NO792335L - Legemiddel-retardform med uopploeselige, poroese diffusjonsovertrekk - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en retardform med konstant, pH-uavhengig frigjøringshastighet, omfattende et halvgjennomtrengelig diffusjonsovertrekk som fortrinnsvis er fremstilt under standardbetingelser, og et med dette overtrukket formstykke (kjerne) i hvilket det eventuelt hersker et surt miljø.

Forsinkelse av frigjøringhastigheten av legemidler

er beskrevet i en rekke publikasjoner, og et overblikk over de viktigste prinsipper anvendt i denne sammenheng er f.eks. gitt i tysk patent 1.467.781.

Den ideelle orale depotform må virke på lignende måte

som en intravenøs vedvarende infusjon, dvs. den må (efter en rask økning i begynnelsen) opprettholde et mest mulig konstant blodspeil (et såkalt platå) i den ønskede virkningsvarighet av medikamentet.

Tilnærmelse til dette ideal vanskeliggjøres i praksis av de forskjellige faktorer som (i motsetning til intravenøs administrering) innvirker på et preparat for oral administrering under vandringen gjennom mave-tarm-kanalen. F.eks. kan man nevne pH-gradiénten, motiliteten, enzyminnholdet og elektrolytt- og vanninnholdet i mave-tarm-kanalen.

For å oppnå en konstant aktiv-stoff-frigjøring (reaksjon

av riullte orden, se Soliva og Speiser, Pharmaceutica Acta Helvetiae 4_1, 176-191 (1966)) er det blitt mer og mer vanlig å anvende prinsippet med å overtrekke aktivstoffholdige formstykker med halvgjennomtrengelige diffusjonsovertrekk. En aktivstoff-frigjøring som i vesentlig utstrekning er uavhengig av ytre innflytelse, særlig pH-verdien i gastrointestinaltrakten, kan imidlertid ofte ikke oppnås på denne måte. Oppløseligheten' av

stoffer med pk a-verdier, som ligger i pH-området i maven (1-3) resp. tarmen (5-8), er i dette område ofte meget forskjellig. Dette innvirker på hastigheten av aktivstoff-diffusjonen gjennom overtrekksbarrieren.

Det er forsøkt å møte dette problem ved at man for hvert aktivstoff har utviklet et individuelt tilpasset overtrekk.

Dette er imidlertid forbundet med betydelig arbeid og omkostninger.

Det er også tidligere foreslått at man kan oppnå en pH-uavhengig, konstant frigjøringshastighet uten individuell tilpasning av overtrekket, ved at en aktiv komponent blandes med buffersalter i form av små partikler som er overtrukket med filmdannende materialer som tillater diffusjon av mave- og tarmsafter, men som imidlertid ikke oppløses av disse safter (se tysk off.skrift 2.414.868).

Forsøk i henhold til dette har imidlertid vist at man

på denne måte bare i begynnelsen av frigjøringen oppnår over et begrenset tidsrom en kompensasjon av pH-avhengigheten, og derefter inntrer igjen relativt raskt den opprinnelige pH-avhengighet.

Det er nu funnet at det hos depotformer med halv-gjennpmtrengelige diffusjonsovertrekk kan oppnås en pH-uavhengig frigjøring ved at formstykkene, som f.eks. såkalte løsetabletter eller pellets, overtrekkes med et overtrekk av 20-90% av en vannuløselig filmdanner (f.eks. etylcellulose) og 10-80% av en vannløselig, eluerbar komponent så som polyetylenglykolmetyl-cellulose eller polyvinylpyrrolidon. Særlig gunstige resultater (spesielt en gunstig lav standardavvikelse med hensyn til overtrekksgjennomtrengelighet) oppnås når bestemte fremstillingsbetingelser holdes konstant. Slike standardbetingelser er ved siden av slike faktorer som utvidelses- og nedbrytningsforholdene for formstykkene, sammensetningen av løsningsmiddelblandingen som anvendes for påføringen, diffusjonsovertrekkets tykkelse osv., særlig opprettholdelse av.en meget høy sprøytehastighet, standardisering av vanninnholdet i løsningsmidlet når det kommer i kontakt med tablettkjernene og oppvarmningen av sprøyteluften. Herved garanteres en lav spredning av frigjøringshastigheten.

Hvis tablettkjerner anvendes, er det videre hensiktsmessig å fremstille disse som såkalte løsetabletter, dvs. tabletter som ikke faller fra hverandre.

Et ytterligere hensiktsmessig og for mange (særlig tungtløselige basiske) aktivstoffer også nødvendig trekk, er innstilling av et surt miljø på innsiden av overtrekket, dvs. i kjernen. Særlig hensiktsmessig er det når man påvirker pl-I-miljøet innenfor overtrekket ved hjelp av sure stoffer med regulert oppløselighetshastighet.

Det kan påvises at ved hjelp av en gradvis avtrappet,

dvs. med hensyn til gjennomtrengningsevnen og oppløseligheten for det aktuelle aktivstoff avpasset oppløselighetsforsinkelse ved hjelp av sure tabletthjelpestoffer, kan frigjøringsforsløpet av basiske stoffer i tarmsaften over nesten hele den totale funksjons-tid for depotformen holdes tilnærmet pH-uavhengig.

Som sure stoffer kan særlig anvendes organiske spiselige syrer, så som sitronsyre, vinsyre osv.

Oppløselighetsforsinkelsen ved hjelp av syretilsetningen

kan f.eks. oppnås ved mikroinnkapsling eller mer eller mindre intens partiell overtrekning av finkrystallinske stoffer med uløselige filmdannende stoffer av typen etylcellulose eller uløselige "Eudragit"-typer (polymere lakkstoffer på akrylat-

eller metakrylatbasis), og også ved anvendelse av polyaktid

(anhydrid av melkesyre) eller anvendelse av eplesyre (som er tungt-løselig i vandig medium). En ytterligere mulighet er det å

overføre det (ofte bare svakt basiske) aktivstoff selv ved om-setning med en sterk syre til et salt som reagerer surt i vandig medium.

