FI76809B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76809B FI76809B FI845064A FI845064A FI76809B FI 76809 B FI76809 B FI 76809B FI 845064 A FI845064 A FI 845064A FI 845064 A FI845064 A FI 845064A FI 76809 B FI76809 B FI 76809B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- pyrrolo
- total
- thiazole
- crystals
- Prior art date
Links
- -1 3-PYRIDYL Chemical class 0.000 title claims description 19
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LINWZBWAZOPJKT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1C=2N(CS1)C=CC=2C(=O)O LINWZBWAZOPJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 70
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- YIYYZMKVCSHLMJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.N12CSCC2=C(C(=O)Cl)C=C1C1=CC=CN=C1 YIYYZMKVCSHLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CSC=N1 ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- SWTXKKQHSLUYHS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CSCN21 SWTXKKQHSLUYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AALKFJNRZXKTRD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound C1SCC2=C(C(=O)N)C=CN21 AALKFJNRZXKTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- CZWXZNRSBKMZMJ-UHFFFAOYSA-N (4-phenylpiperazin-1-yl)-(5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazol-7-yl)methanone Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)N2CSCC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 CZWXZNRSBKMZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJNJNIQZUKVSN-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound C12=CC=CN2CSC1C1=CC=CN=C1 VTJNJNIQZUKVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- MDANVPLVUHKWCY-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonitrile Chemical compound N12CSCC2=C(C#N)C=C1C1=CC=CN=C1 MDANVPLVUHKWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDVPKNOOBVQRP-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxylic acid Chemical compound N12CSCC2=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=CN=C1 OIDVPKNOOBVQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYCVWYPWQCAKJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)N2CSCC2=C1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 ALYCVWYPWQCAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HWBZREMNLCNJHR-UHFFFAOYSA-N n,5-dipyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)N2CSCC2=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1 HWBZREMNLCNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIZUXWQTYCBYFT-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NC(=O)C(=C1CSCN11)C=C1C1=CC=CN=C1 LIZUXWQTYCBYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGMPLCISZKRQY-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)-5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)C2=C3CSCN3C(C=3C=NC=CC=3)=C2)=C1 IPGMPLCISZKRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIUWGHHDOWTEJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound N12CSCC2=C(C(=O)NC)C=C1C1=CC=CN=C1 AGIUWGHHDOWTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCMZSKWZFQTSQW-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)N2CSCC2=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NCMZSKWZFQTSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDLYSDFEKCUES-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound N12CSCC2=C(C(=O)NC(C)C)C=C1C1=CC=CN=C1 CUDLYSDFEKCUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 76809
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 5-(3-pyri-dyyli)pyrrolo £1,2-^7 tiatsoli-7-karboksiamidi-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt-5 tökelpoisten uusien 5-(3-pyridyyli)pyrrolo Q-,2-gJ tiatsoli-7-karboksiamidi-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): r^ CON^" I \r2 io 1—l_i - f\ - jossa on vetyatomi ja R2 on substituoimaton, 1-4 hiiliato-15 mia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliradikaali, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliradikaali, bentsyyli- tai fenyyliradi-kaali, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai metok-si- tai trifluorimetyyliradikaalilla, tai R2 on adamantyyli-, 20 pyridyyli- tai pyridyylimetyyliradikaali, tai - R^ ja R2 tarkoittavat molemmat metyyliradikaalia, tai - Rj ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 4-genyylipiperatsin-l-yyliradikaalin, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa keksin nön mukaan saattamalla amiini, jonka yleinen kaava on (II): (II) 30 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan rea-r goimaan pyrrolo /1,2-c/ tiatsolo-7-karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on (III):
COOH
35 l (III) i T) /t — \_/ 2 76809
On erityisen edullista käyttää kaavan (III) mukainen happo aktivoidussa muodossa kuten happokloridina tai saattamalla reagoimaan N,N1-karbonyylidi-imidatsolin tai alkyyliklooriformiaatin kanssa ennen sen saattamista rea-5 goimaan kaavan (II) mukaisen amiinin kanssa.
On yleensä edullista saattaa reagoimaan happokloridi ja suorittaa reaktio orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
10 Kaavan (III) mukainen happo voidaan valmistaa hydrolysoimalla nitriili, jonka kaava on:
CN
15 I^Tm /7-%. Uv)
W
Hydrolyysi voidaan suorittaa millä tahansa alan ammattimiehen tuntemalla menetelmällä nitriilin muuttamisek- 20 si vaikuttamatta molekyyliin muilta osin. On yleensä edullista suorittaa hydrolyysi alkaalisessa ympäristössä korkean kiehumapisteen omaavassa alkoholissa, esimerkiksi kaliumkarbonaatilla etyleeniglykolissa 100°C:n ja reaktio-seoksen refluksointilämpötilan välillä.
