateaktive middel. Resultatet er en vann-i-olje-emuisjon oppnådd ved en emulsjon-inversjons-teknikk med vann inneholdende legemidlet, og tilstrekkelig vann er til stede til

å opprettholde vannlaget rundt oljedråpene.. Dette ytre vann kan inneholde noe av legemidlet, men det gjør ingen forskjell i sluttresultatet siden vannlaget består i det minste til tarmtottlaget er nådd.

Det overflateaktive midlet synes nødvendig for å danne den fine emulsjonen ifølge foreliggende oppfinnelse. Når det overflateaktive middel ikke var til stede, var oljedråpene overveiende større enn den ønskede størrelse, varierte i

stor grad i størrelse.og tenderte til å skilles i lag når den ble stående. Selv sentrifugering av emulsjoner uten overflateaktivt middel resulterte i perler med størrelser i området fra 1000 Å til omtrent 10.000 Å.

Det overflateaktive midlet selv er fortrinnsvis en naturlig gummi, slik som. gummi arabicum, gummi tragakarit eller lignende. Dersom gummi tragakant brukes trengs større mengder av emulsjonsvann, i størrelsesorden 10 ganger mer enn hva som trengs når gummi arabicum brukes. Gummi arabicum inkluderer normalt et enzym som fortrinnsvis ødelegges ved å varme gummien til en temperatur på omtrent 80°C før den brukes i foreliggende

oppfinnelse. Det er mulig å bruke syntetiske overflateaktive midler, selv om de har. noe tendens til å krystallisere, hoe som kan.forårsake noen problemer med opprettholdelse.av vannlaget

som.omgir oljedråpene. Av disse grunner er gummi arabicum det foretrukne overflateaktivé midlet, og naturlige gummityper-

er foretrukket, selv. om andre overf lateaktive midler som syntetiske materialer, slik som "Tween" (et produkt fra ICI United States) kan anvendes hvis ønsket.

Oljen som anvendes er fortrinnsvis en vegetabilsk olje, slik som kornolje, olivenolje, peanøttolje, ricihusolje, sesamolje o.l., eller en fiskeolje, slik som fraksjonert laksolje; Siden oljen virker som bærer for legemidlet må den passere gjennom maven uten å gå i oppløsning, og enhver olje som er i stand til å danne den ønskede emulsjon, og som har den ønskede grad av inerthet og som ikke er toksisk, kan anvendes.

Den mest foretrukne emulsjon ifølge foreliggende oppfinnelse anvender gummi arabicum, sterilt vann og sesamolje, og inneholder disse ingrediensene i et forhold på omtrent 1:2:4,

med legemidlet til stede i den valgte konsentrasjon. Når gummi tragant anvendes som overflateaktivt middel er de foretrukne

proporsjoner omtrent 1:20:40.

Emulsjonen kan dannes på enkel måte med morter og støter, som vist i de-følgende eksempler. Kommersielt kan enhver ønsket emulgerings- eller homogeniserings-apparatur anvendes.

En homogenisator av Gaulin-typen er foretrukket, og en slik homogenisator har en veldig liten høytrykksåpning gjennom hvilken emulsjonen blir presset ved et trykk på opptil 700 .kg/om 2. Sentrifugal-emulgatorer eller homogenisatorer kan også brukes, men det er vanskelig å produsere de ekstremt findelte emulsjoner i kommersielle kvanta i sentrifugal-apparatur.

Når emulsjonen så er dannet og består av oljedråper i

. vann hvor hver. oljedråpe er omgitt av en vann-film, blandes emulsjonen med et fast pulver for å danne en sammenhengende, formbar masse i hvilken oljedråpene er fordelt. Alternativt, kan emulsjonen innkapsles i pulveret på en måte som her skal beskrives. Det foretrukne pulver et lavmolkylærvekt polysakkarid, og det mest foretrukne polysakkarid er dekstran med et gjennomsnitt på 40.000 dalton> i et område fra omtrent 10.0.00 til omtrent 80.000 dalton.. Andre polysakkarider kan

anvendes, slik som kommersielt tilgjengelig kornstivelse. Héta-stivelse eller hydroksyety1-stivelse kan også anvendes som fast pulver.

