FI78835C - Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. - Google Patents

Description

1 78835

Menetelmä valmistaa uutta dipyridamol-hidastemuotoa - För-farande för framställning av en ny dipyridamol-retard-form

Keksinnön kohtena on menetelmä valmistaa uutta dipyridamol-hidastemuotoa, joka muodostuu päällysteellä varustetuista, dipyridamolia sisältä-vistä pallomaisista hiukkasista, jotka taas koostuvat dipyridamolista tai dipyridamolin kiteisistä suoloista ja happamista aineista tai orgaanisista nautinto-hapoista suhteessa vähintään 1 ekv. happoa tai hapanta ainetta yhtä moolia kohti dipyridamolia tai dipyridamol-suolaa, ja pallomaisia hiukkaisa ympäröivästä lakkakuoresta, joka sisältää 50 - 100 % mahahappoon liukenemattomia mutta suolinesteeseen liukoisia lakkoja ja 0 - 50 % maha- ja suolinesteeseen liukenemattomia lakkoja ja käyttämällä maha- ja suolinesteeseen liukenemattomana lakkana etyyliselluloosaa kuori sisältää 0 - 14 % etyyliselluloosaa, jolloin kuoren määrä on tarkoituksenmukaisesti 3-30 paino-% laskettuna päällystämättömien pallomaisten hiukkasten painosta. Koska nämä oraalisesti annettavat hiukkaset on varustettu dialyysimembraanilla, ne vapauttavat tehoaineen kontrolloidulla tavalla mahasuolitiehyeessä.

Dipyr idamol (2,6-bis(dietanoliamino)-4,8-dipiperadino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini) on jo vuosikausia ollut hyvänä pidetty tehoaine. Sairaudet, joita hoidetaan tällä tehoaineella, ovat luonteeltaan sellaisia, että ne vaativat pitkäaikaista hoitoa. Hoidon aikana annetaan pikamuotoa 3-4 kertaa päivässä. Tällaisiin pikamuotoihin verrattuna olisi hidastemuodoilla seuraavat edut: - Lääkkeen ottokertojen pieneneminen päivässä parantaa potilaan sopeutumista, millä on erityinen merkitys pitkäaikaislääkityk-sessä.

- Hitaampi resorptio tekee verenkuvan tasaisemmaksi, so. vältetään verenkuvan piikit, jotka voivat aiheuttaa sivuvaikutuksia, ja subterapeuttinen kuva, jota esiintyy pikamuodoilla erityi- 2 78835 sesti pidemmillä lääkkeenottoväleillä (yön aikana), so. preparaatin varmuus, siedettävyys ja tehokkuus paranevat.

Dipyridamolin hidastemuodon näistä ilmeisistä eduista johtuen on tehty lukuisia yrityksiä toteuttaa tämä muoto.

Tehoaineilla, joilla jo itsessään (esimerkiksi pitkä biologinen puoliintumisaika, kiteisen tehoaineen hidas liukeneminen) ei ole "hidasteominaisuuksia", voidaan tällaisiin hidastemuotoihin päästä esimerkiksi siten, että 1. Tehoaine formuloidaan apuaineiden kanssa niin, että se vapautuu hitaasti, esimerkiksi upottamalla liukenemattomaan tai vain hitaasti liukenevaan matriisiin; 2. Tehoaine tehdään apuaineiden kanssa tableteiksi tai pelleteiksi jne., jotka sen jälkeen päällystetään liukenemattomalla kuorella, jolloin tehoaine vapautuu hitaasti.

Edelleen tunnetaan kiinteisiin lääkeaineisiin tarkoitettuja päällystysaineita (vrt. saksalainen patenttijulkaisu 24 15 490), jotka muodostuvat suoliliukoisesta selluloosa-johdoksesta ja ruuansulatusnesteisiin liukenemattomasta selluloosa-johdoksesta, jolloin näitä komponentteja on edellä mainitussa järjestyksessä toisiinsa nähden seossuhteessa 30 - 70 painoprosenttia - 70 - 30 painoprosenttia. Lisäksi tunnetaan oraalisia Depot-lääkemuotoja, joissa tehoaineen vapautuminen on lineaarista gastrointestinaalitihyeessä (vrt. DT-AS 23 36218) ja jotka sisältävät pallomaisia lääkehiukkasia, jotka on varustettu dialyysimembraanilla, jonka kalvonmuodostajassa on 15-70 painoprosenttia mahasuolitiehyeen pH-alueella liukenematonta ja entsymaattisesti hajoamatonta selluloosaeetteriä, jonka alkoksiryhmäpitoisuus on 43 - 50 painoprosenttia, ja 85 - 30 painoprosenttia yhtä tai useampaa vain intestinaalitie-hyeen alkalisella alueella liukenevaa orgaanista selluloosaa

II

3 78835 molekyylissä sisältävää yhdistettä, jossa on 5 - 40 painoprosenttia vapaita karboksyyliryhmiä, esimerkiksi hydroksipropyy-limetyyliselluloosaftalaatti.

Yleisesti ottaen asettaa hidastemuodon kehittyminen tehoaineelle seuraavat edellytykset: hyvä, pH-riippumaton liukoisuus koko mahasuolitiehy-eessä resorptionopeus ei muutu maha-suolitiehyeen resorptiokykyi sessä osassa.

Dipyridamolin fysikaaliset ja biokemialliset ominaisuudet ovat sitä vastoin täysin sopimattomia hidastemuodon kehittämiselle: - Dipyridamolin biologinen puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt, so. muodostunut verenkuva laskee nopeasti; tasainen dipyridamolin verenkuva saavutetaan vain silloin, kun tehoainetta resorboituu koko ajan.

- Dipyridamoli liukenee vesipitoiseen miljööseen vain happoihin, yhdiste on käytännöllisesti katsoen veteen liukenematonta pH-arvon 4 yläpuolella. Tämä merkitsee, että dipyridamol liukenee ja siten voi myös resorboitua vain ylemmässä gastrointesti-naalitiehyeessä, kun taas se pysyy liukenemattomana suolisto-alueella esiintyvissä korkeammissa pH-arvoissa eikä siten re-sorboidu.

- Koska kulkuaika mahan ja ylemmän suolistoalueen (jossa on riittävän hapan pH) läpi on suhteellisen lyhyt (noin 0,5 - 2 tuntia), on vaikeaa saavuttaa resorptio usean tunnin aikana. Sitä paitsi viipymäaika mahassa ja suoliston eri kohdissa voi vaihdella suuresti, so. inter- ja intraintividuaaliset verenkuvan heilahtelut ovat siten luonnollisesti aineella, jonka liukoisuus riippuu pH-arvosta, erittäin suuria, kun aineval- 4 78835 miste vapautuu hitaasti, kuten on välttämätöntä hidastemuo-doilla.