25 Kaavan (IV) mukainen nitriili voidaan valmistaa saattamalla nitriili, jonka yleinen kaava on: CH2 = (V) 30 jossa X on halogeeniatomi kuten kloori tai bromi, reagoimaan yhdisteen kanssa,jonka kaava on:
^ COOH
35 rr
II
3 76809
Reaktio suoritetaan yleensä asetanhydridissä kuumentamalla lämpötilassa 80-130°C.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kon-densoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: -COX' (VII) jossa X' on halogeeniatomi tai muodostaa nikotinyyliradikaa-lin kanssa seka-anhydridin, yhdisteen kanssa, jonka ylei-10 nen kaava on: 9^y-C00Ro I_L (VIII) 15 jossa Rq on vetyatomi tai alkyyliradikaali, minkä jälkeen RQ:n ollessa alkyyliradikaali suoritetaan hydrolyysi.
Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kondensointi kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa 20 happoakseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0-65°C:ssa.
Kun Rq on alkyyliradikaali, suoritetaan hydrolyysi millä tahansa alan ammattimiehen tuntemalla menetelmällä esterin muuttamiseksi hapoksi ja/tai alkoholiksi vaikutta-25 matta molekyyliin muilta osin, erikoisesti kuumentamalla alkalisessa ympäristössä vedessä tai vesi-alkoholiliuotti-messa kuten veden ja etanolin seoksessa 20-80°C:ssa.
Uudet yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyt-30 tämällä, kromatografoimalla tai peräkkäisillä uutoksilla happamessa ja emäksisessä ympäristössä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi hapon avulla orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai kloo-35 ratussa liuottimessa. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti liuoksen konsentroinnin jälkeen; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
4 76809
Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi tromboottisten sairauksien terapeuttisessa ja profylaktisessa hoidossa. Ne vaikuttavat hiiril-5 lä alle 100 mg/kg annoksilla suun kautta seerumin trombok- saani muodostumistestissä R.J. FLOWERin ja työtovereiden tekniikalla mitattuna (Brit. J. Pharmacol. 74, (4) 791 P (1981)) .
Lisäksi uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdis-10 teillä ja niiden suoloilla on vähäinen toksisuus. Niiden LD^Q-arvo on yleensä 300-900 mg/kg suun kautta annettuna hiirellä.
Lääkkeinä uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisesti hy-15 väksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita additiosuolat epäorgaanisten happojen kanssa kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen kanssa kuten asetaatit, propionaa-20 tit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, malaatit, metaa- nisulfonaatit, hydroksietyylisulfonaatit, teofylliiniase-taatit, salisylaatit, fenolftalinaatit, metyleeni-bis-fi -oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituutiojohdannaiset .
25 Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat yhdisteet: N- (1-adamantyyli) -5- (3-pyridyyli) -lH,3H-pyrrolo/_l,2-g7tiat-soli-7-karboksamidi N-(3-kloorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/X, 2-j£7-tiatsoli-7-karboksamidi 30 N-isopropyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T,2-cJtiatsoli- 7-karboksamidi N-bentsyyli-5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/_l, 2-cJ t iät soi i- 7-karboksamidi 35 N-(3-pyridyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T, 2-c7tiat-soli-7-karboksamidi
II
5 76809 N-(3-metoksifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£I,2-qJ-tiatsoli-7-karboksamidi 5-(3-pyridyyli)-2,3-dihydropyrrolo£2,l-H7tiatsoli-7-karboks-amidi 5 N-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-kar-boksamidi.
Kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä, jotka sisältävät jotain uutta yhdistettä vapaana tai additiosuolana farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kansio sa, puhtaana tai valmisteena, jossa se on sekoitettu johonkin muuhun farmaseuttisesti yhteensopivaan yhdisteeseen, joka voi olla inertti tai farmakologisesti aktiivinen. Keksinnön mukaisia lääkkeitä voidaan käyttää suun kautta, parenteraa-lisesti, peräsuolen kautta tai ulkoisesti.