For mange terapeutisk aktive stoffer, f.eks. aktiv-

stof fet dipyridamol, er det hensiktsmessig å anvende slike surt reagerende stoffer som sammen med aktivstoffet dipyridamol i opptil tre ganger den molare mengde, danner meget godt vannløselige

(> 1 g/ml) masser, som f.eks. vinsyre eller sitronsyre. Ved tilsetning av noe mer vann - f.eks. 5 vektdeler/1,5-6 deler vinsyre/ 2 ml vann - dannes en sirupaktig vannklar, senere selvherdende masse, som medfører problemer ved granulering.

Ved fremstilling av dipyridamol-granulatene ved hjelp

av egnede syrer må man derfor passe særlig på mengden av granulerings-væske, dvs. at det må ikke under noen omstendighet tilsettes for mye vann hvis granuleringen skal foregå problemfritt.

For å oppnå en tilnærmet lineær frigjøring er det

dessuten viktig at et bestemt maksimalt kjernevolum VDikke

overskrides. Dette volum henger sammen med den relative aktiv-stof f løselighet Lre^ (= løselig mengde ■ dose) og med prosentvis mengde av dosen XLsom frigjøres lineært, ved følgende ligning:

Som bedømmelseskriterium på om en frigjøring av nullte orden foreligger, kan forholdet mellom den tid som er nødvendig for en 90%ig, resp. 50%ig aktivstoff-frigjøring, benyttes.

(tg0&/t^03.). For en reaksjon av nullte orden vil denne verdi være 1,8; for en reaksjon av første orden 3,3 og for en reaksjon av annen orden 9,0.

En ytterligere forbedring av frigjøringsforholdet hos retardformer som inneholder syre i kjernen, kan oppnås ved at diffusjonsovertrekket ved siden av en uløselig og en i hvert pH-område løselig komponent også tilsettes opptil 80% av en komponent som først kan elueres over pH 6. Man kan for dette for-mål f.eks. anvende slike stoffer som celluloseacetatftalat (CAP), hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPCP) resp. delvis forestrede polymetakrylsyrer som eventuelt kan tilsettes en mykner.

De i henhold til det ovenstående fremstilte depotformer viser en pH-uavhengighet ved aktivstoff-frigjøringen opp til meget høye prosentmengder. De kan anvendes enkeltvis eller også sammen-fattes til større doseringsenheter. Dette kan f .eks. skje ved at et formstykke uten noen forsinkningseffekt sammen med flere andre som har halvgjennomtrengelige diffusjonsovertrekk med stigende ugjennomtrengelighet (forårsaket f.eks. ved økende tykkelse og forskjellig sammensetning av overtrekket) innføres i en gelatinkapsel. På denne måte kan f.eks. en med tiden økende frigjøringshastighet for det første formstykke utjevnes med en med tiden avtagende frigjøringshastighet for de følgende.

Denne retardform er særlig egnet for tilfeller hvor det ved meget høy relativ aktivstoff-løselighet Lrelikke er mulig av teknologiske grunner å redusere kjernevolumet VDtilsvarende, og syrefrigjøringen i kjernen ikke kan avstemmes nøyaktig efter aktivstoff-frigjøringen. Også for aktivstoffer med avtagende resorberbarhet i mave-tarm-kanalen eller når det ønskes en støtvis resorpsjon, gir denne spesielle type gode resultater.

I de følgende eksempler er fremstilling og sammensetning av retardformer ifølge oppfinnelsen beskrevet.

Eksempel 1: Etilefrin-preparater

Forbindelsen som betegnes som etilefrin, er det kjente sympatomimetikum 1-(3-hydroksyfenyl)-2-etyl-aminoetanol-(1)

som virker i doseområdet 5-100 mg og som er et meget vannløselig stoff (ca. 660 mg/ml ved 25°C i pH-området 1-8). For etilefrin er det terapeutisk ønskelig at et høyt plasmaspeil nåes allerede efter ca. 2 timer og at dette avtar langsomt over en samlet tid på 8 timer.

Eksempel la: Etilefrin-retardform

Fremstillingen av tablettkjernene (presstykker) foretas på vanlig måte ved å sammenblande det aktive stoff med vanlige hjelpestoffer så som laktose, polyvinylpyrrolidon og et farvestoff, granulere i nærvær av fuktighet og presse den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 5 mm tverrmål. (Fremstilling av såkalte "løsetabletter" uten sprengmiddeltilsetning).

For initialtablettene fremstiller man et presstykke med 8 mg aktivstoff og overtrekker dette med et overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose (90%) og polyetylenglykol (10%) som raskt nedbrytes i vandig medium. Derefter foretas tørring.

Videre fremstilles pr. initialtablett fire retard-tabletter. De inneholder hver 4,25 mg aktivstoff og overtrekkes ved hjelp av en vanlig sprøytepistol med en sprøyteoppløsning som har følgende sammensetning:

For forsinkningstrinn 1 påføres en lakkmengde på 4 mg, for forsinkningstrinn 2 den dobbelte mengde. (8 mg). Derefter tørres f ilmtablettene.'

Som siste trinn følger innkapsling av initialtablettene sammen med hver av de to retardtabletter fra de to fremstilte forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

En engangs inntagelse av denne enhet er tilstrekkelig, til å få den samme terapeutiske virkning som ved 3 gangers inntagelse av uforsinkede etilefrin-tabletter med mellomrom på

1,5 timer, slik at doseringsskjemaet forenkles vesentlig for legen.

