NO813326L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidonderivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk

aktive pyrimidon-derivater som er særlig nyttige som histamin H^-antagonister.

Histamin, en fysiologisk aktiv forbindelse som er endogen

i pattedyr, utøver sin virkning ved å reagere med visse punkter som kalles reseptorer. En type reseptor er kjent som en histamin H^-reseptor (Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, _27, 427) og virkningene av histamin som formidles gjennom disse reseptorer, blokkeres av midler som vanligvis kalles "antihistaminer" (histamin H^-antagonister), og et vanlig eksempel på slike er.mepyramin. En annen type histamin-

reseptor er kjent,som r^-reseptor (Black et al. Nature 1972,

236, 385). Disse reseptorer blokkeres ikke av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer disse histamin H^-reseptorer, kalles histamin t^-antagonister.

Histamin ^"antagonister er nyttige for behandling av sykdomstilstander som forårsakes av de biologiske virkninger av histamin som formidles gjennom P^-reseptorer, f.eks. som inhibitorer for mavesyresekresjon, ved behandling av inflammasjon som formidles gjennom'histamin {^-reseptorer, og som midler som virker på det kardiovaskulære system, f.eks. som inhibitorer av virkninger av histamin på blodtrykk formidlet gjennom histamin f^-reseptorer.

Cimetidin er et eksempel på en histamin {-^-antagonist. Cimetidin er vist å være nyttig ved behandling av duodenal, gastrisk, tilbakevendende og stomal sårdannelse og reflux øsofagitt og for behandling av pasienter med høy risiko for blødning i den øvre del av mave-tarm-kanalen.

Ved noen fysiologiske tilstander formidles de biologiske virkninger av histamin gjennom både histamin H^- og.r^-reseptorer, og blokkering av begge typer reseptorer er nyttig for behandling av slike tilstander. Disse tilstander omfatter betennelse formidlet av histamin, f.eks. betennelse på huden,

og de overfølsomhetsreaksjoner som skyldes virkningen av histamin ved H^- og H^-reseptorer, f.eks. allergier.

US-patent 4.154.834 beskriver bl.a. en klasse 4-pyrimidon-derivater med en 2-(pyridylalkylamino)- eller 2-(pyridylalky1-tioalkylamino)-substituent som histamin H^- og {^-antagonister.

En forbindelse som er nevnt spesielt (i eksempel 12(f)) er

2-[2-(2-pyridyl-metyltio)etylamino]-5-(3-pyridyImety1)-4-pyrimidon. Vi har funnet at histamin H^-antagonist-aktiviteten for denne klasse forbindelser kan økes ved å innføre en

12 12 spesiell type substituent (en -CP^NR R -gruppe hvor R og R

er C-^-C^ alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidino- eller piperidino-gruppe) i 4-stilling i 2-pyridyl-gruppen. Det er overraskende at histamin H^-antagonist-aktiviteten øker, eftersom vi har funnet at innføring av denne spesielle type substituent i 6-stilling i 2-pyridyl-gruppen i

en nært analog forbindelse reduserer histamin P^-antagonist-aktiviteten.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med

formel I

hvor

R 1 og R 2 er C^-C^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidino- eller piperidino-gruppe;

Y er metylen eller svovel;

X er metylen eller oksygen, forutsatt at X er metylen når Y er svovel;

Z er hydrogen eller C,-C.-alkyl; og

5

R er hydrogen, C^_4~alkyl eller -A-B hvor

A er C^-C^-alkylen og

B er en pyridyi- eller N-oksopyridylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere C^-C^-alkyl-, C^-.C^-alkoksy-eller hydroksygrupper; kinolyl; tiazolyl; furanyl; t.ienyl; naftyl; 5-(1, 3-benzodioksolyl) ;. 6-( 2 , 3-dihydro-l, 4-benzo-dioksinyl); en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1-3 halogen-, C^-C^-alkoksy-, C^-C^-alkyl- eller hydroksygrupper; en 2-furanyl- eller 2-tienylgruppe som er substituert i 5-stilling med -CH-„NR 1 R 2; en fenylgruppe som er substi-12

tuert i 3- eller 4-stilling med -Ch^NR R ; en 3-pyridyl-

gruppe som er substituert i 5- eller 6-stilling med m-Ced H-N-CR H1 R 9N2R ; 1eR n 2; 4-eplylerr idyen lgr2u-pppye ridsyom lgerr uppsue bsstom itueer rt subi st2-itsuteirltling

12

i 4- eller 5-stilling med -CH^NR R ;

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene med formel I er vist og beskrevet som 4- pyrimidon-derivater, og disse derivater eksisterer i likevekt med de tilsvarende 6-tautomerer. Disse forbindelser eksisterer også i mindre utstrekning som hydroksy-tautomerene, og 2-amino-pyrimidon-gruppen kan også eksistere i 2-imino-tautomere

former.

En særlig klasse forbindelser med formel I er de hvor

X er metylen og Y er svovel. En spesiell betydning for 12 5

, R og R er metyl. Fortrinnsvis er R -A-B hvor A er metylen.

