Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, pochodnych pirymidonu. *"* W niniejszym opisie przez receptory H2 hista¬ miny nalezy rozumiec receptory zdefiniowane przez Black'a i in. (Nature, 236, 385 (1972)) jako te i receptory histaminy, które nie sa blokowane me- pyramina, natomiast sa blokowane burimamidem. * Zwiazki, które blokuja receptory K2 histaminy okreslane sa antagonistami H2 histaminy.Blokowanie receptorów H2 histaminy ma zna- io czenie przy hamowaniu dzialan biologicznych histaminy, które nie sa hamowane przez tzw. anty- histaminy (srodki antagonistyczne Hx histaminy).Srodki antagonistyczne M2 histaminy sa aktywne na przyklad jako inhibitory wydzielania kwasów 15 zoladkowych, jako srodki przeciwzapalne i jako srodki dzialajace na uklad sercowonaczyniowy, na przyklad jako srodki wstrzymujace dzialanie histaminy na cisnienie krwi.W pewnych warunkach fizjologicznych dzialanie ** biologiczne histaminy wywierane jest za posred¬ nictwem zarówno receptorów Hj jak i H2 hista¬ miny i przydatne jest blokowanie obu typów receptorów. Warunki te dotycza zapalenia z po¬ sredniczeniem histaminy, na przyklad zapalenie M skóry oraz reakcje uczuleniowe na skutek dziala¬ nia histaminy przy Hx i H2 receptorach, na przy- *- klad alergie.Pirymidynowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa antagonistami Hx histaminy, 10 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie piry- midony o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R1 R2 N (CH2)m-, w którym R1 i R2 takie same lub rózne oznaczaja atoni wodoru, nizsza grupe alkilowa,' grupe arylo(nizszoalkilowa) lub R1 i R2 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe pirolidyho lub piperydyno, m oznacza liczbe 1—6, X oznacza atom tlenu lub siarki, V oznacza atom siarki, n oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza' atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomaach wegla lub grupe o wzorze -(CH2)pW(CH2)Q-, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki a p i q sa liczbami, których suma jest równa 1—4 zas B oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, grupe heteroarylowa ewentualnie podstawiana jedna lub wieksza liczba (takich sa¬ mych lub róznych) nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, atomów chlorowca, gnip hydroksylowych lub aminowych lub B ozna¬ cza grupe naftyIowa, grupe 6-(2,3rdwuwodoro-l,4- -benzodioksynyio)- lub grupe 4- lub 5-(l,3-benzo- dioksolilo)-, lub grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jedna lub wieksza liczba (takich samych lub róznych) nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, atomów chlorowca,..grup arylo (nizszoalkoksylowych), (korzystnie benzyloksy), grup hydroksylowych, nizszoalkoksy nizszoalko¬ ksylowych, trójfluorometylowych, dwu(nizszoalkilo) 123 693123 «»3 aminowych, fenoksylowych, chlorowcofenoksylo- wych, nizszoalkoksyfenoksylowych, fenylowych, chlorowcofenylowych lub nizszoalkoksyfcaylowych.W niniejszym opisie przez ... .QkrgsJ^nie._.nizsza . gAipa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa na¬ lezy rozumiec grupe alkilowa lub grupe alkoksy¬ lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, która 'zawiera 1—4 atomów wegla. Przykladowymi gru¬ pami heteroarylowymi sa grupy pirydylu, N-tlen- ku pirydylu, furylu, tienylu, triazolilu, oksazolilu, izotiozolilu, imidazoli-lu, pirymidylu, pirazynylu, pirydazylu, tiadiazolilu, chinolilu, izoehinolilu 5,6,7,8-tetrahydrochinolilu, 1,3-dioksalopirydylu, benzimidazolilu i benzotiazolilu.R1 i R2 korzystnie oznaczaja atomy wodoru,, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa lub 2- -fenyloetylowa lub R1 i R2 lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidyno lub piperydyno. Szczególnie korzystnie R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe. Korzystnie m jest równe 1—3, zwlaszcza 1, X korzystnie oznacza atom tlenu. Korzystnie n jest równe 2. Z korzy¬ stnie oznacza grupe metylowa, a zwlaszcza atom wodoru. Innymi przykladowymi grupami Z sa grupy etylowa i n-propylowa.Gdy B oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, jest ona korzystnie podstawiona jedna lub wieksza liczba nizszych grup alkilowych a zwlaszcza 3-metoksyfenylowa, 4-metoksyfenylo- wa lub 3,4-dwumetoksyfenylowa. Szczególnie cen¬ na grupa zwiazków sa te, w których B oznacza grupe 6-(2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylo)-, 5- -(1,3-benzodioksolilo)- lub 1-naftylowa.Gdy B oznacza grupe heteroarylowa jest nia korzystnie grupa 2-furylowa, 2-tienylowa, 2-piry- dylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 2-tiazolilowa, 2-imidazolilowa, 2-pirymidylowa, 2-pirazylowa, 3-pirydazylowa, 3-chinolilowa, lub 1-izochinolilowa.Grupy te moga byc ewentualnie podstawione jed¬ nym lub wieksza liczba nizszych grup alkilowych lub alkosylowych lub grupa pirydylowa lub piry- midylowa podstawiona grupa hydroksylowa, a zwlaszcza 3-pirydylowa, 6-metylo-3-pirydylowa, 5,6-dwumetylo-3-pirydylowa, 6-metoksy-3-pirydy- lowa, 2-metoksy-4-pirydylowa, 6-hydroksy-3-piry- dylowa i 2-hydroksy-4-pirydylowa.W zwiazkach o wzorze 1 A oznacza badz a, co — prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa, korzy¬ stnie prosta, a zwlaszcza metylenowa (-CH2-) badz A oznacza grupe o wzorze -(CH2)pW(CH2)q-i w której p jest równe 0, W oznacza atom tlenu, a q jest równe 1 (np. A oznacza grupe -OCH2-, oksymetyIowa). Innymi przykladami A sa metoksy- metyl, metylotiometyl, metoksyetyl, lub metylotio- etyl.Zwiazki o wzorze 1 sa przedstawione i opisane jako pochodne 4-pirymidonu. Zwiazki te istnieja w równowadze z odpowiadajacymi tautomerami, 6-onu. Zwiazki te istnieja równiez w mniejszym zakresie w postaci tautomerów hydroksylowych a pierscien pirymidonowy moze równiez wystepo¬ wac w postaciach tautomerycznych przedstawio¬ nych schematem l.Sposób wedlug wynalazku obejmuje reakcje pro¬ wadzace do oczywistych ekwiwalentów chemicz¬ nych zwiazków o wzorze 1, na przyklad zwiaz¬ ków z dodatkowymi podstawnikami w grifple fu- ' fylówej lub tlenyrowej, które zasadniczo nie wply¬ waja, jakosciowo na istotna uzytkowosc posiadana przez zwiazki o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze l wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym E oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R3 R4 N(CH2)m-, w którym R3 oznacza R1 a R4 oznacza R2 lub jednowartosciowa grupe ochronna aminy, pod warunkiem, ze oba R3 i R4 nie oznaczaja atomu wodoru i R3 oraz R4 razem moga tworzyc dwuwartosciowa grupe ochronna aminy, a L oznacza grupe wypierana tiolem z pirymidonem o wzorze 3, w którym B1 ma to samo znaczenie co p lub oznacza ochroniona pochodna B, usuwa wszystkie grupy ochronne i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól.Korzystna jednowartosciowa grupa" ochronna aminy jest grupa t-butyloksykarbonylowa usuwana kwasem trójfluorooctowym lub benzyloksykarbo- nylowa (usuwana przez wodorolize lub bromowo- dorem) a dwuwartosciowa grupa ochronna aminy jest grupa ftalimidowa (usuwana "hydrazyna). ~ Zwiazki o wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru mozna przeksztalcic w zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2 oznaczaja nizsza grupe alkilowa lub R1 R2 N tworzy grupe pirolidyno lub pipery¬ dyno, a m jest równe 1, pod warunkiem, ze B nie oznacza niepodstawionej w pozycji 5 grupy fury- lowej lub tienylowej, przez reakcje z reagentem Mannicha, na przyklad formaldehydem i amina R1 R2 NH lub sola dwu(nizszoalkilo) (metylenowo/ /amoniowa) na przyklad jodkiem dwumetylo (me- tyleno/amoniowym). Korzystnie oba R1 i R2 ozna¬ czaja grupe metylowa. Gdy X oznacza atom siarki reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej stosujac chlorek lub jodek dwumetyloCmetyleno)amoniowy. Gdy X oznacza atom tlenu rekacje prowadzi sie stosujac formaline (wodny roztwór formaldehydu) w kwasie octowym lub paraformaldehyd w etanolu, w temperaturze podwyzszonej np. w 100°C.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 lub R2 oznacza atom wodoru moga byc przeksztalcone w odpo¬ wiadajace zwiazki o wzorze 1, w których R1 lub R2 oznacza grupe metylowa, przez reakcje z formal¬ dehydem i kwasem mrówkowym.Zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza atom tlenu moga byc sporzadzone sposobami opisanymi w belgijskim opisie patentowym nr 857 388 a zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki moga byc sporzadzone metodami analogicz¬ nymi lub sposobem opisanym w belgijskim opisie patentowym nr 867105 z ewentualymi zmianami znanymi fachowcom.Jedna szczególna metoda wytwarzania 5-(dwu- alkiloaminometylo)-2-(hydroksymetylo)tiofenów jest poddanie reakcji 2-hydroksymetylotiofenu z bis(- (dwualkiloamino)metanem i formaldehydem w kwasie octowym.imw: r Zwiasfci wyjsciowe o mora a, moga byc *po* rzadzone przez poddania mkcji nitroguanidyny ze zwiaakiem o wzorze 4, w którym H oznacza nizsza grape alkilowa lub grupe arylo(nizszoalkilowa) w obecnosci zasady* Rearcje korzyitaie pjrowadzi sie W nizszym alfcft&olu a nizszym alkoksyn&nem sodu jako zasadat w temperaturze wrzeaia* miesza¬ niny reakcyjnej. ,:¦¦--.Zwiazki o wzorce 1, w którym D oznacza grupe o wzorze R1 R*N antagonistyczne Hg i Ht wzgladem histaminy i maja szczególnie korzyctny stosunek aktywnosci H^ do aktywnosci Hr Na przyklad 2-(2-(3*dw.u- metyloaminometylo-2-furyiometylotio)etyloamino]- -5K3-pirydylometylo/-4-pirym4don) ma wartosc pA2 w tescie z wyizolowanym przedsionkiem serca swinki morskiej (aktywnosc Hj histaminy) co najmniej 2f 0 krotna (w skali 10g10) w stosunku do wartosci pAj w tencie z dolna czescia jelita cienkiego swinki morskiej.Zwiazki o wzorze 1, w którym D oznacza grupe o wzorze W R2 ¦N(CH2)n^- sa dobrze absorbowanef po podaniu doustnym i wykazuja dobra, aktywnosc jako srodki antagonistyczne H^ histaminy w po¬ miarze inhibitowanda stymulowanego przez hista¬ mine wydzielania soków zoladkowych w worku Heddenhaina u psa po podaniu doustnym zwiazku.Na przyklad w tym ostatnim tescie 2jt2-(5^dwu- metyloaminometylo-2-furylometylo4io^tyloamino]- -5-(3-pirydylometylo)-4-pdrynndon jest co najmniej dwukrotnie bardziej aktywny od odpowiadajacego mu zwiazku, w którym grupe 5-dwumetyloamino- metylo-2-furylowa zastapiono grupa 5-rnetyio-4- -imidazoldlowa.Zwiazki o wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru sa antagonistami Hj histaminy I antagoni¬ stami Hx histaminy i w tescie 2 dolna czescia jelita cienkiego swinek morskich na aktywnosc antagonistyczria Hj wobec histaminy maja wartosc pAj wieksza od 5. Zwiazki te róznia Sie. ód zwiaz¬ ków okreslonych jako srodki antagonistyczne Hg histaminy, poniewaz W zwiazkach tych zasadowa grupa heteroarylowa, grupa heteroarylowa lub aryIowa z podstawnikiem zasadowym lub grupa izotioureddowa nie jest istotnym elementem, ich struktury.Aktywnosc zwiazków o Wzofze 1 jako antagoni¬ stów tt2 histaminy moze byc wykazane poprzez hamowanie stymulowanego przez histamine wy* dzielania soków zoladkowych 2 sondowanych zo* ladltów szczurów Usypianych uretanem w dawkach ponizej 16 mikrofnoli podawanych dozylnie. Spo¬ sób ten omówiony jest irtzez Ash'a i SctiikTa w Brit. J. Pharrnac. therhóiher. 2T, 427 (1§86). Ich atkywnosc jako antagonistów H2 histafhiny rhoze byc równiez wykazana poprzez ich zdolnosc dó hamoWattia innych czynnosci histaminy, które zfebdhie z wyzej wymieciona publikuja Aach'a i SCltiM'tt'ftle dzialaja ta 'pasredhietw«ri recepto- rów -Hj feNteminy. Hamuja on* na przeklad dzia^ lanie' histaminy na Wyizolowany przedsionek serea swinek morskich i wyizolowana macice saczurdw, H&mujii ttffei równiez podstawowe wydzielanie kwasów zoladkowych, jak równiez wydzielanie stymulowane przez pentagastrin lub pozywienie* W tradycyjnym te^ciB, takim jak pomiar cusnfchla krwi uspionego kota, w cawkach 0,£—256 mikro- moli na kg podawanych dozylnie, wykasuja dzia¬ lanie histaminy rozszerzajace naczynia. Moc tych s* zwiazków ilustrowaiia jest dawka skuteczna two* rzaca 50% zahamowania indukowanego histamina czestoskurczu wyizolowanego przedsionku afcrca swinki morskiej (ponizej 10-* molami). ; Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antagoni* i* stów.Hj histaminy inoze byc wykazana przez ha¬ mowanie stymulowanego histamina kurczenia sie dolnej czesci jelita cienkiego wyizolowanego Z3 swinki rraarskiej. Polaczone dzialanie antagoni* styczne H^ ;MH2 Wobec histaminy jest przydatne i* w leczeniu zapalenia w warunkach gdzie histamina pizyczynia sie do zapalenia na przyklad zapalenia skóry oraz w tych warunkach gdzie wystepuja reakcje uczuleniowe, na przyklad alergie* ze wzgledu na dzialanie receptorów Hx i H^ hista- tt miny.Bardziej korzystne jest podawanie jednego zwiazku majacego aktywnosc antaganistyczna Hx i H2 wobec histaminy niz podawanie pószczegóin nych zwiazków, które, wykazuja dzialanie: jafto & antagonista Hx histaminy i jako antagonista H$ histaminy, poniewaz unika sie trudnosci zwiaza¬ nych ze zróznicowanymi szybkosciami absorpcji i zróznicowanymi wlasnosciami farrnakodyna- micmymi.* Ze zwiasfo&w o wzorze 4 wytwarza sie preparaty farmaceutyczne zawierajace nosnik farmaceutycz¬ ny i iarmakologiczrue aktyWny który moze byc w post&ci zasady lub W postaci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie cfe- i puszczalnym. Sole addycyjne z kwasami, takimi jak chlorowodór, jodowodór, kwas siarkowy, maleine^ wy moga byc dogodnie tworzone' z odpowiednich zwiazków o wzorze 1 znanym sposobem, na przy-1, klad przez zadanie ich kwasem w nizszym alka- *• nolu lub przez uzycie zywic jonowymiennych Z utworzeniem pozadanej soli badz bezposrednio ze zwiazku w postaci zasadowej, bads z róznych soli.addycyjnych. .-.,.¦* Mozna stosowac nosnik farmaceutyczny staly «* lub ciekly. Przykladowymi nosnikami stalymi sa laktoza, skrobia kukurydziana; skrobia ziemnia¬ czana, lub skrobie modyfikowane* fosforan dWu- Wapniowy, siarczan Wapniowy, sacharoea* celulo¬ zy, talk stearynowy. Przykladowymi nosnikami M cieklymi sa syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy, alkohol, glikol propylenowy, glikole polietylenowa i woda. .-./«...,:¦¦ W przypadku stosowania nosnika stalego, otrzy¬ muje sie preparaty w postaci tabletek, kapsulek H zawierajacych proszek hib granulki, pa&tylek lub granulek. Ilosc stalego nosnika na dawke jedno¬ stkowa na ogól wynosi 25^300 rag.W przypadku stosowania nosnika cieklego otrzy* muje sie preparat w postaci syropu, emulsji, * emulsji wielokrotnej, sterylnej cieczy do injekcji albo wodnego lub nieWodnego roztworu badz tez zawiesiny w cieczy. Mozna równiez dodawac inne dodatki takie jak srodki konserwujace, na przy¬ klad antyutleniacze lub srodki przeciwoakteryjne * i/lub aromatyczne lub barwniki123 693 Ciecze sterylne moga byc przygotowane w am¬ pulkach, w fiolkach z wieloma dawkami lub ukla¬ dach z dawkami jednostkowymi. Preparaty mozna sporzadzac równiez w postaci pólstalej, na przy¬ klad w postaci kremu, pasty, masci lub zelu, lub w postaci cieczy lub aerozolu do stosowania zew¬ netrznego.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie techni¬ kami tradycyjnymi z zastosowaniem mielenia, mieszania, granulowania lub tabletkowania, susze¬ nia rozpylowego lub przez liofilizacje, rozpuszcza¬ nie lub dyspergowania skladników w zaleznosci od postaci preparatu. Skladnik aktywny obecny jest" w preparatach w ilosci skutecznej do bloko¬ wania receptorów H2 histaminy. Korzystnie kazda dawka jednostkowa zawiera skladnik aktywny w ilosci od okolo 50 do okolo 250 mg.Skladnik aktywny korzystnie podaje sie 1 do 6 razy dziennie. Calodzienne dawkowanie korzy¬ stnie wynosi od okolo 150 do okolo 1500 mg. Pre¬ parat podaje sie doustnie lub pozajelitowo.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, które nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. 1. Mieszanine 51,57 g 6-metylo- pirydyno-3-karbonaldehydu, 44,30 g kwasu malo- nowego, 6 ml piperydyny w 300 ml pirydyny mie¬ szano w temperaturze 100CC przez 3 godziny i po¬ zostawiono do ochlodzenia. Mieszanine odparowano do sucha, do pozostalosci dodano wody i cialo stale odsaczono, a nastepnie rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i kwasu octowego otrzymujac 41,25 mg kwasu 3-(6-metylo-3-pirydylo)akrylowego o temperaturze topnienia 213,5—215,5°C. 2. Mieszanine 50,70 g kwasu 3-(6-metylo-3-piry- dylo) akrylowego, 350 ml suchego etanolu i 25 ml kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 godzin, po czym usunieto okolo 250 ml etanolu przez odparowanie. Pozostalosc wylano do lodowatego roztworu amoniaku i mie¬ szanine wyekstrahowano eterem. Ekstrakty etero¬ we przemyto woda i odparowano do pozostalosci w postaci oleju, która odstawiona wykrystalizo¬ wala. Otrzymano 3-(6-metylo-3-pirydolo)akr^lan etylu o temperaturze topnienia 36—37°C. 3. 60,36 g 3-(6-metylo-3-pirydylo)akrylanu etylu uwodorniano w etanolu w temperaturze 35°C i cisnieniu 355 kPa stosujac jako katalizator pallad na weglu drzewnym (10°/o, 1 g). Mieszanine prze¬ saczono, a przesacz odparowano uzyskujac 3-(6- -metylo-3-pirydylo)propionian etylu w postaci oleju. 4. 3-(6-metylo-3-pirydylo)propionian etylu formy- lowano za pomoca mrówczanu etylu i wodorku sodu w 1,2-dwumetoksyetanie, otrzymujac 2-for- mylo-3-(6-metylo-3-pirydylo)propionian etylu o temperaturze topnienia 142—144?C. 5. Roztwór 1,55 g 2-formylo-3-(6-metylo-3-piry- dylo)propionianu etylu w 20 ml metanolu dodano do roztworu metanolanu sodu (z '0,161 g sodu) w 20 ml metanolu. Nastepnie dodawano wysuszona nitroguanidyne w ilosci 0,729 g przez 5 minut i mieszanine mieszano, utrzymujac w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml wody, roztwór wyekstrahowano chloro- ii i» 20 U 35 45 M 40 formem (2X25 ml, odrzucony) i zakwaszono kwa¬ sem octowym do wartosci pH 5. Wytracone cialo stale odsaczono i rekrystalizowano z mieszaniny metanolu z kwasem octowym otrzymujac 0,5 g 2-nitroamino-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-piry- midonu o temperaturze topnienia 215—216°C (z rozkladem). 6. Mieszanine 1,54 g cystaminy, 5,22 g 2-nitro- amino-5-(6^metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonu oraz 150 ml bezwodnej pirydyny ogrzewa sie v atmosferze azotu w temperaturze 100°C w czasie v6 i utrzymuje w stanie wrzenia w czasie 6 go¬ dzin. Oziebiona mieszanine saczy sie, otrzymujac 2,6 g 2-(2-merkaptoetyloamino)-5-(6-metylo-3-piry- dylometylo)-4-pirymidon o temperatrze topnienia 130—185°C. 7. Do roztworu 11,03 g 2-(2-merkaptoetyloamino)- -5-(6-metylo-3-pirydylometylo)-4-pirymidonu w 75 ml stezonego kwasu solnego wkrapla sie pod¬ czas mieszania w czasie ponad 15 minut 3,10 g 5-dwumetyloaminometylo-2-furylometanolu w tem¬ peraturze —5°C. Nastepnie dodaje sie 25 ml stezo¬ nego kwasu solnego i mieszanine pozostawia sie do odstania na 13 godzin w temperaturze 0°C, po czym odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w n-propanolu zawierajacym kwas solny. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje 6,72 g trójchlorowo- dorku 2-[-2-(5-dwumetyloaminometylo-2-fury lorne¬ tylotio)etyloamino]-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)- -4-pirymidonu o temperaturze topnienia 218— 225°C.Przyklad II. 1. Do metanolu sodu w meta¬ nolu (wytworzonym z 0,689 g sodu i 50 ml meta¬ nolu) dodaje sie roztwór 7,5 g 2-formylo-3^[5-(l,3- -benzodioksolilo)]-propionianu etylu w 20 ml me¬ tanolu, po czym podczas mieszania dodaje 3,12 g nitroguanidyny. Mieszanine ogrzewa sie" utrzymu¬ jac w stanie wrzenia i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml wody i roztwór ekstra¬ huje sie chloroformem. Pozostala faze wodna do¬ prowadza sie kwasem octowym do pH 5 i zbiera wytracony osad barwy bialej, dajacy 4,08 g 2-nitroamino-5-[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]-4- -pirymidonu o temperaturze topnienia 201,5— 202,5°C. 2. W 75 ml pirydyny utrzymuje sie w • stanie wrzenia 0,77 g 2,90 g 2-nitroamino-5-(5-)l,3-benzo- dioksolilo(metylo)-pirymidonu w czasie 16 godzin w atmosferze azotu. Mieszanine odparowuje sie do sucha i do pozostalosci dodaje sie 50 ml stezo¬ nego kwasu solnego, po czym miesza i ogrzewa.Substancje stala odsacza sie i przemywa woda.Otrzymuje sie 3,5 g chlorowodorku 2-(2-merkapto- etyloamino)-5-{5-(l^-benzodioksolilo)metylo]-4- -pirymidonu. 3. W oziebionym kwasie solnym poddaje sie reakcji 5-dwumetyloaminometylo-2-furylometanol oraz 2-(2Tmerkaptoetyloaniino-5-{5-(l,3-benzodiokso- lilo)metylo]-4-pirymidon w sposób analogiczny do opisanego w przyikladzie I. Otrzymuje sie dwu- chlorowodorek 2^[2-(5-dwumetyloaminometylo-2- -furylometylotio)etyloamino]-5-[5-(l,3-benzodipkso- lilo)metylo]-4-pirymidon o temperaturze topnienia 147—148°,123 693 10 Przyklad III. W reakcji chlorku 2-furylome- tylu z etanolaneni sodu oraz 2-(2-1merkaptoetylo- amino) -o-(3-metyI 3-pirydylometylo)-4-pirymido- nu w etanolu Wytwarza sie 2-(2^(2-furylornetylo- tio)etyloamino]-5-(6-metyla-3-pirydylometyio)-4- -pirymidon o temperaturzi topnienia 166 -ie8°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- midonu o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R1 R2 N (CH2)m- w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo(nizszoalkilowa) lub R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, tworza gru-oe pirolidynowa lub piperycy¬ nowa, m oznacza liczbe 1—6, X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, Y oznacza atom siarki, a oznacza liczbe 2 lub 3, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe aikilenowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze -(CH2)pW(CH2)q w której W oznacza atom tlenu lub siarki, a p i q oznaczaja liczby, których suma *wynosi 1—4, zas B oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe heteroaryIowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba atomiów chlorowca, nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkoksylowych, grup hydroksylowych lub aminowych badz B oznacza grupe naftylowa, 6-(2,3-dwuwodoro-l,4-be;izodio- ksynylo)-, 4- lub 5-{l,3-benzodioksoliIo)- lub grug.e fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczbe atomów chlorowca nizszych grup alkilowych, nizszych grup alkosylowych^ grup 15 2.1 arylo(nizszoalkoksylowych), hydroksylowych, nizszo- alkoksy- nizszoalkoksylowych, trójfluorometylo- wych, dwu(nizsz;alkilo)ami nowych, fenoksylowych, chlorowcofenoksylowych, nizszoalkoksyfenoksyIo¬ wy cii', fenyIowyeh, chl3rowcofenylowych lub nizszoalikoiksyfenylowych, ziamienny tym, ze piry- midon o wzorze ogólnym 3, w którym B' ma to samo znaczenie co B lub oznacza ochroniona grupe B, Z i A maja znaczenie podane powyzej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym "2, w któ¬ rym E oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze R3R4N(CH2)m-, w którym R3 ma znaczenie podane dla R1, R4 ma znaczenie podane dla R2 lub dwu- wartosciowa grupe ochronna aminy, przy czym oba R3 i R4 nie oznaczaja atomu wodoru, a R3 i R4 razom moga tworzyc dwuwartosciowa grupe ochronna aminy, a L oz racza grupe wypierana tiolem, usuwa sie wszystkie grupy ochronne i ewentualnie przeprowadza otrzymany zwiazek w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-dwumetyloaminometylo-2^furylornetanol poddaje sie reakcji z 2-(2-merkaptoetyloamino)-5-(6-metylo- -3-pirydylometylo)-4-pirymidonem, przy czym wy¬ twarza sie 2-:[2-(5-dwumetyloamino;metylo-2-furylo- metylotio)etyloamino]-5-(6-metylo-3-pirydylome- tylo)-4-pirymidon. , 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-dwumetyloaminometylo-2-furylometanol poddaje sie reakcji z 2-(2-merkaptoetyloamino)-5-[5-(l,3- -benzodiokoolilo)n;etylo]-4-pirymidonem, przy czym wytwarza sie 2-i[2-(5-dwumetyloaminometylo-2- -furylometylotio)etyloamiro]-5-[5-(l,3-benzodiokso- liIo)metylo]-4-pirymidon. 2 l A- 3 D X"\h^Y-(CH0) NhO^Q: l 2 n WZÓR 1 1 E X CH2L WZÓR Z123 693 HN HS(CHJ NH N O 2n WZÓR 3 - M l 1 ^ o=c " 1 HC-A- | C02R b' WZÓR 4 H H SCHEMAT LZGraf. Z-d Nr 2 — 1233/85 80 egz. A4 Ctm* IM il PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new pyrimidone derivatives. * "* Herein, histamine H2 receptors are understood to be those defined by Black et al. (Nature, 236, 385 (1972)) as those and histamine receptors which are not blocked by pyramine but are blocked * Compounds that block histamine K2 receptors are termed histamine H2 antagonists. Blocking histamine H2 receptors is important in inhibiting the biological effects of histamine, which are not inhibited by so-called anti-histamines (histamine Hx antagonists). Antagonists M2 histamines are active, for example, as inhibitors of gastric acid secretion, as anti-inflammatory agents and as cardiovascular agents, for example as inhibitors of histamine's action on blood pressure. In certain physiological conditions, the biological action of histamine is mediated through both the Hj and H2 histamine receptors, and it is useful to block both types of receptors and histamine-mediated inflammations, for example, dermatitis, and allergic reactions due to the action of histamine at Hx and H2 receptors, for example, allergies. The pyrimidine compounds of the invention are histamine Hx antagonists. The invention produces pyrimidones of the general formula I in which D is a hydrogen atom or a group of the formula R1 R2 N (CH2) m-, in which R1 and R2, the same or different, represent a hydrogen atony, a lower alkyl group, the aryl group (loweralkyl) or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine group, m is from 1 to 6, X is oxygen or sulfur, V is sulfur, n is 2 or 3, Z represents' a hydrogen atom, a lower alkyl group, A is an alkylene group of 1-5 carbon atoms or a group of the formula - (CH2) pW (CH2) Q-, in which W is an oxygen or sulfur atom, and p and q are numbers whose sum is equal to 1-4 and B represents a hydrogen atom, a methyl group, cl pe cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, heteroaryl optionally substituted with one or more (same or different) lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, hydroxyl or amino gnips, or B is a naphthyl group. group 6- (2,3 -hydroxy-1,4-benzodioxinio) - or group 4- or 5- (1,3-benzodioxolyl) -, or a phenyl group optionally substituted with one or more (same or different ) lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, aryl (loweralkoxy) groups, (preferably benzyloxy), hydroxyl, loweralkoxy, loweralkoxyl, trifluoromethyl, di (loweralkyl) groups 123 693123 "" 3 amino, phenoxy, halogen Low alkoxy phenoxy, phenyl, halophenyl or low alkoxy. In this description by ... QkrgsJ is not lower. A gAipalkyl or lower alkoxy group is intended to mean a straight or branched chain alkyl or alkoxy group which contains 1 to 4 carbon atoms. Examples of heteroaryl groups are pyridyl, pyridyl N-oxide, furyl, thienyl, triazolyl, oxazolyl, isothiozolyl, imidazol, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazyl, thiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl 5,6ehinolyl tetrahydro , 1,3-dioxalopyridyl, benzimidazolyl and benzothiazolyl. R1 and R2 are preferably hydrogen, lower alkyl, especially methyl or 2-phenylethyl or R1 and R2 including the nitrogen atom to which they are attached to form a pyrrolidine or piperidine group. R 1 and R 2 are particularly preferably methyl groups. Preferably m is 1-3, in particular 1, X is preferably oxygen. Preferably n is equal to 2. Z is preferably a methyl group and in particular a hydrogen atom. Other exemplary Z groups are ethyl and n-propyl. When B is an optionally substituted phenyl group, it is preferably substituted with one or more lower alkyl groups, in particular 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl or 3,4-dimethoxyphenyl. A particularly valuable group of compounds are those in which B is 6- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl) -, 5- - (1,3-benzodioxolyl) - or 1-naphthyl. the heteroaryl group is preferably 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyrimidyl, 2-pyrazyl, 3-pyridazyl, 3- quinolyl or 1-isoquinolyl. These groups may be optionally substituted with one or more lower alkyl or alkoxyl groups, or a pyridyl or pyridyl substituted hydroxy group, especially 3-pyridyl, 6-methyl-3-pyridyl, 5 , 6-dimethyl-3-pyridyl, 6-methoxy-3-pyridyl, 2-methoxy-4-pyridyl, 6-hydroxy-3-pyridyl and 2-hydroxy-4-pyridyl. A is or, which is a straight or branched alkylene group, preferably a straight, especially methylene (-CH2-) or A is a group of the formula - (CH2) pW (CH2) qi in which p is 0, W is oxygen atom and q is equal to 1 (e.g. A is the group -OCH2-, oximetry). Other examples of A are methoxy methyl, methylthiomethyl, methoxyethyl, or methylthioethyl. The compounds of formula I are shown and described as 4-pyrimidone derivatives. These compounds exist in equilibrium with the corresponding tautomers, the 6-one. These compounds also exist to a lesser extent in the form of hydroxyl tautomers and the pyrimidone ring may also exist in the tautomeric forms shown in diagram 1. The method of the invention includes reactions leading to obvious chemical equivalents of the compounds of formula I, for example Compounds with additional substituents in the fuel or oxygen grifple which do not substantially affect the qualitatively relevant utility of the compounds of formula 1. In a process according to the invention, compounds of formula I are prepared by reacting a compound of formula 2, in which E is a hydrogen atom or a group of the formula R3 R4 N (CH2) m- in which R3 is R1 and R4 is R2 or a monovalent amine protecting group, provided that R3 and R4 are not both hydrogen and R3 and R4 together they can form a divalent amine protecting group, and L is a thiol displaced group with a pyrimidone of formula 3, where B1 has the same meaning as p or is protected and derivative B, removes all protecting groups and optionally the resulting compound is salified. The preferred monovalent "protecting group of the amine is t-butyloxycarbonyl removed with trifluoroacetic acid or benzyloxycarbonyl (removed by hydrogenolysis or bromine) and the divalent amine protecting group is phthalimide group (removed "hydrazine). Compounds of formula I in which D is hydrogen may be converted into compounds of formula I in which R1, R2 are lower alkyl or R1, R2 N forms a pyrrolidine or piperidine group, and m is equal to 1, provided that B does not represent a 5-unsubstituted furyl or thienyl group by reaction with a Mannich reagent, for example formaldehyde and an amine R1 R2 NH or a di (lowalkyl) (methylene / ammonium) salt, for example dimethyl (methylene / ammonium) iodide ). Preferably, both R 1 and R 2 are methyl. When X is sulfur, the reactions are preferably carried out at about room temperature using dimethyl (methylene) ammonium chloride or iodide. When X is oxygen, the reaction is carried out using formalin (aqueous formaldehyde) in acetic acid or paraformaldehyde in ethanol, at an elevated temperature, e.g. at 100 ° C. Compounds of formula I, where R1 or R2 is hydrogen, can be converted to corresponding compounds of formula I, in which R1 or R2 is methyl, by reaction with formaldehyde and formic acid. Compounds of formula II in which X is oxygen can be prepared by the methods described in Belgian Patent Specification No. 857 388 and the compounds of formula II in which X represents a sulfur atom can be prepared by analogous methods or by the method described in Belgian Patent Specification No. 867105 with possible changes known to those skilled in the art. One particular method of preparing 5- (di-alkylaminomethyl) -2- (hydroxymethyl) ) thiophenes is the reaction of 2-hydroxymethylthiophene with bis (- (dialkylamino) methane and formaldehyde in acetic acid. imw: r The starting fluids of mora a, can be chosen by The treatment of nitroguanidine with the compound of formula IV, in which H is a lower alkyl group or an aryl (lower alkyl) group in the presence of a base. The advantage is carried out in a lower alpha-ol and a lower sodium alkoxy as a base at the boiling point of the reaction mixture. ,: ¦¦ -. Compounds of formula 1, in which D is a group of formula R1 R * N antagonistic to Hg and Ht towards histamine and have a particularly favorable ratio of H ^ activity to Hr activity For example 2- (2- (3 * dw.-methylaminomethyl-2-furyiomethylthio) ethylamino] -5K3-pyridylmethyl (-4-pyrim4don) has a pA2 value in the test with an isolated guinea pig heart atrium (histamine activity Hj) at least 2f 0 times (on a 10g10 scale) Compounds of formula 1, in which D is the group of formula W R2 ¦N (CH2) n ^ - are well absorbed after oral administration and show good activity as antagonists of the pAj value in the tense of the lower part of the small intestine of the guinea pig. Histamine as measured by histamine-stimulated inhibition of gastric juice secretion in the dog's sac Heddenhain after oral administration of the compound. For example, in the latter test, 2 [mu] t2- (5'-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl-methylamino] -5- - (3-Pyridylmethyl) -4-pdrindone is at least twice the bard is less active than the corresponding compound in which the 5-dimethylaminomethyl-2-furyl group has been replaced by the 5-methylamino-4-imidazoldl group. Compounds of formula I in which D is hydrogen are Hj antagonists of histamine and Hx antagonists histamine and in the guinea pig lower small intestine test 2 for Hj antagonist activity against histamine have a pAj value greater than 5. These compounds differ. The origin of the compounds referred to as histamine Hg antagonists, because in these compounds the basic heteroaryl group, heteroaryl or aryl group with a basic substituent or the isothiredide group is not an essential element of their structure. The activity of the compounds with Wzofze 1 as antagonists of tt 2 histamine may be demonstrated by inhibition of histamine-stimulated secretion of gastric juices in 2 probed urethane-anesthetized rats at doses less than 16 microflowers administered intravenously. This method is discussed by Ash and SctikTa in Brit. J. Pharrnac. therhóiher. 