15 Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintöä voidaan soveltaa käytäntöön:
Esimerkki 1
Suspensio, jossa on 14,6 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolin hydrokloridia 200 cm^jssä 20 metyleenikloridia, kyllästetään vedettömällä monometyyliamii-nivirralla ja reaktioseoksen lämpötila pidetään noin 25öC:ssa 2 tuntia 10 minuuttia. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 90 emeillä metyleenikloridia 25 ja suspendoidaan 100 cm:iin 2N NaOH-liuosta. Kiteet erotetaan suodattamalla, ne pestään 5 kertaa kaikkiaan 250 emeillä tislattua vettä ja 3 kertaa kaikkiaan 150 emeillä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin 30 saadaan 11,3 g yhdistettä, joka sulaa 252°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 135 cm^jiin dimetyyliformamidia noin 100°C:een lämpötilassa. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:een 6 76809 lämpötilaan 1 tunniksi. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodattamalla, ne pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 cm3:llä dime-tyy1iformamidia, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm3:llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) 5 noin 20°C:een lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 9,4 g N-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo^l,2-sJ tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 254°CiSsa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli-1H,3H-pyrrolo/1,2-c7tiat-10 solin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 8,8 g 5-(3-pyridyyli)-1 H,3H-pyr-rolo/l ,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 3 5 6,25 cm tionyylikloridia, 0,05 cm dimetyyliformamidia ja 3 100 cm 1,2-dikloorietaania, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän 15 alla sekoittaen 2 tuntia ja 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään noin 20°C:een lämpötilaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:een
O
lämpötilassa. Saatu jäännös suspendoidaan 150 cm syklohek-saania ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm 20 elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Sama toistetaan 2 kertaa. Näin saadaan 10 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyy-li)-pyrrolo/Ί,2-c7tiatsolin hydrokloridia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 220°C:ssa.
5- (3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo/"1 ,2-q7tiatsoli-7-karbok-25 syylihappoa voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 18,7 g 5-(3-pyridyyli)-1 H,3H-pyrrolo- 2 [λ ,2-c_7tiatsoli-7-karbonitriiliä, 16,3 g KOH kiteinä ja 160 cm etyleeniglykolia, kuumennetaan sekoittamalla noin 155°:een lämpötilassa 2 tuntia. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 30 20°C:een lämpötilassa liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (2 mm elohopeaa; 0,27 kPa) noin 100°C:een lämpötilassa.
3 Jäännös liuotetaan 100 cm :iin tislattua vettä ja saadun liuoksen pH säädetään noin 5teen lisäämällä 2N kloorivetyhappo-liuosta. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 35 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä tislattua vettä, sitten 3 ker- 2 taa kaikkiaan 150 cm :llä asetonia ja kuivataan alennetussa
II
76809 paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 17,7 g raaka-tuotetta, joka sulaa 264°C:ssa. Tämä yhdiste yhdistetään 1,3 g:aan samalla tavalla edellisellä kerralla valmistettua
O
5 yhdistettä ja liuotetaan seokseen, jossa on 650 cm 1-buta- 3 nolia ja 150 cm etukäteen lämmitettyä dimetyyliformamidia noin 115°C:sena. Lisätään 0,5 g aktiivihiiltä saatuun liuokseen ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Ilmestyneet kiteet erotetaan suodatta- 3 10 maila, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 cm :llä dimetyyliformami- 3 dia, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä etanolia, 3 kertaa kaik- 3 kiaan 150 cm :llä isopropyylioksidia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 3 150 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-ki- 15 teiden läsnäollessa. Näin saadaan 16,1 g-yhdistettä, joka sulaa o 3 266 C:ssa. Tämä yhdiste suspendoidaan 250 cm :iin tislattua vettä ja suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 5 ker- 3 taa kaikkiaan 150 cm :llä tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 3 3 20 90 cm :llä etanolia, 3 kertaa kaikkiaan 90 cm :llä isopropyy lioksidia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 90 emeillä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 100°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 15,5 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-q7tiatso-25 li-7-karboksyylihappoa kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 266°C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1 H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli~7-karbo-nitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla;
Suspensiota, jossa on 403 g N-nikotinyylitiatsolidiini-30 4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 1350 cm^ 2-klooriakry- 3 lonitriiliä ja 1750 cm etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan 90°C;ssa 2 tuntia 40 minuuttia. Tänä aikana havaitaan kirkkaan homogeenisen faasin muodostuminen 30 minuutin kuluttua, jonka jälkeen tapahtuu saostuminen 10 minuuttia myöhemmin. Kun on 35 jäähdytetty noin 4°C;ssa 16 tunnin ajan, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 200 cm3:llä 3 etikkahappoanhydridiä, 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä asetonia 76809 ja kuivataan alennetussa paineessa (29 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saatu yhdiste suspendoidaan 2400 emaliin 2N NaOH-liuosta. Kun on sekoitettu noin 20°C;een lämpötilassa 1 tunti 30 minuuttia, 5 muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 5 kertaa kaikkiaan 1250 cm3:llä tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 3 3 1200 cm :llä etanolia, 3 kertaa kaikkiaan 900 cm :llä dietyy- lieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. 10 Näin saadaan 159,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/i ,2-q7tiat- soli-7-karbonitriiliä kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 170°C:ssa.
