NO780202L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye derivater av isokinolin med den generelle formel:

der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, i (R)- og (S)-form og blandinger derav, samt salter derav.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved ringslutting av en 1,2,3, 4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:

der R har den ovenfor angitte betydning.

Ringslutningen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i et surt medium. Det er spesielt hensiktsmessig å arbeide ved en temperatur mellom 65 og 100°C i en vannoppløsning av en mineralsyre, f.eks. i saltsyre.

1,2,3,^-tetrahydroisokinolinet med den generelle

formel II kan fremstilles ved at et isotiocyanat med den generelle formel:

der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 3~hyd-roxymetyl-1,2,3,^-tetrahydroisokinolin med formelen:

Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol, og ved en temperatur mellom 20 og 50°C.

3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin kan fremstilles ved å gå ut fra fenylalanin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda, "Chem. Pharm. Bull.," 15, ^90 (1967).

Når man anvender L-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i S-form.

Når man anvender D-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i R-form.

Når man anvender D,L-fenylalanin oppnås forbindelsen med formelen I i R,S-form.

Isotiocyanatet med formelen III kan fremstilles ved at karbondisulfid kondenseres med et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:

der R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter dicyklohexylkarbodiimid tilsettes.

Kondensasjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av

en base slik som et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Man arbeider hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin og ved en temperatur mellom -10°C og +25°C.

5-aminoisokinolinet med den generelle formel V kan fremstilles ved å gå ut fra et 3~alkylisokinolin med den generelle formel:

der R har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al.,

i "J. Chem. Soc." 3924 (1964).

Isokinolinet med den generelle formel VI kan' fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. Murakoshi et al. i "Yakugaku Zasshi" 79, 1578 (1959) eller ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Damerow i "Berichte",

27, 2232 (1894) .

De nye forbindelser med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved at et 5-aminoisokinolin med den generelle formel V omsettes med et salt med den generelle formel:

der R angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1 til 4 karbonatomer eller.en benzyltiogruppe, og

A angir et anion.

Når R^ angir et kloratom, så angir R et kloridion, og når angir en alkyltiogruppe (fortrinnsvis metyltio) eller en benzyltiogruppe, så angir A et iodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation.

Når angir et kloratom og A angir et kloridion, gjennomføres reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril i nærvær av en base slik som trietylamin og ved en temperatur nær 20°C.

Når R^ angir en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe og A" angir et iodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation, gjennomføres reaksjonen i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin og ved en temperatur nær 20°C.