- Kun dipyridamol tulee liuenneena suoliston eri kohtiin, pienenee resorptionopeus pohjukaissuolesta paksusuoleen mentäessä.

Näistä syistä ammattimies ei pidä mahdollisena kehittää tehokasta dipyridamol-depot-muotoa. Tästä ovat osoituksena myös dipyridamolin tunnetut "depot-muodot".

Edellä kohdassa 1 mainittua mahdollisuutta vastaten tunnetaan siten hidastemuoto, jossa dipyridamol on puristettu matriisi-tableteiksi yhdessä kauppanimellä Carbopol tunnetun turpoavan polyakryylihapon kanssa. Jo vapautumismääritys in vitro osoittaa, että tällöin on kysymys täysin sopimattomasta dipyridamolin hidastemuodosta, koska tässä muodossa liukenee dipyridamo-lia vain niin kauan kuin tabletti on mahan happamessa miljöössä. Jos matriisitabletti tulee ohutsuoleen, niin tehoaineen vapautuminen ja siten myös resorptio lakkaa käytännöllisesti katsoen kokonaan. In vivo koe (kts. kuviot 5 ja 6), joissa käytettiin neljää koehenkilöä ja dipyridamolin annostuksena 2 x 200 mg per päivä, tuotti kolmella koehenkilöllä verenkuvan, joka sekä suhteellisen biokäytettävyyden että verenkuvan maksimin suhteen oli selvästi alle 10 % keksinnön mukaisiin mainittuihin muotoihin nähden, so. niitä voidaan pitää täydellisinä suutareina. Neljännellä koehenkilöllä päästiin jonkin verran korkeampaan, kuitenkin myös täysin epätyydyttävään verenkuvaan (suhteellinen biokäytettävyys noin 30 %). Täysin epätyydyttävät ja lisäksi suuresti vaihtelevat verenkuvat osoittavat, että tältä muodolta ei voida odottaa varmaa tehokkuutta.

Ranskalaisessa kuulutusjulkaisussa 7528462 (kts. edellinen kohta 2) kuvataan sinänsä moderni, pelletin muotoinen dipyridamolin hidastemuoto. Tehoaine levitetään inerttien perusytjmien 5 78835 päälle, jotka sen jälkeen varustetaan hidastekuorella. Tässä julkaisussa sanotaan, että dipyridamolhidastepreparaatin toteuttamiseen sopivat Eurand-menetelmällä tehdyt pelletit (pelletit päällystetään polymeerikuorilla). Yhdellä potilaalla saatua verenkuvakäyrää ei voitu lainkaan vahvistaa in vivo kokeessa, jossa 10 vapaaehtoiselle koehenkilölle myös annettiin Eurand-menetelmällä valmistettuja dipyridamol-pelleteitä. Tilastollinen cross-over-koe (hidastepelletit vastaan hidasta-mattomat dipyridamol-rakeet, kts. kuvio 1) osoittaa, että dipyridanol-hidastepelletin verenkuva on alussa jopa selvästi alhaisempi kuin hidastamattoman kauppamuodon eikä säily kauempaa. Siten ei voida lainkaan puhua dipyridamolin hidastemuodos-ta, varsinkin, kun suhteellinen biokäytettävyys on huonontunut noin puoleen lääkerakeeseen verrattuna. Tähän mennessä tunnetut dipyridamolin hidastemuodot ovat siten osoittautuneet täysin sopimattomiksi, vaikkakin käytetyllä teknologialla voidaan valmistaa muista tehoaineista käyttökelpoisia hidasterauotoja. Tunnetuissa hidastemuodoissa ei valmisteesta liukene enää dipyridamolia pH-arvon nousun vuoksi sen jälkeen, kun valmiste on tullut ohutsuoleen, tehoaineen resorptio loppuu ja toivottua, kauan säilyvää verenkuvaa ei ole mahdollista toteuttaa.

Nyttemmin on yllättäen onnistuttu löytämään dipyridamol hidas-temuoto, joka täysin säilyttää dipyridamolin erityisominaisuudet, ja jolla ei ole edellä hahmoteltuja tunnettujen dipyrida-mol-hidastemuotojen haittoja ja joka mahdollistaa kauan säilyvän dipyridamol-verenkuvan. Tämä on onnistunut siten, että erilaisten farmaseuttisten tekniikoiden tähän mennessä tekemättömällä ja uudenlaisella yhdistelmällä on päästy positiiviseen tulokseen, joka on ammattimiehelle yllättävä.

Tällöin käytettiin seuraavia periaatteita: 1. Dipyridamolin liukenemattomuus suoliston alempien osien korkeammassa pH-arvossa tasataan lisäämällä happamesti 6 78835 vaikuttavia aineita.

2. Dipyridamol ja happo suljetaan membraaniin, joka estää suolinesteen suuren ylimäärän neutraloimasta happoa nopeasti ja joka pidättää riittävän kauan paljon nopeammin liukoiseksi tekevän hapon.

3. Dipyridamolista ja haposta muodostuneet hiukkaset ympäröidään membraanilla, jolla on erityisesti dipyridamolille sovitetut vapauttamisominaisuudet, joita jäljempänä kuvataan vielä tarkemmin.

Tunnusomaista keksinnölle on se, että pallomaiset hiukkaset, joiden halkaisija on 0,1 - 3 mm, saadaan laittamalla dipyrida-molia ja happoa tai hapanta ainetta haposta tai happamesta aineesta koostuvien perusytimien päälle kiinnitysaineen läsnäollessa, minkä jälkeen päälle suihkutetaan kuoren muodostavaa lakkaliuosta ja tämän jälkeen nämä hidastehiukkaset haluttaessa ja mahdollisesti tavanomaisilla apuaineilla varustettuna puristetaan tableteiksi.