N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan vamistaa seuraavalla tavalla: 15 Liuokseen, jossa on 400 g tiatsolidin-4-karboksyylihap- poa ja 613 g trietyyliamiinia 4500 cm3:ssä kloroformia, lisätään 1 tunnin aikana noin 30-52°C:een välillä 543 g nikoti-nyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan noin 64°C:een lämpötilassa 4 tuntia. Kun on sekoitettu 16 tun-20 tia noin 20°C:een lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 1500 emeillä kloroformia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 1500 emillä dietyylieette-riä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. 25 Näin saadaan 403 g N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihap- poa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
Esimerkki 2
Suspensio, jossa on 17,5 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c7tiatsolin hydrokloridia 360 cm3:ssä 30 metyleenikloridia, kyllästetään 3 tuntia 30 minuuttia vedettömällä etyyliamiinivirralla 17-30°C:een lämpötilassa. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, sit- 3 3 ten lisätään 300 cm metyleenikloridia ja 300 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään 2 ker- 3 35 taa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä,
II
9 76809 suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 12,5 g yhdistettä, joka sulaa 165°C:ssa. Tämä yhdis- 3 te liuotetaan 100 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuok-5 seen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 1 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä noin 4°C:een jäähdytettyä eta- 3 nolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä ja 10 kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 8,3 g yhdistettä, joka sulaa 176°C:ssa. Tämä yhdiste 3 liuotetaan 225 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suo-15 dosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 3 3 30 cm :llä asetonitriiliä ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä, sitten kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa kiteisen KOH:n 20 läsnäollessa. Näin saadaan 7,4 g N-etyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-q7tiatsoli-7-karboksamidia kirkkaan keltaisina kiteinä, jotka sulavat 178°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/tiat-solin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
25 Esimerkki 3
Suspensioon, jossa on 14,5 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyri-
O
dyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c/tiatsolin hydrokloridia 240 cm :ssä metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 21-34°C:een 3 lämpötilassa liuos, jossa on 8,5 g isopropyyliamiinia 60 cm :ssä 30 metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een 3 lämpötilassa 16 tuntia, sitten lisätään 300 cm metyleenikloridia ja 250 cm’* tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan 3 dekantoimalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, siihen 35 lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 13,5 g yhdistettä, joka 10 76809 sulaa 200°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 300 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suo-5 dattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 cm3:llä noin 4°C:een jäähdytettyä asetonitriiliä, 2 kertaa kaikkiaan 100 cm3: llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 8,2 g N-isopropyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-10 pyrrolo/i ,2-c7tiatsoli-7-karboksiamidia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 218°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/*I ,2-c7 tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1. Esimerkki 4 15 Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyri- dyyli)-1H,3H-pyrrolo/l ,2-q7tiatsolin hydrokloridia 200 cmJ:ssä metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 22-32°C:een läm- 3 pötilassa liuos, jossa on 8,8 g butyyliamiinia 50 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een läm- 3 20 pötilassa 16 tuntia, lisätään sitten 250 cm metyleenikloridia.
Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, 3 3 sitten lisätään 250 cm metyleenikloridia ja 200 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 400 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettö-25 män magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 9 g yhdistettä, joka sulaa 140°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 3 80 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisä-30 tään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 30 cm3:llä noin 4°C:een lämpötilaan jäähdytettyä asetonitrii- 3 liä, 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä 3a kuiva-35 taan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 7 g N-butyyli-5-(3-pyridyyli-1H,3H-pyrrolo/i ,2-c7tiatsoli-
II
11 76809 7-karboksamidia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 144°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1Η,3Η-ργΓΓθ1ο/Ί,2-cJ tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 5 5 Suspensio, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)
O
1H,3H-pyrrolo/"1,2-c/tiatsolin hydrokloridia 200 cm :ssä mety-leenikloridia, kyllästetään vedettömällä dimetyyliamiinivirral-la pitämällä reaktioseoksen lämpötila noin 25°C:ssa 16 tun- 3 tia. Saatuun liuokseen lisätään 250 cm metyleenikloridia ja 3 10 100 cm 2N NaOH-liuosta. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoi- 3 maila, pestään 2 kertaa kaikkiaan 200 cm :llä 2N NaOH liuosta 3 ja 3 kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa 15 (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin 3 saadaan 10,7 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 450 cm kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 20°C:een lämpötilaan 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet 20 erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 90 emeillä asetonitriiliä, 3 kertaa kaikkiaan 150 emeillä isopropyyli-oksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 7,5 g N,N1-dimetyyli-5-(3-pyridyyli)-25 1H,3H-pyrrolo/1,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia valkoisina ki teinä, jotka sulavat 200°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-cJ tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1. Esimerkki 6 30 Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyri- dyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolin hydrokloridia 200 cm^tssä metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 22-29°C:een 3 lämpötilassa liuos, jossa on 12,9 g bentsyyliamiinia 50 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een 3 35 lämpötilassa 16 tuntia, sitten lisätään 250 cm metyleeniklo- 3 ridia ja 250 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan 3 76809 dekantoimalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa, 2,7 kPa) noin 5 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 10,8 g yhdistettä, joka sulaa 130°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 140 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodatta-10 maila, pestään 2 kertaa kaikkiaan 30 emeillä noin 4°C:een jääh- 3 dytettyä asetonitriiliä, 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyy-lieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 7 g N-bentsyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-15 Ιο/Ί,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 150°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l ,2-c7 tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1. Esimerkki 7 20 Suspensioon, jossa on 14,5 g 7-kloroformyyli-5-(3-py-
O
ridyyli) 1H,3H-pyrrolo/l,2-q7tiatsolia 240 cm :ssä metyleeni-kloridia, lisätään 15 minuutin aikana 21-33°C lämpötilassa 3 liuos, 30ssa on 8,2 g syklopropyyliamiinia 60 cm :ssä metylee- nikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpö- 25 tilassa 16 tuntia; yhdiste kiteytyy. Saatuun suspensioon li- 3 3 sätään 300 cm metyleenikloridia ja 250 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään. 3 kertaa kaikkiaan 750 cm^:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suo-30 datetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 13,5 g yhdistettä, joka sulaa 180°C:ssa. Tämä yhdis- 3 te liuotetaan 375 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuu-35 mana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään
II
13 76809 2 kertaa kaikkiaan 50 cm3:llä noin 4°C:seen lämpötilaan 3 jäähdytettyä asetonitriiliä, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden 5 läsnäollessa. Näin saadaan 7,9 g N-syklopropyyli-5-(3-pyridyy-li)-2H,3H-pyrrolOjH ,2-c7~t iät soli-7-karboksamidia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 184°C:ssa.
7-kloroformyyli-5- (3-pyridyyli) -1 H,3H-pyrrolo^*1 ,2-qJ tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
10 Esimerkki 8
Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyy-
O
li)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c/tiatsolin hydrokloridia 200 cm :ssä metyleenikloridia, lisätään 20 minuutin aikana 21-30°C;een lämpötilassa liuos, jossa on 6,2 g 1-aminoadamantaania ja 8,1 g 15 trietyyliamiinia 50 cm3:ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia ja sitten li- 3 3 satään 250 cm metyleenikloridia ja 250 cm tislattua vettä.
Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään 3 kertaa kaik- 3 kiaan 750 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magne-20 siumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 11,9 g 3 yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 350 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja 25 suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä noin 4°C:een jäähdytettyä isopropanolia, 3 kertaa kaikkiaan 150 cm3:llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) 30 noin 20°C:een lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 4,1 g N-(1-adamantyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo/Ί ,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 214°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-cJ 35 tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
n 7680 9
Esimerkki 9
Suspensioon, jossa on 14,5 g 7-kloroformyyli-5-(3-py-
O
ridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l ,2-c7tiatsolin hydrokloridia 240 cm :ssä metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 19-32°C:een 3 5 lämpötilassa liuos, jossa on 8,2 g allyyliamiinia 60 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:ssä 3 16 tuntia, sitten lisätään 300 cm metyleenikloridia ja 3 300 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoi- 3 maila, pestään 3 kertaa kaikkiaan 900 cm :llä tislattua vettä, 10 kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 11 g yhdistettä, joka sulaa 130°C:ssa.
3 Tämä yhdiste liuotetaan 140 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä.
15 Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, ne pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 emillä asetonitriiliä, 3 kertaa 3 kaikkiaan 150 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alenne-20 tussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 6,7 g N-allyyli-5- (3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo/*1 ,2-cTtiatsoli-7-kar-boksamidi vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 132°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1 ,2-c7 25 tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1. Esimerkki 10
Suspensioon, jossa on 15 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo/i ,2-c/tiatsolin hydrokloridia 300 cm :ssä metyleenikloridia, lisätään 30 minuutin aikana 26-33°C:een 30 lämpötilassa 28,2 g N-fenyylipiperatsiinia liuotettuna 3 150 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan β noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, sitten lisätään 300 ent 3 metyleenikloridia ja 250 cm tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, se pestään 2 kertaa kaikkiaan 35 500 emillä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesium- sulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan
II
is 76809 ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 22 g 3 yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 180 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiil-5 tä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 emeillä asetonitriiliä 3 ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 10 20°C:een lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 13,3 g 7-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)karbonyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 160°C:ssa.