Dessuten opptrer færre bivirkninger • (f.eks. tachykardier) , og

virkningsstyrken er totalt større.

v, Retardform av en kombinasjon etilefrin/DHEMS

Den nye form egner seg særlig for fremstilling av kombinasjonspreparater av etilefrin, f.eks. med dihydroergotamin. Med et slikt preparat kan behandling av det såkalte ortostase-syndrom foretas. Da dosen av dihydroergotamin i et slikt preparat kan ligge vesentlig lavere enn etilefrin (0,5-10 mg sammenlignet med 5-100 mg), og da dette aktivstoff i den vanlig anvendte form som metansulfonat også er vesentlig tyngre løselig enn etilefrin, er det tilstrekkelig at det til den ovenfor beskrevne etilefri.n-retardenhet settes en ytterligere initialtablett med aktivstoffet dihydroergotamin-metansulfonat (DHEMS).

Fremstillingen av<p>resstykkene foretas på samme måte som angitt for enkeltpreparatet. I tillegg til de 5 etilefrin-presstykker med 8 mg resp. 4 x 4,25 mg aktivstoff fremstiller man et ytterligere presstykke med 2,5 mg dihydroergotamin-metansulfonat

(DHEMS).

Også fremstillingen av overtrekkene skjer på samme måte som angitt for enkeltpreparatet. Presstykket inneholdende DHEMS overtrekkes da på samme måte som etilefrin-initialtabletten. Overtrekking av retardtablettene og innføring av de ferdige tabletter i kapsler skjer analogt med fremstillingen av enkeltpreparatet, idet det anvendes kapsler som ialt kan oppta 6 tabletter med 5 mm tverrsnitt.

E ksempel lb

Etilefrin-tablettkjernen (såkalte "løsetabletter" uten sprengmidde1) med ca. 5 mm tverrmål og 50 mg vekt, som er fremstilt på vanlig måte ved fuktig granulering og.sammenpressing, ble ved hjelp av en vanlig sprøytepistol overtrukket med en sprøyte-oppløsning som hadde følgende sammensetning (de angitte deler er vektdeler):

Under fremstillingen ble følgende betingelser holdt konstant: Karstørrelse,

overtrekksmengde,

størrelse av utgangsstykket,

sprøyteutstyr,

s.prøyteavstand,

tørringsvarighet,

sprøytehastighét,

vanninnhold i løsningsmidlet,

sprøyteluftens temperatur.

Eksempel lc: Etilefrin-preparat

1. Kjerne

Stoffene a og b granuleres fuktig og blandes efter

tørring med stoffene c og d og presses til tabletter.

2. Overtrekk

I et drageringskar besprøytes tablettene under luft-

tørring med en 5%ig løsning av etylcellulose (4 deler), polyetylenglykol, molekylvekt 5000-7000 (1 del), triacetin (0,4 deler)

og celluloseacetatftalat (4,6 deler) i en vannholdig blanding av etanol og metylenklorid, inntil en polymermengde på 12 mg pr. tablettkjerne er påført.

Eksempel 2: Clonidin-retardform

Det kjente antihypertonikum som betegnes som clonidin,

er 2-(2,6-diklorfenylamino)-A 2-imidazolin som er et stoff som er meget vannløselig i saltform (f.eks. HCl-salt). For clonidin er det terapeutisk ønskelig å dekke et tidsrom på 24 timer, slik at den høyeste plasmaverdi oppnås efter ca. 4 timer og holdes inntil minst den 10. time, hvorefteren langsom reduksjon inntil 24. time finner sted.

Fremstillingen av tablettkjernene (presstykkene) skjer

på vanlig måte ved sammenblanding av aktivstoffet med de vanlige hjelpestoffer så som laktose, polyvinylpyrrolidon og et farvestoff (f.eks. næringsmiddelorange 2), fuktig granulering og pressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 5 mm tverrmål (fremstilling av såkalte "løsetabletter" uten sprengmiddeltilsetning). For initialtabletten fremstiller man et presstykke med 50 yg aktivt stoff og overtrekker dette med et overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose (90%) og polyetylenglykol (10%) som hurtig nedbrytes i vandig medium. Derefter foretas tørring.

Videre fremstilles pr. initialtablett 4 retardtabletter. De inneholder likeledes hver 50 yg aktivt stoff og overtrekkes

ved hjelp av en vanlig sprøytepistol med en sprøyteoppløsning som har følgende sammensetning:

For forsinkelsestrinn 1 påføres en lakkmengde på 5 mg, for forsinkelsestrinn 2 den dobbelte mengde (10 mg). Forsinkelsestrinn 2 overtrekkes dessuten med en farvet suspensjon som gir et løselig overtrekk. Derefter tørres filmtablettene.

Som siste trinn følger innkapsling av initialtabletten sammen med 2 retardtabletter fra hvert av de to fremstilte forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

Ved hjelp av den nye retardform kan man sammenlignet med clonidinformer som er i handelen, oppnå en reduksjon av inntaks-hyppigheten på grunn av den betydelige forlengelse av virknings-varigheten .og dessuten også en unngåelse av hyppigheten og intensiteten av bivirkninger (bl.a. munntørrhet). Dette oppnås både i det angitte doseområde på 250 yg, og også ved forhøyede doser så som 450 resp. 500 yg. Den nye form kan imidlertid anvendes i hele doseområdet fra 0,1-1,5 mg med gunstig resultat.

Den nye form er særlig egnet for fremstilling av kombinasjonspreparater av clonidin med andre blodtrykksenkende aktivstoffer, f.eks. med klortalidon eller hydroklortiazid. Dosen av aktivstoff nr. 2 ligger i et slikt preparat"vesentlig høyere enn for clonidin (10-50 mg sammenlignet med 0,05-1,5 mg). Det er derfor tilstrekkelig at det til den ovenfor beskrevne clonidin-retardenhet settes en ytterligere initialtablett med aktivstoff nr. 2.

Retardform av en kombinasjon av clonidin/klortalidon.

Fremstillingen av presstykkene skjer på samme måte som angitt for enkeltpreparatet. I tillegg til de 5 clonidin-presstykker med hvert 50 yg aktivstoff fremstiller man et ytterligere presstykke med 15 mg klortalidon.