Pallomaisten hiukkasten valmistamiseksi esimerkiksi sekoitetaan dipyridamolia edellä annetussa suhteessa happamien aineiden, esimerkiksi orgaanisten nautintohappojen, kuten sitruunahapon tai viinihapon kanssa ja granuloidaan. Apuaineiden, kuten maitosokerin ja magnesiumstearaatin lisäyksen jälkeen granu-laatti voidaan puristaa kaareviksi ytimiksi, joiden halkaisija on esimerkiksi 2 mm. Pallomaiset hiukkaset voivat olla myös muodoltaan pallomaisina suurempina kiteinä (esimerkiksi käytettäessä dipyridamolin kiteyttyjä suoloja, pyöristettynä granu-laattina tai pieninä helminä, nk. pelleteinä. Tällaisten muotojen valmistaminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Parhaina pidetään pieniä helmiä, joiden suuruus on halkaisijaltaan välillä 0,1 ja 3 mm, parhaiten välillä 0,8 ja 1,5 mm. Sopivia happoja ovat useat toksikologisesti vaarattomat hapot, 7 78835 kuten esimerkiksi fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, meripihkahappo, askorbiinihappo tai näiden happojen seokset. Happamiksi aineiksi sopivat kuitenkin myös happamet suolat, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumvetysulfaatti, betaiinihydrokloridi tai viinihapon tai sitruunahapon mononat-rium tai -kaliumsuolat. Päällystettävän jauheseoksen perusyti-minä voidaan käyttää myös muita happoja tai happamesti reagoivia aineita, so. perusytimien päälle, jotka muodostuvat edellä mainituista orgaanisista nautintohapoista ja happamesti reagoivista aineista, voidaan edellä kuvatulla tavalla levittää muita happoja ja happamesti reagoivia aineita seoksena dipyridamolin kanssa. Ytimien päälle levitettävän seoksen happamet komponentit voivat sitä paitsi muodostua useammasta edellä mainitusta haposta ja happamesti reagoivasta aineesta. Perusytimiksi sopivat erityisen hyvin sellaiset happamet aineet, joilla on lähes pallomainen muoto, esimerkiksi viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, meripihkahappo, askorbiinihappo, natrium- tai kaliumvetysulfaatti, moniemäksisten happojen mono-natrium tai kaliumsuolat, betaiinihydrokloridi.

Dipyridamolin ja happamien aineiden suhde on valittava niin, että dipyridamoli voi vapautua täydellisesti. Koska tämä riippuu myös käytetystä kuorityypistä, yksityiskohtia on kuvattu jäljempänä.

Kuten jo edellä mainittiin, valmistetaan hiukkaset tai pelletit sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi Merumeriza-mene-telmän mukaisten rakeistuslaitteiden avulla happo- ja dipyrida-moljauheesta käyttämällä apuna liima-aineliuoksia. Valmistus tapahtuu myös esimerkiksi käyttämällä hyödyksi pelletointilau-tasta tai erityisillä sekoitusvarsilla varustettuja kostutus-laitteita. Pelletit valmistetaan kuitenkin parhaiten levittämällä tehoaine perusytimien päälle, jotka joko muodostuvat tavanomaisista inerteistä materiaaleista, kuten sokerista tai sokerialkoholeista jne. tai myös jo kuvatuista sopivista 8 78835 hapoista kiinnitysaineen läsnäollessa. Happamien aineiden käytöllä on kaksi erityistä etua: 1. Hidastemuodoissa parhaiten käytetty dipyridamol-annostus on 150 - 250 mg annosta kohti. Koska happoa on tarkoituksenmukaisesti oltava suurin piirtein samat painomäärät, tästä annoksesta voidaan tehdä yksi vielä hyvin nielaistavissa oleva kapseli vain silloin, kun dipyridamol + happo muodostaa raaka-pelletistä 90 - 95 %. Inerttejä perusaineita käytettäessä tämä ei ole mahdollista.

2. Keskellä sijaitseva happoydin, joka myöhemmin ympäröidään dipyridamol/happoseoksella, helpottaa dipyridamolin muutoin erittäin vaikeasti loppuun tapahtuvaa vapautumista.

Sopivia kiinnitysaineita ovat liima-aineliuokset, kuten tärkke-lysliisteri, sokerisiirappi ja gelatiinin, gura-kumin, sellu-loosaeetterin (esimerkiksi metyyli-, etyyli-, hydroksietyyli-, hydroksipropyylimetyyliselluloosa)tai polyvinyylipyrrolidonin liuokset.

Eräässä suositellussa menetelmätavassa lähdetään tarkemmin sanoen siitä, että viinihaposta muodostuvat pyöristetyt perusytimet, joiden keksimääräinen halkaisija on 0,3 - 1 mm, parhaiten kuiten 0,5 - 0,7 mm, suihkutetaan sopivassa astiassa tasaisesti alkoholipitoisella polyvinyylipyrrolidoniliuoksella, minkä jälkeen lisätään seosta, jossa on 80 osaa dipyridamolia ja 20 osaa viinihappoa, kunnes palloset pyörivät jälleen vapaasti. Kuivauksen jälkeen tämä tapahtuma toistetaan niin usein, että koko tehoainemäärä on saatu perusytimien päälle. Muodostuneiden dipyridamol-pellettien suuruus on 0,9 - 1,2 mm ja ne sisältävät parhaiten yli 95 % tehoainetta ja happoa suhteessa 1,0 - 1,1. Kuitenkin on myös mahdollista liuottaa tai suspendoida tehoaineet liima-aiheliuokseen ja levittää tämä liuos tai suspensio tasaisesti perusytimien pinnalle.

Il 9 78835

Laajat in vitro ja in vivo kokeet ovat osoittaneet, että lakan koostumuksella on varsin oleellinen merkitys. Pellettien päälle suihkutettu lakka ei saa liueta gastrointestinaalitiehyeen resorptiokykyisessä osassa, kuoren on säilyttävä intestinaali-tiehyeessä niin kauan, että koko tehoainemäärä on diffundoitu-nut ulos. Kuoren on nimittäin pidätettävä ytimessä oleva happo niin kauan, että siinä oleva dipyridamol on liuennut kokonaan. Jos kuori liukenee liian aikaisin tai se ei ole enää tiivis, suurena ylimääränä läsnäoleva suolineste tunkeutuu pelletin tai pallosen sisäosaan ja neutraloi siellä olevan hapon. Koska dipyridamol on suolen pH-alueella käytännöllisesti katsoen liukenematonta, tehoainetta ei enää liukene ja resorboidu. Pelletin sisällä oleva happo, joka liukenee nesteeseen, liuottaa toisaalta dipyridamolin ja päästää tämän hidastepelletin membraanin läpi. Vaipan läpäisevyyden kasvaessa intestinaali-tiehyeessä vapautuu suolitiehyeen alemmissa osissa yhä enemmän hapanta tehoaineliuosta, kun pelletti kulkee eteenpäin.