7-Kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-cJ 15 tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1. Esimerkki 11
Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyy-liJ-IH^H-pyrrolo/l ,2-c7tiatsolia 200cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 24-29°C:een lämpötilassa liuos, 20 jossa on 11,2 g aniliinia 50 cm3:ssä metyleenikloridia. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Sitten suspensioon lisätään 300 cm3 metyleenikloridia ja 3 200 cm tislattua vettä. Liukenematon aines erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä metyleeniklo- 3 25 ridia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä tislattua vettä. Suo-doksen ja pesujen emäliuokset yhdistetään; orgaaninen faasi 3 dekantoidaan, pestään 2 kertaa kaikkiaan 400 cm :llä tislat- 3 tua vettä, 1 kerran 200 cm :llä 2N NaOH:n vesiliuosta, sitten 3 2 kertaa kaikkiaan 400 cm :llä tislattua vettä, kuivataan ve-30 dettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan. Näin saadaan 625 cm3 yhdisteen klorome-tyleeniliuosta raakatuotteena. Edellä saatu liukenematon aines 3 liuotetaan 200 cm :iin 5N NaOHrn vesiliuosta. Saatu öljy uu- 3 tetaan 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä metyleenikloridia. Or-35 gaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 3 450 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan.
16 76809
Saatu klorometyleeniliuos yhdistetään 625 emaliin edellä saatua klorometyleeniliuosta ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 15,4 g raakatuotetta. Tämä yhdiste 3 5 liuotetaan 210 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm3:llä noin 4°C;een jäähdytettyä asetonit- 3 10 riiliä ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä isopropyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 7,4 g N-fenyyli-5-(3-Pvridvvli)-1H.3H-pvr-rolo/~1 ,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia kellertävinä kiteinä, jot- 15 ka sulavat 188°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/i,2-cJ tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 12
Suspensioon, jossa on 15 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyri- 20 dyyli)-1H,3H-pyrrolo/1 ,2-c_7tiatsolin hydrokloridia 250 cm :ssä metyleenikloridia, lisätään 30 minuutin aikana 26-34°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 6,4 g 3-kloorianiliinia ja 10,1 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Yhdiste 25 saostuu. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 4 kertaa kaikkiaan 400 cm :llä metyleenikloridia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 9 g yhdistettä, joka sulaa 200°C:ssa. Edelliset suodokset yhdistetään, 3 30 pestään 4 kertaa kaikkiaan 800 cm :llä tislattua vettä, kuivataan sitten vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 7 g yhdistettä, joka sulaa 198°C:ssa ja joka yhdistetään 9 g saan edellä saatua 3 35 yhdistettä, jotka liuotetaan 250 cm siin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa
II
17 76809 16 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 75 emeillä 1-butanolia, 3 kertaa kaik-kiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een läm-5 pötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa.
Näin saadaan 11,9 g N-(3-kloorifenyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1 ,2-q/tiatsoli-7-karboksamidia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 206°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-cJ-10 tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1. Esimerkki 13
Suspensioon, jossa on 15 g 7-kloroformyyli-5-{3-pyridyyli) pyrrolo/,1 ,2-c7tiatsolin hydrokloridia 250 emeissä me-tyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 20-30°C:een läm-15 pötilassa liuos, jossa on 4,7 g 3-aminopyridiiniä ja 10,2 g trietyyliamiinia 100 cm3:ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Yhdiste saostuu. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 4 kertaa kaik- 3 kiaan 200 cm :llä metyleenikloridia, 3 kertaa kaikkiaan 3 3 20 200 cm :llä tislattua vettä, 2 kertaa kaikkiaan 200 cm :llä 2N NaOH:n vesiliuosta, 4 kertaa kaikkiaan 200 emeillä tislattua vettä, 3 kertaa kaikkiaan 75 emeillä asetonia ja 3 ker- 3 taa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een 25 lämpötilassa KOH kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 13,2 g yhdistettä, joka sulaa 260°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 110 cm3:iin kiehuvaa dimetyyliformamidia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodos-ta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 2 tuntia. Muodostu-30 neet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 30 cm3:llä noin 4°C:een lämpötilaan jäähdytettyä dimetyylifor-mamidia, 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä etanolia ja 3 kertaa 3 kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een läm-35 pötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 11,6 g N- (3-pyridyyli)-5- (3-pyridyyli) -1H .SH-pyrrolo/'l ,2-c/tiatsoli- 18 76809 7-karboksamidia vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 278°C:ssa.