Det salt med den generelle formel VII der R^angir

et kloratom og A angir et kloridion kan fremstilles ved at et kloreringsmiddel slik som fosgen,, fosforpentaklorid, tionylklorid eller oxalylklorid omsettes med 1,5*10,10a-tetra-hydrotiazolo/3,4-b/isokinolin-3~tion med formelen: ; ; Denne reaksjon gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel eller i en blanding av organiske oppløs-ningsmidler slik' som en blanding av toluen og tetrahydrofuran og ved en temperatur mellom 0 og 70°C. ;Det salt med formelen VII der R^angir en alkyltiogruppe eller en benzyltiogruppe og A angir et iodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation kan fremstilles ved at en reaktiv ester med den generelle formel: ; der R^ angir en alkylgruppe inneholdende ett til fire karbonatomer eller en benzylgruppe og A angir en reaktiv esterrest slik som et iodatom eller en alkoxysulfonyloxygruppe, omsettes ;med en forbindelse med formelen VIII eller ved at trietyloxon-iumtetrafluorborat eller metylfluorsulfonat omsettes med en forbindelse med formelen VIII. ;Reaksjonen kan gjennomføres enten uten anvendelse av oppløsningsmiddel eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid og ved en temperatur nær 20°C. ;Derivatet av tiazoloisokinolin med formelen VIII kan.- . fremstilles ved at karbondisulfid i basisk medium omsettes med et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel: ; der E angir et halogenatom eller en hydroxysulfonyloxygruppe. ;Man arbeider vanligvis i vannholdig medium i nærvær av natriumhydroksyd og ved en temperatur nær 20°C. ;Forbindelsene med formelen X kan fremstilles ved at en mineralsyre omsettes med 3_hydroxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin. ;Når man ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir en hydroxysulfonyloxygruppe, anvender man vanligvis svovelsyre i vannholdig medium ved en temperatur nær 100°C eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som' dimetyl-formamid i nærvær av dicyklohexylkarbodiimid ved en temperatur nær 20°C. ;Når man. ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir et' bromatom, anvender man vanligvis en 48%-ig vannoppløsning av hydrogenbromid og arbeider ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer herved pro-duktet i form av hydrobromid. ;Når man ønsker å oppnå den forbindelse med formelen X der E angir et kloratom, gjennomføres reaksjonen vanligvis ;ved hjelp av tionylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform, mettet med HCl-gass, og man arbeider ved reak-sjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man isolerer deretter det oppnådde produkt i form av hydroklorid. ;De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt om-dannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssaltene kan fremstilles ved at forbindelsene med formelen I omsettes med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsnings-midler kan man f.eks. anvende alkoholer, ketoner, etere og klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller dekantering. ;De nye forbindelser med formelen I og/eller deres salter kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske'<1>metoder slik som krystallisering eller kromatografi., ;De nye forbindelser med formelen I og deres salter oppviser bemerkelsesverdige farmakologiske egenskaper. De er fremfor alt virksomme som antiinflamatoriske midler, analgetiske midler og antipyretiske midler. ;Virkning mot betennelser er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 5 og 80 mg/kg, hvorved man har anvendt den forsøksmetode som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall i "Arch. Int. Pharmacodyn." 144, 185 (1963). ;Den analgetiske virkning er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 2,5 og 50 mg/kg, hvorved man har anvendt den forsøksmetode som er beskrevet av E. Siegmund et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med." 95, 729 (1957) og den for-søksmetode som er beskrevet av L.O. Randall og J.J. Selitto, ;i "Arch, Int. Pharmacodyn." 111, 409 (1957), modifisert" av K.F. Swingle et al. i "Proe. Soc. Exp. Biol. Med." 137, 536 ;(1971). ;Den antipyretiske virkning er påvist ved oralinngivelse til rotter i doser på mellom 1,5 og 25 mg/kg, hvorved man har anvendt den metode som er beskrevet av J.J. Loux et al. i "Toxicol. Appl. Pharmacol." 22, 674 (1972). ;Forbindelsene med formelen I har dessuten lav giftig-het. Ved oralinngivelse til mus er verdien LD^q over 300 mg/kg. Flertallet av de nye forbindelser oppviser ingen tegn på gif-tighet ved oralinngivelse til mus i doser på 900 mg/kg. ;For medisinske formål kan de nye forbindelser med formelen I anvendes enten i form av baser eller i form av far-masøytisk akseptable salter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser. ;Av meget spesiell interesse er de forbindelser med formelen I der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til 5 karbonatomer. Spesielt virksomme er de forbindelser med formelen I der R angir en rett alkylgruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer. ;Eksempel 1.;Til en oppløsning av 15, 9 g 5-amino-3<*rnetylisokinolin

i 200 cm^ pyridin setter man 36,3 g 3-metyltio-l,5>10,10a-tetrahydrotiazolo/f3, 4-h7isokinolin-(S) - j odid. Den oppnådde suspensjon går suksessivt i oppløsning. Etter 24 timer ved en temperatur nær 20°C konsentreres oppløsningen til tørr tilstand under et redusert trykk på 25 mm hg. ved 50°C. Den oppnådde rest oppløses i en blanding av 600 cm 3 etylenklorid og 400 cm<3>

1 N natriumhydroxydoppløsning. Den organiske' fase dekanteres, vaskes med 200 cm 3 vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk

på 400 mm hg. ved 40°C. Den derved oppnådde rest omkrystalliseres i 500 cm^ acetonitril.

Man oppnår 29,2 g 3-£~( 3-metyl-5-isokinolyl) imina7-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-h7isokinolin-(S) med et smeltepunkt på l8l°C.

/a/<20>= -180 - 2° (c = 1, kloroform).

D

3 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/3> 4-b'/dsokino-lin-(S)-jodid kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser

38 g 1,5310,10a-tetrahydrotiazoloZ3,4-b7isokinolin-3-tion-(S)

i 500 cm^ metyliodid. Etter 15 timer ved en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes to ganger med 50 cm^ eter og tørkes deretter ved 20°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppnår herved 6l,5 g 3-metyltio-l-5~10-lOa-tetrahydrotiazoloZ3,4-b7-isokinolin-(S)-iodid som smelter ved l40-150°C under spalting.