2T, 427 (1§86). Their activity as H2 antagonists of histaphine rhoze is also demonstrated by their ability to inhibit other actions of histamine, which are published by Aach and SCltiM'tt'ftle and act on this 'pasredhin' and receptors -Hj feNtemin. It inhibits the translation of the effects of histamine on the isolated atrium of the guinea pig sera and the isolated sachurd uterus, H & mujii ttffei, and the basal secretion of gastric acid, as well as pentagastrine-stimulated or nutritional stimulated secretion * In traditional also cystic blood tests, such as sleepy blood measurement In a cat, in doses of 0.1-256 micromoles per kg administered intravenously, the vasodilating effect of histamine will be suppressed. The potency of these s * compounds is illustrated by the effective dose for 50% inhibition of histamine-induced tachycardia of isolated guinea pig afcrca atrium (less than 10 * moles). ; The activity of the compounds of formula I as antagonists of histamine can also be demonstrated by the inhibition of histamine-stimulated contraction of the lower part of the small intestine of the isolated Russian pig Z3. The combined H1; MH2 antagonist activity against histamine is useful and * in the treatment of inflammation in conditions where histamine contributes to inflammation, for example dermatitis, and under conditions where allergic reactions occur, e.g. allergies * due to the action of the Hx and It is more preferable to administer one compound having Hx and H2 antagonistic activity towards histamine than to administer semi-specific compounds which have an action of: a Jafto & Hx antagonist of histamine and as an antagonist of H $ histamine, since the difficulty of binding is avoided. With different absorption rates and differentiated pharmacodinic properties. * With the compounds of the formula 4, pharmaceutical preparations are prepared containing a pharmaceutical carrier and a pharmaceutical active, which can be in the form of a base or in the form of an addition salt with a pharmaceutically active cfe acid. Acid addition salts such as hydrogen chloride, hydrogen iodide, sulfuric acid, maleic acid can conveniently be formed from the corresponding compounds of formula I in a known manner, for example by treating them with an acid in a lower alkali or by use of ion-exchange resins With the formation of the desired salt, either directly from the compound in the basic form, bads from different addition salts. .-.,. ¦ * A solid «* or a liquid pharmaceutical carrier may be used. Examples of solid carriers are lactose, corn starch; potato starch or modified starches, dicalcium phosphate, calcium sulfate, cellulose saccharide, stearic talc. Examples of liquid M carriers are syrup, peanut oil, olive oil, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycols and water. .-. / "...,: In the case of using a solid carrier, preparations are obtained in the form of tablets, capsules H containing powder, granules, sticks or granules. The amount of solid carrier per unit dose is generally 25-300 g. When a liquid carrier is used, a preparation is obtained in the form of a syrup, emulsion, multiple emulsion, sterile injectable liquid, or an aqueous or non-aqueous solution or suspension in a liquid. . Other additives, such as preservatives, for example antioxidants or antimicrobials and / or aromatics or dyes, may also be added. Sterile liquids may be prepared in ampoules, multi-dose vials or unit dose charts. The formulations may also be semi-solid, for example in the form of a cream, paste, ointment or gel, or in the form of a liquid or aerosol for external application. Pharmaceutical formulations are prepared by conventional techniques using milling, mixing, granulating or tabletting, spray-drying or by freeze-drying, dissolving or dispersing the ingredients, depending on the form of preparation. The active ingredient is present "in the formulations in an amount effective to block histamine H 2 receptors. Preferably, each unit dose contains the active ingredient in an amount from about 50 to about 250 mg. The active ingredient is preferably administered 1 to 6 times daily. It ranges from about 150 to about 1500 mg. The preparation is administered orally or parenterally. The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Example I. 1. A mixture of 51.57 g of 6-methylpyridine-3-carbonaldehyde, 44.30 g of malonic acid, 6 ml of piperidine in 300 ml of pyridine were stirred at 100 ° C for 3 hours and allowed to cool. The mixture was evaporated to dryness, water was added to the residue, and the body was continuously filtered off, then recrystallized from a mixture of ethanol and acetic acid to obtain 41.25 mg of 3- (6-methyl-3-pyridyl) acrylic acid, m.p. 213.5-215.5 ° C. 2. A mixture of 50.70 g of 3- (6-methyl acid) -3-pyridyl) acrylic, 350 m L of dry ethanol and 25 ml of sulfuric acid are refluxed for 10 hours, then about 250 ml of ethanol are removed by evaporation. The residue was poured into ice cold ammonia solution and the mixture was extracted with ether. The ether extracts were washed with water and evaporated to an oily residue which crystallized when standing. Ethyl 3- (6-methyl-3-pyridole) acrylate was obtained, m.p. 36-37 ° C. 3. 60.36 g of ethyl 3- (6-methyl-3-pyridyl) acrylate were hydrogenated in ethanol at 35 ° C and 355 kPa pressure with palladium on charcoal catalyst (10%, 1 g). The mixture was filtered and the filtrate evaporated to give ethyl 3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate as an oil. 4. Ethyl 3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate was formalized with ethyl formate and sodium hydride in 1,2-dimethoxyethane to give 2-formyl-3- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl propionate, m.p. 142-144 ° C. 5. A solution of 1.55 g of ethyl 2-formyl-3- (6-methyl-3-pyridyl) propionate in 20 ml of methanol was added to a solution of sodium methoxide (0.161 g of sodium) in 20 ml of methanol. Dried nitroguanidine 0.729 g was then added over 5 minutes and the mixture was stirred and refluxed overnight, then evaporated to dryness. The residue was dissolved in 50 ml of water, the solution was extracted with chlorine and? 20 U 35 45 M 40 form (2 × 25 ml, discarded) and acidified with acetic acid to pH 5. The precipitated solid was filtered and recrystallized from a mixture of methanol and acetic acid. yielding 0.5 g of 2-nitroamino-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, mp 215-216 ° C (decomposition). 6. A mixture of 1.54 g of cystamine, 5.22 g of 2-nitroamino-5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone and 150 ml of anhydrous pyridine was heated under nitrogen at 100 ° C at during v6 and boiled for 6 hours. The cooled mixture is filtered to give 2.6 g of 2- (2-mercaptoethylamino) -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, mp 130-185 ° C. 7. To a solution of 11.03 g of 2- (2-mercaptoethylamino) -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone in 75 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise with stirring over a period of 15 minutes. 10 g of 5-dimethylaminomethyl-2-furylmethanol at -5 ° C. Then 25 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is allowed to stand for 13 hours at 0 ° C. and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in n-propanol containing hydrochloric acid. After cooling, 6.72 g of 2 - [- 2- (5-dimethylaminomethyl-2-furylthio) ethylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone trihydrochloride crystallize out, m.p. 218-225 ° C. Example II. 1. To sodium methanol in methanol (prepared from 0.689 g of sodium and 50 ml of methanol) is added a solution of 7.5 g of ethyl 2-formyl-3- [5- (1,3-benzodioxolyl)] propionate. in 20 ml of methanol, then 3.12 g of nitroguanidine was added with stirring. The mixture is heated to boiling and evaporated. The residue is dissolved in 200 ml of water and the solution is extracted with chloroform. The remaining aqueous phase is brought to pH 5 with acetic acid and a white precipitate is collected, giving 4. 8 g of 2-nitroamino-5- [5- (1,3-benzodioxolyl) methyl] -4-pyrimidone, mp 201.5-202.5 ° C. 2. In 75 ml of pyridine it is boiled 0.77 g 2.90 g 2-nitroamino-5- (5-) 1,3-benzodioxolyl (methyl) -pyrimidone for 16 hours under nitrogen atmosphere The mixture is evaporated to dryness and 50 ml are added to the residue. concentrated hydrochloric acid, then stirred and heated. The solids were filtered off and washed with water. 3.5 g of 2- (2-mercaptoethylamino) -5- {5- (1-benzodioxolyl) methyl hydrochloride were obtained. -4- -pyrimidone 3. 5-dimethylaminomethyl-2-furylmethanol and 2- (2-tmerkaptoethylanino-5- {5- (1,3-benzodioxo-lyl) methyl] -4-pyrimidone are reacted in cooled hydrochloric acid in the manner analogous to described in Example I. 2 ^ [2- (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) ethylamino] -5- [5- (1,3-benzodipoxyl) methyl] -4-pyrimidone dihydrochloride at a temperature of mp 147-148 °, 123,693. Example III. Reaction of 2-furylmethyl chloride with sodium ethoxide and 2- (2-1-mercaptoethylamino) -o- (3-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone in ethanol produces 2- (2 ^ (2- furylmethylthio) ethylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethio) -4-pyrimidone with a melting point of 166 -ie8 ° C. Patent claims 1. Process for the preparation of new pyrimidone derivatives of general formula 1, in which D is a hydrogen atom or a group of the formula R 1, R 2 N (CH 2) m - wherein R 1 and R 2 are hydrogen, lower alkyl, aryl (lower alkyl) or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached. forms a pyrrolidine or pipericino group, m is the number 1-6, X is an oxygen or sulfur atom, Y is a sulfur atom, and is the number 2 or 3, Z is a hydrogen atom or a lower alkyl group, A is a group an alkylene group of 1-5 carbon atoms or a group of the formula - (CH2) pW (CH2) q where W is oxygen or sulfur, p and q represent numbers whose sum * is 1-4, and B represents a hydrogen atom, methyl, cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, heteroaryl optionally substituted with one or more halogen atoms, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl or amino groups or B is naphthyl, 6- (2,3-dihydro-1 , 4-be; isodioxynyl) -, 4- or 5- {1,3-benzodioxoloyl) - or phenyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, groups 2.1 aryl ( lower alkoxy, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy, trifluoromethyl, di (lower, alkyl) amine, phenoxy, halophenoxy, low alkoxy phenoxy, chalkyl, phenylenic, trifluorophenyl or nsalicamphonic 3, in which B 'has the same meaning as B or represents a protected group B, Z and A are as defined above and is reacted with a compound of general formula "2, in which E is a hydrogen atom. or a group of formula R3R4N (CH2) m-, in which R3 is as defined for R1, R4 is as defined for R2, or a divalent amine protecting group, where both R3 and R4 are not hydrogen and R3 and R4 are not hydrogen. may form a divalent amine protecting group and L represents the thiol displaced group, all protecting groups are removed and the resulting compound is optionally salified. 2. The method according to claim The process of claim 1, wherein 5-dimethylaminomethyl-2-furylmethanol is reacted with 2- (2-mercaptoethylamino) -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone, producing 2- : [2- (5-dimethylamino; methyl-2-furylmethylthio) ethylamino] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidone. , 3. The method according to claim The process of claim 1, wherein 5-dimethylaminomethyl-2-furylmethanol is reacted with 2- (2-mercaptoethylamino) -5- [5- (1,3-benzodiocoolyl) n; ethyl] -4-pyrimidone, whereby Sie 2-i [2- (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) ethylamiro] -5- [5- (1,3-benzodioxo-liIo) methyl] -4-pyrimidone. 2 l A- 3 DX "\ h ^ Y- (CH0) NhO ^ Q: l 2 n FORMULA 1 1 EX CH2L FORMULA Z123 693 HN HS (CHJ NH NO 2n FORMULA 3 - M l 1 ^ o = c" 1 HC -A- | C02R b 'MODEL 4 HH SCHEME LZGraf. Zd Nr 2 - 1233/85 80 copies A4 Ctm * IM il PL