Spesielle betydninger .for gruppen B er 3-pyridyl, 6-mety1-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridy1, 6-metoksy-3-pyridy1, 2- metoksy-4-pyridyl, 6-hydroksy-3-pyridyl, 2-hydroksy-4-pyridyl, N-okso-3-pyridy1, N-okso-6-metyl-3-pyridyl, N-okso-4-pyridyl, 3-kinolyl, 2-tiazolyl, 2-furanyl, '5-dimetylaminomety1-2-furanyl, 5-dimetylaminomety1-2-tienyl, 3- (dimetylaminometyl)-f eny 1, 4 - (dimetylaminomety 1) f enyl,. 5- (dimetylaminomety 1)-3-pyridyl, 6-(dimetylaminometyl)-3-pyridyl, 2-(dimetylaminomety!)-4-pyridyl, 4-(dimetylamino-metyl)-2-pyridyl og 5-(dimetylaminometyl)-2-pyridyl.

Spesielle forbindelser med formel I er:

(a) 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, (b) 2- [2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamino] -

5-(3-pyridyImetyl)-4-pyrimidon,

(c) 2-[2- (4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamino] -

5-(2-hydroksy-4-pyridylmety1)-4-pyrimidon,

(d) 2-[4-(4-dimetylaminometyl-2-pyridy1)butylamino]-5-(6-metyl-3-pyr.idylmety 1) - 4-pyrimidon , (e) 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon,

og deres.farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved omsetning 12

av et amin med formel 2 (hvor R , R , X og Y er som definert for formel I) med et pyrimidon med formel 3 (hvor Q er nitro-

amino, lavere alkyltio, benzyltio, klor, brom eller en annen gruppe som kan utskiftes med et primært amin, og R har samme betydning som R^ eller kan være et beskyttet derivat av gruppen

-A-B), fjernelse av en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe og eventuelt omdannelse av produktet til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.

Denne fremgangsmåte kan utføres i nærvær av et oppløsnings-middel ved forhøyet temperatur eller i nærvær av et ikke-reaktivt, polart op<p>løsnin<g>smiddel. Når f.eks. Q er nitroamino, kan omsetningen utføres i en lavere, alkanol (f.eks. etanol eller 2-propanol), pyridin eller anisol ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller når Q er metyltio, kan omsetningen utføres i fravær av oppløsningsmiddel ved 140-170°C eller i pyridin under tilbakeløpskjøling. Fortrinnsvis er Q nitroamino.

Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved 12

omsetning av et guanidin med formel 4 (hvor R , R , X og Y

er som definert for formel I) med en forbindelse med formel 5 (hvor. Z og R er som definert for formel I, og R^ er lavere alkyl)

Denne omsetning utføres fortrinnsvis i en C^-C^-alkanol under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av natrium-C^-C^-alkoksyd i en C1-c'4-alkanol.

Forbindelser med formel I hvor X er metylen og Y er svovel, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel 6 (hvor L er'en gruppe som kan erstattes med en

12

tiol, og R og R er som definert for formel I) med en forbindelse med formel 7

(hvor Z er hydrogen eller C^-C^-alky1, og R er som definert for formel 3), fjernelse av en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe, og eventuelt omdannelse av produktet til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjons salt. Eksempler på grupper som kan erstattes med en tiol, er klor>brom, hydroksy, alkanoyloksy

(f.eks. acetoksy), arylsulfonyloksy (f.eks. 4-metylbenzensulfonyl-oksy), alkylsulfonyloksy (f.eks. metansulfonyloksy) og triarylfosfonium (f.eks. tri fenylfos fonium) . Fortrinnsvis er L hydroksy, og omsetningen utføres under sure betingelser.

Når L er klor eller brom, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, f.eks.med natriumetoksyd i etanol.

Når L er triarylfosfonium, utføres omsetningen fortrinnsvis under nøytrale betingelser, f.eks. i et halogenert hydro-karbon, så som kloroform. Når L er aryl- eller alkylsulfonyloksy, utføres omsetningen fortrinnsvis under svakt basiske betinge Iser, . f.eks. i pyridin-oppløsning.

Forbindelsene med formel 1 hvor B er en 6-hydroksy-3-pyridyl- eller 2-hydroksy-4-pyridyl-gruppe, kan,fremstilies ved dealkylering av de tilsvarende forbindelser med formel I

hvor B er en 3- eller 4-pyridylgruppe med en 6- eller 2-lavere alkoksy- eller benzyloksy-substituent. Fortrinnsvis utføres denne dealkylering under anvendelse av 1 til 3 N etanolisk saltsyre eller bromhydrogensyre ved forhøyet temperatur, f.eks. blandingens kokepunkt.

Forbindelsene med formel 3 kan. fremstilles som beskrevet

i tysk off.skrift 2643670, US-patent 4154.834, europeisk patentspesifikasjon 4793 og europeisk patentansøkning 81301324.