Også fremstillingen av overtrekkene skjer på samme måte som angitt for enkeltpreparatet.. Således overtrekkes presstykket inneholdende klortalidon på samme måte som clonidin-initialtabletten. Overtrekking av retardtablettene og fylling av de ferdige tabletter i kapsler foretas analogt med enkeltpreparatet, idet det anvendes kapsler som ialt kan oppta 6 tabletter med 5 mm tverrmål.

Eksempel 3: Fenoterol-retardform

Den kjente bronkolytisk og tokolytisk aktive for-bindelse fenoterol, som er 1-(3,5-dihydroksyfenyl)-1-hydroksy-2-[(4-hydroksyfenyl)-isopropylamino]-etan, er et stoff som i saltform, f.eks. som hydrobromid, er godt vannoppløselig og har en kort halveringstid (22 minutter). Det vanlige doseområde ligger mellom 2,5 og 30 mg.

Fremstillingen av tablettkjernene (presstykker) foretas på vanlig måte ved sammenblanding av det aktive stoff med vanlige hjelpestoffer så som laktose, polyvinylpyrrolidon og et farvestoff, fuktig granulering og sammenpressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 5 mm diameter (fremstilling av såkalte "løsetabletter" uten sprengmiddeltilsetning).

For initialtabletten fremstiller man et presstykke med 2,2 mg aktivstoff og overtrekker dette med et overtrekk av hydroksy-

propylmetylcellulose (90%) og polyetylenglykol (10%).som raskt nedbrytes i vandig medium. Derefter foretas tørring.

Videre fremstilles retardtabletter. De inneholder hver 1,6 mg aktivstoff og overtrekkes ved hjelp av en vanlig sprøyte-pistol med en sprøyteoppløsning som har følgende sammensetning:

For forsinkelsestrinn.1 påføres en lakkmengde på 9 mg, for forsinkelsestrinn 2 en mengde på 12 mg. Derefter tørres filmtablettene.

Som siste trinn følger innkapsling av initialtabletter, f.eks. sammen med tre retardtabletter fra det annent forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

Med den ovenfor beskrevne retardform kan man efter

en rask hevning av plasmaspeilet opprettholde et platå mellom 1,5 og 5,5 timer efter administreringen.- Man dekker således virkningsområdet for to vanlige fenoterol-tabletter å 2,5 mg, hvilket betyr at flere gangers inntagelse unngås, og samtidig unngår man de ekstreme plasmaspei1-variasjoner som opptrer ved flere gangers inntagelse. Dette er særlig viktig ved tokolytisk anvendelse av fenoterol, idet man i henhold til nyere forskning må tilstrebe en jevn belastning av uterus-reseptorene.

Den nye form er særlig egnet for fremstilling av kombinasjonspreparater av fenoterol, f.eks. med aktivstoffet ipratropiumbromid (=8r-8-isopropy1-3a-[±-tropoyloksy]-ldH,5aH-tropaniumbromid) som f.eks. kan anvendes til behandling av obstr.uktive luftveislidelser. Dosen av aktivstoff nr. 2 ligger i et slikt preparat høyere enn for fenoterol (7,5-50 sammenlignet med 3,5-30). Det er tilstrekkelig at det til den ovenfor beskrevne fenoterol-retardenhet settes en ytterligere initialtablett med aktivstoffet ipratropiumbromid., som angitt i det følgende: Retardform av en kombinasjon fenoterol/ipratropiumbromid

Fremstillingen av fenoterol-presstykkene skjer på samme måte som angitt for enkeltpreparatet, imidlertid med den halve mengde aktivstoff. I tillegg til de fire fenoterol-presstykker med 1,1 mg resp. 3 x 0,8 mg'aktivstoff fremstiller man et ytterligere presstykke med 7,5 mg ipratropiumbromid, idet man granulerer aktivstoffet sammen med hjelpestoffene melkesukker, maisstivelse og magnesiumstearat og presser det hele sammen. Presstykket overtrekkes med et vandig filmovertrekk, f.eks. av 30% polyetylenglykol, 20% talkum, 5% Ti02, en næringsmiddel farve i tilstrekkelig mengde til å oppnå farvning, og 40% hydroksy- . propylmetylcellulose.

Fremstillingen av overtrekkene for fenoterol-presstykkene skjer som angitt for enkeltpreparatet. Overtrekkingen av retardtabletten og fylling av de ferdige tabletter i kapsler foretas analogt med enkeltpreparatet, idet det anvendes kapsler som ialt kan oppta 5 tabletter med 5 mm diameter.

Eksempel 4: Mexiletin-retardform

Det under kortbetegnelsen mexiletin kjente antiarytmikum 1-(2,6-dimetylfenoksy)-2-aminopropan er et stoff som i saltform (f.eks. som HCl-salt) er godt vannløselig. For mexiletin er det terapeutisk ønskelig å oppnå en langsom plasmaspeiløkning med forlenget platådannelse. Det vanlige doseområde ligger mellom 0,1 og 1,5 mg.

Fremstillingen av tablettkjernene (presstykke) foretas på vanlig måte ved sammenblanding av det.aktive stoff med vanlige hjelpestoffer så som laktose, polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat, fuktig granulering og pressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 6,2 mm diameter (fremstilling av såkalte "løsetabletter" uten sprengmiddeltilsetning)..

Det fremstilles seks retardtabletter av samme (rimelige) forsinkelsestrinn. De inneholder hver 72 mg aktivstoff og overtrekkes ved hjelp av en vanlig sprøytepistol med en sprøyte-oppløsning som har følgende sammensetning:

For det anvendte forsinkelsestrinn 1 påføres en lakkmengde på ca. 6 mg. Derefter tørres filmtablettene.

Som siste trinn følger innkapsling av de seks således fremstilte retardkapsler i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

Dette eksempel beskriver en mexiletin-form som fører

til en optimal frigjøringskurve i den ovenfor angitte betydning (langsom stigning og forlenget platådannelse), hvor imidlertid sentrale bivirkninger (svimmelhet, kvalme) bare opptrer i redusert grad. På grunn av den lange virkningsvarighet får man dessuten en klar forenkling av doseringsskjemaet.

Eksempel 5: Bunitrolol-retardform

Det under kortbetegnelsen bunitrolol kjente 3~adrenolytikum 1-(2-cyanofenoksy)-3-tert.butylamino-propanol-(2) er et i saltform (f.eks. som hydroklorid) godt vannløselig stoff. Det vanlige doseområde ligger ved 10-150 mg.

Fremstillingen av tablettkjernene (presstykker) foretas på vanlig måte ved blanding av det aktive stoff med vanlige hjelpestoffer så som laktose, polyvinylpyrrolidon og et farvestoff, fuktig granulering og sammenpressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 5 mm diameter (fremstilling av såkalte "løsetabletter" uten sprengmiddeltilsetning). For initialtabletten fremstiller man et presstykke med 10 mg aktivt stoff og overtrekker dette med et overtrekk av hydroksypropy1-metylcellulose (90%) og polyetylenglykol • (10%) som raskt nedbrytes i vandig medium. Derefter foretas tørring.

Pr. initialtablett fremstilles videre to retardtabletter. De inneholder hver 10 mg aktivstoff og overtrekkes ved hjelp av

en vanlig sprøytepistol med en sprøyteoppløsning som har følgende sammensetning:

For det anvendte forsinkelsestrinn 1 påføres en lakkmengde på 6 mg. Derefter tørres filmtablettene.

Som siste trinn følger innkapsling av initialtabletten sammen med de to retardtabletter av det fremstilte forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

På denne måte får man en rask plasmaspeil-økning med forlenget platådannelse. Den således erholdte doseringsenhet forenkler doseringsskjemaet for Q-adrenolytikumet vesentlig og reduserer faren for ufrivillig overdosering som ikke må undervurderes når det gjelder 3-adrenolytika. Den fører videre til en reduksjon av bivirkninger (som skyldes plasmatopper), så som for sterk senkning av blodtrykket eller sterk bradykardi.

Den nye form egner seg også for fremstilling av kombinasjonspreparater av bunitrolol, f.eks. med antihypertonika så som hydroklortiazid og/eller triamteren, e-ller karutvidende midler så som isosorbiddinitrat.

Dosen av de nevnte antihypertonika kan i et slikt preparat ligge ved 5-50 mg resp. 10-50 mg. (bunitrolol: 10-150 mg, fortrinnsvis 30 mg). Ved kombinasjonen med isosorbiddinitrat kan en dose på 10-150 mg, fortrinnsvis 30 mg isosorbiddinitrat anvendes. Det er tilstrekkelig at det til den ovenfor beskrevne bunitrolol-retardenhet settes en resp. også ytterligere initialtabletter med ytterligere aktivstoffer, som beskrevet i det følgende: Retardform av en kombinasjon bunitrolol/hydroklortiazid/triamteren.

Fremstillingen av bunitrolol-presstykkene skjer på samme måte som angitt ovenfor. I tillegg til de 3 bunitrolol-presstykker med hver 10 mg aktivstoff, fremstiller man et ytterligere presstykke med 12,5 g hydroklortiazid og et presstykke med 25 mg triamteren, idet man blander hvert av aktivstoffene med melkesukker, maisstivelse og magnesiumstearat og farvestoff og presser blandingen.

Også fremstillingen av overtrekkene foretas slik som angitt for enkeltpreparatet. Herunder overtrekkes<p>resstykkene inneholdende de ytterligere aktivstoffer på samme måte som bunitrolol-initialt.abletten . Overtrekkingen av bunitrolol-retardtablettene og fylling av de ferdige tabletter i kapsler, skjer analogt med enkeltpreparatet, idet det anvendes kapsler som ialt kan oppta 5 tabletter med 5 mm diameter.

Eksempel ' 6: Kodeinf os f at-retardf orm

Analgetikumet kodein er et i saltform (f.eks. som fosfat) relativt vannpppløselig stoff, som vanligvis anvendes i et doseområde fra 15-150 mg, fortrinnsvis 25-75 mg.

En optimal frigjøringskurve for kodeinfosfatet (oppnåelse av den høyeste plasmaverdi efter ca. 2 timer, derefter platådannelse med påfølgende langsom reduksjon over 8-10 timer) oppnås med den i det følgende eksempel beskrevne depotform.

Fremstillingen av tablettkjernene (presstykket) foretas på vanlig måte ved sammenblanding av det aktive stoff med vanlige hjelpestoffer så som laktose, polyvinylpyrrolidon og et farvestoff, fuktig granulering og pressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 5 mm diameter (fremstilling av såkalte "løsetabletter" uten sprengmiddeltilsetning). For initialtablettene fremstiller man et presstykke med 20 mg aktivstoff og overtrekker dette med et overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose (90%) og polyetylenglykol (10%) som raskt

. nedbrytes i vandig medium. Derefter foretas tørring.

Videre fremstilles pr. initialtablett tre retard-tabletter. De inneholder hver 10 mg aktivstoff og overtrekkes ved hjelp av en vanlig sprøytepistol med en sprøyteoppløsning som har følgende sammensetning:

For det anvendte forsinkelsestrinn påføres en lakkmengde på ca. 6 mg. Derefter overtrekkes med en farvet suspensjon som gir et løselig overtrekk, og det hele tørres.

Som siste trinn følger innkapsling av initialtabletten sammen med tre retardtabletter av det fremstilte forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

Et enkelt inntak av denne enhet svarer til 2 doser

på hver 25 mg uforsinket kodeinfosfat gitt med 3 timers mellomrom. Kurveforløpet for plasmaspeilet er imidlertid vesentlig jevnere. Ved hjelp av den nye form forenkles ■ doseskjemaet vesentlig for legen, og forlikeligheten forbedres.

Den nye form egner seg særlig også for fremstilling av kombinasjonspreparater av kodeinfosfat, f.eks. med det analgetiske aktivstoff doksylaminsuccinat. Dosen av doksylaminsuccinat kan i et slikt preparat være lavere enn for- kodeinfosfat (5-50 mg sammenlignet med 10-150 mg). Det er tilstrekkelig at det til den ovenfor beskrevne kodeinfosfat-retardenhet settes en ytterligere initialtablett med'aktivstoffet doksylaminsuccinat, som beskrevet nedenfor.

Retardform av en kombinasjon kodeinfosfat/dpksylaminsuccinat.

Fremstillingen av presstykkene skjer på samme måte som angitt for enkeltpreparatet. I.tillegg til de fire kodeinfos fat-presstykker med 20 mg resp. 3 x 10 mg aktivstoff fremstiller man et ytterligere presstykke med 10 mg doksylaminsuccinat, idet man granulerer dette aktivstoff sammen med melkesukker, maisstivel.se, kolloidal kiselsyre, løselig stivelse og magnesiumstearat og presser det hele.

Også fremstillingen av overtrekkene skjer slik som angitt for enkeltpreparatet. Presstykket inneholdende doksylaminsuccinatet overtrekkes på samme måte som kodeinfos fat-initialtabletten. Overtrekkingen av retardtabletten og fylling av de ferdige tabletter i kapsler skjer analogt med eksempel 1, idet det anvendes kapsler som ialt kan oppta 5 tabletter med 5 mm diameter.

Eksempel 7:

Ny retardform av 2-amino-6-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oksazolo-[5,4d]-azepin-dihydroklorid.

Det i det følgende eksempel anvendte blodtrykksenkende

og antaginøst virkende stoff er et i saltform (f.eks. som dihydroklorid) meget godt vannløselig stoff.

Fremstilling av tablettkjernene (presstykker) foretas

på vanlig måte ved sammenblanding av det aktive stoff med vanlige hjelpestoffer så som laktose, polyvinylpyrrolidon og et farvestoff, granulering og pressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 5 mm diameter (fremstilling av såkalte "løsetabletter" uten sprengmiddeltilsetning). For initialtabletten fremstiller man et presstykke med 5 mg aktivstoff og overtrekker dette med et overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose (90%) og polyetylenglykol (10%) som raskt nedbrytes i vandig medium. Derefter foretas tørring.

Videre fremstilles tre retardtabletter pr. initialtablett. De inneholder hver 5 mg aktivstoff og overtrekkes ved hjelp av en vanlig sprøytepistol med en sprøyteoppløsning som har følgende sammensetning:

For forsinkélsestrinnet påføres en lakkmengde på 3 mg. Derefter tørres filmtablettene.

Ved alle prosesstrinn må man arbeide mest mulig under utelukkelse av vann eftersom aktivstoffet er ustabilt i nærvær av vann.

Som siste trinn følger innkapsling av initialtabletten sammen med to av hver av retardtablettene av dé to fremstilte forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

Ved hjelp av den nye form er det mulig å oppnå et jevnt plasmaspeil og dermed holde tilbake uønskede bivirkninger (f.eks. en midlertidig for sterk blodtrykksenkning). Videre forenkles doseringsskjemaet for legen.

Eksempel 8:

Dihydroergotaminmetansulfonat- (DHEMS-) preparat

1. Kjerne:

Stoffet c overtrekkes med stoffet d i et fluidisert skikt, og stoffet a granuleres fuktig med stoffet b. Efter blanding av komponentene med stoff e presses den samlede blanding til tabletter med en diameter på 5 mm som er avrundet på begge sider.

2. Overtrekk:

Tablettene besprøytes i et drageringskar under luft-tørring med en 5%ig oppløsning av etylcellulose (3 deler) og polyetylenglykol med molekylvekt 5000-7000 (7 deler) i en vannholdig blanding av etanol-metylenklorid inntil en polymermengde på 6 mg pr. tablettkjerne er påført.

Eksempel 9: Papaverin-preparat

1. Kjerne

Fremstilling av kjernen foretas som i eksempel 8.

2. Overtrekk:

Overtrekket fremstilles likeledes analogt med eksempel 8, bortsett fra at man anvender 4 deler etylcellulose og 6 deler polyetylenglykol (molekylvekt 5000-7000), og det påføres en polymermengde på 9 mg/tablettkjerne.

Eksempel 10: Kinidinsulfat-retardform

Antiarytmikumet kinidin (som hovedsakelig anvendes som sulfat) er et forholdsvis tungoppløselig stoff. Doseområdet ligger ved 150-1500 mg.

Det er her hensiktsmessig å fremstille alle uforsinkede initialtabletter lett nedbrytbare (f.eks. ved tilsetning av maisstivelse og/eller mikrokrystallinsk cellulose). Videre er det viktig å sette sure stoffer (f.eks. organiske spiselige syrer) til retardtablettene for å oppnå en forbedring av løselig-heten av aktivstoffet innenfor overtrekket.

Fremstillingen av de lett nedbrytbare initialtabletter skjer ved sammenblanding av aktivstoffet med hjelpestoffene maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, kolloidal kiselsyre, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat, fuktig granulering og pressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 6,2 mm diameter. Kjernen i retardtablettene fremstilles uten maisstivelse, men derimot tilsettes ytterligere sitronsyre.

For initialtablettene (2 pr. enhet) fremstiller man presstykker med 50 mg aktivstoff og overtrekker dem med et overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose (90%) og polyetylenglykol (10%) som raskt nedbrytes i vandig medium. Derefter foretas tørring.

Videre fremstilles pr. enhet 4 retardtabletter. De inneholder hver 50 mg aktivstoff og overtrekkes ved hjelp av en vanlig sprøytepistol med en sprøyteoppløsning med følgende sammensetning :

For de anvendte forsinkelsestrinn påføres en lakkmengde

på 5 mg. Derefter tørres filmtablettene.

Som siste trinn følger innkapsling av de to initialtabletter sammen med 4 retardtabletter av de fremstilte forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler.ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

Ved hjelp av den nye form forenkles vesentlig doserings-sk jemaet for legen. Videre unngås (på grunn av plasmaspeil-topper) for sterke virkninger som ellers lett inntrer, hvilket er særlig viktig for et antiarytmikum.

Den nye form egner seg særlig for fremstilling av kombinasjonspreparater av kinidin, hvor det ytterligere aktivstoff f.eks. kan tilberedes som en ytterligere initialtablett.

Eksempel 11: Dipyridamol-retardform

Det som base anvendte coronarterapeutikum dipyridamol

er et relativt tungtoppløselig stoff som anvendes i doseområdet 150-400 mg.

Som kjernehjelpestoff for en retardform med pH-uavhengig frigjøring er det hensiktsmessig å spesielt anvende slike surt reagerende stoffer som sammen med aktivstoffet dipyridamol 1 opptil tre ganger den molare mengde danner godt vannoppløselige

(> 1 g/ml) masser, som f.eks. vinsyre eller sitronsyre. Ved tilsetning av noe mer vann, f.eks. 5 vektdeler/1,5-6 deler vinsyre/ 2 ml vann, dannes en sirupaktig, vannklar, senere selvherdende masse som medfører problemer ved granulering.

Ved fremstilling av dipyridamol-granulater ved hjelp av egnede syrer må man derfor særlig passe på mengden av granulerings-væske (vann), dvs. at det må ikke på noen måte anvendes for mye vann hvis granuleringen skal foregå problemfritt.

Fremstillingen av de lett nedbrytbare initialtabletter skjer ved sammenblanding av det aktive stoff med vanlige hjelpestoffer så som melkesukker, maisstivelse etc, fuktig granulering og pressing av den homogene blanding til avrundede presstykker med ca. 6,2 mm diameter. Kjernene for retardtablettene fremstilles med melkesukker, vinsyre (25 mg) ' og magnesiumstearat. Initialtabletten inneholder"25 mg aktivstoff og er forsynt med et overtrekk av hydroksypropylmetylcellulose (90%) og polyetylenglykol (10%) som raskt nedbrytes i vandig medium.

Videre fremstilles pr. enhet 5 retardtabletter (som løsetabletter).. De inneholder likeledes hver 25 mg aktivstoff og 25 mg vinsyre og overtrekkes ved hjelp av en sprøytepistol med en sprøyteoppløsning- som har følgende sammensetning:

For de anvendte forsinkelsestrinn påføres en lakkmengde på 6 mg. Derefter tørres filmtablettene

Som siste skritt følger innkapsling av en initialtablett sammen med 5 retardtabletter av det fremstilte forsinkelsestrinn i hardgelatin-stikkapsler ved hjelp av en kapselfyllemaskin.

Ved hjelp av den nye form forenkles doseringsskjemaet for legen. Videre unngås for sterke virkninger (på grunn av plasmaspeil-topper) som ellers lett inntreffer, hvilket er særlig viktig for et hjertemiddel.

Den nye form er også særlig egnet for fremstilling av kombinasjonspreparater av dipyridamol, f.eks. med acetylsalicy1-syre, hvor det ytterligere aktivstoff tilberedes i ytterligere retard-tabletter.

Dipyridamol-retardform

De som i eksempel 11 fremstilte dipyridamol-tabletter besprøytes som beskrevet i eksempel 11 med en 5%ig oppløsning av i en vandig blanding av etanol og metylenklorid, inntil en polymermengde på 4 mg pr. kjerne er påført.

Kommentar til eksemplene

Aktivstoff-frigjøringen fra de forskjellige preparater ble undersøkt i kunstige tarmsafter i henhold til Sartorius-løsemodell (Pharm. Ind. 33, 446 (1971), 38, 232, 289 (1976)). Følgende resultater ble da oppnådd:

a) Etilefrin (se eksempel lb og lc)

Ved frigjøring av etilefrin (pk cL-verdier: 2,6, 8,8, 10)

fra tabletter som er omgitt med et halvgjennomtrengelig diffusjonsovertrekk, viser pH-verdien i løsningsmidlet (kunstig mave-

resp. tarmsaft) både for tabletter uten syretilsetning og også for tabletter med overtrukket og ikke-overtrukket sitronsyre, ingen innvirkning på aktivstoff-frigjøringen. Dette skyldes den tilnærmet pH-uavhengige meget gode oppløselighet av etilefrin.

I området pH 1 til pH 8 løses jevnt ca. 660 mg/ml (25°C).

Ved variasjon i overtrekksammensetningen viser det seg at i kunstig tarmsaft med pH 7 er overtrekk av 100% etylcellulose tilnærmet ugjennomtrengelig. Med overtrekk av etylcellulose med innleiret polyetylenglykol skjer frigjøringen opptil ca. 60% lineært. Dette gjelder også for overtrekk med andeler av den syreuoppløselige polymer hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPCP), når tablettkjernene ikke inneholder noen syretilsetning.

Dessuten tiltar aktivstoff-frigjøringshastigheten opptil ca. 60% med tiden når det er tale om syreholdige tabletter med overtrekk som delvis består av den syreuoppløselige polymer CAP.

b) DHEMS (se ekseimpel 8)

Et fullstendig annet frigjøringsforhold enn.etilefrin

viser f.eks. dihydroergotaminmetansulfonat (DHEMS, pk = 6,7).

Fra overtrukne tabletter uten syretilsetning finner det i tarmens pH-område: pH 6,0-pH 7,5 bare sted en meget .langsom aktivstoff-frigjøring. pH-avhengigheten og den svake frigjøring beror på oppløseligheten av DHEMS. Den er ca. 2 x 10 mg/ml ved pH 6,0 resp. 2 x 10 -2 mg/ml ved pH 7,3. Den lave frigjøringshastighet økes vesentlig ved tilsetning av sure tablett-hjelpestoffer som f.eks. sitronsyre, men pH-avhengigheten fjernes ikke fullstendig,. eftersom det sure hjelpestoff i dette tilfelle diffunderer raskere ut av det overtrukne preparat enn det aktive stoff. Først ved partiell overtrekking av det sure tabletthjelpestoff, som medfører en forsinket oppløsning i det indre av den overtrukne form, kan man unngå pH-avhengigheten for DHEMS-frigjøringen.

Den optimale overtrekksgrad for det sure hjelpestoff er bl.a. avhengig av dif f us jonsegenskapene for det aktuelle aktivstoff:.

for DHEMS utgjør det ca. 12%. En for sterk forsinkelse av syre-oppløsningen innvirker igjen negativt på aktivstoff-frigjøringen.

c) Dipyridamol (se eksempel 12)

Den sterkt pH-avhengige løselighet av aktivstoffet

(pH 1: > 1000 mg/l, pH 6: 7 mg/l, pH 7: 1 mg/l) medfører en

ytterst langsom frigjøring i det nøytrale pH-område når tablettene ikke inneholder noe syresalt resp. når aktivstoffet ikke er overført til et surt salt (f.eks. dipyridamol-citrat).

Syréholdige tabletter med overtrekk av etylcellulose

og en vannoppløselig polymer frigjør aktivstoffet i avhengighet av tiden, svarende omtrentlig til en reaksjon av første orden.

Hvis tablettovertrekkene tildels inneholder syreuløselige

polymerer, blir tendensen til frigjøringshastighetsendring omvendt: Hastigheten tiltar med tiden.

Frigjøringshastigheten kan også varieres ved hjelp av overtrekkstykkelsen, idet den er omvendt proporsjonal med denne.

d) Papaverin (se eksempel 9)

Papaverin er i likhet med DHEMS et svakt basisk stoff

med en pk -verdi på 6,4. Løseligheten er sterkt pH-avhengig

■a -2

(ca. 3,8 mg/ml ved pH 3,0, ca. 5'10 mg/ml ved pH 6,0 og

-2

ca. 2-10 mg/ml ved pH 7,3). Den lave oppløselighet i kunstig tarmsaft medfører at frigjøringshastigheten fra tabletter med diffusjonsovertrekk er meget liten. På samme måte som med DHEMS økes frigjøringshastigheten meget betydelig ved hjelp av sure

tabletthjelpestoffer (f.eks. sitronsyre), men frigjøringens pH-avhengighet oppheves bare delvis.

Et partielt overtrekk av det sure tabletthjelpestoff

med en uløselig filmdanner, f.eks. etylcellulose, fjerner denne pH-avhengighet. Den optimale overtrekningsgrad er ikke bare avhengig av aktivstoffets diffusjonsegenskaper, men også av

permeabiliteten resp. tykkelsen av diffusjonsovertrekket og dessuten av arten og partikkelstørrelsesfordelingen av det sure hjelpestoff.

For papverin i form cv syreholdige tabletter med 6,0 mg diffusjonsovertrekk pr. tablett utgjør den optimale overtrekks-mengdé ca. 12 mg etylcellulose/100 mg sitronsyre, for tilsvarende

tabletter med 9,0 mg diffusjonsovertrekk pr. tablett,

ca. 6 mg etylcellulose/100 g sitronsyre (vannfri, partikkel-størrelse 0,3-0,6 mm i logaritmisk normalfordeling).

Claims (13)

1. Legemiddel-retardform med konstant, pH-uavhéngig frigjøringshastighet med halvgjennomtrengelig di ffusjonsovertrekk, karakterisert ved at et aktivstoffholdig formstykke er overtrukket med et overtrekk av 20-90% av en vann-uløselig filmdanner sammen med 10-80% av en deri innleiret vann-løselig polymer, og overtrekket er fortrinnsvis oppbygget under konstante fremstillingsbetingelser.

2. Retardform som angitt i krav 1, karakterisert ved at vanninnholdet i løsningsmidlet som anvendes ved fremstilling av overtrekket, holdes konstant når det treffer tablettene, under anvendelse av en forhøyet sprøytehastighet.

3. Retardform som angitt i krav 1, karakterisert ved at det på innsiden av overtrekket hersker et surt miljø.

4. Retardform som angitt i krav 3, karakterisert ved at formstykket inneholder organiske, spiselige syrer hvis oppløsning er forsinket.

5. Retardform som angitt i krav 3 eller 4, karakterisert ved at formstykkene inneholder slike surt reagerende stoffer som med det basiske aktivstoff danner særlig godt vannløselige masser.

6. Retardform som angitt i krav 3, karakterisert ved at de sure formstykke-hjelpestoffer er mikroinnkapslet.

7. Retardform som angitt i krav 3, karakterisert ved at de sure f ormstykke-h jelpestof fer alt efter oppløselighets-forholdene for det aktuelle aktivstoff mer eller mindre godt er partielt overtrukket med vannløselige filmdannere.

8. Retardform som angitt i krav 4, karakterisert ved at formstykket inneholder surt reagerende stoffer som går langsomt i oppløsning, idet oppløsningen ikke skjer raskere enn for det aktive stoff.

9. Retardform som angitt i krav 3, karakterisert ved at formstykket inneholder aktivstoffet i form av et surt reagerende salt.

10. Retardform som angitt i krav 1, karakterisert ved at den inneholder et maksimalvolum beregnet efter formelen

XL = prosentvis mengde av dosen som frigjøres efter 0. orden, Lre]_ = løselig mengde pr. dose. VQ = volum av overtrukket depot.

11. Retardform som angitt i krav 3, karakterisert ved at det halvgjennomtrengelige diffusjonsovertrekk dessuten inneholder opptil 80% av en syreuløselig polymer.

12. Retardform som angitt i krav 3, karakterisert ved at flere retardenheter med diffusjonsovertrekk med forskjellig gjennomtrengelighet og eventuelt formstykker i hvilke det råder et surt miljø, er sammenfattet til en større doseringsenhet.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en retardform ifølge krav 11, karakterisert ved at formstykket i retardenheten fremstilles under anvendelse av surt reagerende stoffer og derefter overtrekkes med et halvgjennomtrengelig diffusjonsovertrekk.