NO801161L - Heterocycliske spiroforbundne amidiner, deres stereoisomere og optiske isomere, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler inneholdende disse - Google Patents

Abstract

Heterocykliske, spiro-forbundne amidiner med. formel I. og deres fysiologiske tålbare salter, hvori a) n = 1 eller 2; b) R 1 og R 2 er hydrogen eller alkylrester som sammen med nitrogenatornet kan danne en 5-, 6-. eller 7-leddet ring, hvilke kan være substituert med C--C-alkyl-, C--C-alkoksy-, hydroksy- eller C-C^-alkoksy-karbonylgrupper og hvori en av karbonatomene også kan erstattes med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, hvorved nitrogenatomet kan være substituert med et hydrogen, formylgruppe eller en fenylrest, som på sin side kan være substituert enkelt eller flere ganger med en Ctil Calkyl- eller alkyloksy-, metylendioksy-, hydroksy-, halogen-, nitro- eller aminogruppe eller hvorved nitrogenatomet kan være subsituert med en C,-C.-alkylgruppe, eller hvori R 1 angir hydrogen og R 2 en C-Cg-cykloalky1-rest, som kan være substituert med--dialkylamino-grupper; c) R= hydrogen eller metyl, og d) R4 betyr en eventuelt med C^-C^-alkyl, C±- Cq-alkoksy-, metylendioksy-, hydroksy-, halogen-, cyano-,. nitro, tri fluormetyl-, amino-, C-acylamino-, mono-eller di-C-C-alkylamino-, enkelt eller flere ganger substituert fenylrest eller en thiofenrest,. deres stereoisomerer og optiske isomerer, fremgangsmåte for deres fremstilling og legemiddelnneholdende disse.

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny klasse av hetrocykliske spiro-forbundene amidiner som har en sterk antidepressiv virkning, fremgangsmåte for fremstilling av disse nye forbindelser, nye mellomprodukter som egner seg for fremstilling av de aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen, samt farm-asøytiske midler, hvilke inneholder de aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen og deres anvendelse som legemidler for behandling av depressive tilstander.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er hetrocykliske, spiro-forbundende amidiner med formel I

hvori n er lik 1 eller 2\

12 . R og R betyr hydrogen eller alkylrester, som trlsammen med nitrogenatomet kan danne en 5-s 6- eller 7-leddet ring, hvilken kan være substituert med C-^-C^-alkyl—, C1-C2-alkoksyl-, hydroksy- eller C-^-C^-alkoksycarbonylgrupper og hvor en av car-bonatomene også kan være erstattet med en oksygen-, svovel-eller- nitrogenatom, hvorved nitrogenatomet kan være substituert med et hydrogen, formylgruppen eller en pheny.lrest, som på sin side kan være substituert en gang eller flere ganger med en C-^-C^-alkyl- eller alkoksy-, methylendioksy, hydroksy-, halogen-, nitro- eller aminogruppe, eller hvorved nitrogenatomet kan være substituert med en C-,-C^-alkylgruppe, eller hv-1 '2

ori R angir hydrogen og R en C^-Cg-cycloalkylrest, som kan være substituert med C,-Cn-dialkylaminogrupper;