Aminene med formel 2, som er nye, kan fremstilles ved

en av de følgende tre metoder:

(i) for de forbindelser hvor X er metylen og Y er svovel; ved omsetning av et pyridylderivat med formel 6 (hvor L er en gruppe som kan utskiftes med en tiol) med cysteamin.. Fortrinnsvis er L klor, -og omsetningen utføres under basiske betingelser, f.eks. i en lavere alkanol i nærvær av et alkalimetallalkoksyd. Når L er hydroksy, utføres omsetningen fortrinnsvis under sure betingelser, f.eks. eddiksyre, bromhydrogensyre eller saltsyre. Forbindelser med formel 6 hvor L er hydroksy, kan frem stilles ved hydroksymetylering av en forbindelse med formel 8

hvor R4 er -CN eller -Ch^NR^R2 (og og R2 er som definert for formel I), f.eks. under anvendelse av metanol og ammoniumpersulfat. Produktene hvor R 4er -CN, reduseres derefter (f.eks. under anvendelse av litiumaluminiumhydrid) og alkyleres 12 (f.eks. nar R og R er lavere alkyl, ved reduktiv .alkylering med hydrogen og et aldehyd). Eventuelt omdannes produktene hvor L er hydroksy, til de tilsvarende forbindelser hvor L er klor eller brom, ved omsetning med et tionylhalogenid, f.eks. tionylklorid i diklormetan. (ii) for de forbindelser hvor X og Y begge er metylen;

ved reduksjon av et pyridyl-derivat med formel 10, f.eks.

med litiumaluminiumhydrid.

Forbindelsene med formel 10 kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel 9 med 4-cyanosmørsyre, ammoniumpersulfat og sølvnitrat.

(iii) for de forbindelser hvor X er oksygen og Y er metylen; ved reduksjon av en forbindelse med formel 11, 12 eller 13, f.eks. under anvendelse av litiumaluminiumhydrid

eller ved omsetning av en forbindelse med formel 14 med 3-aminopropanol under basiske betingelser.

Forbindelsene med formel 11, 12 og 13 kan fremstilles ved at en forbindelse med formel 15 eller 14 omsettes med

3-aminopropanol eller 3-hydroksypropionitri1 under basiske betingelser. Forbindelsene med formel 14 kan fremstilles ved at en forbindelse med formel 16 omsettes i rekkefølge med 12

tionylklorid og et amin R R NH.

Guanidinene med formel 4 kan fremstilles ved at et amin med formel 2 omsettes med et S-alkyl-isotiouroniumsalt (f.eks. S-metylisotiouronium-hemisulfat i vann eller en C^-C^-alkanol) eller med cyanamid med ca. pH 8 i varmt vann.

Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I kan fremstilles fra de tilsvarende baser ved standard metoder, f.eks. ved omsetning av basen med en syre i en lavere alkanol eller ved anvendelse av en ionebytterharpiks. Salter av forbindelser med formel I kan interomdannes under anvendelse av en ionebytterharpiks. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I omfatter de som er dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, melkesyre, askorbinsyre og metan-sulfonsyre..

Aktiviteten av forbindelsene med formel I som histamin H^-antagonister kan demonstreres ved deres evne. til å hemme histamin-stimulért utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, og å reversere histamin-fremkalt hemning av sammentrekninger i isolert rotte-livmor.

Det er virkninger av histamin som i henhold til Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 21^ 247 (1966) ikke formidles av

■ histamin H-^-reseptorer.

Forbindelsenes histamin H^-antagonist-aktivitet kan også demonstreres ved hemningen av histamin-stimulert syresekresjon hos "Heidenhain Pouch Dog", hemning av histamin-fremkalt tachykardi i isolert høyre hjertekammer fra marsvin og hemning av histamin-fremkalt karsammentrekning hos bedøvet katt.

Hemning av histamin-stimulert utskillelse av mavesyre kan måles ved anvendelse av lumen-perfuserte maver fra rotter bedøvet med uretan, under anvendelse av den følgende modifikasjon av metoden ifølge Ghosh og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. L3 5 4 (195 8): Sprague-Dawley hunnrotter (160-200 g) får sulte natten over og bedøves med uretan gitt intraperitonealt i én dose (200 mg). Luftrør og halsvener kanyleres, og et midtlinjesnitt foretas i bukveggen for å blottlegge mavesekken som frigjøres fra bindevev. Et lite innsnitt foretas i'rumen i mavesekken, og mavesekken vaskes med 5% vekt/volum glukose-oppløsning. Spiserøret frigjøres delvis for bindevev og kanyleres med polyéten-rør, og spiserør og nerver kappes derefter over kanylen. Et innsnitt foretas i antrum, og en kanyle føres inn-i mavesekken via det ruminale innsnitt og gjennom antrum slik at kanylens topp ligger i hoveddelen av maven. En trakt-formet kanyle innføres i det ruminale innsnitt og bringes i stilling slik at linjen mellom rumen og hoveddelen faller sammen med traktens kant. Den antra.le kanyle bindes i stilling for å redusere muligheten for at antralt frigjort gastrin vil frembringe mavesyresekresjon.. To stikksår påføres bukveggen, og mavekanylene føres gjennom. Mavesekken perfuseres gjennom spiserøret og mavekanylene med 5,4% vekt/volum glukoseoppløsning ved 37° i en mengde på 1-2 ml pr. minutt. Den utstrømmende væske føres over en "micro-flow" pH-elektrode og registreres ved hjelp av et pH-meter som er knyttet til en anti-log enhet og "flat-bed recorder". Den basale utskillelse av syresekresjon fra maven overvåkes ved måling av pH i den utstrømmende perfusjonsvæske. En sub-maksimal dose av histamin infuseres kontinuerlig i halsvenen og frembringer et stabilt platå for syresekresjonen, og pH i den utstrømmende perfusjonsvæske bestemmes når denne tilstand er oppnådd. Infusjon av histamin i en mengde på 0,25 mikromol/kg/min. frembringer 70% av maksimum histamin-stimulert mavesyresekresjon. Prøve-forbindelsen administreres derefter intravenøst i den annen hals-vene og vaskes inn med glukoseoppløsning (0,2 ml, 5,4% vekt/ volum). Forskjellen i syresekresjon mellom den basale utskillelse og det histamin-stimulerte platå-nivå og reduksjonen av syresekresjon forårsaket ved hjelp av prøveforbindelsen beregnes på grunnlag av forskjellen i. pH i den utstrømmende perfusjonsvæske. ED^Q-verdier (for hemning av sub-maksimal syresekresjon med 50%) bestemmes ved administrering av en dose av prøveforbindelsen til en rotte og gjentagelse av dette på minst 4 rotter for hvert av tre eller flere dosenivåer.