Keinotekoisella suolinesteellä, jonka pH on 6,0 - 7,0, tehdyt vapauttamiskokeet in vitro osoittavat, että dipyridamoltehoaine diffundoituu päällystetyistä hidastemuodoista, vaikka se on pH-arvosta 4 lähtien käytännöllisesti katsoen liukenematonta. Ilmeisestikin läsnäoleva happo puskuroi suolinesteen, kun se tunkeutuu hidastemuotoon. Siitä huolimatta, että hidastemuotoa ympäröi suolineste, jonka pH on 6,0 - 7,0, vallitsee hidaste-muodon sisällä hapan miljöö, mistä johtuen dipyridamol liukenee ja voi tässä liuenneessa muodossa diffundoitua ulos; intesti-naalitiehyeeseen vapautuu siten koko ajan liuennutta, resorp-tiokykyistä dipyridamolia. Yllättävää ja odottamatonta oli, että valmisteesta poistunut dipyridamol pysyy tässä muodossa resorboituvana pitkiä aikoja, vaikka esimerkiksi itse atomisoi-tu dipyridamol, jota on laitettu suolinesteeseen, ei resorboidu. Tämän odottamattoman ilmiön syynä voi olla joko myös in vitro havaittavissa oleva, pitkäaikainen suolinesteen ylikyl-lästyminen dipyridamolilla tai dipyridamolin saostuminen 10 78835 molekyylidispersiona, jossa hienojakoisessa muodossa se on resorptiokykyinen.

Koska liuennut dipyridamol liukenee erityisen nopeasti heti poistuttuaan mahasta suoliston yläosaan, mikä voi johtaa korkeisiin verenkuvahuippuihin, ja koska toisaalta resorptionopeus selvästi pienenee suoliston alemmissa osissa, nämä havainnot edellyttävät hidastekuorta, joka vapauttaa tehoaineen ensin hitaammin ja sen jälkeen nopeammin.

Nämä kriteerit edellyttävät uutta, dipyridamolin epätavallisiin ominaisuuksiin täysin yksilöllisesti sovitettua dialyy-simembraanityyppiä, joka mahdollistaa, että vapautumista voidaan ohjata määrätyllä tavalla pH-arvosta riippuen. Kuoren koostumus valitaan niin, että vapautuminen tapahtuu hitaasti pH-alueella 4,5 asti ja sen jälkeen tehoainetta vapautuu yhä nopeammin pH:n noustessa. Lääkeaineiden viipymä ja pH-arvo mahassa ja suoliston eri osissa vaihtelevat kuitenkin voimakkaasti eri henkilöillä ja samalla henkilöllä eri aikoina.

Liian suuri vapautumisen riippuvuus pH:sta johtaisi sen vuoksi suuriin eroihin verenkuvassa eri aikoina. Jos kokonaisannos kuitenkin jaetaan satoihin itsenäisiin, pieniin hidastemuotoi-hin, niin taataan tämän hidastemuodon tilastollisesti yhtenäinen, pitkälti toistettava kulku maha-suolitiehyeen läpi. Tällä tavoin voidaan tasata yksittäisten potilaiden pH-arvojen ja mahan ja suoliston liikkuvuuden erojen vaikutukset dipyridamol-verenkuvan kulkuun. Tietyn pH-arvosta riippuvan vapautumisen ohjausperiaatteen toteuttaminen vaatii sen vuoksi dipyridamo-lilta, että käytetään pallomaisia hiukkasia, kuten pyöristettyjä rakeita tai pellettejä. Tämä on voitu todeta in vivo vertaamalla verenkuvia sen jälkeen, kun on annettu muutamia ytimiä (halkaisija 6 mm) tai pellettejä, joilla on sama kuori-tyyppi .

11 78835

Kuvioissa 2 ja 3 on esitetty kummassakin kuuden koehenkilön verenkuvat. Kuviossa 2 annos on jaettu useisiin satoihin pel-letteihin, jotka on täytetty yhteen kapseliin, kun taas kuviossa 3 on annettu kuusi ydintä yhdessä kapselissa. Nähdään, että kuviossa 2 verenkuvat näyttävät paljon yhtenäisimmiltä kuin kuviossa 3. Kuvio 3 osoittaa myös, että myös samojen koehenkilöiden verenkuvat, jotka saatiin eri päivinä, vaihtelevat suuresti. Vertailukuvio 4 (keksinnön mukaisten pellettien verenkuva) osoittaa lisäksi, että pellettien ilmeisestikin oleellisesti suurempi pinta-ala johtaa selvästi korkeampiin ja kauemmin säilyviin verenkuviin.

Yksittäisiä kuulasia ympäröivä dialyysimembraani muodostuu suureksi osaksi, aina 100 painoprosenttiin asti suolinesteeseen liukoisista lakoista. Erityisen edullisiksi ovat osoittautuneet mm. seokset, joissa on 50 - 90 painoprosenttia metakryylihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeraattia (happoluku 180 - 200), joka tunnetaan kauppanimellä Eudragit S, ja 50 - 10 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia, joka tunnetaan kauppanimellä HP 55. Pallosten suihkuttamiseen käytetään esimerkiksi kummankin komponentin 10-15-prosenttista liuosta. Vaikkakin tällainen vaippa muodostuu vain mainituista suolinesteeseen liukenevista komponenteista, intestinaalitiehyeen re-sorptiokykyisessä osassa ei yllättäen kuitenkaan tapahdu kuoren liukenemista. Se, että tällaiset kuoret ovat ylipäätään mahdollisia ja tässä tapauksessa jopa erityisen sopivia, on yllättävää kahdesta syystä: 1. Patenttijulkaisussa DB-PS 24 15 490 on esitetty, että suolinesteessä stabiilin kuoren aikaansaamiseksi tarvitaan vähintään 30 %, parhaiten vähintään 40 % happoon ja suoli-nesteeseen liukenemattomia kuoren ainesosia.

2. Ennalta ei ollut nähtävissä, että happoon liukenemattoman lakan näin suurella osuudella tapahtuu lainkaan vapautumista, 12 78835 koska happoa liukenee koko ajan sisäosaan ja diffundoituu membraanin läpi.

Suolinesteeseen liukoisina lakkakomponentteinä edellä mainittujen lisäksi tulevat kysymykseen myös selluloosa-asetaattifta-laatti, etyyliselluloosaftalaatti, hydroksipropyylimetyylisel-luloosasukkinaatti. Selluloosa-asetaattisukkinaatti, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaheksahydroftalaatti, selluloosa-ase-taattiheksahydroftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosa-trimellitaatti tai mektaryylihappometakryylihappoesteriseka-polymeraatti (happoluku 300 - 330, käytetään myös nimitystä Eudragit L) yksinään tai seoksena toistensa kanssa.

Suolinesteeseen liukoisesta lakasta voidaan tietty osa korvata myös sekä mahassa että suolessa liukenemattomilla lakoilla ilman, että vaikutetaan liian paljon optimaalisesti toimivan hidastemuodon vaikutukseen. Tällaisiksi lakoiksi sopivat etyy-liselluloosan lisäksi myös akrylaatti- tai metakrylaattipohjai-set lakka-aineet, so. lakat, jotka tunnetaan kauppanimillä Eudragit retard S ja Eudragit retard L. Happoon ja suolinesteeseen liukenmattomien lakkakomponenttien määrä on tällöin 50 % asti, parhaiten 30 painoprosenttiin asti.

Kuten esimerkissä 7 on osoitettu, dipyridamolin vapautuminen, joka ensiksi on hidas ja sen jälkeen suolitiehyeen alemmissa osissa nopeampi, voidaan saada aikaan myös additiivisesti muodostettujen kuorten avulla. Kuoren päälle, joka sisältää 14 painoprosenttia etyyliselluloosaa ja 86 painoprosenttia hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaattia, päälle voidaan siten suihkuttaa vielä toinen kuori, joka muodostuu esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaatista, jotta dipyridamolin vapautuminen tapahtuisi hitaammin mahassa ja ylemmässä intestinaali-tiehyeessä.

'3 78835

Jos suolinesteeseen liukoisten lakkakomponenttien määrä lasketaan kuitenkin liian alhaiseksi, so. jos se on alle 50 painoprosenttia, niin dipyridamol vapautuu epätyydyttävällä tavalla hidastepelleteistä tai hiukkasilta. Sekä in vitro mitatut dipyridamolin vapautumismäärät (vrt. myös esimerkit 8 ja 9) että in vivo määritetyt verenkuvat ovat tällöin sellaiset, että biokäytettävyys on huono (alle 70 % laskettuna pikamuodossa). Syynä tähän huonoon vapautumiseen voi olla, että happo diffun-doituu liian nopesti membraanin läpi. Kun pelleteissä ei ole happoa tehoainetta ei voi liueta enempää ja diffundoitua membraanin läpi, koska dipyridamol ei liukene ei-happameen miljööseen. Tällöin on joko lisättävä suolinesteeseen liukoisten lakkakomponenttien määrää tai granulaatin tai pelletin valmistuksessa käytetyt happo-perusytimet suihkutetaan ensin suolinesteeseen liukoisen lakkakomponentin liuoksella, esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaatin liuoksella tai Eudragit retard S ja Eudragit S lakkojen yhdistelmällä (esimerkiksi suhteessa 1:1) ja sen jälkeen levitetään dipyridamol tällä tavoin käsiteltyjen hidastettujen happo-perusytimien päälle.

Keksinnössä käytetyt päällysteet tai kuoret voivat sisältää tavanomaisia apuaineita, kuten pehmennysaineita, kostutusaineita ja väriaineita. Sopivia ovat farmakologisesti vaarattomat pehmenny saineet, esimerkiksi ftaalihappo-, fosforihappo- tai sit-ruunahappoglyseriiniestereiden ja polyetyleeniglykolin ryhmän pehmennysaineet. Parhaiten käytetään glyseriinitriasetaattia.

Dialyysimembraani alaitetaan pallomaisten lääkeainehiukkasten päälle sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Tämä voi tapahtua nopeasti pyörivässä astiassa tai pyörrekerrosmenetelmällä suihkuttamalla dialyysimembraanin muodostava lakkaliuos.

Dipyridamol-tehoaineen annosalue on välillä 50 ja 500 mg, parhaiten kuitenkin 150 - 250 mg. Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetut pallomaiset hiukkaset, jotka on ensin 14 78835 varustettu dialyysimembraanilla, täytetään esimerkiksi kovagelatiini-kapseleihin. Tällöin on mahdollista sekoittaa hidastusasteeltaan erilaisia pelleteitä tai hiukkasia ja lisätä myös mahdollisesti hidastamattomia tehoainehiukkasia tai -pellettejä nk. lähtöannoksena. Dipyridamol-hidastehiukkaset voidaan sekoittaa myös muiden farmaseuttisten apuaineiden kanssa ja puristaa tableteiksi. Dialyysimembraania mainittavasti vahingoittamatta tämä on mahdollista hiukkasilla tai pelleteillä, joiden halkaisija on alle 1 mm. Tällaisen tabletin ottamisen jälkeen se hajoaa muutamassa sekunnissa ja kuten kapselitkin vapauttaa pallomaiset dipyridamol-hiukkaset.

Optimaalisen hapon, optimaalisen happomäärän, kuoren optimaalisen koostumuksen ja kuoren optimaalisen paksuuden valinnan erityisvaikeutena on, että näitä neljää muuttujaa ei voida vaihdella toisistaan riippumatta vaan ne vaikuttavat toisiinsa. Myöskään tästä syystä eivät ammattimiehet ole voineet ennakoida, että nämä vaikeat hidastevalmisteet voitaisiin toteuttaa yhdistämällä erilaiset teknologiat.

Keksinnön mukaan valmistetuilla hidastemuodoilla ratkaistiin seuraavat ongelmat: a) Löydettiin periaate, jonka avulla dipyridamol saatiin liukoiseksi ja liukoisuudeltaan riippumattomaksi gastrointestinaa-litiehyeen pH-arvoista.

b) Löydettiin diffuusiokuori, joka tuntikausia suojaa happoa valtavana ylimääränä olevan suolinesteen ennenaikaiselta vaimentavalta vaikutukselta. Kuori pitää huolen siitä, että liuennut dipyridamol poistuu kokonaan hidastepelleteistä. Kuori tasaa myös dipyridamolin resorptionopeuksien erot gastrointes-tinaalitiehyeen eri osissa ensin hidastamalla ja sen jälkeen nopeuttamalla vapautumista pellettien tunkeutuessa intestinaa-litiehyeen alempiin osiin. Keksitty kuori saa siten aikaan

II

15 78835 tehoaineen pH-arvosta riippuvan vapautumisen suoraviivaisen vapautumisen asemesta.

Jakamalla tehoaine useaan 100 yksittäiseen hidasteannokseen, esimerkiksi pallomaisiin hiukkasiin tai pelletteihin tai pyöristettyihin granulaatteihin tasoitetaan kulkeutumisnopeuk-sien tilastollisen jakaantumisen avulla verenkuvaan kohdistuvat vaikutukset, jotka johtuvat erilaisista viipymistä ja erilaisista pH-arvoista gastrointestinaalitiehyeessä.

Kuviosta 4 käy ilmi miten keksinnön mukaisilla hidastemuodoilla saadut verenkuvat eroavat pikamuodon verenkuvasta. Huolimatta hidastemuodon suuremmasta annostuksesta 220 mg verrattuna pikamuodon 150 mg annostukseen, havaitaan saavutettavan alhaisemmat verenkuvamaksimit, jotka kuitenkin pysyvät useampia tunteja korkeammalla tasolla. Uusien hidastemuotojen biokäyttökelpoi-suus (laskettuna pinta-aloina verenkuvakäyrien alla) on välillä 90 ja 110 % (verrattuna pikamuotoihin samalla annostuksella).

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan raj oittamatta:

Esimerkki 1 200 kg pyöristettyjä viinihappo-perusytimiä, joiden hiukkaskoko oli välillä 0,6 ja 0,8 mm, kostutetaan tasaisesti pyörivässä astiassa 10-prosenttisella alkoholipitoisella polyvinyylipyrro-lidoniliuoksella (tähän sopivat alemmat alkoholit), minkä jälkeen lisätään niin kauan hienoksi jauhettua seosta, jossa on 8 osaa dipyridamolia ja 2 osaa viinihappoa, että pelletit pyörivät jälleen vapaasti. Lyhyen kuivausvaiheen jälkeen suihkutetaan jälleen liimaliuosta ja lisätään tämän jälkeen uudelleen jauhetta. Tällä tavoin lisätään yhteensä 300 kg jauheseosta, mihin tarvitaan noin 150 1 liimaliuosta. Vastaavat tehoainepel-letit ovat kooltaan välillä 0,9 ja 1,2 mm ja sisältävät noin ie 78835 46 % dipyridamolia ja 50 % viinihappoa. Viimeisen jauhelisäyk-sen jälkeen pelletit kuivataan hyvin.

Esimerkki 2 200 kg pyörimästämättömiä sitruunahappo-perusytimiä, joiden hiukkaskoko on 0,5 - 0,63 mm, tehdään täsmälleen samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 1 pelleteiksi, joiden koko on 0,8 - 1,0 mm, käyttämällä 300 kg dipyridamolin ja sitruunahapon 8:2 jauheseosta.

Perusytiminä (joka kerta 200 kg) käytettiin myös seuraavia happoja ja happamesti reagoivia aineita:

Askorbiinihappo, omenahappo, meripihkahappo, natrium tai kaliumvetysulfaatti, betaiinihydrokloridi, mainittujen moni-emäksisten orgaanisten happojen mononatrium- tai kaliumsuolat.

Levitettävän seoksen, joka sisältää 8 osaa dipyridamolia ja 2 osaa happoa, happokomponentteina käytetään viinihapon lisäksi sitruunahappoa ja myös edellä mainittuja happoja ja suoloja. Happamina komponentteina voidaan käyttää myös näiden aineiden seoksia.

Ytimien päälle levitettävän, dipyridamolin ja happamesti reagoivan komponentin seoksessa voidaan käyttää suhteena edellä mainitun suhteen 8:2 myös seuraavia arvoja: 10:0, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9.

Perusytimien 200 kg erän päälle voidaan laittaa edellä mainitun 300 kg jauheseoksen lisäksi myös seuraavat määrät edellä mainittuja seoksia: 100 kg, 200 kg, 400 kg, 500 kg, 600 kg.

Tällä tavoin valmistettujen tehoainepellettien koko on välillä 0,7 ja 1,5 mm. Dipyridamolin suhde happameen komponenttiin on välillä 3:1 (600 kg dipyridamolia 200 kg:aan perusytimiä ja 1:25).

Il 17 78835

Esimerkki 3

Pyörrekerros-granulointilaitteessa sekoitetaan keskenään 15 kg dipyridamoljauhetta ja 17 kg viinihappojauhetta. Käyttämällä apuna 25 kg 5-prosenttista hydroksipropyylimetyyliselluloosa-liuosta (metyleenikloridi/isopropanoli) valmistetaan granulaat-ti suihkuttamalla hitaasti. 90 % kuivatusta, kuulamaisesta gra-nulaatista on välillä 0,6 ja 1.0 mm. Dipyridamolin pitoisuus on noin 45 %.

Viinihapon asemesta voidaan käyttää myös sitruunahappoa, askor-biinihappoa, fumaarihappoa, omenahappoa, meripihkahappoa, mainittujen useampiemäksisten happojen mononatrium- ja monokalium-suoloja, natrium- tai kaliumvetysulfaattia, betaiinihydroklori-dia. Muuttamalla seoksen koostumusta voidaan dipyridamolin pitoisuus saada myös seuraaviin arvoihin: 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %.

Esimerkki 4 19 kg esimerkkien 1 ja 2 mukaisia dipyridamol-tehoainepellet-tejä suihkutetaan nopeasti pyörivässä rakeistusastiassa, joka on varustettu hampailla, liuoksella, jonka koostumus on: Metakryylihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeraatti 675 g (Eudragit SR)

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-ftalaatti 675 g (HP 55 R)

Liuottimena käytetään 8,5 kg asetoni/isopropanolia 1:1. Pehmentimenä lisätään 150 g triastiinia. Tehoaineen vapautuminen määritetään Padlle-menetelmällä, USP XX (100 kierrosta/ minuutti). Ellei toisin ole mainittu, vapautuminen testataan aina seuraavissa olosuhteissa.

18 78835 1 h pH 2.0 1 h pH 4.5

Loppuaika pH 6,0. Puskurointi uudelleen tapahtuu kyllästetyllä Na2HP04~1iuoksella.

Dipyridamolille saadaan seuraavat vapautumisarvot: 1 h 5,0 % 2 h 23,1 % 3 h 48,0 % 4 h 63,0 % 5 h 75,1 % 6 h 84,0 % 7 h 89,0 %

Esimerkki 4a 276 kg esimerkin 1 mukaisia dipyridamol-tehoainepellettejä suihkutetaan pyörivässä astiassa epäjatkuvasti liuoksessa, joka 300 kg:ssa asetoni/isopropanolia 3:7 sisältää:

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeraatti (Eudragit S1*) 19,92 kg

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-ftalaatti (HP 55 R) 4,08 kg

Pehmentimenä lisätään 8,16 kg triasetiinia ja erotusaineena 4,08 kg talkkia.

Dipyridamolille saadaan seuraavat vapautumisarvot: (Rotatmig basket-menetelmä, USP XX, 100 kierrosta/minuutti) 1 tunti, pH 1,2 (USP-mahaneste) 2-8 tuntia, pH 5,5 (fosfaattipuskuri) 19 78835

Aika_Vapautunut dipyridamol, % 1 h 5,1 2 h 22,9 3 h 42,7 4 h 54,9 5 h 64,7 6 h 74,2 7 h 82,7 8 h 90,6

Esimerkki 5 19 kg esimerkin 1 mukaisia dipyridamol-tehoainepellettejä suihkutetaan pyörrekerroslaitteessa liuoksella, joka 18 kg:ssa asetoni/etanoli 1:1 seosta sisältää:

Etyyliselluloosa (etoksiryhmäpitoisuus 48-49,5 %) 200 g

Akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeraatti (Eudragit retard SR) 100 g

Metakryy'lihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeeraatti (Eudragit SR) 100 g

Hvdroksipropyylimetyyliselluloosa-ftalaatti (HP 55R) 1200 g

Pehmentimenä lisätään 400 g triasetiinia.

Dipyridamolille saadaan seuraavat vapautumisarvot: 1 h 2,9 % 2 h 30,0 % 3 h 77,6 % 4 h 88,5 % 5 h 93,0 % 20 78835

Esimerkki 6 19 kg esimerkin 1 mukaisia dipyridamol-tehoainepellettejä suihkutetaan nopeasti pyörivässä rakeistusastiassa, joka on varustettu hampailla, liuoksella, joka 14 kg:ssa asetoni/ isopropanoli 1:1 seosta sisältää:

Akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeraatti (Eudragit retard SR) 200 g

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeraatti (Eudragit SR) 200 g

Hydroks ipropyy1imetyy1i se1luloosa-ftalaatti (HP 55R) 1200 g

Pehmentimenä lisätään 400 g triasetiinia.

Dipyridamolille saadaan seuraavat vapautumisarvot: 1 h 2,3 % 2 h 14,3 % 3 h 50.1 % 4 h 70,8 % 5 h 79,5 % 6 h 88,2 % 7 h 93,1 %

Pellettien ja granulaattien, jotka oli valmistettu esimerkkien 1-3 mukaisesti, päälle suihkutettiin analogisella tavalla myös kuoret, joilla oli seuraavat koostumukset: A) Metakryylihappo-metakryylihappoesteri- sekapolymeraatti (Eudragit SR) 80 osaa

Triasetiini 20 osaa B) Akryyli- ja metakryylihappoesteriden kopolymeraatti (Eudragit retard SR) 40 osaa li 21 78835

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri- sekapolymeraatti (Eudragit SR) 50 osaa

Polyetyleeniglykoli 6000 10 osaa C) Akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeraatti (Eudragit retard SR) 20 osaa

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeraatti (Eudragit SR) 70 osaa

Polyetyleeniglykoli 6000 10 osaa D) Metakryylihappo-metakryylihappoesteri- sekapolymeraatti (Eudragit SR) 80 osaa

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeraatti (Eudrgit LR) 10 osaa

Triasetiini 10 osaa E) Selluloosa-asetaattiftalaatti 60 osaa

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa- ftalaatti (HP 55 R) 30 osaa

Triasetiini 10 osaa F) Etyyliselluloosaftalaatti 70 osaa

Akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeraatti (Eudragit retard SR) 20 osaa

Triasetiini 10 osaa G) Etyyliselluloosa 10 osaa

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa- sukkinaatti 75 osaa

Triasetiini 15 osaa H) Hydroksipropyylimetyyliselluloosa- trimellitaatti 35 osaa

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri- 22 78835 sekapolymeraatti (Eudragit SR) 60 osaa

Polyetyleeniglykoli 5 osaa

Esimerkki 7 2,0 kg esimerkin 2 mukaiaia dipyridamol-tehoainepellettejä suihkutetaan nopeasti pyörivässä rakeistusastiassa, joka on varustettu hampailla, liuoksella, joka 1,8 kg:ssa asetoni/ etanoli 1:1 seosta sisältää:

Etyyliselluloosa (etoksiryhmäpitoisuus 48-49,5 %) 28 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-ftalaatti (HP 55R) 172 g

Dipyridamolille saadaan seuraavat vapautumisarvot: 1 h 8,0 % 2 h 28,1 % 3 h 80,3 % 4 h 90,3 % 5 h 96,5 % Nämä pelletit suihkutetaan vielä seoksella, joka sisältää 80 g selluloosa-asetaattiftalaattia liuotettuna 720 ml:aan asetonin ja isopropanolin 1:4 seosta.

Vapautuminen pienenee seuraaviin arvoihin: 1 h 4,1 % 2 h 17,5 % 3 h 35,7 % 4 h 53,3 % 5 h 65,6 % 6 h 77,9 % 7 h 86,3 % 8 h 91,2 %

Esimerkki 8 23 78835 2.0 kg esimerkin 1 mukaisia dipyridamol-pellettejä suihkutetaan nopeasti pyörivässä rakeistusastiässä, joka on varustettu hampailla, liuoksella, joka 2,7 kgrssa asetoni/isopropanolin 4:6 seosta sisältää

Akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeraatti (Eudragit retard SR) 200 g

Akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeraatti (Eudragit retard LR) 100 g

Pehmentimenä lisätään 30 g dibutyyliftalaattia.

Dipyridamolille saadaan seuraavat vapautumisarvot: 1 h 19,2 % 2 h 38,7 % 3 h 46,7 % 4 h 49,0 « 5 h 52,7 % 6 h 54,1 % 7 h 55,0 % 8 h 55,1 %

Esimerkki 9 2.0 kg esimerkin 1 mukaisia dipyridamol-pellettejä suihkutetaan nopeasti pyörivässä rakeistusastiassa, joka on varustettu hampailla, liuoksella, joka 2,7 kgrssa asetonin ja isopropanolin 1:1 seosta sisältää

Akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeraatti (Eudragit retard SR) 180 g

Metakryylihappo-metakryylihappo-seka-polymeraatti (Eudragit LR) 90 g 24 78835

Pehmentimenä lisätään 30 g triasetiinia.