R er lik hydrogen eller methyl og

■ij *;R betyr en eventuelt med C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy-,- methylendioksy-, hydroksy-, halogen-, cyano-, nitro-, trifluormethyl-, amino-, C2-C^-acylamin-, mono- eller di-C^-C^-alkylamino-, en eller flere ganger substituert phenylrest eller en thiophenrest; ■-• ;samt de fysiologiske holdbare salter av forbindlesene med formel I. ;Gjenstand for oppfinnelsen er dessuten de som mellomprodukter tjenende forbindelser med formel II ; ; 3 hvori n, R og R har den i formel I nevnte betydning og Z betyr en halogenatom eller en SH, SR 5 eller OR 5-rest, hvorved R 5angir en C-^-Cg-alkyl-, en benzyl-, phenylalkyl-, eller phe-nylsulf onylrest Forbindelsene i henhold til formel I i henhold til,oppfinnelsen kan fremstilles, i det man ;a) omsetter en- forbindelse med formel III; ; V 4 ;hvori n, R. og R har den for formel I nevnte betydning, med" fosforoksiklorid henholdsvis.fosforpentoksid og et amin med formel IV, ; 12' hvori R og R har den for formel I nevnte betydning, eller b) omsetter en forbindelse med formel II med et amin med'formel IV; eller c) omsetter en forbindelse med formel V hvori n, R og R har den for formel I nevnte betydning, med et alkyleringsmiddel; eller d) omsetter en forbindelse med formel III i tørt pyridin ved en temperatur fra -30°C til værelsestemperatur, fortrinnsvis ved -10°C med et arylsulfoklorid til det intermediære imino-ester, som.videre reagerer med aminkomponenten med formel IV. De som mellomprodukter anvendte forbindelser med formel II blir, når a') Z er lik halogen, fremstilt i det man omsetter en forbindelse med formel III med en uorganisk syrehalogenid; b') Z er lik SR , fremstilt i det man omsetter en forbindelse med formel VI ; 3 4 ;hvori n, R^ og R har den for formel I nevnte betydning, med et alkyleringsmiddel'; ;c') Z er lik OR , fremstilles i det man omsetter en forbindelse med formel III med et trialkyloksphiumfluoroborat R^OBF^j eller ' ;d') Z er lik OR^, fremstilles i det man.amsetter en forbindelse med formel III med et syrehalogenid og deretter behandler in situ med et alkalialkoholat; ;e') Z er lik SH, fremstilles .i det man bringer til reaksjonen en forbindelse med..formel III med- f.osf orpentasulf id eller, med fosforpentasulfid-pyridinkomplekset. ;Fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i følge formel I etter fremgangsmåte a gjennom-føres ved en temperatur av 0-120°C, fortrinnsvis ved 50°C i ;et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, tbluol, kl-, oroform, tetraklorcarbon, triklorethylen eller dioksan. ;'. Ved fremgangsmåte b blir en forbindelse med formel II oppløst i et inert'oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diethylenglykoldimethyleter, dioksan, dimethylformamid eller tetrahydrofuran og enten innledes det gassformige amin i denne oppløsning eller til oppløsningen tilsettes det flytende henholdsvis oppløste amin. Man arbeider derved, etter anvendt utgangsstoff. II enten ved kjøling, ved værelsestemperatur eller ved lett forhøyete temperaturer. ;Forbindelser med formel II, i hvilke Z betyr en halogenatom,'fortrinnsvis Cl eller Br, kan uten forutgående isolering direkte omsettes med aminet i reaksjonsoppløsningen som-inneholder.imidhalogenid. ;Forbindelser med den generelle formel II, ved hvilke Z står for en SR 5-restblir brakt til reaksjon i et protonisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis alkohol, methanol, isopropanol med et amin av formel IV. Også anvendelsen av, dimethylformamid kan være fordelaktig. Ved høyt kokende arnin-derivater med formel IV kan reaksjonen gjennomføres uten opp-løsningsmiddel ved kokepunktet til aminet, fortrinnsvis dog ikke over l40°C. ;Ved fremgangsmåte c blir en forbindelse med formel V,'etter vanlige og kjente metoder, medet alkyleringsmiddel, eksempelvis et,alkylhalogenid eller et alkyl- henholdsvis dialkylsulfat eller ved andre vanlige fremgangsmåter, eksempelvis i følge Leuckart-Wallach omsatt. ;Omsetningen, etter fremgangsmåte d blir fortrinns-., vis gjennomført i tørt pyridin ved en temperatur fra -30°C til. 20°C, fortrinnsvis ved -10°C. (H. Henecka, P.Kurtz, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen III, Band 8, Seite 704 (1952). ;De som mellomprodukter tjenende forbindelser med formel II utvinnes på følgende, måte: Ved fremgangsmåte a''blir fortrinnsvis,fosfor- ' .pentahalogenider i et vannfritt, inert organisk oppløsningsmid-del som dioksan, kloroform, tetraklorcarbon eller triklorethylen brakt til■reaksjon'ved .temperaturer fra -40°C til 50°C, fortrinnsvis, ved -10°C, med forbindelser med formel III. ;Ved fremgangsmåte b<1>egner seg 'som alkyleringsmiddel alkylhalogenider., fortrinnsvis methyljodid og ethylbr-omid, videre diester av svovelsyre eller av toluolsulfonsyre. Som oppløsningsmiddel blir fortrinnsvis anvendt alkohol, methanol, tetrahydrofuran eller dioksan, spesielt foretrukket egner seg aceton. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og kokepunktet .til det valgte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved 30-60°C. ;Dét i fremgangsmåte c 1 anvendte triethyloksonium-f luoro.borat, erholderlig av bortrif luoriåtherat og eddikklor-hydrin (jfr. H. Meerwein et al. J.pr.' Chem. (2), 147 257 (19 •37); 154, 83 (1939)), blir brakt til reaksjon in situ med en forbindelse med formel III. Som oppløsningsmiddel er. spesielt egnet deethyleter eller halogenhydrocarboner f.eks. -tetraklorcarbon. Reaksjonstemperaturen•ligger mellom 0°C og kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis- ved . 30-40°C. ;Ved fremgangsmåte d' blir det i inert oppløsnings-middel i følge fremgangsmåte a' erholdelige imidhalogenid med formel II med Z = halogen in situ.omsatt med et alkalialkoholat, fortrinnsvis natriummethylat eller - ethylat. Reaksjonstemperaturen ligger ved 0°C-60°C, fortrinnsvis ved 30-40°C. ;Omsetningen av forbindelser med formel III med fosforpentasulfid i følge fremgangsmåte e' blir gjennomført i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. pyridin eller toluol og med et kalsiumbksyd som basisk katalysator ved 20-120°C, fortrinnsvis ved 50°C. Det. kan dog også bringes forbindelser med formel III til reaksjon med kjøpbare fosforpentasulfid-pyridin-kompleksforbindelser . i et inert oppløsningsmiddel som benzen, kloroform, methylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis i pyridin eller toluol ved 30-110°C, fortrinnsvis ved 60-80°C. ;Utgangstoffene med formel IX er, såvidt R^ er lik 4 ;hydrogen eller methyl og R er lik phenyl, methoksyphenyl, hyd-roksyphenyl, klorphehyl eller aminophenyl,-. beskrevet i US-pat'- ;entskrift 2. 93.1. 805• Forbindelser med formel IX med andre sub-stituenter for R 4lar seg fremstille på tilsvarende måte etter følgende reaksjon: . 3 4 Nitrobicyclenet med.formel VII, hvori R og R har den for formel I nevnte betydning, lar seg fremstille ved en Diels-Alder-reaksjon av tils.varende oj-nitrostyrolen i kokende cyclopenta-dien (Lit. J.Org. Chem. 26, 4898 (1961); 8 , 373 (1943); ;J. Amer. Chem. Soc. 73, 5068 (1951)). ;Michaeladdisjonen av arylsyremethylester til ni-troforbindelser med den generelle formel VII ved tilsetning av base, fortrinnsvis benzyl-trimethylammoniumhydroksyd, blir gj-ennomført i alkohol, methanol, tetrahydrofuran fortrinnsvis .i tert. butanol eller dioksan ved 0-120°C, fortrinnsvis ved 10-100°C. .3 4 Utgangsforbindelser med formel XI, hvori R , R-har den for formel I nevnte betydning, lar seg fremstille av .. ' . 3 ' 4 bicyclmet med formel X, hvori R og R har den for formel I nevnte betydning: ; Den literaturkjente 2-nitrobicyclo [ 2, 2, 2] oct-5-ene X er frem-. stillbar av oo-nitrostyrolenet og et overskudd av 1,3-cyclohex-adien. Utgangsforbindelsene kan videre forarbeides rå. ;Som forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan foruten de i eksemplene nevnte-, fortrinnsvis følgende fremstilles : 5'-( 4-phenylpiperidino)-3-phenyl-spiro [.bicyclo [2,2,1] - heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-phenyl-5'-thiamorpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2 '-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-(2-methylpiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-(3-methylpiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-(4-methylpiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3~(4-klorphenyl)-5'-(4-ethoxycarbonylpiperidino)spiro [bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3- (4-klorf enyl) - 5.' - (2-methylmorpholino ) spiro [bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-pyrrolin] 3~(4-klorphenyl)-5'-(3-methylmorpholino)spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3- (4-klorphenyl) - 5 ' - ( 2 , 6-dimethylmorpholino)-spiro [bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-(2,5-dimethylmorpholino)-spiro [bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-(2-methoxymorpholine)-spiro[bicyclo [2,2,l]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ' 3-(4-klorphenyl)-5'-(3-methoxymorpholino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3"(4-klorphenyl)-5'-thiamorpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-(3-carbethoxypiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-(3-hydroxypiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-(4-hydroxypiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-(2-ethylpiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-(2-methylpiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3 - (4 -klorphenyl) - 5 ' - (3-methylpiperidino) - spiro. [ bicyclo [2,2,1]-he<p>tan-2,<2>'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-(4-raethylpiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-(3-carbethoxypiperidino)-spiro[bicyclo [2,2 ,l].