1, 5510,10a-tetrahydrotiazoloZ73, 4-bj7 isokinolin-3-tion-(S) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 100 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) i 4000 cm^ 0,25 N natriumhydroksydoppløsning setter man dråpevis og ved kraftig omrøring 40 g karbondisulfid. Reaksjonen er eksoterm og det felles ut et fast stoff. Man fortsetter omrø-ringen i 3 timer. Man nøytraliserer deretter reaksjonsblandingen ved tilsetning av 4 N saltsyre. De dannede krystaller

separeres ved filtrering, vaskes grundig med vann og omkrystalliseres deretter i 3000 cm? metanol. Man oppnår herved 77 g 1, 5i 10,10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-b_7isokinolin-3-tion-(S) i form av fine hvite nåler med et smeltepunkt på 150°C.

/a/2<0>377<±>4° (c = 1, kloroform). 3-hydroxysulfonyloxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles på følgende måte. En oppløsning av 4l. g 3-hydroxymetyl-l,2,3>4-tetrahydroisokinolin-(S) i en blanding av 13 cm^ 34 N svovelsyre og 70 crr? vann oppvarmes til 110°C. Man destillerer av ca. 50 cm^ vann og konsentrerer deretter oppløsningen ved 100°C under et redusert trykk på 20 mm Hg.

Den brune oljelignende rest tas opp i en blanding av 13 cm<3>

34 N svovelsyre og 70 cm^ vann. Man destillerer på nytt av 50 cm^ vann, konsentrerer blandingen på samme måte som ovenfor og avslutter' konsentreringen ved 100°C under et redusert trykk på 1 mm Hg. Resten som krystalliserer ut ved avkjøling omkrystalliseres i en blanding av 140 cm^ etanol og 60 cm^ vann. Etter 15 timers avkjøling, ved ca. 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering og vaskes med 20 cm^ av en blanding av etanol og vann i et volumforhold på 3:1 og deretter ■ med to ganger 25 cm^ etanol. Etter tørking ved 60°C under et redusert trykk på 1 mm Hg oppnår man 48 g 3-hydroxysulfonyloxy-mety 1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) "i form av hvite'krystaller. /a720 = - 55<1>1° (c = 1, dimetylsulfoxyd) . 3-hydroxymety1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(S) kan fremstilles ved å gå ut fra den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda i "Chem. Pharm. Bull." 15, 490 .(1967) .

Eksempel 2.

•Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved

å gå ut fra 15,9 g 5-amino-3-metylisokinolin og 36,3 g 3-metyltio-1, 5, 10, 10a-tetrahydrotiazoloZ3, 4-b.7isokinolin-(RS)-iodid oppnår man 27,8 g 3-/T(-metyl-5-isokinolyl) imino7-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ3,4-h7isokinolin-(RS) med et smeltepunkt på 159°C

3-metyltio-l, 5,10,'10a-tetrahydrotiazoloZ~3, 4-b7isokinolin-(RS)-iodid kan fremstilles på følgende måte. Man opp-løser 210 g 1, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/f3, 4-b7isokinolin-3-

tion-(RS) i 4000 cm 3 metylenklorid ved en temperatur på 30 oC.

I løpet av 15 minutter tilsettes 202 g metyliodid hvoretter reaksjonsblandingen røres rundt i 64 timer ved en temperatur nær 20°C.

De dannede krystaller separeres ved filtrering og vaskes med eter. Etter tørking under et redusert trykk på 1 mm Hg oppnår man 221,7 g 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/f3,4-b_7isokinolin-(RS)-iodid som smelter ved l80°C under spalting.

1, 5j 10,10a-tetrahydrotiazoloZ"3, 4-b7isokinilon-3-tion-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 151 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,354-tetrahydroisokinolin-(RS) i 5000 cm^ vann inneholdende 63 g natriumhydroksyd setter man 63 g karbondisulfid dråpevis ved 20°C under kraftig omrøring..Her ved dannes umiddelbart en fløtefarget utfelling. Man omrører den meget tykke reaksjonsblanding ved en temperatur nær 20°C i 24 timer. Man nøytraliserer deretter reaksjonsblandingen ved tilsetting av 130 cm^ 4 N saltsyre. Det faste stoff separeres ved filtrering og vaskes grundig med vann. Etter tørking oppnår man 107 g 1,5310,10a-tetr'ahydrotiazolo /J3j 4-b7-isokinolin-3-tion-(RS) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på l80°C.