Formålet med pulveret ér å fremskaffe en osmotisk trykk-. .substans som er i stand til å oppta overskuddet av vann fra begynnelses-emulsjonen, hvor overskuddsvannet er definert som det som er i overskudd av det totale vann til stede i vannlaget som omgir hver oljedråpe pluss vann emulgert i oljen når et vannløselig legemiddel er til stede. Videre vil pulveret absorbere vann som måtte komme inn i kapselen under lagring av emulsjonen før bruk og vann som måtte innvirke mot innkapsling av emulsjonen i en vann-oppløselig kapsel.

Pulveret tilsettes i et overskudd i forhold til emulsjone,

typisk omtrent fire (4) ganger så mye pulver. I den endelige emulsjon-pulver-blanding vil pulveret fortrinnsvis utgjøre omtrent 75 til omtrent 95% av det totale volum, og mest for-trinnvis fra omtrent 80% til omtrent 90%.

Ved én versjon av oppfinnelsen er emulsjonen sprøytet over eller på annen måte innblandet med dekstran eller, annet pulver som er plassert i et blandekar. Blandekaret har en roterbar, dobbeltvinget rører for å forhindre klumpning. Efter at den ønskede farmasøytiske konsentrasjon av emulsjonen er oppnådd, avbrytes blandingen. Pulveret opptar overskuddsvann, fra emulsjonen, og blandingen ser ut til å være en fast, stéin-lignende masse. Når denne, massen blir brutt til et pulver og blir mikroskopisk undersøkt, viser det seg at de. individuelle legemiddel-inneholdende oljedråper fremdeles er til stede, hver dråpe med sitt eget vannlag omkring. Pulveret kan formes til en kapsel-fyllings-form, eller det løse pulver kan brukes til å fylle en kapsel på konvensjonell måte.

Alternativt kan pulveret (fortrinnsvis dekstran) sprøytes inn i de åpne halvdeler til en kapsel og på denne måte danne et lag på innsiden av denne, og den flytende emulsjon kan helles inn i én halvdel av kapselen og dekkes med den andre halvdelen.

I enhver utførelsesform av oppfinnelsen kan emulsjon-pulver-blandingen innkapsles i en konvensjonell gelatinkapsel eller andre maveløselige innkapslinger. Hvis bare emulsjonen ble lukket, inne i kapselen, ville kapselen løse seg opp eller disintegrere i vannet som er til stede i emulsjonen. Pulveret gjør det mulig å innkapsle emulsjonen, beskytte emulsjonen fra enhver fuktighet som trenger inn•i kapselen under lagring, og på samme tid bevare den essensielle karakter til emulsjonen. Innkapslingsteknikkén ifølge foreliggende oppfinnelse forhøyer stabiliteten av lipid-oppløselige legemidler tilstrekkelig til å beskytte midlet, enten det er lipidoppløselig eller vannløselig, fra oksydasjon eller lys, sikrer nøyaktig doseringsstørrelse, og sørger for levering av micelléperler og legemidlet til stede i disse til tarmveggen i uendret- form. Efter inntak av kapselen løser det ytre gelatinlag seg i maven, og pulveret .fordøyes eller brytes ned i maven. F.eks. brytes dekstran ned til fruktose.

Eksempel 1

Fremstilling av emulsjon.

1 ml gummi arabicum ble plassert i en morter. 4 ml sesamolje i hvilken det var.oppløst 1 ml vitamin A palmitat (1.000.000 I.U) ble tilsatt morteren.. Blandingen ble konstant rørt og bearbeidet med en støter mens 2 ml sterilt vann ble satt til, blandingen. Efter 30 minutter med rørlng og bearbeiding ble emulsjonen observert under et mikroskop som inneholdt en mikrometer-skala. Det ble funnet at 70% av dråpene var på en størrelse mindre enn 1000 Å, 50% var av en størrelse mindre enn 800 Å, og 1-2% var av en størrelse mindre enn 400 Å. Hver dråpe var innhyllet i et lag vann som hang fast på denne på grunn av overflatespenning.