De oppnådde resultater anvendes derefter for å beregne ED<-q-verdien ved standard-metoden med minste kvadrater.

"Heidenhain pouch dogs" kan fremstilles og anvendes som beskrevet i europeisk patentspesifikasjon 15138.

Ved marsvin-forkammer-prøven testes en spontant slående, isolert del av høyre forkammer fra marsvin under spenning (300 mg), mellom et feste og en transduser i et 15 ml vevbad og nedsenkes.i McEwens oppløsning med konstant luftning ved en temperatur på 37°C. Måleresultatet fra transduseren omvandles. Måleresultatet føres derefter til en såkalt "flat bed recorder". Tilmålte mengder av histamin settes til vevbadet slik at histaminkonsentrasjonen øker trinnvis inntil slaghastigheten når et maksimum. Vevbadet vaskes ut og fylles med frisk McEwens oppløsning inneholdende prøveforbindelsen. Opp-løsningen holdes i kontakt med vevet i 60 minutter og tilmålte mengder av. histamin tilsettes igjen inntil en maksimal hastighet registreres. Undersøkelsen gjentas med økende konsentrasjoner av prøveforbindelsen, og den dose av histamin som gir 50% av maksimal hastighet nedtegnes. Et doseforhold (DR) ble beregnet ved å sammenligne konsentrasjonene av histamin som er nødvendig for å frembringe 50% av maksimal reaksjon i fravær og i nærvær av antagonisten. Et diagram med log DR-1 som funksjon av log D (konsentrasjonen av prøveforbindelsen) settes opp, og det punkt hvor log (DR-1) ordinaten skjæres, tas som et mål for aktiviteten (pA2-verdi).

■For å illustrere aktivitetsnivået for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har vi funnet at produktene fra eksemplene 1 til 4 har ED^Q-verdier ved den lumen-perfuserte rotteundersøkelse på under 0,1 mikromol pr. kg i.v. og pA2~verdier ved marsvin-forkammer-prøven på mer enn 7,0. Produktet ifølge eksempel 1 viste også en lengere aktivitets-varighet enn cimetidin efter intravenøs administrering i "Heidenhain pouch dog" når dosemengdene var regulert for å frembringe lignende topp-reaksjoner.

Forbindelsene med formel 1 og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisj.onssalter kan administreres oralt, parenteralt, lokalt eller rektalt. De administreres normalt som et farmasøytisk preparat.

Farmasøytiske preparater fremstilles hensiktsmessig

ved hjelp av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel. De farmasøytiske preparater kan også omfatte et anerkjent middel i tillegg til en forbindelse, med formel I, f.eks. en histamin H^-antagonist, så som mepyramin.

Det anvendte farmasøytiske bæremiddel kan være fast eller flytende. Eksempler på faste bæremidler er laktose, mais-stivelse, potetstive Ise eller modifiserte stivelser, dikalsium-fosfat, terra alba, sukrose, cellulose, talk, gelatin, agar, pektin, akasiegummi, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bæremidler er sirup, jordnøttolje, olivenolje, alkohol, propylenglykol, polyetylenglykol og vann.

For oral administrering hvis et fast bæremiddel anvendes, kan preparatet fremstilles i form av en tablett, en kapsel inneholdende pulver eller pellets, pastill eller sugetablett. Mengden av fast bæremiddel i en enhetsdoseform vil vanligvis være fra ca. 25 til ca. 300 mg. Hvis et flytende bæremiddel anvendes, kan.preparatet være i form av en sirup, emulsjon, multippel-emulsjon, steril, injiserbar væske eller en vandig eller ikke-vandig oppløsning eller flytende suspensjon. Andre tilsetningsstoffer så som konserveringsmidler så som antioksydasjonsmidler eller antibakterielie midler, og/eller smaksstoffer eller farvemidler, kan også tas med. De sterile, injiserbare væsker kan fremstilles i ampuller, flerdose- preparatglass eller engangs enhetsdosesystemer. For lokal anvendelse kan preparatet være i en halvfast form, f.eks.

■en krem, pasta, salve eller gel, i flytende eller aerosol-form. Preparatet kan også være en stikkpille. De farmasøytiske preparater fremstilles ved vanlige metoder som omfatter slike behandlinger som maling, sammenblanding, granulering og pressing, forstøvningstørking, frysetørking eller oppløsning eller dispergering av bestanddelene alt eftersom hva som passer for det ønskede preparat.

Den aktive bestanddel er til stede i preparatene i en mengde som er effektiv til å blokkere histamin -reseptorer som er innblandet i den tilstand som behandles. Fortrinnsvis inneholder en oral enhetsdose for hemning av mavesyresekresjon 15 til 250 mg av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav (beregnet

som fri base).

De farmasøytiske preparater vil normalt bli administrert til mennesker for behandling av mavesår eller tolvfingertarmsår og andre tilstander som forårsakes eller forverres av mave-surhet, på samme måte som man anvender kjente histamin H - antagonister, idet man ved valg av dosemengder tar hensyn til aktiviteten av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til kjente histamin H.-,-antagonister. En voksen pasient vil således få en oral dose på 15 til 1500 mg (fortrinnsvis 20 til 250 mg) eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på 1,5 til 150 mg (fortrinnsvis 5 til 20 mg) av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart

salt derav, beregnet som den. frie base, idet preparatet administreres 1 til 6 ganger daglig.

Dosemengder for andre tilstander enn syresekresjon som formidles gjennom histamin -reseptorer, vil velges i overens-stemmelse med tilstanden, administreringsformen og den relative aktivitet av forbindelsene.

Oppfinnelsen illustreres ved de følgende fremstillinger

og eksempler. Temperaturer er gitt i °C.

Fremstilling 1

(a) En blanding av 4-cyanopyridin ('31,2 g) , ammoniumpersulfat (136,8 g) , metanol (450 ml), konsentrert svovelsyre (.16,2 ml)

og vann (210 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer, og metanolen ble fjernet ved destillasjon. Knust is (450 g) ble tilsatt, og blandingen ble regulert til pH 12 med

10M natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstraktene ble samlet og inndampet, og residuet ble renset ved eluering fra en silikagelkolonne med metanol-kloroform (7,5% volum/volum) for å gi 4-cyano-2-hydroksy-metylpyridin

(18,5 g, 46%), sm.p. 92-94°.

(b) En oppløsning av 4-cyano-2-hydroksymetylpyridin (0,5 g)

i tetrahydrofuran (25 ml) ble satt dråpevis. i løpet av 20 minutter til en omrørt blanding av litiumaluminiumhydrid

(0,25. g) i tetrahydrof uran (30 ml) , og blandingen ble omrørt

ved romtemperatur i 2 timer. Våt tetrahydrofuran fulgt av 0,35 ml 16% vekt/vekt vandig natriumhydroksyd og vann ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi urenset 4-aminomety 1-2-hy.droksymetylpyridin (0,28 g) . NMR (CDCl^): ppm, gjelder for multiplisitet, integral;

3,87 CH2NH2, s, 1,7; 4,61, CH20H, s, 2; 7,11, 5-pyridylproton,

d av d, 1; 7,30, 3-pyridylproton, d, 1; 8,4, 6-pyridylproton,

d, 1.

(c) En oppløsning av 4-aminometyl-2..-hydroksymetylpyridin (1,38 g) i vandig formaldehyd (25% vekt/vekt, 12 ml) ble hydrog.enert ved 34 atmosfærer og 30° i 23 timer med 10% palladium-på-trekull-katalysator. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble.ekstrahert med vann ved pH 5, og denne vandige ekstrakt ble regulert til pH 12 og ekstrahert med kloroform. Denne kloroformekstrakt ble inndampet for å gi 4-dimetylaminometyl-2-hydroksymetylpyridin (0,47 g)'som en olje.

NMR (CDCl.j): ppm, gjelder for multiplisitet, integral; 2,26 N(CH3)2, s, 5,5; 3,42, CH^NfCH.^, s, 2; 3,75, OH, bred, 1,3; 4,78, CH20H, s, 2; 7,19 + 7,28, 5+3 pyridylprotoner, d av d + d, 2,1; 8,49, 6-pyridyl-proton, d, .1.

Fremstilling 2

Ammoniumpersulfat (102,7 g) i vann (200 ml) ble i løpet

av 40 minutter satt til en oppløsning under tilbakeløpskjøling av 4-dimetylaminometylpyridin (40,86 g), metanol (450 ml),

vann (210 ml) og konsentrert svovelsyre (30 ml). Den resul-terende oppløsning ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, vann (300 ml) ble tilsatt, og metanol ble avdestillert.. Den avkjølte, oppløsning ble gjort basisk og ekstrahert med kloroform for å

gi 4-dimetylaminometyl-2-hydroksymetylpyridin (19,65 g),

k.p. 92-120°/0,06 mm Hg.