7-Kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-pyrrolo/Ί, 2-c/tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 14 5 Suspensioon, jossa on 15 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyy- li)-1H,3H-pyrroloZ*1,2-c7tiatsolin hydrokloridia 250 cm ?iin me-tyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 20-30°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 5,5 g 3-aminometyylipyridiiniä ja 3 10,1 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua 10 suspensiota sekoitetaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Yhdiste saostuu. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä metyleenikloridia ja 3 kertaa kaik- 3 kiaan 200 cm :llä isopropyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een läm- 15 pötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 11,3 g raa- o katuotetta, joka sulaa 206 C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 160 cm3;iin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan 3 20 suodattamalla, pestään 4 kertaa kaikkiaan 100 cm :llä 1-butanolia ja 4 kertaa kaikkiaan 100 cm3:llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 9,9 g N-(3-pyridyylimetyyli)-5-(3-pyri-25 dyyli)-1H,3H-pyrrolo/i ,2-c/tiatsoli-7-karboksamidia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 210°C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c7tiat-solin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 15 30 Suspensioon, jossa on 7,5 g 7-kloroformyyli-5-(3- pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/i ,2-q7tiatsolia 125 cm :ssä metylee-niloridia, lisätään 15 minuutin aikana 21-28°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 3,1 g 3-metoksianiliinia ja 5,1 g trie- 3 tyyliamiinia 50 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta se-35 koitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Yhdiste saostuu. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 300 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan sit-
II
I? 76809 ten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 5,1 g raakatuotetta, joka sulaa 220°C:ssa. Tämä yhdis-te liuotetaan 160 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun sa-5 meaan liuokseen lisätään 0,5 aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 16 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 30 cm3:llä 1-butanolia, 3 kertaa kaik-kiaan 75 cnrsllä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 emeillä 10 dietyylieetteriä ja kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 3,9 g N-(3-metoksifenyy-li)-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l ,2-c7tiatsoli-7-karboksami-dia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 224°C:ssa.
15 7-klororoformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/5,2-cj tiatsolin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 16
Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo/*1 ,2-c/tiatsolin hydrokloridia 200 emeissä 20 metyleenikloridia, lisätään 15 minuutin aikana 20-31°C:een lämpötilassa liuos, jossa on 11,9 g sykloheksyyliamiinia 3 50 cm :ssä metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:een lämpötilassa 16 tuntia, sitten lisätään 250 cm^ metyleenikloridia ja 250 cm tislattua vettä. Orgaaninen faa-25 si erotetaan dekantoimalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 750 emillä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elo-30 hopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:een lämpötilassa. Näin saadaan 13,1 g yhdistettä, joka sulaa 180°C:ssa ja joka liuotetaan 200 cm·*:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:een lämpötilassa 1 tunnin ajan. Muodostuneet 35 kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 emeillä noin 4°C:een jäähdytettyä etanolia ja 3 kertaa kaik- 3 kiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetus- 20 76809 sa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:een lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 4,5 g N-syklo-heksyyli-5-(3-pyridyyli)-ΊΗ,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-kar-boksamidia vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 188°C:ssa.
5 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-q7tiat- solin hydrokloridia valmistetaan kuten esimerkissä 1.
Il
Claims (1)
- 76809 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 5-(3-pyridyyli)pyrrolo/1,2-£7tiatsoli-7-karboksiamidi-joh-5 dannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): C0N<^ 0¾) - jossa R^ on vetyatomi ja R2 on substituoimaton, 1-4 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- 15 radikaali, 3-6 hiiliatomia sisältä sykloalkyyliradikaali, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliradikaali, bentsyyli-tai fenyyliradikaali, joka voi olla substituoitu halogee- niatomilla tai metoksi- tai trifluorimetyyliradikaalilla, , tai R2 on adamantyyli-, pyridyyli- tai pyridyylimetyyli-20 radikaali, tai - R^ ja R2 tarkoittavat molemmat metyyliradikaalia, tai - R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 4-fenyylipiperatsin-l-yyliradikaa-lin, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että amiini, jonka yleinen kaava on (II) _ / 1 HN^ (II) *2 30 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan re-goimaan pyrrolo£L,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on (III): cqoh 35 fVl_(^y> (III) minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään, ja haluttaessa muutetaan additiosuolaksi hapon kanssa.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI871987A FI79325C (fi) | 1984-12-20 | 1987-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. |
| FI871986A FI79324C (fi) | 1983-12-21 | 1987-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8320474 | 1983-12-21 | ||
| FR8320474A FR2557111B1 (fr) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI845064A0 FI845064A0 (fi) | 1984-12-20 |
| FI845064L FI845064L (fi) | 1985-06-22 |