-heptan-2,2 '-5-pyrrolin] ;3- ( 4-bromphenyl) -5.' -pyrrolidino-spiro [bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'"-5-pyrrolin] ;3-(4-bromphenyl)-5' piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;.3-(4-bromphenyl)-5'-(4-phenylpiperidino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-bromphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-bromphenyl)-5'-(2,6-dimethylmorpholino)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-bromphenyl)-5'-(3-ethoxycarbonylmorpholino)-spiro. ;[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin];5'-morpholino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo, [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-(4-phenylpiperidino)-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro [bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-piperidino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo-[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 5'-pyrrolidino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-piperazino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 5'-(2,6-dimethylmorpholino)-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-morpholino-3-(4-nitrophenyl)-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3~(4-nitrophenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3- ( 4-nitrophenyl) - 5 '.- (4-phenylpiperidino) - spiro- [bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-nitrophenyl)-5'-(4-ethoxycarbonylpiperidino)-spiro [-bicyclo[2,2.,l]-heptan-2, 2'-5-pyrrolin] ;3-(4-cyanophenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2, 2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3 -(4-cyanophenyl) -5 ' -piperidino-spiro [bicyclo [2 ,2,1 ]-. heptan-2,2<1->5-pyrrolin] 3-( 4-cyanophenyl)-5'-(4-phenylpiperidino)-spiro [bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-methoxyphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2 ,1]-heptan-2,2r-5-pyrrolin] 3-(4-methoxyphenyl)-5'-(2,6-diméthylmorpholino)-spiro [bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-methoxyphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-ethylphenyl)-5'morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-ethylphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,l]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-hydroxyphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-hydroxyphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-pyrrolin] ;3-(4-aminophenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-aminophenyl)-5<1->piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-methylaminophenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,l]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-methylaminophenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(2,3-diklorphenyl)-5'morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;.3-(2,4-diklorphenyl)-5'-pyrrolidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(2,4-diklorphehyl)5'-piperidino-spiro[bieyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(3,4-diklorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3~(3,4-diklorphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrro-lin] ;3 - (3, 5-diklorphenyl) - 5 ' -morpholino-spiro[ bicyclo [ 2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-methyl-5 ' -morpholino-3-phenyl-spiro [ bicyclo [ 2,2,1']-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(2-klorphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,l]-heptan-2,2'-pyrrolin]. ;3-(4-klorphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-3-methyl-5'-piperidino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-3-methyl-5'-(2,6-dimethylmorpholino)-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-bromphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-bromphenyl)-5'-(2,6-dimethylmorpholino)-3-methy1-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-(2,6-dimethylmorpholino)-3-methyi-3-(4-trifluormethyl-phenyl) -spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-met.hyl-5 ' -morpholino-3- (4-trif luormethylphenyl) -spiro [bicyclo[2,2,l]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-methyl-5'-piperidino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro [bicyclo[2,2,1]-heptan-2,2'-pyrrolin] ;3~(4-cyanophenyl)-3-methyl-5'morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-methylphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-hydroxyphenyl)-3_methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2, 2.'-5-pyrrolin] ;3-(4-aminophenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(2,3-diklorphenyl)-3~methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(2,4-diklorphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3"(3j4-diklorphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [.2,2,1]-heptan-2,2 '--5-pyrrolin] ' -■ ;3 - (4-fluorphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3~ethyl-5'-morpholino-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,l]-heptan 2,2' -5-pyrrolin] ;3-ethyl-5'-piperidino-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan 2 , 2 '-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-3-ethy1-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-3-ethyl-5'-piperidino-spiro[bicyclo [2,2,1]-heptan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-morpholino-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,1]-hept-5~en--2 , 2 '-5-pyrrolin] ;3-phenyl-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-nept-5-en--2 ,2 '-5-pyrrolin] ;3-phenyl-5'-piperazino-spiro[bicyclo[2,2,1]-hept-5-en--2,2'-5-pyrrolin] ;3-phenyl-5-(4-phenylpiperidino)-spiro[bicyclo[2,2,1]-hept-5-en- -2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicydol2,2,1]-;hept-5-en- -2,2 '-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,1]-;hept-5-en- -2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-piperazino-spiro[bicyclo[2,2,1]-;hept-5-en- -2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-thiamorpholino-spiro[bicyclo[2,2,l]-hept-5-en- -2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-methylphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo-[2,2,l]-hept-5~en-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-hydroxyphenyl)-5'morpholino-spiro[bicyclo[2,2,l]-hept-5~en-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-aminophenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-hept-5-eri-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(2,4-diklorphenyl)- 5A-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,l]-hept-5-en-2,2'-5-pyrrolin] 3-(334-diklorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-hept-5-en-2,2'-5-pyrrolin] 3-methy1-5'morpholino-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,1]-'. hept-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;3~(4-klorphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo [2)23l]-hept-5-en-232'-5-pyrrolih]-3-(4-klorphenyl)-3_methyl-5'piperidino-spiro[bicyclo [2,2,l]-hept-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;3- (.4-klorphenyl) -3-methyl-5 ' -pyrrolidino-spiro [bicyclo [2,2,1 ]-hept-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl) - 3-methyl-5 ' - thiamorpholino-spiro [bicyclo [2,2,1]-hept-5-en-2,2'-5-pyrrolin] 3-ethyl-5'-morpholino-3-phenyl-spiro[bieyclo-[2,2,1]-hept-5,-en-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl) -,3-ethyl-5 ' -morpholino-spiro [bicyclo [2,2,l]-hept-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]octan- ' 2 ,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2]-octan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-klorphenyl)-5'-thiamorpholino-spiro[bicyclo. [2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-bromphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-bromphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2]oetan-2 , 2 '-5-pyrrolin] ;3-(4-bromphenyl)-5'-thiamorpholino-spire[bieyclo[2,2,2]-octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]-octan-2,2'-5-pyrrolin] 3~(4-fluorphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2 , 2'-5-pyrrolin] 3-(4-fluorphenyl)-5'thiamorpholino-spiro[bicyclo[2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'morpholino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo [2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] 5'-piperidino-3"(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo [2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-thiamorpholino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo [2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-morpholino-3-(4-nitrophenyl)-spiro[bicyclo[2,2,2]-o-ctan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-nitrophenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-hydroxyphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-hydroxyphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-cyanophenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2 ,2'-5-pyrrolin] ;3 - (4-cyanophenyl) -5 ' piperidino-spiro [ bicyclo[ 2 ,.2 ,2] -octan-2 , 2 '-5-pyrrolin] ;3-(2,4-diklorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(2,4-diklorphenyl)-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] ;3 - ( 3,4-diklorphenyl) -5 ' -morpholino-spiro [bicyclo[2,2,2]-octan-2,2'-5-pyrrolin] 3~(3,4-diklorphenyl)-5<1->piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2], octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-methy1-5'-morpholino-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-, 2,2 '-5-pyrrolin] ;3-methyl-3-phenyl-5'-piperidino-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-methyl-3-phenyl-5'-thiamorpholino-spiro[bicyclo[2,2,2] octan-2,2'-5-pyrrolin] , ;3-(4-klorphenyl)-3-methyl-5'-morpholino-spiro[bicyclo ;[2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-3-methyl-5'piperidino-spiro[bicyclo [2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-3-methy1-5'-thiamorpholino-spiro[bicyclo [2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin] 5'-morpholino-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,2'-;5-pyrrolin] 3-(4-klorphenyl)-5'morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,2'-5-pyrrolin] 3-(4-bromphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;3-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]-oct-5~en-2,2'-5-pyrrolin]- ;5'-morpholino-3-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[bicyclo ;[23232]oct-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;5'-morpholino-3-(4-nitrophenyl)-spiro.t bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2j2'-5-pyrrolin] 3-(4-hydroxyphenyl)-5'morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2] oct-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;3"(4-cyanophenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]oet— 5-en-2,2'-5-pyrrolin] 3-(2,4-diklorphenyl)-5'morpholino-spiro[bicyclo[2,2 ,2] oct-5-en-2j2'-5-pyrrolin] 3-(3,4-diklorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2] oct-5-en-2,2'-5-pyrrolin] ;Forbindelsene med formel I kan foreligge i fire stereaisomere former og hvert stereoisomer kan opptre i to enantiomere former. Det ble nå funnet at ved fremstillingen av forbindelsen med formel I i henhold til oppfinnelsen, dannes som hovedprodukt de stereoisomere exo-aryl-endo-spiro-pyrrolin-forbindelser med den generelle formel XII, ; 12 3 4 • hvori n,R , R , R , og R har den for formel I nevnte betydning. Konfigurasjonen til forbindelsene med den generelle formel I blir bestemt ved stereokjemien av den som utgangsprodukt tjenende nitrobicyclen med formel XIII og XIV. ; Ved fremstillingen av disse nitrobicycliner fal- . ler i som. regel en blanding av stereoisomerer XIII og XIV, hvorved exo-aryl-endo-nitro-derivatet med formel XIII foreligger som hovedprodukt (lH-NMR-spektroskopisk bestemt). I forløpet av den videre syntese, hvorved blandingen av nitrobicyclen underkastes en Michaeladdisjon av akrylester, utfeller krystallinsk exo-aryl-endo-nitro-esteren med . formel XV, mens éndo-aryl-exo-nitro-forbindelsen med formel XVI gjenblir i moderluten. ;Man kan ved syntesen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen også utgå fra de ved søylekromatografisk rensing av moderlutene fra exo-aryl-endo-nitro-esterene med formel XV erholdelige isomere endo-aryl-exo-nitro-esterene med formel XVI, hvilke fører ved analog syntesevei til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, deres stereokjemi med formelen XVII, som kan gjengis som endo-aryl-exo-pyrrolin-pro-dukter, ; 12 3 4 hvori n, R , R , r og R har den for formel I nevnte betydning. ;Det ble videre funnet at de optiske, isomerer til de hetrocykliske spiro-forbundene amidiner med formelene XII ;og XVII oppviser overraskende, uvanlige forskjelligheter i deres biologiske aktivitet. Så er eksempelvis, den antidepressive aktivitet ved venstredreiende isomerer sterkere utpreget, mens det høyredreiende isomerer virker svakere enn rasematet. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører derfor også optiske aktive stereoisomerer av forbindelser med de generelle ;.. 123 4 ;formelene XII og XVII, i hvilke R , R ,■ RJ og R har den i formelen I angitte betydning, samt syreaddisjonssaltene derav, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser og farma-s'øytiske tilberedninger inneholdene disse. ;Særskilt foretrukne optiske aktive stereoisomerer er: (-)-3-exo-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-heptan-2,2'-5-endo-pyrrolin] (-) 3-endo-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-heptan-2,2'-5-exo-pyrrolin] ('- ) - 3-exo - (4-klorphenyl) -5 ' -morpholino-spiro [bieyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,2'-5-endo-pyrrolin] (-)-2-endo-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,2'-5-exo-pyrrolin] (-)-3-exo-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-heptan-2,2'-5-endo-pyrrolin] (-)-3-endo-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-heptan-2,2'-5-exo-pyrrolin] (-)-3-exo-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2j2'-5-endo-pyrrolin] (-)-3-endo-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo-[2.2.1] nept-5-en-2,2'-5-exo-pyrrolin] ;3-exo-(4-bromphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-heptan-2j2 '-5-endo-pyrrolin] ;3-endo-(4-bromphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-heptan-2 , 2 '-5-exo-pyrrolin] ;5'-morpholino-3-exo-(4-trifluormethylphenyl)-spiro-[bicyclo-[2.2.1]heptan-2,2'-5-endo-pyrrolin] ;5.' -morpholino-3-endo - (4-trif luormethylphenyl) - spiro [ bicyc lo - ;[2.2.1]heptan-2,2'-5-exo-pyrrolin];De optiske isomerer i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles i det man enten oppspalter en racemisk forbindelse ;med den ovenfor angitte formel XII og XVII, 1 hvilke n, R 1 , R 2, R og R har den ovenfor angitte betydning, eller oppspalter en racemisk forløpforbindelse derav i følge en standardfremgangsr-måte i optiske isomerer og om nødvendig omdanner den således ;erholdte optiske aktive forløpforbindelse.til de ønskede forbindelser med formelene XII og XVII. Fortrinnsvis blir en racemisk blanding av en forbindelse av de ovenfor angitte formeler XII og XVII spaltet i følge en standard-oppspaltingsfremgangs-måte slik som beskrevet i litteraturen. ;Selvfølgelig kan spaltingen også gjennomføres;med den racemiske.blandingen av det avsluttede produktet eller med et racemat av en mellomforbindelse av den generelle formel V, hvorved deretter en eller begge av de optiske isomerer videre omsettes. ;Generelt gjennomføres spaltingen dog ved en racemisk blanding til den basiske forbindelse med den generelle formel XII 'eller XVII i henhold til den i litteraturen beskrevne fremgangsmåte, eksemplelvis ved anvendelse av en optisk aktiv syre. Således behandles eksempelvis en oppløsning av racemat-ét i et egnet oppløsningsmiddel,. eksempelvis, en alkohol, med ;en oppløsning av en optisk aktiv syre,, for å bevirke krystal-lisasjonen av saltet til en spesiell enantiomer.. Om nødvendig kan det andre enantiomer ofte fremstilles av moderluten, om ønskelig ved behandling med en base og deretter med den andre optiske isomér til den optiske aktive syre eller en frisk opp-løsning av racematet kan også behandles med en oppløsning til den andre enantiomer til den optisk aktive syren. Valg av oppløsningsmiddel og optisk aktiv syre kan i enkelttilfelle ikke generelt forutsies, dog riktig valg treffes på grunn av enkle forsøk. Den beste kombinasjon er den, med hvilken hjelp det er mulig, å isolere saltet i høy ren tilstand (d.v.s. fri fra den andre enantiomeren). og i krystallinsk form. ;Det ble nå funnet at D(-)- og L(+)-vinsyre, D(-)-og L(+)-dibénzoylvinsyre samt D(-) og'L(+)-di-p-tolylvinsyre er spesielt godt egnet for oppspalting av noen forbindelser med formel XII og XVII. ;Når deretter det rene saltet av en isomer er blitt isolert, så blir dette deretter behandlet med en sterk base, eksempelvis ammoniumhydroksyd, en natriumhydroksyd- eller .natrium-carbonatoppløsning, for å frigjøre den fri basen til det optisk' aktive amidin. ;Forbindelsene med formel I eller deres stereoisomerer med formelene XII'og XVII kan isoleres etter den beskrene fremgangsmåte som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt. Ved saltene handler det seg fortrinnsvis om de farmasøytiske . holdbare, ikke-toxiske addisjonssalter med egnede syrer, som f.eks. slike med uorganiske syrer,"som klorhydrogensyre, brom- hydrogensyre og jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre eller med organsike syrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, glykolsyre, melkesyre, malon-syre, hydroxymaleinsyre, fumarsyre,oxalsyre, sitronsyre, eple-syre, slimsyre, benzosyre, salicylsyre, acetylsyre,embonsyre, naftalin-1,5-disulfonsyre, ascorbinsyre, phenyleddiksyre, p-amino-salicylsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzosulfonsyre eller syntetiske harpikser, som inneholder sure grupper, f.eks. ;slike med ioneutbyttervirkning.■";Det således erholdte syreaddisjonssalt kan omdannes i følge kjente fremgangsmåter i den frie forbindelse,, eksempelvis ved behandling av dette med- en base, som et metall-hydroksyd, metallalkoholat, metallcarbonat, med ammoniakk eller med en hydroksylioneutbytter eller med hvilken som helst-annen egnet reagens. Et erholdt syreaddisjonssalt kan omdannes i følge kjente fremgangsmåter i et annet salt, således kan eksempelvis et salt med en uorgansisk syre behandles med et metallsalt, som f.eks. et natrium-, barium-, eller sølvsalt, ;en syre i et egnet fortynningsmiddel, i hvilket det erholdte uorgansike saltet er uoppløselig, og således fjernes fra reak-sjonsmediet. Et syreaddisjonssalt kan omdannes også ved behandling med et anioneutbytte-preparat i et annet syreaddisjonssalt . Et kvaternært ammoniumsalt kan fremstilles ved omsetting av den frie base. med et alkylhalogenid. -.-.I US-patentskrift 2.931-805 er det be.skrevet an-' dre -<s>pironorbo.rnaner som viser en hypotensiv, vasodilatorisk, lokalanaestetiske og ZNS-virkning. Det var således ikke å ve-nte at spiro forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kunne ha en.sterk antidepressiv virkning. ;Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og:deres farmakologiske holdbare salter antagoniserer med en ED^q fra 0,1.- 10 mg/kg intraperitonealt eller oralt applisert tetrabenazin-ptosisen til mus: Fem hanndyr med 22 g-kroppsvekt appliseres med den tilsvarende mengde av en homogenisat av testsubstansen (i carboxymethylcellulose) i en 0,9^-ig NaCl-oppløsning .(i dest. vann), hvorved den ved det på forhånd administrerte, tetrabenazin betingede ptosis ble opphevet. ;Den antidepressive virksomhet og deres brukbarhet for behandling av forskjellige depressive tilstander ved pattedyr ble videre demonstrert på grunn av hemmelse av gjenopptak-else av noradrenalin og dopamin hos mushjerne-synaptosomer. ;Porbindeleene oppviser en liten toksitet. LD„n;verdiene ligger generelt mellom•100-500 mg/kg pr. os (mus). ;Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres farmasøytiske tålbare salter er virksomme innenfor et bredt doseringsområde, hvorved de aktuelle administrerte doser av-henger av forskjellige faktorer, som f.eks. den aktuelle anvendte forbindelse, tilstanden, typen og størrelsen av patte-dyret som skal behandles. Den pr. dag erfordelige dose ligger ved behandling av voksne mennesker normalt innenfor området av 10 - 60 mg. ;Ved behandlingen av testdyr, som mus og rotter, er enkeltdosene fra 0,1 - 5 mg pr. kg.anvendt. De aktive forbindelsene i' henhold til oppfinnelsen og deres salter blir normalt administrert oralt eller ved injeksjon, og for denne hensikt blir disse forbindelser og salter som regel anvendt i■ form av et farmasøytisk preparat.- Disse farmasøytiske midler blir fremstillet på den for dette området i og for seg kjente måte, og de inneholder normalt minst, en forbindelse i henhold til oppfinnelsen eller et salt derav i kombinasjon med en derfor egnet farmasøytisk tålbar bærer..For fremstilling av de farmasøytiske midler'i henhold til oppfinnelsen blir den aktive bestanddel.som .regel blandet med en bærer eller fortynnet med en bærer eller.innesluttet i en bærer, som kan fore-.ligge i form av en kapsel, i form av en sachet eller, i form av en annen beholder, når den tjener som fortynningsmiddel, kan. det derved handle seg om et fast, halvfast eller flytende'mat-eriale, som tjener som fortynningsmiddel, hjelpestoff eller medium for den aktive bestanddel (virkestoff). Eksempler for egnede bærere.er lactose, dextrose, saccharose, sorbit, mannit, stivelse, akaziengummi,■kalsiumfosfat, alginat, tragant, gela-tiner, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhydroxybenzoat, talkum, magnesiumstearat eller.mineralolje. ;De farmasøytiske midler, i henhold til .oppfinnelsen kan formuleres på i og for seg kjent måte, slik at de angir virkestoffer- etter administreringen til pasienten hurtig,-. ;kontinuerlig eller forsenet.;Alt etter arten av administreringen kan de ovenfor angitte farmasøytiske midler forarbeides til tabletter, kapsler eller suspensjoner og.for oral anvendelse og for injek-sjonsoppløsninger for den parenterale anvendelse. ;Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således videre et farmasøytisk middel (preparat), som erkarakterisert vedat det inneholder minst en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt derav i kombinasjon med en derfor egnet farmasøytisk tålbar bærer. ;I, følge et ytterlige aspekt vedrørende foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåte for behandling av depressive tilstander hos pattedyr, spesielt mennesker, som er kjen-neteknet ved at man administrerer til det syke.mennesket en antidepressiv virksom mengde av en'.f orbindelse med formel I eller et farmasøytisk tålbart salt derav. ;Eksempel 1: 3~( 2- methoxyphenyl) - 5 '- pyrrolidino- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 13-heptan- 2, 2'- 5- pyrrolin]- hydrojodid ;a) B-[ 3~( 2- methoxyphenyl)- 2- nitro- bicyclo[ 2, 2, 1] hept- 5- en-2- yl]- propionsyremethyisester ;1. 0,1 mol 3-(2-methoxyphenyl)-2-nitro-bicyclo[2,2,13-hept-hept-5-en blir oppløst i 600 ml diokasan under tilsetning.av 12 ml triton B og 0,1 mol . akrylsyremethylester og opphetet til koking til fullstendig omsetting (DC-kontroll). Etter avtrek-ning av oppløsningsmiddelet blir residet omkrystallisert av ethanol ved tilsetting av dyr-carbon. Fargeløse•krystaller med .smeltepunkt 72-76°C.. 2. En blanding av 0,4 mol 3-(2-methoxyphenyl)-2-nitro-bicyclo [2,2,1]hept-5-en, 40 ml tert. butanol og 6 ml triton B-oppløs-ning (40%-ig.i methanol) blir tilsatt under omrøring ved +5°C med 0,4- mol akrylsyremethylester. Det blir etterrørt tre timer ved værelsestemperatur, hvorved temperaturen på kort tid stiger til 40°C. Etter fortynning-med ethanol og nøytraliser- ing med lite fortynnet saltsyre avsuges. Etter omkrystallisasjon av ethanol, erholdes fargeløse krystaller med smeltepunkt 72-76°C. ;b) 3- ( 2- methoxyphenyl) - spiro [ bicyc lo [ 2 , 2, 1] heptan- 2 ,. 2 1 - pyrrolidin]- 5'- on ;0,2 mol 3-[ 3-(2-methoxyphenyl)-2-nitro.bicyclo [ 2 ,2 ,1 ]-hept-5~en-2-yl]-propionsyremethylester blir oppløst i 800 ml ethanol og etter tilsetting av 2 Spatel Raney-nikkel hydrert' 24 h ved 50°C og 70 bar. Katalysatoren blir avsuget, oppløsriingsmid-delet blir fraskylt i roterende vakumapparatur og residiet blir omkrystallisert av.isopropanol. Fargeløse krystaller ;med smeltepunkt 260°C.;c) 3~( 2- methoxyphenyl)- spiro[ bicyclo[ 2, 2, l] heptan- 2, 2'-pyrrolidin]- 5'- thion 90 m mol 3-(2-methoxyphenyl)-spiro[bicyclo[2,2,1]heptan-2,2'-pyrrolidin]-5'-on, 10 g fosforpentasulfid og 9 g kalsiumoksyd blir oppslemmet i 260 ml toluol og omrørt 2 h ved en badtemp-eratur ved 50°C. Det blir filtrert varmt i en mettet soda-oppløsning og residiene blir utkokt tre ganger med toluol. ;De uoppløselige residier blir oppløst i konsentrert saltsyre, fortynnet med vann og .overført tilsamm.en med det alkaliske filtrat og toluol ekstraktene i en skilletrakt. Etter kraftig rysting blir den organsiske fase fraskilt og den saltsure fase ytterligere ekstrahert med toluol. De forenede organiske faser blir tørket over natriumsulfat og inndåmpet i våkum. Omkryst - allisasjon av eddikester gir fargeløse krystaller med smeltepunkt 19'I°C. ;d) 3~ ( 2- methoxyphenyl).- 5 ' - methylthio- spiro [ bicyclo[ 2 , 2, 1]-heptan- 2 , 2 ' - 5- pyrrolin J - hydroj od. id 56 m mol 3-( 2-methoxyphenyi:).-spiro [ bicyclo [ 2 , 2 ,1 ] hepta-2,2'-pyrrolidin]-5'"thion og 7 ml methylenjodid reflukseres. ;i 220 ml aceton. 10-minutter. Etter-avkjøling blir residiet av- ;suget. Svak gul forbindelse med smeltepunkt 228°C (spaltning). ;e) 5~( 2- methoxyphenyl) - 5 '- pyrrolidino- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 1] heptan- 2, 2'- 5- pyrrolin]- hydrojodid 12 m mol 3-(2-methoxyphenyl)-5' -methylthio-spiro.f bicyclo [2,251]-heptan-2j2'-5-pyrrolin]-hydrojodid og 2 g pyrrolidin reflukseres i 50 ml ethanol. Oppløsningsmiddelet blir avsuget og det dannede residiet blir omkrystallisert av isopropanol. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 228°C. ;Den således fremstilte forbindelse er stereo-.kjemisk en exo-aryl-endo-spiropyrrolidin forbindelse som også alle andre forbindelser i tabell 1, som ble fremstillet analogt . ;Når' ikke annet er angit.t, har de følgende hetrocycliske spiro-forbundene amidinene og deres fortrinn exo-aryl-endo-pyrrolin-konfigurasjon. ; ; Analogt til eksempel 1 blir også forbindelsene fra eksempel 73 fremstilt: Eksempel 73 5' -morpholino-3-oxo-thienyl-spiro[bicyclo[2,2,1]-heptan-2 , 2-'-5-endo-pyrrolin] -hydroj odid, svak gule krystaller med smeltepunkt 137-l40°C. Eksempel 74 5'- amino- 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 1] heptan- 2, 21- 5-pyrrolin]- hydrogenfumarat 50 m mol 5'-methylthio-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,1]heptan-2,2.'-5-pyrrolin]-hydrojodid blir behandlet 24 h ved 70°C og 80 bar nitrogentrykk med 250 ml vanndig- ammoniakk. • Etter av-trekning av oppløsningsmiddelet anfaller en olje, som langsomt stivner. Etter overføring i addisj.onssaltet til fumar-syren erholdes fargeløse krystaller med smeltepunkt 242°C ;(fra methanol/vann 1:1);Eksempel 75 ;5.' - morpholino- 5- phenyl- spiro [ bicyclo [ 2, 2 , 1] hept- 5- en- 2 , 2 ' - 5- pyrrolin]- heminaphtalin- 1, 5~ disulfonat ;a) 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, l] nept- 5- en- 2, 2'- pyrrolidin]- ;0,17 mol 2-nitro-3-phenyl-[bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2-yl] - ;propionsyremethylester (etter lit. US pat. 2.931.805) og 100 g tinrtpulver blir omrørt i 1,3 1 iseddik 3 h ved 100-110°C. Etter avkjøling nøytraliseres med sodaoppløsning og ekstaher-es to ganger med eter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet i våkum. Omkrystallisasjon av lite meth^.nol gir fargeløse krystaller med smeltepunkt 152-155°C. ;b) 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, l] hept- 5~ en- 2, 2'- pyrrolidin]-. 5'- thion ;20 m mol 3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2,2'-p*yrrolidin]-5 '-on, "4 g f osf orpentasulf id, 3 g kalsiumoksyd.' blir omrørt 2 h ved 50°C og filtrert varmt i en mettet soda-oppløsning. Residiet blir vidtgående spaltet med konsentrert saltsyre, fortynnet med vann og oppløsningene forenes. Blandingen blir flere ganger utrystet med toluol, den organiske fase blir fraskilt, tørket og inndampet i våkum.. Omkrystallisasjon av residiet av eddikester gir. fargeløse krystaller med smeltepunkt 204°C (spaltning).

c) 5 ' - methylthio- 5- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, l] hept- 5- en-2, 2'- 5- pyrrolin]- hydroj odid

6 m mol 3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2,2'-pyrrolidin] -5 '-thion blir oppløst i 30 ml aceton, tilsatt 1 ml methyljodid og refluksert 10 minutter. Etter avkjøling blir bunnfallet avfiltrert. Den DC-rene krystalline forbindelse

. blir straks videre forarbeidet. d) 5'- morpholino- 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, l] hept- 5~ en-2, 2'- 5- pyrrolin]- heminaphtalin- 1, 5- disulfonat 5 m mol 5 '-methylthio-3-phenyl-spiro t bicyclo [ 2 , 2-, 1 ] hept-5" en-2,2'-5-pyrrolin]-hydrojodid og 2 ml morpholin reflukseres i 30 ml ethanol og oppløsningsmiddelet uttrekkes. 'Etter ut-rystninger med mettet sodaoppløsning/eter blir den organiske fase fraskilt, tørket og inndampet i våkum. Residiet gir etter overføring i addisjonssaltet til 1,5-naphtalindisulfon-syre fargeløse krystaller med spaltningspunkt 26l°C (av methanol).

Eksempel 76

Analogt til eksempel 75 lar seg fremstille 3- phenyl- 5'- piperidino- spiro [ bicyclo[ 2, 2, l] nept- 5- en- 2, 2' - 5- pyrrolin]- hemi-naphtalin- 1 , 5- disulfonat, fargeløse krystaller med smeltepunkt 176°C.

Analogt til eksempel 75 ble forbindelsene til følgende eksempler 77 °g'78 fremstilt.

Eksempel 77

3-exo-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,1]-hept-5-en-2,2'-endo-pyrrolin]-hydrojodid, fargeløse krystaller med

smeltepunkt 253°C (spaltning).

Eksempel 78

3-exo-(4-klorphenyl) - 5 '-piperidino-spiro f bicyclo[2 , 2 , 1 ]-hept-5-en-2j2'-5-endo-pyrrolin]-hydrojodid, fargeløse krystaller med smeltepunkt 190°C.

Eksempel 79

5'- morpholino- 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 2] octan- 2, 2'-5- pyrrolin]- hemjnaphthalin- 1, 5- disulfonat

a) 2- nitro- 3- phenyl- bicyclo[ 2, 2, 2] oct- 5~ en

45,1 g 1,3-cyclohexadieh (EMKA), 41,9 g co-nitrostyrol, 60 g

0-xylol og 1 Spatelspiss hydrochinon blir behandlet 24 h ved 200°C og 60 bar nitrogentrykk i autoklaver. Oppløsningsmid-delet blir avtrukket og residiet blir destillert i høyvakum. Smeltepunkt 0,05 = 120-l60°C.

b ) g- (, 2- nitro- 3- phenyI- bicyclo [ 2, 2, 2] oct- 5- en- 2- yl) - propion-syrernethylester

Variant A: 0,14 mol 2-nitro-3-phenyl-bicyclo[2,2,2]-oct-5-

en blir oppløst i 50 ml dioksan under tilsetning av 27 ml triton B og 0,14 mol akrylsyremethylester og refluksert til fullstendig omsetting (4 timer). Etter uttrekk av oppløsnings-middelet gjennomkrystalliseres residiet. Omkrystallisasjon av isopropanol gir krystaller med smeltepunkt 127-132°C.