Eksempel II

.Fremstilling av pulver.

Til 8 ml av produktet oppnådd i eksempel I ble 32 ml låvmolekylvekt dekstran (gjennomsnittlige molekylvekt 40.000 dalton, liggende i området fra 10.000 til 80.000 dalton) tilsatt morteren og blandet og bearbeidet inntil det var oppnådd en homogen blanding.

Den endelige blanding hadde et grovt utseende lignende en stein som kunne pulverisere ved trykk. Ved mikroskopisk eksaminering ble emulsjonen fremdeles vist å være til stede som små dråper med overflatelaget av vann intakt på hver oljedråpe.

Eksempel III

Eksemplene I og II ble gjentatt med utbytting av

•tfitamin A palmitat tned BCNU (200 mg tørt pulver) . Identiske resultater ble oppnådd ved dannelsen av emulsjonen (eksempel I)

og den faste masse (eksempel.II).

Eksempel V

4 ml sesamfrøolje blandet med 300 mg finknust jern(II)-sulfåt ble grundig blandet ved å bruke en morter og støter.

1 cm 3 gummi arabicum ble tilsatt mens blanding ble fortsatt,

og derefter' ble 2 ml vann tilsatt. Efter omtrent 30 minutter med kontinuerlig blanding og opparbeiding ble det oppnådd en findelt emulsjon. 28 ml lavmolekylærvekt dekstran ble tilsatt,

og blandingen fortsatte på samme måte som angitt i eksempel II.

I mikroskopisk undersøkelse, som i eksempel II, ble de samme resultater oppnådd; det er et tørt pulver i hvilket emulsjons-dråper av en størrelse for det meste mindre enn 1000 Å var til stede, idet hver dråpe var omgitt av et lag med vann.

Eksempel VI

Eksempel V ble gjentatt, men med anvendelse av 400 mg KC1 istedenfor jern(II)sulfat. Resultatene oppnådd var identiske med de som. er angitt i eksempel V.

Eksempel VII

20 sveitsiske hannmus, hver 6 måneder gamle, ble delt- i to grupper, A og B, på 10 mus hver. 0,1 mg av emulsjonen fra eksempel I ble dråpevis tilført hver mus i gruppe A, 0,25 ml Mugos produkt ble tilført dråpevis til hver av musene i gruppe B. Doseringsnivået tilført hver mus var 125.000 internasjonale enheter av vitamin A palmitat. 60 minutter efter tilførsel ble hver mus avlivet ved blod-tapping, ved å bruke den indre canthus teknikk. Hver blodprøve ble merket og sentrifugert. Serumet fra hver prøve ble testet ved hjelp av høyeffektiv væskekromatografi for å finne vitamin A palmitat-innholdet. Resultatene var som følger:

Eksempel VIII

20 pasienter ble valgt ut. Den første dagen ble hver pasient gitt Mugos vitamin A palmitat oljeoppløsning (inneholdende sesamolje, gummi arabicum og D-alfa-Tocophrol-acetat og vitamin A palmitat). Hver pasient mottok en dose av Mugos løsning inneholdende 10.000 internasjonale enheter av vitamin A palmitat kl. 9.oo om morgenen. 3 ml blod ble tatt fra hver pasient kl. 13.oo. samme dag og igjen kl. 17.oo samme dag.

De samme 20 pasientene ble en annen dag gitt kapsler fyllt med forbindelsen angitt i eksempel II, og hver inneholdende 10.000 internasjonale enheter av vitamin A palmitat. Kapslene ble tatt kl. 9.oo om morgenen, og 3 mi blod ble tatt fra hver pasient kl, 13.oo og kl. 17.oo.