| FI76809B true FI76809B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76809C FI76809C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=9295399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845064A FI76809C (fi) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684658A (fi) |
| EP (1) | EP0147317A3 (fi) |
| JP (1) | JPS60172977A (fi) |
| KR (1) | KR850004768A (fi) |
| AU (1) | AU573666B2 (fi) |
| CA (1) | CA1250286A (fi) |
| CS (3) | CS251791B2 (fi) |
| DK (1) | DK616584A (fi) |
| FI (1) | FI76809C (fi) |
| FR (1) | FR2557111B1 (fi) |
| HU (2) | HU196801B (fi) |
| IL (1) | IL73888A (fi) |
| NZ (1) | NZ210671A (fi) |
| SU (2) | SU1436883A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA849958B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| EP0479951A4 (en) * | 1989-06-26 | 1992-12-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Bis-acyloxymethyl derivatives |
| US5395846A (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| DE4419315A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419246A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419247A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| FR2735476B1 (fr) | 1995-06-14 | 1997-07-18 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application de derives du pyrrole |
| FR2757059B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole |
| FR2757166B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6191925B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-02-20 | Storage Technology Corporation | Dual element read with shaped elements |
| JP2003505390A (ja) | 1999-11-23 | 2003-02-12 | メルクル・ゲーエムベーハー | 抗炎症薬用のピロリジンのオキソ及びヒドロキシ誘導体、並びにその使用方法 |
| DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3429885A (en) * | 1965-10-22 | 1969-02-25 | American Home Prod | Pyridylethyl and piperidylethyl pyrroles |
| GB1174124A (en) * | 1967-06-30 | 1969-12-10 | Beecham Group Ltd | Pharmacologically Active Indolizine Compounds |
| IL70665A (en) * | 1983-01-13 | 1987-08-31 | Rhone Poulenc Sante | Condensed pyrrole carboxylic acid derivative intermediates for pharmaceuticals and their preparation |
| FR2539417A1 (fr) * | 1983-01-13 | 1984-07-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
-
1983
- 1983-12-21 FR FR8320474A patent/FR2557111B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-12-20 FI FI845064A patent/FI76809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 ZA ZA849958A patent/ZA849958B/xx unknown
- 1984-12-20 IL IL73888A patent/IL73888A/xx unknown
- 1984-12-20 EP EP84402675A patent/EP0147317A3/fr not_active Withdrawn
- 1984-12-20 SU SU843826152A patent/SU1436883A3/ru active
- 1984-12-20 NZ NZ210671A patent/NZ210671A/xx unknown
- 1984-12-20 HU HU844960A patent/HU196801B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CA CA000470656A patent/CA1250286A/fr not_active Expired
- 1984-12-20 AU AU36960/84A patent/AU573666B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 JP JP59267581A patent/JPS60172977A/ja active Pending
- 1984-12-20 HU HU844758A patent/HU194238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 US US06/684,061 patent/US4684658A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 DK DK616584A patent/DK616584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 KR KR1019840008153A patent/KR850004768A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 CS CS855249A patent/CS251791B2/cs unknown
- 1984-12-21 CS CS855248A patent/CS251790B2/cs unknown
- 1984-12-21 CS CS8410201A patent/CS251782B2/cs unknown
-
1985
- 1985-09-23 SU SU853954499A patent/SU1440349A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS251790B2 (en) | 1987-08-13 |
| DK616584A (da) | 1985-06-22 |
| FR2557111B1 (fr) | 1986-04-11 |
| EP0147317A3 (fr) | 1986-06-25 |
| FR2557111A1 (fr) | 1985-06-28 |
| HUT40435A (en) | 1986-12-28 |
| CA1250286A (fr) | 1989-02-21 |
| HU196801B (en) | 1989-01-30 |
| DK616584D0 (da) | 1984-12-20 |
| FI76809C (fi) | 1988-12-12 |
| FI845064L (fi) | 1985-06-22 |
| CS524985A2 (en) | 1986-12-18 |
| AU573666B2 (en) | 1988-06-16 |
| NZ210671A (en) | 1989-08-29 |
| ZA849958B (en) | 1985-08-28 |
| FI845064A0 (fi) | 1984-12-20 |
| CS524885A2 (en) | 1986-12-18 |
| CS251791B2 (en) | 1987-08-13 |
| AU3696084A (en) | 1985-07-04 |
| SU1436883A3 (ru) | 1988-11-07 |
| SU1440349A3 (ru) | 1988-11-23 |
| JPS60172977A (ja) | 1985-09-06 |
| EP0147317A2 (fr) | 1985-07-03 |
| IL73888A0 (en) | 1985-03-31 |
| US4684658A (en) | 1987-08-04 |
| IL73888A (en) | 1987-11-30 |
| CS251782B2 (en) | 1987-08-13 |
| HU194238B (en) | 1988-01-28 |
| KR850004768A (ko) | 1985-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| CS202515B2 (en) | Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| PL165502B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| CA1331991C (en) | Imidazo/2,1-b/benzothiazoles useful in the treatment of memory disorders and/or irritable conditions | |
| DD253823A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuartiger thienopyridone | |
| KR20030034232A (ko) | 티에노피리미딘 화합물 및 그 염 및 제조방법 | |
| CA1262731A (en) | Process for the preparation of thieno (2,3-d)- imidazole derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| CA1091674A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
| Ganín et al. | Chemoselectivity in the oxidation of unsymmetrical Thioureas with NBS/sulfuric acid: Benzothiazoles vs. 1, 2, 4-Thiadiazoles | |
| FI85585B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. | |
| EP0198190B1 (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI80459C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| US5098919A (en) | Pyrrolo(2,1-b)thiazole derivatives | |
| FI79324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. | |
| CA1086737A (fr) | Derives de la thiazolo 3,4-b isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| SU952848A1 (ru) | Способ получени 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей | |
| CA1077484A (en) | Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |