NO803916L - Fremgangsmaate ved fremstilling av en terapeutisk virksom blanding - Google Patents

Description

I

Foreliggende oppfinnelse vedrører naturlige kortikosuprare-I naie hormoner og deres syntetiske derivater. Det er vel-

i 'kjent at disse hormoner viser en meget sterk terapeutiskjak-tivitet, men den biologiske aktiviteten til disse forbindelsene mangler uheldigvis spesifitet og denne mangel på spe-i sifitet av aktivitet er sannsynlig ansvarlig for flere bi-virkninger som observeres under behandling med kortison og kortisontypeforbindelser. Åpenbart har det vært ønskelig å finne blandinger som inneholder kortison og kortisontypeforbindelser 'og derivater av kortisontypeforbindelser og i soiri| i er mer spesifikke i terapeutisk aktivitet, slik at behand-lingen kan være effektiv også ved en lavere dosering. Det er klart at hvis målet med å forbedre spesifiteten til kortison og kortisontypeforbindelser oppnås, vil det være mulig å redusere disse bieffekter og å oppnå effektiv behandling ved en lavere dosering.

Poenget ved foreliggende oppfinnelse ligger i at den terapeutiske aktiviteten til 6-a-metyl-prednisolon-21-hemisuccinat som ansees som et typisk tilfelle av kortikosteroid-substanser, økes betydelig i et farmasøytisk preparat som i tillegg til kortikosteroidet også inneholder en ester av L-arginin med en alifatisk alkohol. Mengden av L-argininesteren som er nødvendig for å bevirke den synergistiske! effekt kan variere meget, men molforholdet til de to substa-nser 1:1 kan brukes.

I italiensk patentarisøkning nr. 28416 A/79 innsendt 28. des-ember 1979 er den terapeutiske aktiviteten til argininestere med alifatiske alkoholer beskrevet hvor argininesteren har

den generelle formel:

■ _ .v I hvor X er et organisk eller uorganisk farmasøytisk aksep-tabelt anion og R er en alkylgruppe. I den samme italienske: ;patentansøkning som her er nevnt er det angitt at farmasøyt-•iske blandinger oppnås ved å oppløse de enkelte forbindelser i vann ved en pH fortrinnsvis mellom 5,5"og 8,5, eller ved å bruke tilsvarende salt dannet fra en organisk eller uorg- j :anisk syre... i i Det er nå funnet at farmasøytiske preparater som for eksempel inneholder 6-ct-metyl-prednisolon-21-hemisuccinat i form av natriumsaltet eller et ekvivalentsalt sammen med en ester av L-arginin med en alifatisk alkohol i form av et salt, for eksempel hydrokloridsaltet, har betydelig høyere aktivi-i tet ved beskyttelse mot sjokk som forårsakes av endotoksiner og anafylaktisk sjokk, hvilken aktivitet er betydelig større: enn den aktivitet som følger fra noen av de enkelte kompo-nenter brukt hver for seg. Nærmere bestemt, er med samme dose beskyttelsesvirkningen som oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse betydelig større enn det som kan forutsees på basis av den aktivitet forbindelsene har ved bruk hver for seg. Det er derfor åpenbart at kombinasjonen av kbrtiko^steroidet og argininesteren fører til en synergisme av.de terapeutiske virkninger.

Forsøkene som rapporteres nedenunder viser den terapeutiske aktiviteten til den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Økning i beskyttelsesvirkning av 6- ct- metyl- prédnisolon- 21-hemisuccinatnatriumsalt med hensyn til sjokk forårsaket av endotoksiner ' < Endotoksinsjokket er blitt indusert ifølge den metoden som er beskrevet av A. Bertelli og L. Donati "The Influence of

Some Enzymes and Enzymes inhibitors in Shock", "SHOCK Bio-chemical, Pharmaceutical and Clinical Aspects", A. Bertelli and N. Back Editors, Advances in Experimental■• Medicine and Biology, Volume 9 - Plenum Press, New York - London (197 01 i page 215....... i i

' i

For forsøket brukes Wistar hanrotter på 120- 10 gram vekt,

forut stabilisert gjennom en periode på 10 dager ved en tem-peratur på 21°- 1°C under kontrollerte diettbetingelser og vann "ad libitum". 24 timer før forsøket oppdeles dyrene i grupper på 10 for å få en statistisk fordeling. Hver dose. j i er undersøkt på 6 grupper av dyr. j

Lipopolysakkarid B fra S. Enteritidis (Difco Labs.) ér. brukt

som endotoksin,hvilket er gitt til dyrene ad endoperitoneal

vei i en dose" på 10 mg/kg. Administreringen har vært utført en time etter administrering ad parenteral vei av substansen! som undersøkes eller en time etter administrering av fysiologisk saltvannsløsning i samme volum pr. kg kroppsvekt av, j dyret i dyr som brukes som kontroller. j

Prosentdelen av dødelighet er målt i dyr som behandles i i

forhoid til dyr som brukes som.kontroll etter 24 timer. i ji

. Resultatene er angitt nedenfor i tabell 1.

Administreringsmengde: 0,12 ml/rotte j '

Økningen av virkningen til 6- a- metyl- prednisolon- 21- hemisuccinat natriumsalt mot anafylaktisk sjokk;Det anafylaktiske s.jokk^er blitt forårsaket ifølge metoden j ,til S.M. Feimberg, J. Pharmacol. Exp. Therap., 99_ r 195 (1950).

'For forsøket brukes albinomarsvin med gjennomsnittsvekt 350- 20 gram forut stabilisert over 10 dager ved en tempe-ratur på 21°- 1°C under kontrollerte diettbetingelser og;

vann "ad libitum". Tre dager før begynnelsen av forsøket ble dyrene oppdelt i grupper på ti for å få statistisk fordeling. Hver dose ble prøvet på tre grupper av dyr.. j

Sensitiviseringen er oppnådd ved å gi fullstendig hesteserum dvs. hesteserum som ikke er behandlet med preserveringsmid-ler ad endovénøs vei i mengde på 1 ml/marsvin, idet heste-" serumet er fortynnet med fysiologisk saltløsning i forholdet 1:10. Etter 14 dager gis løsningene av substansene i for-

søket og fysiologisk løsning til dyrene som holdes under kon-troll ad parenteral vei. Samtidig har dyrene fått ad intra-j venøs vei 1 ml/marsvin ufortynnet hesteserum som middel som fremkaller anafylakse. Dødelighetsandelen bestemmes etter !

12 timer. Resultatene er angitt nedenfor i tabell 2.

Betydningen av symbolene og forkortelsene er forklart under : tabell 1. . :

Claims (3)

1. Farmasøytisk blanding karakterisert v ed at den inneholder et kortikosterdid og en ester av L-argini n med en alifatisk alkohol. I

2. Blanding ifølge krav 1, karakterisert ....._' ved at kortikosteroidet er 6-a-metylprednisolon-21-'hemisuccinat og esteren av L-arginin er metylesteren. ! t i. I

3. Blanding ifølge krav 1-2, karakterisert j ved at kortikosteroidet og esteren foreligger i et molar-forhold på ca. 1:1.