Vitamin A palmitat-innholdet i hver blodprøve ble bestemt ved hjelp av væskekromatografi, *og de følgende resultater ble oppnådd.

Det vil her sees at eftér 4 timer har blandingen ifølge oppfinnelsen plassert et gjennomsnitt på omtrent 4,55 ganger så mye vitamin A palmitat i blodet, og efter 8 timer et gjennomsnitt på 15 ganger så mye.

Eksempel IX

En primær emulsjon ble fremstilt som angitt i eksempel I.

Oljen, farmasøytiske og overflateaktive ingredienser ble først emulgert med halvparten av vannet og så den gjenværende halvpart vann.

Emulsjonen inneholdt:

Den endelige emulsjon ble så langsomt tilsatt ved hjelp av en sprøyte til 42 g stivelse i en blander under rotering. Pulveret ble fjernet fra blanderen og pakket i kapsler.

102 kapsler ble laget, hver inneholdende 500 mg pulver og hver inneholdende en enhétsdose på 50.000 internasjonale enheter av vitamin A palmitat.

Claims (9)

1. .1. Fremgangsmåte for . fremstilling av medisinsk preparat,- karakterisert ved følgende trinn:

   a) dannelse av en emulsjon bestående i det vesentlige av en olje i hvilken det er dispergert et legemiddel, et overflateaktivt middel og vann,

   b) homogenisering av emulsjonen for å redusere oljen til individuelle legemiddel-inneholdende dråper som har en diameter hovedsakelig, mindre enn 1000 Å,

   c) blanding av den homogeniserte emulsjon med én mengde

   av lavmolekylærvekt polysakkarid for å danne.en endelig blanding som er omtrent 80-90% polysakkarid og resten emulsjon, og i

   hvilken de legemiddel-inneholdende dråper er uendret; og d) innkapsling av blandingen i individuelle doserings-enheter for å gi en ønsket doseringsmengde av legemidlet.
2. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,

   karakterisert ved at legemidlet er lipid-oppløselig og er oppløst i oljen.
3. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,

   karakterisert ved at legemidlet er vann-oppløselig og er til stede i oljen som en vann-i-olje-emulsjon.
4. 4. Fremgangsmåte som angitt, i krav 1, karakterisert ved at det overflateaktive middel er en naturlig gummi.
5. 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at emulsjonen er dannet ved å blande oljen i hvilken legemidlet er oppløst med det overflateaktive middel og derefter tilsette vannet med ytterligere blanding.
6. 6. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,

   karakterisert ved at emulsjonen dannes ved først å blande det vann-løselige legemiddel med oljen, derefter tilsette vannet bg det overflateaktive middel med ytterligere blanding.
7. 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,.

   karakterisert ved at forholdet mellom overflateaktivt middel, vann og olje er omtrent 1:2:4.
8. 8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7,

   karakterisert ved at det overflateaktive middel er gummi arabicum, oljen er en vegetabilsk olje, og polysakkaridet er lavmolekylærvekt dekstran tilstede i eh mengde på omtrent fire ganger mengden av emulsjonen.
9. 9. Fremgangsmåte for fremstilling av medisinsk preparat, karakterisert ved følgende trinn:

   a) dannelse av en emulsjon bestående i det vesentlige av en olje i hvilken vitamin A palmitat er oppløst, gummi arabicum og vann, idet forholdet mellom gummi arabicum, vann og olje er omtrent 1:2:4,

   b) homogenisering av emulsjonen for å redusere oljen til dråper som har en diameter i området fra 500 Å til omtrent 1000 Å,

   c) blanding av den homogeniserte emulsjon med en mengde av dekstranpulver ekvivalent med omtrent fire ganger volumet av emulsjonen,, og.

   d) innkapsling i en gelatinkapsel av en mengde av emulsjon-dekstran-blandingen tilstrekkelig til å oppnå den ønskede doseringsenhet av vitamin A palmitat.