Variant B: 0,18 mol 2-nitro-3-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-5-en, 0,18 mol akrylsyremethylester og 338 ml triton B blir om-rørt 24 h i 50 ml tert. butanol, deretter' ytterligere tilsatt 0,18 mol akrylsyremethylester og 70 ml dioksan og opphetet 24 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utkrystalliserte rea-ksj onsblandingen. ■ Tilsetning av litt ethanol, nøytralisasjon med 2 N saltsyre og utsugning av krystallbreien. Omkrystallisasjon av .isopropanol under tilsetning av dyr-carbon gis krystaller.med smeltepunkt 127-131°C. c) 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 2] octan- 2, 2'- pyrrolidin]- 5'- on 55 m mol B-(2-nitro-3-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-5-en-2yl)-pro-pionsyremethylester blir hydrert i 100 ml ethanol med 3 g Raney-nikkel ved 50°C og 70 bar.. Katalysatoren blir avsuget,. oppløsningsmiddelet inndampes og. residiet omkrystalliseres av isopropanol.

d) 3- phenyl- spiro [ bicyclo[ 2,- 2, 2] octan- 2, 2' - pyrrolidin3- 5 ' -

thion

33 m mol 3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2,2'-pyrrolidin]-5'-on blir fordelt i 200 ml toluol og en blanding av 7,3 g fosforpentasulfid og 7 g kalsiumoksid tilsettes under om-

røring og omrøres 2 1/2 h ved 50°C. Den varme reaksjonsopp-.løsning blir filtrert i en mettet sodaoppløsning. Residiet

blir oppløst i konsentrert saltsyre og fortynnet med vann og 'forsiktig forenet med toluol-soda-blandingen. Den vanndige

fase blir ekstrahert flere ganger med toluol, ekstaktene forenes, tørkes og inndampes i våkum. Omkrystallisasjon av residiet av lite eddikester gir fargeløse krystaller.

e) 5'- methylthio- 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 2] octan-2, 2' - 5- pyrrolin]- hydrojodid

24 m mol 3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2,2'-pyrrolidin]-5'-thion og 3 ml methyljodid blir opphetet 10 minutter i 50

ml aceton. Etter avkjøling avsuges. Krystaller med smelte-

punkt 192-193°C.

f) 5'- morpholino- 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 2] octan-2, 2'- 5- pyrrolin]- heminaphthalin- 1, 5- disulfonat 10 m mol 5'-methylthio-3-phenyl-spiro[bicyclo[2,2,2]octan-2,2'-5-pyrrolin]-hydrojodid og 2 g morpholin reflukseres i 80 ml ethanol 9 h, oppløsningsmiddelet .uttrekkes og residiet behandles med en blanding av 4 N kalilut og eddikester. Den organiske fase fraskilles, tørkes og inndampes i våkum i en roterende apparatur. Addisjonssaltet til naphtalin-1,5-di-sulfonsyre smelter ved 299-300oC.

Analogt til eksempel 79 fremstilles forbindelsene

■til eksemplene 80 og 8l.

Eksempel 80 3-exo-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2,2,2]-octan-2,2'-5-endo-pyrrolin]svak gul olje med Rf =0,23, på kieselgel-DC, CHCl^/EtOH = 9:1-

Eksempel 81

5'- piperidino- 3- phenyl- spiro[ bicyclo[ 2, 2, 2] oetan- 2, 2 ' ~ 5~ pyrrolin]- heminaphthalin- 1, 5- disulfonat- hemihydrat med smeltepunkt 298-299°C.

Eksempel 82 3- endo-( 4- klorphenyl) ~ 5 '- morpholino- spiro[ bicyclo[ 2, 2, l]-heptan- 2, 2 '"- 5- exo- pyrrolin ] - hydroj odid

Ved søylekromatografisk rensing av den etanoliske moderlut av 3-[3-exo-(4-klorphenyl)-2-endo-nitro-bicyclo[2,2,1] hept-5-en-yl]-propionsyre-methylester (etter eksempel 32 og la) lar seg den stereoisomere 3-[3-endo-(4-klorphenyl)-2-exo-nitrobicyclo-[2,2,l]-hept-5-en-2-yl]propionsyremethylester anrike som fargeløs olje (kieselgel, eluasjonsmiddel methylenklorid).

Fullstendig analogt til 3-exo-(4-klorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,2'-5-endo-pyrrolin]-forbindelsen lar seg derav fremstille det tilsvarende stereoisomere endo-aryl-exo-pyrrolin-amidinhydrojodid, fargeløse krystaller med smeltepunkt 279°C, spaltning, omkrystallisert av ethanol.

Eksempel. 83

(~)- 3- exo-( 4- klorphenyl)- 5'- morpholino- spiro[- bicyclo[ 2. 2. 1] heptan- 2, 2'- 5- endo- pyrrolin]- D- hydrogentartrat Det'etter eksempel 32 av

ethanol anfellende (+_)-3-exo-(4-klorphenyl)-5 ' -morpholino-spiro [bicyclo[2.2.1]heptan-2,2'-5-endo pyrrolin]-hydrojodid blir overført med 2N kalilut/methylenklorid i den fri base.

12,3 g fri base. (lys gul olje) blir oppløst i

400 ml methanol og tilsatt under omrøring langsomt med 558 g D(-)-vinsyre i 200. ml vann. Etter 2 h avsuges det .fine bunnfallet. Faststoffet omkrystalliseres av 500 ml vanndig methanol (1:1). Fargeløse, små blad, som spalter seg ved 270°C.

LaJ22 = -106° (methanol/H20 = 3:1).

Dreieverdi for fri. base:

[a]22-126° (methanol/H20.= 3:1)

På lignende måte ble under modifisering av den forangitte opp- løsningsfremgangsmåte erholdt: (+)- 3- exo-( 4- klorphenyl) - 5 '- morpholino- spiro-[ bicyclo [ 2. 2. 1] heptan- 2, 2'- 5- endo- pyrrolin3- L- hydrogentartrat, fargeløse små blad med spaltningspunkt 270°C,

[ a]^ 2. = + 106° (methanol/H20 = 3:1).

Eksempel 84

(-)- 3- exo-( 4- klorphenyl)- 5'-( 2, 6- dimethylmorpholino)- spiro [ bicyclo[ 2. 2. 1] heptan- 2, 2 '- 5- endo- pyrrolin]- D- hydrogentartrat

Det i eksempel 65 beskrevne hydrojodidprodukt blir behandlet med 2 N kalilut og methylenklorid, den organiske fase tørkes over Na2S0^, filtreres og inndampes. 2,5 g av den anfellende olje blir oppløst . i 100 ml methanol og langsomt tilsatt 1 g D(-)-vinsyre i 10 ml vann. Etter henstilling .over natten avsuges og omkrystalliseres av vanndig methanol (1:1). Fargeløse krystaller med spaltningspunkt 270°,'

ri22

<LctJ>D = -107° (methanol/vann = 3:1).

Eksempel 85

(-)- 3- exo-( 4- fluorphenyl)- 5'- morpholino- spiro-[ bicyclo [ 2. 2. 1] heptan- 2, 2'- 5- endo- pyrrolin]- D- hydrogentartrat

Det etter eksempel 45 av ethanol anfellende D,L-3-exo-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,2'-5-endo-pyrrolin]hydrojodid blir ved utrysting med 2 N kalilut/methylenklorid som vanlig brakt i den saltfrie form. Det etter tørking, avfiltrering og inndampning av den organiske fase anfellende olje (10,7 g) oppløses i 185 ml methanol-og tilsettes langsomt 4,9 g D(-)-vinsyre i 60 ml vann under omrøring. Etter 2 timer etter-røring avsuges, og faststoffet omkrystalliseres av vanndig methanol (1:1). Fargeløse krystaller med et smeltepunkt 256°C (spaltn),

[a]^ -76<0>(methanol/vann 3:1) •

På analog måte erholdes under modifisering av den foranstående racematspalting (+)-3-exo-(4-fluorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo[2.2.1]-heptan-2,2'-5-endo-pyrrolin] -L-hydrogentartrat . Fargeløse, små blad med spaltningspunkt 255°C,

[a]^ 22 = -69° (methanol/vann = 3:1)-

Eksempel 86 (-)~ 3- exo-( 334- diklorphenyl)- 5'- morpholino- spiro[ bicyclo [ 2. 2. 1 ]- heptan- 2 , 2 ' - 5- endo- pyrrolin] - D- hydrogentartrat.

Det etter eksempel 48

ethanol anfellende ( + )-exo-(3,4-diklorphenyl)-5'-morpholino-spiro[bicyclo-[2.2.l]heptan-2,2'-5-endo-pyrrolin]hydrojodid overføres analogt til eksempel 83. først i den saltfrie form og underkastes en. racematspaltning med D-vinsyre. Fargeløse' krystaller med smeltepunkt 236°C (spaltn)

22

[a]D= - 101°C (methanol/vann = 3:1)..

Claims (8)

1.. Fremgangsmåte for fremstilling av hetrocycliske spiro-forbundene amidiner med formel I

og deres fysiologiske tålbare salter hvori a) n = 1 eller 2, b) R <1> og R <2> er hydrogen eller alkylrester som sammen med nitrogenatomet kan danne 5-, 6- eller 7-leddete ringer, hvilke kan være substituert med C-^-C^-alkyl-, C^ -C^ -alkoxy-, hydroxy-eller C-^ -C^ -alkoxy-carbonylgrupper og hvori en av carbonatom-ene også kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom., hvorved nitrogenatomet kan være substituert med hydrogen, med formylgruppen eller en phenylrest, som på sin side kan være substituert en gang eller flere ganger med en til C^-alkyl eller alkoxy-, methylendioxy-, hydroxy-, halogen-,nitro- eller aminogruppe, eller.hvorved nitrogenatomet kan være substituert med en C-,-C^ -alkylgruppe, eller hvori 1. - 2' R angir hydrogen og R en C^ -Cg-cycloalkylrest som kan være■ substituert med C-^ -C^ -dialk<y> lamino <g> rup <p> e <r>\ c )R ^ = hydrogen eller methyl, og d) R^ betyr en eventuelt med C-^-C^-alkyl, C-j^-C^-alkoxy-, methylendioxy-, hydroxy-, halogen-,cyano-, nitro-, trifluormethyl-, amirio-, C^-C^ -acylamino-, mono- eller di - C-^ -C^ -alkyl-amino-, enkelt eller flere ganger substituert phenylrest eller en thiophenrest, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel III hvori n, R^ og R har den for formel I nevnte betydning, med fosforoxiklorid henholdsvis fosforpentoxid og et amin med formelen IV,

12- . hvori R og R har den for formel I nevnte betydning, eller b) omsetter en forbindelse med formel II med et amin med formel IV, ellerc) omsetter en forbindelse med formel V

med et. alkyleringsmiddel, eller d) omsetter en forbindelse med formel III i tørr pyridin ved en temperatur fra -30°C til værelsestemperatur, fortrinnsvis ved~ 10°C med et arylsulfoklorid til det intermediære imino-ester som videre reagerer med aminkomponenten med formel IV.

2.. Fremgangsmåte for fremstilling, av forbindelser med formel II

hvori n, Fr og R har den for formel I nevnte betydning og Z betyr et halogenatom eller en SH, SR 5 eller OR 5-rest, hvorved R <5> angir en C^ -C g-alkyl-, en benzyl-, phenylalkyl- eller phe-nylsulfonylrest,. karakterisert ved at man når' a') Z er lik halogen, omsetter en forbindelse med formel III med et uorganisk syrehalogenid, b') Z er lik SR^, omsetter en forbindelse med formel VI

3 4 hvori n, R og R har den for formel I nevnte betydning, med et alkyleringsmiddel., c') Z er lik OR , omsetter en forbindelse med formel III méd et trialkyloxoniumfluorborat R^5OBFl, d') Z er lik OR , omsetter en forbindelse med formel III med et syrehalogenid og deretter behandler in situ med et alkalialkoholat; e-') Z er lik SH, bringer til reaksjonen en forbindelse med formel III med fosforpentasulfid eller fosforpentasulfid-pyr-idinkompleks.

3- Fremgangsmåte for fremstilling av endo-aryl-exo-pyrrolin-amidiner med formel.XVII

og deres fysiologiske tålbare salter, karakterisert ' ved at for syntese i henhold til krav 1.anvendes søylekromatografiske isolerte forbindelse med formel XVI, i '34 hvilken n, R og R har de krav 1 nevnte betydninger.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av optiske isomerer av de i henhold til kravene 1 og/eller 3 utvunnede' forbindelser eller deres fysiologiske tålbare salter, karakterisert ved at man et racemat av .forbindelsene med formelene XII eller XVII

eller en av deres rasemiske forløpforbindelser oppspalter etter etter en kjent fremgangsmåte i de optiske isomerer av forbindelsene XII eller XVII eller omdanner den således utvunnede optiske aktive forløpforbindelse i henhold til fremgangsmåten i følge, krav 1 i forbindelsene XII eller XVII.

5- Fremgangsmåte i henhold til krav 4., karakterisert ved - at man oppspalter et rasemat med " 1 2 3 ' 4 formlene XII eller XVII, i hvilke R , R , R og R har en annen enn- den i krav 1 nevnte betydning, fraskilles en derved erholdt optisk aktiv isomer og fremstiller av disse isomerer en optisk aktiv isomer med formlene XII eller XVII.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5> k a r a kr - terisert ved at det venstre dreiende isomer fraskilles ...

7- Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøy-tisk tilbereding, karakterisert ved at man forarbeider et stereoisomer med formlene XII eller XVII med en farmasøytisk tålbar bærer til et legemiddel..

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en farma-søytisk tilberedning, spesielt for oral eller parenteral ad-ministrering, karakterisert ved at man forarbeider minst et optisk isomer, som ble fremstilt i henhold til krav 4, med farmasøytiske tålbare hjelpe- og bære-stoffer til et legemiddel.