Dipyridamolille saadaan seuraavat vapautumisarvot: 1 h 10,4 % 2 h 22,5 % 3 h 35,8 % 4 h 45,1 % 5 h 54,2 % 6 h 61,1 % 7 h 65,0 % 8 h 67,2 %

Esimerkki 10 a) 2,0 kg pyöristettyjä viinihappo-perusytimiä, joiden hiukkaskoko on 0,6 - 0,8 mm, suihkutetaan pyörivässä astiassa liuoksella, joka 620 g:ssa asetonin ja isopropanolin 1:1 seosta sisältää

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri-sekapolymeraatti (Eudragit S1*) 35 g

Kopolymeraatti akryyli- ja metakryyli-happoestereistä (Eudragit retard SR) 35 g

Pehmentimenä lisätään 10 g triesetiinia.

b) 2,0 kg esimerkin 10a mukaisia päällystettyjä viinihappo-perusytimiä kostutetaan pyörivässä astiassa tasaisesti 10-prosenttisella alkoholipitoisella polyvinyylipyrrolidoni-liuoksella, minkä jälkeen niiden päälle laitetaan esimerkin 1 mukaisesti 3 kg jauheseosta, jossa on 8 osaa dipyridamolia ja 2 osaa viinihappoa. 95 % pelleteistä on välillä 0,9 ja 1,25 mm. Dipyridamolin pitoisuus on 45,6 % ja viinihapon 50,2 %.

c) 2,0 kg esimerkin 10b mukaisia dipyridamol-pellettejä suihkutetaan pyörivässä astiassa liuoksella joka 1,8 kg:ssa

II

25 78835 asetonin ja isopropanolin 1:1 seosta sisältää

Kopolymeraatti akryyli- ja metakryylihappo-estereistä (Eudragit retard SR) 80 g

Metakryylihappo-metakryylihappoesteri-seka-polymeraatti (Eudragit LR) 100 g

Pehmentimenä lisätään 20 g triasetiinia.

Dipyridamolin vapautumiselle saadaan seuraavat arvot: 1 h 8,1 % 2 h 27,3 % 3 h 52,1 % 4 h 64,7 % 5 h 74,0 % 6 h 81,7 % 7 h 88,4 %

Esimerkki 11

Sekoitetaan keskenään 2 kg esimerkin 4 mukaisia päällystettyjä dipyridamol-pelletteja, jotka sisältävät dipyridamolia 42,0 %, 1,5 kg mikrokiteistä selluloosaa, 0,4 kg maissitärkkelystä ja 0,1 kg polyvinyylipyrrolidonia. Lisätään 20 g magnesiumstea-raattia, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Seoksesta puristetaan pienellä puristuspaineella 718 mg painavia, soikeita 7 x 13 mm tabletteja. Tabletit hajoavat noin 45 sekunnissa; dipyridamolin vapautuminen on nopeutunut vain epäoleellisesti.

Claims (9)

26 78835

1. Menetelmä valmistaa uutta dipyridamol-hidastemuotoa, joka muodostuu päällysteellä varustetuista, dipyridamolia sisältävistä pallomaisista hiukkasista, jotka taas koostuvat dipyrida-molista tai dipyridamolin kiteisistä suoloista ja happamista aineista tai orgaanisista nautintohapoista suhteessa vähintään 1 ekv. happoa tai hapanta ainetta yhtä moolia kohti dipyridamolia tai dipyridamol-suolaa, ja pallomaisia hiukkaisa ympäröivästä lakkakuoresta, joka sisältää 50 - 100 % mahahappoon liukenemattomia mutta suolinesteeseen liukoisia lakkoja ja 0 - 50 % maha- ja suolinesteeseen liukenemattomia lakkoja ja käyttämällä maha- ja suolinesteeseen liukenemattomana lakkana etyyliselluloosaa kuori sisältää 0 - 14 % etyyliselluloosaa, jolloin kuoren määrä on tarkoituksenmukaisesti 3-30 paino-% laskettuna päällystämättömien pallomaisten hiukkasten painosta, tunnettu siitä, että pallomaiset hiukkaset, joiden halkaisija on 0,1 - 3 mm, saadaan laittamalla dipyridamolia ja happoa tai hapanta ainetta haposta tai happamesta aineesta koostuvien perusytimien päälle kiinnitysaineen länsäollessa, minkä jälkeen päälle suihkutetaan kuoren muodostavaa lakka-liuosta ja tämän jälkeen nämä hidastehiukkaset haluttaessa ja mahdollisesti tavanomaisilla apuaineilla varustettuna puristetaan tableteiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapon tai happamen aineen ja dipyridamolin välinen suhde pidetään hidastemuotojen valmistuksessa välillä 1 ekv: 1 mooli ja 30 ekv: 1 mooli.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dipyridamolin happamia suoloja käytettäessä hapon tai happamen aineen määräksi laitetaan 1 ekv. happoa tai hapanta ainetta 1 moolia kohti dipyridamol-suolaa. li 27 78835

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolinesteeseen liukoisina lakkoina käytetään lakkoja, jotka muodostuvat metakryyli-happometakryy-lihappoesteri-sekapolymeraatista (happoluku 180 - 200), hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatista, selluloosa-asetaatti-ftalaatista, etyyliselluloosaftalaatista, hydroksipropyylime-tyyliselluloosasukkinaatista, selluloosaasetaattisukkinaatista, selluloosa-asetaattiheksahydroftalaatista, hydroksipropyylime-tyyliselluloosatrimetallitaatista, metakryylihappometakryyli-happoesteri-sekapolymeraatista (happoluku 300 - 330) yksinään tai seoksina toistena kanssa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolinesteliukoisena lakkana käytetään lakkaa, joka muodostuu 90 - 50 paino-%:sta metakryylihappo-metakryylihappo esteri-sekapolymeraattia (happoluku 180 - 200) ja 10 - 50 painoprosentista hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia. #*

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuoren päälle suihkutetaan vielä toinen kuori, joka muodostuu suolinesteen liukoisesta lakasta.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että perusytimien päälle, jotka muodostuvat haposta tai happamista aineista, laitetaan hidastavaa lakkakomponenttia ja jälkimmäisen päälle dipyridamolia.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että näin saadut pallomaiset hiukkaset täytetään kovagelatiini-kapseleihin.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että näin saadut pallomaiset hiukkaset, joiden halkaisija on 1,5 mm asti, puristetaan tavanomaisten apuaineiden kanssa tableteiksi. 28 78835