Fremstilling 3

4-dimetylaminometyl-2-hydroksymetylpyridin (13,45 g) i diklormetan (200 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av tionylklorid (30 ml) i diklormetan (150 ml). Den resul-terende røde blanding ble omrørt i 1 time og derefter konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med eter (300 ml) for å gi et krystallinsk, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol/eter (1:3) ga 2-klormetyl-4-dimetylaminometylpyridin-dihydroklorid (20,04 g) som et oransje, fast stoff med sm.p. 202-204°.

Fremstilling 4

Cysteamin-hydroklorid (3,75 g) ble satt til en omrørt.. oppløsning av natriumetoksyd (fremstilt fra 2,83 g natrium) i etanol (200 ml), og blandingen ble avkjølt til under 10°. 2-klormetyl-4-dimetylaminomet<y>l<p>yridin-dih<y>droklorid. (7,3 g)

ble tilsatt porsjonsvis, og oppløsningen ble omrørt i 1 time. Vann (200 ml) ble tilsatt, pH-verdien ble regulert til ca. 4

med saltsyre, og volumet ble redusert til ca. 100 ml. Opp-løsningen ble ekstrahert med kloroform, den vandige fase ble gjort basisk.til pH 12 og ekstrahert med kloroform for å gi 2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamin (4,7 g)

som en olje.

NMR (CDCl^) ppm, gjelder for multiplisitet, integral:

1,51, NH2, s, 2,2; 2,2 8 (N (CH^ 2 , s, 6; 2 , 65 + 2,85 , SCJ^CH^Nl^,

m x 2, 4,2; 3,46, CH SCH2CH NH , s, 2,1; 3,86, CH^.NfCH^, s, 2,1; 7,17, 5-pyridylproton, d av d, 1; 7,36, 3-pyridylproton, d, 1,1; 8,49, 6-pyridylproton, d, 1,1.

Fremstilling 5

(a) Ammoniumpersulfat. (54,8 g) i vann (150 ml) og 4-cyano-smørsyre (68 g) i vann (300 ml) ble satt hver for seg og samtidig i løpet av 30 minutter til en blanding av 4-dimetylaminometylpyridin (16,32 g), sølvnitrat (4 g), vann (200 ml) og konsentrert svovelsyre (25 ml) omrørt ved 80°. Reaksjons-blandingen ble. omrørt ved 80° i 1,5 time, avkjølt, hellet på knust is (400 g) og vandig ammoniakk (28% vekt/vekt, 200 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform (900 ml), og kloroform-ekstraktene ble vasket med fortynnet natriumhydroksyd, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 2-(3-cyanopropy1)-4-dimetylaminometylpyridin (9 g) som en klar olje, k.p. 110-112°/0,1 mm Hg.

NMR (CDCl-j): ppm, gjelder for multiplisitet, integral; 2,15 + 2,23 + 2,40, CH2CH2CH2CN + N(CH3)2+ CH2CH2CH2CN, m + s + m, 10; 2,92, CH CH2C.H2CN, t, 2; 3,41, CH^NtCH^,S, 2; 7,1, 5 + 3 pyridylprotoner, m, 2; 8,46, 6-pyridylproton, d, 1.. (b) 2-(3-cyanopropyl)-4-dimetylaminometylpyridin (1 g) i dietyleter (15 ml) ble satt dråpe vis* til en hurtig omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,76 g) i eter (45 ml.) . Oppløsningen ble omrørt i 2,5 timer. Våt tetrahydrof uran,. ;fulgt av 16% natriumhydroksyd (1 ml) og derefter vann ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi 4-- (4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)butylamin (1,02 g) ;som en klar olje. NMR (CDC13): ppm, gjelder for multiplisitet, integral; 1,64 + 1,70, NH2+ CH2 (CH2)2CH2NH , s + m, 6,3; 2,23 N(C«3)2, s, 6; ;ca. 2 ,75 , CH2 (CH2) CH NH , m, 3,9; 3,39, CI^NfCH.^, s, 2; ;7,1, 5+3 pyridylprotoner, m, 2; 8,46, 6-pyridyl-proton, d, 1. ;Eksempel 1;En oppløsning av 2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamin (0,5 g) og 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,7 g) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 3,5 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset med eluering fra en kolonne av silikagel med etylacetat: etanol: 28% vekt/vekt vandig ammoniakk (efter volum 10:15:2) og omkrystallisering fra acetonitril for å gi 2-[2-(4-dimetylamino mety1-2-pyridyImetyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,58 g), sm.p. 128-129,5°. ;Eksempel 2;En blanding av 4-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)butylamin (1 g) og 2-nitroamino-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,26 g) i pyridin (5 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble kromatografert og derefter omkrystallisert fra etanol:eter (1:10) for å gi 2-[4-(4-dimetylaminomety1-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-metyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,86 g), sm.p. 135-137°. ;C23<H>30<N>6° krever C 67,95; H 7,44; N 20,67 ;Funnet .C 67,73; H 7,34; N 20,47%. ;Eksempel 3;En oppløsning av 2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamin (1 g) og 2-nitroamino-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-■4-pyrimidon (1,23 g) ble ti lbakeløpsbehandlet i pyridin (6 ml) ;i 10 timer, konsentrert i vakuum og kromatografert på en silikagelkolonne som ble eluert med etylacetat-etanol-28% vekt/ vekt vandig ammoniakk (efter volum. 10:15:2) . Omkrystallisering fra acetonitri1:eter (1:5) ga 2-[2-(4-dimetylaminomety1-2-pyridylmetyltio)etylamino-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (1,21 g), sm.p. 65-74°C. ;C22H28N6°2S'°'56 H2° krever c 56'62'H 6,72; N 18,0; S 6,87 Funnet: C 56,42; H 6,71; N 17,99; S 6,68. ;Eksempel 4;En blanding av 2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamin (1 g) og 2-nitroamino-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4- pyrimidon (1,11 g) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel og eluert med 20% metanol/kloroform fulgt av omkrystallisering fra aeetonitril/ vann 1:1 for å gi 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamino] -5-(5 , 6-dimetyl-3-py.ridylmetyl)-4-pyrimidon (0,72 g) , sm.p. 72-78°. ;' C23H30N6OS'°'9H2° krever C 6°/78; H 7,0; N 18,49; S 7,06% Funnet: C 60,74; H 6,87; N 18,35; S 6,90%. ;Eksempel 5;Produktet fra eksempel 3, 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2N hydrogen-klorid i etanol for å gi 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl-metyltio)etylamino]-5-(2-hydroksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-tetrahydroklorid. ;Eksempel 6;2-klor-4-dietylkarbamoylpyridin omsettes med 3-aminopropanol og natr.iumhydrid for å gi 3-(4-dietylkarbamoyl-2-pyridyloksy)propylamin, som reduseres med litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran for å gi 3-(4-dietylaminometyl-2-pyridyloksy)-propylamin; dette produkt oppvarmes under tilbakeløpskjøling i pyridin med 2-nitroamino-5- ( 6-mety-l-3-pyridylmetyi) -4-pyrimidon for å gi 2-[3-(4-dietylaminometyo-2-pyridyloksy)propylamino]-5-(6-mety1-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon. ;Eksempel 7;Omsetning av 2-(4-dimetylaminomety1-2-pyridylmetyltio)-etylamin med 2-nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioksolylmetyl]-4-. pyrimidon i pyridin under tilbakeløpskjøling i 10 timer gir 2- [2-(4-dimetylaminomety1-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-[5-(1,3-benzodioksoly1)metyl-4-pyrimidon. ;Eksempel 8;Sammensmelting av 2-(4-dimetylaminomety1-2-pyridylmetyl-tio) etylamin med 2-metyltio-4-pyrimidon og 2-metyltio-5-metyl-4-pyrimidon ved 150° i 4 timer gir 2-[2-(4-dirnetylaminomety 1-2-pyridylmetyltio)etylamino]-4-pyrimidon og 2-[2-(4-dimetyl-aminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5^metyl-4-pyrimidon. ;Eksempel 9;(a) En vandig blanding av 2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl-metyltio)etylamin og S-metyl-isotiouronium-hemisulfat oppvarmes under tilbakeløpskjøling for å gi N-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etyl]guanidin-hemisulfat. (b) Omsetning av N-[2- (4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-ety1]guanidin-hemisulfat med etyl-2-formyl-3-(6-metyl-3-pyridylmetyl)propionat og natriumetoksyd i etanol gir 2-[2-(4-dimetylaminomety1-2-pyridyl-metyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon.<1>;Eksempel 10;Sammensmelting av 2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-etylamin ved 140-150° med ;(a) 2-metyltio-5-(2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (b) 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (c) 2-metyltio-5-(4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon gir henholdsvis (a) 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(2-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (b) 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (c) 2 -[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(4-pyridylmety1)-4-pyrimidon ;Eksempel 11;Omsetning av 2-( 4-dimetylaminomety1-2-pyridylmetyltio)-etylamin med ;(a) 2-nitroamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-furanylmetyl)-4-pyrimidon (b) 2-nitroamino-5-(5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl-4-pyrimidon (c) 2-nitroamino-5-(4-dimetylaminometylbenzyl)-4-pyrimidon (d) 2-nitroamino-5-(6-dimetylaminomety1-3-pyridylmetyl)-4- pyrimidon i etanol under tilbakeløpskjøling gir henholdsivs (a) 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5- (5-dimetylaminometyl-2-£uranylmetyl)-4-pyrimidon (b) 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5- (5-dimetylaminomety.l-2-tienylmetyl) -4-pyrimidon (c) 2- [2*7 ( 4-dime ty lami nome ty 1-2-pyridylmetyltio) etylamino] -

5-(4-dimetylaminometylbenzyl)-4-pyrimidon

(d) 2-[2-(4-dimetylaminomety1-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5—(6-dimetylaminomety1-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon

Et farmasøytisk preparat for injeksjon fremstilles ved omdannelse av 2-[2-(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)-■etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon til tetrahydro-kloridsalt-formen, og dette oppløses i sterilt vann for å gi en 1 til 5% vekt/vekt oppløsning. Oppløsningen gjøres klar ved filtrering og fylles i preparatglass som forsegles og steriliseres. Et egnet preparatglass inneholder 2 ml av oppløsningen.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv forbindelse med formel 1

hvor R 1 og R 2 er C^ -C^ -alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidino- eller piperidino-gruppe; Y er metylen eller svovel; X er metylen eller oksygen, forutsatt at X er metylen når Y er svovel; Z er hydrogen eller C-C.-alkyl; og

5 R er hydrogen, C^ _^ -alkyl eller -A-B hvor A er C^ -C^ -alkylen og B er en pyridyl- eller N-oksopyridylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere C^ -C^ -alkyl-, C^ -C^ -alkoksy-eller hydroksygrupper; kinolyl; tiazolyl; furanyl; tienyl; naftyl; 5-(1,3-benzodioksolyl); 6-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioksinyl); en. fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1-3 halogen-, . C^-C^-alkoksy-, C^-C^alkyl- eller hydroksygrupper; en 2-furanyl- eller 2-tienylgruppe som er substituert 12 i 5-stilling med -CH„NR R ; en fenylgruppe som er substi-12 tuert i 3- eller 4-stil.ling med -CH2NR R ; en 3-pyridylgruppe som er substituert i 5- eller 6-stilling med -CH9NR 1 R 2; en 4-pyridylgruppe som er substituert i 2-stilling 12 med -CH-NR R ; eller en 2-pyridylgruppe som er substituert 12 i 4- eller 5-st.i Iling med -CI^NR R ; og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) et amin med formel 2

hvor R 1 , R 2, X og Y er som definert for formel I, omsettes med et pyrimidon med formel 3

hvor Q er nitroamino, lavere alkyltio, benzyltio, klor, brom eller en annen gruppe som kan utskiftes med et primært amin, og R har samme betydning som R^ eller kan være et beskyttet derivat av gruppen -A-B, idet en eventuell tilstedeværende beskytteIsesgruppe fjernes, ellerb) et guanidin med formel 4

12 hvor R , R , X og Y er som definert for formel I, omsettes med en forbindelse med formel 5

hvor Z og R er som definert for formel 5, og R~* er lavere alkyl, ellerc) for fremstilling av forbindelser med formel 1 hvor X er metylen og Y er svovel., omsettes en forbindelse med formel 6

1 2 hvor L er en gruppe som kan erstattes med en tiol, og R og R er som definert for formel I, med en forbindelse med formel 7

hvor Z er hydrogen eller C-^ -C^ -alkyl og R er som definert for1 formel 3, idet en eventuell beskyttelsesgruppe fjernes, og eventuelt omdannes produktet til"et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ' ved afet amin med formel 2 omsettes med et pyrimidon med formel 3 hvor Q er nitroamino,. og omsetningen utfø res i en lavere.alkanol, pyridin eller anisol ved tilbakeløpstemperatur.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2 hvor B i forbindelsene (3) eller (5) er en 3- eller 4-pyridy1-gruppe med en 6- eller 2-lavere alkoksy- eller benzyloksy-substituent, og det først oppnådde produkt dealkyleres under anvendelse av etanolisk saltsyre eller bromhydrogensyre for å danne en forbindelse med formel I hvor B er 3- eller 4-pyridyl med en 6- eller 2-hydroksygruppe.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er metylen, Y er svovel, 12 5 R og R er begge metyl og R er -A-B hvor A er metylen.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved atBer 3-pyridyl, •6-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-metoksy-3-pyridy1, 2- metoksy-4-pyridyl, 6-hydroksy-3-pyridyl, 2-hydroksy-4-pyridyl, N-okso-3-pyridyl, N-okso-6-metyl-3-pyridyl, N-okso-4-pyridyl,

3- kinolyl, 2-tiazolyl, 2-furanyl, 5-dimetylaminometyl-2-furanyl, .5-dimetylaminomety1-2-tienyl, 3-(dimetylaminometyl)-fenyl, 4- (dimetylaminometyl)fenyl, 5-(dimetylaminometyl)-3-pyridyl, 6- (dimetylaminometyl)-3-pyridyl, 2-(dimetylaminometyl)-4-pyridyl, 4-(dimetylaminomety1)-2-pyridyl eller 5-(dimetylaminomety1)-2- pyridyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakt.e ri ser 't ved at 2 -(4-dimetylaminometyl-2-pyridylmetyltio)etylamin omsettes med 2-nitroamino-5-(6-metyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon for å danne 2- [2-(4-dimetylaminomety 1-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4- pyrimidon.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at 2-(4-dimetylaminometyl-2- pyridylmetyltio)etylamin omsettes med 2-nitroamino-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon for å dann 2-[2-(4-dimetylaminomety 1-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(5,6-dimetyl-3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av et amin med formel 2

12 hvor R og R er C^-C^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidino- eller piperidino-gruppe, Y er svovel, og X er metylen, karakterisert ved at et pyridylderivat med formel 6

12 hvor R og R. er som angitt ovenfor, og L er en gruppe som kan erstattes med en tiol, omsettes med cysteamin. i