3-hydroxysulf onyloxymetyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisbkino-lin-(RS) kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 106 g 3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i 226 cm 3 vann setter man i løpet av noen' minutter 36,8 cm<3>34 N svovelsyre (d = 1,83). Temperaturen stiger hermed til 60°C og det faste stoff oppløses. Man destillerer av vann ved en temperatur på 100-110°C hvoretter man konsentrerer det hele ved l60°C under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man avslutter konsentreringen ved et trykk på 1 mm Hg. Den oppnådde resten krystalliserer ved avkjøling. Man oppnår derved 151 g urent 3-hydroxysulfonyloxymetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) i form av lysegule krystaller.

3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-(RS) kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Yamada og T. Kunieda, "Chem. Pharm. Bull." 15, 490 (1967).

E ksempel 3-

Til en oppløsning av 3 g 5_amino-3-butylisokinolin

i 100 cm? pyridin setter man 5,25 g 3-metyltio-l55,10,10a-tetrahydrotiazolo/3,4-b7isokinolin-(S)-iodid. Den oppnådde suspensjon oppløses suksessivt. Etter 4 døgn ved en temperatur nær 20°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk på 25 mm Hg ved 50°C. Den resulterende rest oppløses i 200 cm^ kloroform. Den oppnådde oppløsning vaskes med tre ganger 100 cm^ 1 N natriumhydroksydoppløsning ...

og deretter to ganger med 50 cirr3- vann, tørkes over natrium-sulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 40 mm Hg ved 40°C. Den oppnådde rest omkrys-

3

talliseres i 50 cm isopropyleter.

Man oppnår herved 3, 05 g 3_/T( 3~butyl-5-isokinolyl) iminoJ-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo/_<3>, 4-b7isokinolin- (S) med et smeltepunkt på 82°C.

At/p° = - 156 - 2° (c = 1, kloroform).

5-amino-3-butylisokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi et al., "J. Chem. Soc." 3924 (1964).

Eksempel 4.

Ved å arbeide på samme måte som ved eksempel 3>men

ved å gå ut fra 7,1 g 5-amino-3_etylisokinolin og 13»7g 3-metyltio-l, 5,10,10a-tetrahydrotiazoloZ.~3,-4-b7isokinolin- (S) - iodid oppnår man 8,6 g J>- C( 3~ety l-5_isokinoly 1)iminoJ-1, 5,10,-. 10a-tetrahydrotiazoloZT3, 4-h7isokinolin-(S), som smelter ved l42°C etter omkrystallisering i etanol.

Al/20 162<1>2° (c = 1, kloroform).

5-amino-3~etylisokinolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Buu-Hoi, "J. Chem. Soc.", 3924 (1964).

Eksempel 5-

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved

å gå ut fra 0,18 g 5-amino-3_propylisokinolin og 0,35 g 3-metyltio-l, 5 j 10,10a-tetrahydrotiazoloZ'3, 4-bj is oki no lin- (S) - iodid oppnår man 0,35 g 3~ZT( 3-propy 1-5-isokinoly 1) imino7-1, 5,10,10a-tetrahydrotiazolo-Z"3,4-h7isokinolin- (S) i uren form. Det urene produkt renses ved kromatografi på en kolonne av 6 g silisium-dioksyd med en kolonnediameter på 0,7 cm, hvorved man eluerer med metylenklorid og samler eluatfraksjoner med volumet 20 cm^. Man damper inn fraksjonene. 7-ll og oppnår herved 0,21 g

3-Z7( 3-propyl-5-isokinolyl) iminoj-l, 5310,10a-tetrahydrotiazolo-£3, 4-bJ7isokinolin-(S) i form av lysegule krystaller som etter omkrystallisering i isopropyleter smelter ved 95_96 C.

A?/<20>= - 145,5 -+ 1° (c = 1, kloroform).

Claims (2)

1.- Fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av isokinolin med den generelle formel:

der R angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til 10 karbonatomer, i R- og S-form og blandinger derav, samt eventuelt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man(a) i surt medium ringslutter et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med den generelle formel:

der R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et addisjonssalt med en syre;- eller at man(b) omsetter et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:

der R har den ovenfor angitte betydning, med et salt med den generelle formel: ".

der R^ angir et kloratom, en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en bensyltiogruppe, og der A angir et anion, hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter et 5-aminoisokinolin med den generelle formel:

der R har den i krav 1 angitte betydning, med et salt med den generelle formel:

der R^ angir et kloratom og A angir et kloridion, eller der R1 angir en alkyltiogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en bensyltiogruppe, og A angir et iodidion, et sulfation, et tetrafluorboration eller et fluorsulfonation, hvoretter man eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt.