NO762102L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762102L NO762102L NO762102A NO762102A NO762102L NO 762102 L NO762102 L NO 762102L NO 762102 A NO762102 A NO 762102A NO 762102 A NO762102 A NO 762102A NO 762102 L NO762102 L NO 762102L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- deutero
- group
- stands
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 26
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- -1 p-phenyl-benzoyl Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N Lysergol Natural products C1=CC(C2=CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N lysergol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av mono-deuterte prostaglandiner og mellomforbindelser for deres fremstilling. Disse protaglandiner og deres mellomforbindelser er ikke radioaktive ved at de f.eks. ikke inneholder noen hydrogenatomer med mer enn den naturlige mengde av radioaktive isotoper, f.eks. tritium.
Spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling
av prostaglandiner som både inneholder en hydroksygruppe som også
et deuteriumatom bundet til karbonatomet i 15-stillingen. Disse prostaglandiner kan opptre i rasemisk form eller i optisk aktiv form.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av prostaglandiner, som i 15-stillingen inneholder bundet såvel et deuteriumatom som også en hydroksygruppe, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en beskyttelsesgruppe avspaltes fra en hydroksy- og/eller karboksylgruppe i et tilsvarende prostaglandin.
Spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
hvori A betyr grupper med formlene og B står for grupper med formlene
hvori X står for hydroksy, alkoksy med 1-10 karbonatomer, lysergyloksy, lysergylamino eller dihydrolysergylamino, og C står for en prostaglandin-endegruppe.
A er foretrukket A2, A3 eller A4.
B er foretrukket Bl eller B4. X er foretrukket hydroksy eller alkoksy. Hvis X står for alkoksy, har dette foretrukket 1-4 karbonatomer, spesielt betyr X metoksy eller etoksy.
C er en prostaglandin-endegruppe av naturlige eller syntetiske prostaglandiner. Spesielt kan C bety en hydrokarbongruppe som har opp til 16 karbonatomer og utover dette eventuelt også inneholder oykliske og/eller umettede grupper og/eller et heteroatom som oksygen. Prostaglandin-endegrupper, som er anvendbar ved oppfinnelsen, omfatter
a) alkylgrupper med 1-16 karbonatomer, spesielt grupper med formel
hvori R-j^ og R 2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
b) grupper med formel
idet og R2har den ovennevnte betydning, Z står for -CI^-eller -0-, og R^står for hydrogen, fluor, klor eller trifluor-metyl,
c) alkenylgrupper med 3-10 karbonatomer, eller
d) cykloalkylgrupper med 3-10 karbonatomer, som enten er usubstituert eller som kan være substituert med alkylgrupper
med høyst 6 karbonatomer.
C er foretrukket Ca), som ovenfor angitt. R^og/eller R2 har hvis de står for alkyl, 1 eller 2 karbonatomer, spesielt står de for metyl. Hvis en av substituentene R^og R2står for alkyl, og den andre av disse substituenter betyr hydrogen, kan det karbonatom som befinner seg i 16-stillingen ha R- eller S-konfigurasjon.
I den foreliggende fremstilling og i formlene står D for deuterium.
Bølgelinjene i formel I betegner at de på 15-karbonatomet bundne
hydroksygrupper kan ha a - eller (3 -konfigurasjon.
De stiplede linjer i formel I betegner at de karbonatomer som befinner seg i 5- og 6-stillingen kan være forbundet med en enkel binding eller en cis-dobbeltbinding og de karbonatomer som befinner seg i 13- og 14-stillingen kan være forbundet med en enkel binding eller en trans-dobbeltbinding.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, og det særegne ved fremgangsmåten er at de syre-ømfindlige beskyttelsesgrupper ved hjelp av en syre avspaltes fra forbindelser med formel II
hvori A<1>har betydningen av A eller står for A7 eller A8 hvori Rj og R,- uavhengig av hverandre står for hydrogen eller en syreømfindtlig beskyttelsesgruppe, B<1>står for B, som har den ovennevnte betydning, eller betyr
hvori Rg står for en syre^mfindlig beskyttelsesgruppe og C har den ovennevnte betydning, ved den betingelse at det i formel II
foreligger minst en syreømfindtlig: beskyttelsesgruppe.
Avspaltingen av beskyttelsesgruppen kan gjennomføres på i og for
seg kjent måte.
Spesielt anvendes beskyttelsesgrupper som er stabile overfor
basiske betingelser. Egnede beskyttelsesgrupper er tetra-hydropyranyl-og tert.-butyldimetylsilylgrupper. Egnede avspaltingsbetingelser er kjente, f.eks. kan avspaltingen skje ved hjelp av eddiksyre/ tetrahydrofuran/vann; metanol/saltsyre; svovelsyre; aceton/saltsyre. Egnede temperaturer utgjør -10 til 5 0°C, foretrukket skjer avspaltingen ved romtemperatur.
Prostaglandinene med formel I og II kan overføres i andre prostaglandiner med formler I og II under anvendelse av for slike omsetninger kjente metoder.
F.eks. kan lysergsyreestere, lysergsyreamider og dihydrolysergsyre-amider fremstilles på for fremstilling av estere og amider kjent måte, f.eks. som beskrevet i eksempel 32. I tillegg til dette kan gruppen A2 overføres i gruppen A6 ved omsetning med imidazol ved en for anleiring- av aminer til en dobbeltbinding i et a , (3 -umettet keton kjent måte. Egnede betingelser er omsetningen med imidazol ved romtemperatur i flere døgn. Herved kan imidazolet befinne seg i fri form eller i form av karbonyldiimidazolet. Videre reaksjons-betingelser gis i eksempel 33, som omfatter begge estergrupper og beskriver overføringen av gruppen A2 i gruppen A6.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelser med formel III
hvori E står for og hvori R4, R,- og C har den ovennevnte betydning, under betingelsene for en Wittig-omsetning omsettes med forbindelser med formel IV hvori B har den ovennevnte betydning, idet de erholdte forbindelser eventuelt deretter kan underkastes en videre omsetning, f.eks. en sellektiv oksydasjon i 9-stillingen. Forbindelser med formel III kan fremstilles ved at Lacton-gruppen i forbindelser med formel V hvori C har den ovennevnte betydning og F står for
hvori R. og R,- har den ovennevnte betydning, reduseres f.eks. under anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel V ved deutering av forbindelser med formel
VI
hvori C har den ovennevnte betydning og F<1>står for Fl, F2, F3 eller
idet Ry betyr hydrogen eller en voluminøs gruppe som kan innvirke på forholdet "mellom de dannede oe :|3 -alkoholer og om ønsket, over-føring av hver R^-gruppe i en R^-gruppe og, om ønsket, beskyttelse av en 3-hydroksygruppe ved hjelp av en syreømfindtlig beskyttelsesgruppe.
Deuteringen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man også tar hensyn til de øvrige tilstedeværende grupper. F.eks. kan det som deuteringsmiddel anvendes natrium- eller sink-bordeuterid.
Reaksjonen skjer hensiktsmessig i et vannfritt inert organisk løsningsmiddel, som dimetylformamid eller dimetoksyetan, ved temperaturer på -40 til -50°C, foretrukket under inertgass-atmosfære.
De derved dannede a- og (3 -alkoholer kan separeres på i og for seg kjent måte.
Gruppen R- velges slik at den som følge av sitt volum forandrer forholdet mellom den dannede cx : |3 -alkohol, idet vanlig andelen av a -alkoholen tiltar. De for dette egnede grupper er kjent.
En eksempelvis anvendt gruppe R^ er p-fenyl-benzoyl- eller benzoylgruppen. Disse grupper kan avspaltes under alkaliske betingelser og kan på i og for seg kjent måte erstattes med en gruppe R5.
3-hydroksygruppen kan beskyttes på i og for seg kjent måte.
Prostaglandiner i fri form, som er basiske, dvs. forbindelser med formel I, hvori A står for A6 eller X for lysergyloksy, lysergylamino eller dihydrolysergylamino, kan på i og for seg kjent måte overføres i sine syreaddisjonssalter og omvendt. En egnet syre er metansulfonsyren. Prostaglandiner i fri form, som er sure, dvs. forbindelser med formel I, hvori X står for hydroksy, kan på i og for seg kjent måte overføres i kationiske saltformer og omvendt.
Et egnet kation er natriumkationet.
I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet er disse forbindelser kjente eller kan fremstilles og renses under anvendelse av kjente metoder eller under anvendelse av de her eller i eksemplene beskrevne metoder.
Optisk aktive sluttforbindelser kan erholdes fra optisk aktive utgangsforbindelser.
Deuterte prostaglandiner fremstilt i henhold til oppfinnelsen, spesielt forbindelsene med formel I, fremviser interessante farmakodynamiske virkninger. Spesielt fremviser de deuterte prostaglandiner den samme virkning som deres ikke-deuterte analoge forbindelser, men de har dog en mer langvarig virkning. Således har forbindelsene med formel I generelt og PGE og PGFa -forbindelsene spesielt en uteroton virkning, påvist ved resultatene av den av Bisset et al. i "Memoirs of the Society for Endocrinology Nr. 14 - Endogenous substances affecting the myometrium"- utgitt av W.R. Pickles og R.J. Fitzpatrick, Cambridge University 1966, sidene
185 - 198.
De deuterte prostaglandiner kan tilføres på den samme måte og i
den samme dose som de ikke-deuterte prostaglandiner. Som angitt skal den daglig tilførte dose for oppnåelse av en uteroton virkning utgjøre 0.1 - ca. 20 mg, som hensiktsmessig kan tilføres i mindre doser 2 til 4 ganger daglig på 0.02 til ca. 10 mg eller i retard-form. Hvis prostaglandinet er basisk kan det anvendes et farmakologisk tålbart syreaddisjonssalt. Hvis prostaglandinet er surt kan det anvendes et farmakologisk tålbart kationisk salt. Slike salter kan fremstilles på i og for seg kjent måte og de har
en virkning som ligger innen den samme størrelsesorden som for prostaglandinene. Det kan fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder prostaglandinene, hvori såvel en hydroksygruppe som også et deuteriumatom er bundet til karbonatomet i 15-stillingen, eller forbindelser med formel I, sammen med et farmasøytisk tålbart bærer-eller fortynningsmiddel. Slike preparater kan sammensettes på i og for seg kjent måte som tabletter eller som løsning. En gruppe av forbindelser med formel I og V omfatter dem hvori C står for Cl, hvori R-^ og R2uavhengig av hverandre står for hydrogen eller metyl, eller C2, hvori Z står for 0 og R^ står for p- eller m-fluoro-eller p- eller m-kloro- eller m-trifluorometyl.
I de etterfølgende eksempler er alle temperaturangivelser i °C.
IR viser karakteristiske bånd som opptrer i et infrarød-spektrum i metylenklorid-løsning.
Eksempel 1: 15- deutero- l] pt, 15R- dihydroksy- 16, 16- dimetyl- 9- keto-2, 3-(-)- trans- metylen- prosta- 5cis, 13 trans- diensyre.
400 mg 15-deutero-lla ,15 a-bis-tetrahydro-pyranyloksy-16,16-dimetyl-9-keto-2,3-(-)-trans-metylen-prosta-5cis, 13trans-diensyre-tert.-butyldimetyl-silylester oppløses i 18 ml av en blanding av like mengder eddiksyre, tetrahvJrofuran og vann. Reaksjonsblandingen settes bort i 38 timer ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Resten kromatograferes på silikagel under anvendelse av kloroform + 2% metanol som elueringsmiddel. Herved erholdes den i overskriften nevnte forbindelse i ren form.
IR 3550, 3400, 1720, 1695 cm"<1>.
Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte
erholdes ved avspalting av beskyttelsesgruppene fra de tilsvarende 15-tetrahydropyranetere de i det følgende angitte forbindelser med formel I. Hvis det i reaksjonsproduktet inneholdes en 11-hydroksygruppe, går. man derved ut fra den tilsvarende 11,15-bis-tetrahydro-pyranyleter. Hvis det i reaksjonsproduktet inneholdes en 9-keto-gruppe beskyttes denne gruppe i utgangsmaterialet med en tert.-butyldimetyl-silylester. Ellers anvendes den fri syre som utgangsforbindelse.
Eksempel 2 ; 15-deutero-16,16-dimetyl-2,3-(+)-trans-metylen-9 a,11a,-15R-trihydroksy-prosta-5cis-13trans-diénsyre.
IR 3600, 3400, 1695 cm<-1>.
Eksempel 3: 15-deutero-ll a,15R-dihydroksy-16,16-dimetyl-9-keto-2,3-• ( + )-trans-metylen-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3600, 3450, 1740, 1695 crn^<1>.
Eksempel 4: 15-deutéro-16,16-dimetyl-15R-hydroksy-2,3-(+)-trans-metylen-9-keto-prosta-5cis,10,13trans-triensyre.
IR 3600, 1700, 1140 cm"<1>.
Eksempel 5: 15-deutero-16,16-dimetyl-2,3-(+)-trans-metylen-9 a ,11 a ,-15R-trihydroksy-prosta-5cis, 13trans-diensyre-metylester.
IR 3600, 3400, 1720, 1710 cm<-1>.
Eksempel 6; 15-deutero-16,16-dimetyl-2,3-(-)-trans-metylen-9a ,11a , -
15R-trihydroksy-prosta-5cis, 13trans-diensyre.
IR 3600, 3500, 1715, 1700 cm<-1>.
Eksempel 7: 15-deutero-16,16-dimetyl-2,3-(-)-trans-metylen-9a ,11a ,-15R-trihydroksy-prosta-13trans-ensyre.
IR 3550 - 3400, 1700 cm"<1>.
Eksempel 8: 15-deutero-lla , 15R-dihydroksy-16 ,16-dimetyl-9-keto-2.3-(-)-trans-metylen-prosta-13-trans-ensyre
IR 3600 - 3400, 1740, 1695 cm<-1>.
Eksempel 9: 15-deutero-16,16-dimetyl-15R-hydroksy-9-keto-2,3-(-) -
trans-metylen-prosta-10, l3tr;ans-diensyre.
IR 3600, 1700 cm"<1>.
Eksempel 10; 15-deutero-2-etylen-16,16-dimetyl-9a,11 a,15R-trihydroksy-prosta-5cis, 13trans-diensyre.
IR 3400, 1690 cm"<1>.
Eksempel 11; 15-deutero-2-etylen-16,16-dimetyl-ll a,15R-dihydroksy-9-keto-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3400, 1740 - 1730, 1700 - 1680 cm"<1>.
Eksempel 12; 15-deutero-2-etylen-16,16-dimetyl-15R-hydroksy-prosta-5cis,10,13trans-triensyre.
IR 3600, 1710- - 1685 cm"<1>.
Eksempel 13; 16-n-butyl-15-deutero-2,3-(-)-trans-metylen-9oe ,11 a -
15S-trihydroksy-prosta-5cis, 13trans-diensyre.
IR 3550 - 3350, 1715 - 1680 cm"<1.>
Eksempel 14; 16-n-butyl-15-deutero-11 a ,15S-dihydroksy-9-keto-2,3-(-)-trans-metylen-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3550- 3350, 1745 1690 cm"<1>.
Eksempel 15; 16-n-butyl-15-deutero-15S-hydroksy-9-keto(2,3)-(-)-trans-metylen-prosta-5cis, 10,13trans-triensyre.
IR 3600, 1745 - 1690 cm"<1>.
Eksempel 16: 15-deutero-lla ,15R-dihydroksy-9-keto-16R-metyl-2,3-(-)-trans-metylen-prostansyre.
IR 3600 - 3300, 1740 - 1690 em"<1>.
Eksempel 17: 15-deutero-lla ,15R-dihydroksy-9-keto-16R-metyl-2,3-(-)-trans-metylen-prosta-5cis-ensyré.
IR 3600 - 3350, 1735 - 1685 cm<-1>.
Eksempel 18: 15-deutero-lla ,15R-dihydroksy-16,16-dimetyl-9-keto-2,3-(-)-trans-metylen-prosta-5cis,13trans-diensyre-metylester.
IR 3600 - 3400, 1750 - 1700 cm"<1>.
Eksempel 19: 15-deutero-16,16-dimetyl-9 a,11 a-15R-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-16-(3'-trifluormetyl-fenoksy)-2,3-(-)-trans-metylen-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3500 - 3300, 1730 - 1670 cm"<1>.
Eksempel 20: l-dekarboksy-15-deutero-16,16-dimetyl-2-(5<1->tetrazolyl)-9 a,11 a,15R-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-16-(3'-trifluormetylfenoksy)-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3500 - SSOOcm"<1>.
Eksempel 21: 15-deutero-ll a,15Rrdihydroksy-16,16-dimetyl-2,3-(-)-trans-metylen-9-keto-17,18,19,20-tetranor-16-(3<1->trifluormetylfenoksy)-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3500 - 3300, 1760 - 1720, 1720 - 1670 cm"<1>.
Eksempel 22: 15-deutero-9 a,11 a,15S-trihydroksy-prosta-5cis,13trans-diensyre-lysergylester.
IR 3550 - 3400, 1740 cm"<1>.
Eksempel 23: 15-deutero-15S-hydroksy-lloc ,imidazol-1'-yl-9-keto-prosta-5cis,13trans-diensyre-(1<1->decanyl)-ester.
IR 3550 - 3350, 1740, 1720 cm"<1>.
Eksempel 24: 15-deutero-15S-hydroksy-lloc -imidazol-1'-yl-9-keto-prosta-13trans-ensyre-lysergylester.
IR 3500 - 3400, 1745, 1725, 1505 cm"<1>.
Eksempel 25: 15-deutero-lla ,15S-dihydroksy-9-keto-prosta-13trans-ensyre-lysergylamid.
IR (CH2C12 + 1% CH30H) 3400 (bred), 1745, 1665, 1525 cm"<1>.
Eksempel 26: 15-deutero-16 ,16-dimetyl-9 oe, 11 a, 15R-trihydroksy-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3650 - 3300, 1750 - 1700 cm"<1>.
Eksempel 27: 15-deutero-ll a,15R-dihydroksy-16,16-dimetyl-9-keto-prosta-5cis,13trans-diensyre.
IR 3600 - 3300, 1760 - 1710, 1710 - 1690 cm"<1>.
Eksempel 28: (+)-15-deutero-15 a-hydroksy-9-ketoprostansyre.
IR 3500, 1760 - 1700 cm"<1>.
Eksempel 29: (+)-15-deutero-17,18,19,20-tetranor-16-/3<1->trifluormetyl-fenoksy/-9 a, 11 a, 15 a'-hydroksy-prosta-5cis, 13trans-diensyre.
IR 3600, 3350, 1710 cm"<1>.
Eksempel 30: 15-deutero-ll a,15R-dihydroksy-9keto-16R-metyl-prosta-5cis-ensyre-metylester.
IR 3700 - 3300, 1740 cm"<1>.
Eksempel 31: 15-deutero-ll a ,15S-dihydroksy-9-keto-prosta-5cis,
13trans-diensyre-lysergylester.
IR 1740 (bred) cm<-1>.
Fremstilling av utgangsforbindelse, f.eks. for eksempel 1:
a) (-) - 2 (3 - (3 1 -deutero-3 ' a -hydroksy-4', 4 ' -dimetyl-trans-1' -octenyl) - 5 oc -hydroksy-3 a -para-fenylbenzoyloksy-1 a -cyklopentyleddiksyre-^-lacton og (-) -2 (3 - (3' -deutero-3 1 (3 -hydroksy-4 ' ,4'-dimetyl-trans-11 - octenyl)-5 a -hydroksy-3'a -para-fenylbenzoyloksy-1oc -cyklo-pentyleddiksyre- ff lacton (mellomforbindelse. med formel V,
som inneholder en voluminøs grunne R^).
En løsning av 1.45 g 5 oc -hydroksy-2 (3 - (3 '-okso-4 1 ,4 ' -dimetyl-trans-11-octenyl)-3 oc -para-fenylbenzoyloksy-1 oc -cyklopentyl-eddiksyre- 3<*->lacton i 8 ml absolutt dimetoksyetan tildryppes ved -15°C under nitrogenatmosfære til en suspensjon av 2.26 g sinkbordeuterid i 20 ml absolutt dimetoksyetan. Blandingen omrøres ved 3 - 5°C i 3% time og deretter ved 5 - 10°C i 1 time. Blandingen avkjøles deretter til -15°C og tilsettes langsomt 3 ml av en vandig 10%
(vektprosent) natriumhydrogentartrat-løsning. Blandingen ekstraheres to ganger med hver gang 100 ml eter og den organiske fase vaskes med 100 ml av en mettet vandig koksaltløsning, tørkes<oy>^natriumsulfat og inndampes ved redusert trykk, hvorved det erholdes en blanding av de tilsvarende oc - og P -alkoholer. Resten kromatograferes på 50 g nøytralt silikagel idet det med kloroform (5% etylacetat) først elueres - og deretter -isomerene og erholdes rene.
oc - isomer:
Tynnskiktkromatografering (silikagel):
Metylenklorid (5% etylacetat) Rf = 0.4, Smp. 107 - 108°C
IR (metylenklorid) bl. a. bånd ved 3500, 1770, 1710, 1660 cm<-1>.
- isomer:
Tynnskiktkromatografering (silikagel) :
Metylenklorid (5% etylacetat) Rf = 0.3
Spektraldata som ved a -isomeren.
Den ovenfor beskrevne (-)a -isomer omsettes videre i de etterfølgende fremgangsmåtetrinn b) til f), hvorved det er holdes optisk rene forbindelser:
b) 2a -(3'-deutero-3' a-hydroksy-4',4<1->dimetyl-trans-1<1->octenyl)-
3 a,5 a-dihydroksy-1 a-cyklopentyl-eddiksyre--lacton
(forbindelse med formel V hvori R^står for hydrogen).
En løsning av 104 mg natrium i 5.2 ml absolutt metanol tilsettes ved romtemperatur til en løsning av 2.5 g 2(3 - (3'-deutero-3' a-hydroksy-4<1>,4<1->dimetyl-trans-1'-octenyl)-5a -hydroksy-3 a-para-fenylbenzoyloksy-l-cyklopentyl-eddiksyre-#-lacton i 104 ml absolutt metanol ved romtemperatur. Etter 5 timer avkjøles blandingen til 10°C og tilsettes 6.3 ml metanolisk vinsyreløsning. Deretter inndampes blandingen ved redusert trykk, resten opptas i 250 ml metylenklorid, den organiske fase vaskes med 100 ml mettet vandig
• natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved redusert trykk. Resten kromatograferes på 150 g kiselgel. Med benzen (20% aceton) elueres den i overskriften nevnte forbindelse. Smp. 82 - 84°C. c) 2 |3-(3 1-deutero-3 1 a-hydroksy-4',4'-dimetyl-trans-1<1->octenyl)-3a, 5 a-dihydroksy-1 a-cyklopentyl-eddiksyre-^ -lacton-3,31-bistetrahydropyranyleter.
(Forbindelse med formel V med syreømfindtlige beskyttelsesgrupper) .
En løsning med 1,6 g 2 (3-(3 1-deutero-3 1 a -hydroksy-4 1 , 4 1-dimetyl-trans-1<1->octenyl)-3 a,5a -dihydroksy-la -cyklopentyleddiksyre-^<1>- lacton, 31 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og 1.33 g 3,4-dihydro-2H-pyran i 103 ml absolutt toluen fremstilles ved -10°C, settes bort for oppvarming til romtemperatur og omrøres i 1 time. Løsningen vaskes deretter med 50 ml av en 10% vandig kaliumbikarbonatløsning og to ganger med hver gang 100 ml av en mettet vandig koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved redusert trykk. Den gulaktige oljeaktige rest kromatograferes på 120 g kiselgel med toluen (+ 5% aceton) og deretter isoleres den rene i overskriften nevnte forbindelse.
Tynnskiktkromatografering (toluen; aceton 2:1), Rf = 0.7 (silikagel)
IR (metylenklorid) bl. bånd ved 1770 cm
d) 2(3 - (3'-deutero-3 ' a -hydroksy-4 ', 4 '-dimetyl-trans-1' -octenyl) - 3 a ,5 a -dihydroksy-1'a -cykbpentyl-acetaldehyd- ^-lactol-3 ,3 ' -bis-tetrahydropyranyleter.
(Forbindelse med formel III)
8.73 ml diisobutylaluminiumhydrid tildryppes under nitrogenatmosfære langsomt under omrøring til en løsning av 2.43 g 2(3 - (3'-deutero-3' a -hydroksy-4',4'-dimetyl-trans-1'-octenyl)-3 a ,5 a -dihydroksy-1 -cyklopentyl-eddiksyre-^ -lacton-3,3'-bis-tetrahydropyranyleter
i 102 ml absolutt toluen ved -70°C. Deretter omrøres i 1 time ved
-70°C og deretter tilsettes forsiktig i løpet av 30 minutter 65.3 ml
tetrahydrofuran/vann (2:1). Den organiske fase vaskes ved romtemperatur med 150 ml av en mettet vandig koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes ved redusert trykk. Derved erholdes den i overskriften nevnte forbindelse som en viskøs olje.
IR (metylenklorid) bl.a. bånd ved 3600, 1200 cm<-1>.
e) 15-deutero-16,16-dimetyl-9a -hydroksy-11a ,15 a -bis-tetra-pyanyloksy-2,3-(-)-trans-metylen-prosta-5cis,13trans-diensyre.
(Forbindelse med formel II, A = A7).
380 mg natriumhydrid suspenderes i 3.8 m 1 absolutt dimetylsulfoksyd, og suspensjonen holdes under nitrogen i 55 minutter ved 75°C. Etter avkjøling tildryppes 2.1 ml av denne løsning langsomt til en forhåndsfremstilt løsning av 1.89 g trifenylfosfoniumsalt av (-)-trans-cyklo-propyl-1-(2-brometyl)-karboksylsyre i 5 ml absolutt dimetylsulfoksyd og omrøres under nitrogen i 45 minutter. 4 ml av den således erholdte ylid-løsning tilsettes ved 20°C til en forhånds-tilberedt løsning av 980 mg av 2 (3 - (3'-deutero-3' a -hydroksy-4', 4 '-dimetyl-trans-1'-octenyl)-3 oc , 5 oc -dihydroksy-1 oc -eykbpentyl-acetaldehyd-^<1->lactal-3,3'-bis-tetrahydropyranyleter i 3 ml absolutt dimetylsulfoksyd og 3 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen holdes i 30 minutter ved 55°C. Etter tilsetning av ytterligere 4 ml av ylidløsningen omrøres på nytt i lh time ved 55°C. Den avkjølte reaksjonsblanding uthelles på 100 g is, den vandige fase innstilles til pH 3 - 4, ekstraheres 3 ganger med kloroform, den organiske fase vaskes, tørkes og inndampes under redusert trykk. Det erholdte råprodukt kromatograferes på 100 g silikagel med kloroform (med 1-5% metanol) hvorved den rene i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
IR (Metylenklorid) bl. av 1 bånd ved 3600, 3500, 1695 cm<-1>.
f) 15-deutero-16,16-dimetyl-9-keto-lloc , 15 oc -bis-tetrahydro-pyranyloksy-2,3-(-)-trans-metylen-prosta-5cis,13trans-diensyre-tert.-butyldimetyl-silylester.
Til 460 mg 15-deutero-16,16-dimetyl-9 oc -hydroksy-11 oc,15oc-bis-tetrahydropyranyloksy-2,3-(-)-trans-metylen-5cis-13trans-prostadien-syre i 4,5 ml absolutt toluen tilsettes 137. mg tert.-butyldimetyl-klorsilan under nitrogen, hvorved den tilsvarende silylester erholdes. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og tilsettes 93 mg trietylamin i 9 ml absolutt toluen, omrøres i 4 timer ved romtemperatur avkjøles til -25°C og tildryppes langsomt i løpet av 30 minutter til en løsning av 500 mg N-klorsuccinimid i 19 ml absolutt toluen og 0.33 ml dimetylsulfid. Etter 3 timer tildryppes 1 ml trietylamin i 5 ml pentan, det omrøres videre i 25 minutter ved romtemperatur og opparbeides med eter/vann, hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan prostaglandiner fremstilles ved å gå ut fra de følgende forbindelser med V, hvori R^ og R^. i det enkelte tilfelle står for hydrogen,
som på sin side erholdes fra de tilsvarende 3-para-fenylbenzoyl og 3-
benzoyl-derivater, og som på sin side omdannes i de tilsvarende 3,3'-bis-tetrahydropyranyletere.
ba) 2(3 - (3 1-deutero-3 ' p -hydroksy-4',4'-dimetyl-trans-1'-octenyl)-
3a ,5a -dihydroksy-la -cyklopentyl-eddiksyre-^* -lacton,
bb) 2(3 -(3'-deutéro-3'a -hydroksy-4'-4'-dimetyl-trans-1'-octenyl)-
3a ,5a ,dihydroksy-la -cyklopentyl-eddiksyre- ^-lacton,
be)<*>2(3 -(3'-deutero-3'(3 -hydroksy-4<1>,4<1>-dimetyl-trans-1'-octenyl)-
3a ,5a -dihydroksy-la -cyklopentyl-eddiksyre-:^<1>lacton,
bd) 2(3 -(3'-deutero-3'a -hydroksy-4'-metyl-trans-1'-octenyl)-
3af'5a -dihydroksy-la -cyklopentyl-eddiksyre- ff -lacton,
be) 2(3 -(3<1->deutero-31p -hydroksy-4'-metyl-trans-11-octenyl) -
3a i 5a -dihydroksy-l&-cyklopentyl-eddiksyre--lacton,
bf) 2(3 -(3'-deutero-4,4-dimetyl-3'a -hydroksy-trans-1'-octenyl)-
5a -hydroksy-la -cyklopent-2-enyl-eddiksyre- ^ -lacton,
bg) 2(3 -(4-n-butyl-3'-deutero-31S-hydroksy-trans-1'-octenyl)-
3a ,5a -dihydroksy-la -cyklopentyl-eddiksyre-^-lacton,
bh) 2|3 - (4-n-butyl-3 ' -deutero-3 ' S-hydroksy-trans-11 -octenyl) -
5a -hydroksy-la -cyklopent-2-enyl-eddiksyre-^ -lacton,
bi) 2(3 -(3<1->deutero-3'R-hydroksy-4R-metyl-l'-octenyl)-3a ,5a -
dihydroksy-1 -cyklopentyl-eddiksyre-^<1>-lacton,
b j ) 2(3 - (3 ' -deutero-3 ' R-hydroksy-4 ' -metyl-4 ' -/3 "-trif luormetylf enoksy/
trans-l-pentenyl)-3a ,5a -dihydroksy-la -cyklopentyl-eddiksyre-^-lacton,
bk) 2(3 -(31-deutero-31S-hydroksy-trans-1'-octenyl)-3a ,5a -dihydroksy-1 -cyklopentyl-eddiksyre- -lacton,
bl) 2p -(3'-deutero-3'S-hydroksy-trans-1<1->octenyl)-5a-hydroksy-
la -cyklopent-3-enyl-eddiksyre-^f1 -lacton,
bm) 2p -- (3'-deutero-3'a -hydroksy1-octyl)-5a -hydroksy-1 a-cyklopentyl-eddiksyre-^<1>-lacton,
bn)<*>2(3 - (3'-deutero-3'a -hydroksy-4'-(3"-trifluormetyl-fenoksy)-trans-1 butenyl)-3a ,5a -dihydroksy-la -cyklopentyl-eddiksyre-^<1>- lacton.
<*>erholdes i (+) racemisk form og i 3'R eller 3'S optisk aktiv form.
Eksempel 32: 15- deutero- 9oc - hydroksy- llg , 15S- bis- tetrahydro-pyranyloksy- prosta- 5cis, 13trans- diensyre- lysergylester
(Utgangsmaterial for eksempel 22)
a) Ca. 275 mg 15-deutero-9cc -hydroksy-lloc , 15S-bis-tetrahydro-. pyranyloksyprosta-5cis,13trans-diensyre omsettes med 167 mg
2,2-ditiopyridin og 199 mg trifenylfosfin i 5 ml xylen ved 20°C i 24 timer. Deretter avdampes løsningsmidlet og den tilbakeblivende olje kromatograferes på "Sephadex LH 20" under anvendelse av metylenklorid og 2% metanol som elueringsmiddel. Herved erholder man den tilsvarende 2-tiopyridylester.
b) 190 mg 15-déutero-9oc -hydroksy-lloc ,15S-bis-tetrahydropyranyloksy-prosta-5cis,13trans-diensyre-2-tiopyridylester omsettes med 90 mg lysergol i 5 ml tetrahydrofuran ved 20°C i 24 timer.
Reaksjonsblandingen opparbeides på "Sephadex LH 20". under anvendelse av metylenklorid og 0.5% metanol, hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Utgangsforbindelsene for eksemplene 25 og 31 kan erholdes på
analog måte under anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser.
Eksempel 33 : 15- deutero- r5S- tetrahydrQpyranyloksy- ll<x - imidazo- 1' -- yl- 9- kéto- prosta- 13trairs- ensyre- lysergylester
(Utgangsforbindelse for eksempel 24)
En løsning av 180 mg 15-deutero-15S-tetrahydropyranyloksy-9-keto-
i
prosta-10,13trans-diensyre i 4 ml absolutt dimetylformamid bringes til reaksjon med 76 mg karbonyldiimidazol under omrøring og under nitrogenatmosfære iløpet av 3\ time under samtidig tilsetning av 145 mg finpulverisert lysergol og en katalytisk mengde av en nyfremstilt løsning av natriumimidazol i tetrahydrofuran.
Blandingen omrøres i 7 døgn ved romtemperatur. Deretter avdampes løsningsmidlet ved romtemperatur under vakuum og den oljeaktige rest kromatograferes på "Sephadex LH 20" under anvendelse av metylenklorid (1% metanol) hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes.
Utgangsforbindelsen for eksempel 23 kan fremstilles på analog måte.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av prostaglandiner som bundet på karbonatomet i 15-stillingen inneholder både en hydroksygruppe såvel som et deuteriumatom, karakterisert ved at beskyttelsesgrupper avspaltes fra hydroksy-grupper og/eller karboksylgrupper i tilsvarende prostaglandiner.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
I
hvori A står for gruppene med formler og B betyr grupper med formler
hvori X står -for hydroksy, alkoksy med 1-10 karbonatomer, lysergyloksy, lysergylamino eller dihydrolysergylamino, og C står for en prostaglandin-endegruppe, karakterisert ved at syreømfindtlige beskyttelsesgrupper avspaltes fra forbindelser med formel II
hvori A <1> står for A, som har den ovennevnte betydning, eller betyr gruppene
hvori R. og R,, i det enkelte tilfelle uavhengig av hverandre står for hydrogen eller en syreømfindtlig beskyttelsesgruppe, B <1> står for B, som har den ovennevnte betydning, eller betyr
idet Rg betyr en syreømfindtlig beskyttelsesgruppe, og C har den ovennevnte betydning, med den betingelse at det i forbindelsene med formel II er tilstede minst en syreømfindtlig beskyttelsesgruppe, avspaltes ved hjelp av en syre
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel V hvori C står for en prostaglandin-endegruppe, og F betyr formlene
idet R. og R^ uavhengig av hverandre står for hydrogen eller en syreømfindtlig beskyttelsesgruppe,
karakterisert ved at forbindelser med formelVI
hvori C har den ovennevnte betydning og F <1> står for Fl, F2, F^
eller F4
hvori Ry betyr hydrogen eller en voluminøs gruppe, som er i stand til å påvirke forholdet mellom dannede oc : (3 -alkoholer deuteres og en tilstedeværende gruppe Ry eventuelt overføres i en gruppe R,, og 3-hydroksygrupper eventuelt beskyttes med syreømfindtlige beskyttelsesgrupper.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH825075 | 1975-06-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762102L true NO762102L (no) | 1976-12-28 |
Family
ID=4337463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762102A NO762102L (no) | 1975-06-25 | 1976-06-17 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS523039A (no) |
| AT (1) | ATA460476A (no) |
| AU (1) | AU511527B2 (no) |
| BE (1) | BE843318A (no) |
| CA (1) | CA1095032A (no) |
| DD (1) | DD124727A5 (no) |
| DE (1) | DE2626582A1 (no) |
| DK (1) | DK270176A (no) |
| ES (1) | ES449147A1 (no) |
| FI (1) | FI761741A (no) |
| FR (2) | FR2316930A1 (no) |
| GB (2) | GB1560902A (no) |
| IL (1) | IL49889A (no) |
| NL (1) | NL7606709A (no) |
| NO (1) | NO762102L (no) |
| NZ (1) | NZ181264A (no) |
| PT (1) | PT65265B (no) |
| SE (1) | SE7606972L (no) |
| ZA (1) | ZA763810B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59161476U (ja) * | 1983-04-14 | 1984-10-29 | 富士重工業株式会社 | 冷凍サイクルにおける膨張弁制御構造 |
-
1976
- 1976-06-14 DE DE19762626582 patent/DE2626582A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-16 DK DK270176A patent/DK270176A/da unknown
- 1976-06-16 FI FI761741A patent/FI761741A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-06-17 NO NO762102A patent/NO762102L/no unknown
- 1976-06-17 SE SE7606972A patent/SE7606972L/xx unknown
- 1976-06-21 NL NL7606709A patent/NL7606709A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-22 GB GB25886/76A patent/GB1560902A/en not_active Expired
- 1976-06-22 GB GB4324/79A patent/GB1560903A/en not_active Expired
- 1976-06-23 NZ NZ181264A patent/NZ181264A/xx unknown
- 1976-06-23 ES ES449147A patent/ES449147A1/es not_active Expired
- 1976-06-23 PT PT65265A patent/PT65265B/pt unknown
- 1976-06-23 FR FR7619091A patent/FR2316930A1/fr active Granted
- 1976-06-23 IL IL49889A patent/IL49889A/xx unknown
- 1976-06-23 DD DD193532A patent/DD124727A5/xx unknown
- 1976-06-23 BE BE168237A patent/BE843318A/xx unknown
- 1976-06-23 CA CA255,572A patent/CA1095032A/en not_active Expired
- 1976-06-24 AT AT0460476A patent/ATA460476A/de not_active Application Discontinuation
- 1976-06-24 JP JP51073923A patent/JPS523039A/ja active Pending
- 1976-06-25 AU AU15326/76A patent/AU511527B2/en not_active Expired
- 1976-06-25 ZA ZA00763810A patent/ZA763810B/xx unknown
-
1977
- 1977-01-25 FR FR7701972A patent/FR2351974A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD124727A5 (no) | 1977-03-09 |
| FR2316930B1 (no) | 1978-11-17 |
| NZ181264A (en) | 1978-07-10 |
| FR2316930A1 (fr) | 1977-02-04 |
| PT65265A (fr) | 1976-07-01 |
| DK270176A (da) | 1976-12-26 |
| AU511527B2 (en) | 1980-08-21 |
| JPS523039A (en) | 1977-01-11 |
| CA1095032A (en) | 1981-02-03 |
| AU1532676A (en) | 1978-01-05 |
| DE2626582A1 (de) | 1977-03-03 |
| NL7606709A (nl) | 1976-12-28 |
| IL49889A (en) | 1979-11-30 |
| PT65265B (fr) | 1978-03-24 |
| SE7606972L (sv) | 1976-12-26 |
| ZA763810B (en) | 1978-02-22 |
| GB1560903A (en) | 1980-02-13 |
| GB1560902A (en) | 1980-02-13 |
| ES449147A1 (es) | 1977-12-01 |
| FR2351974A1 (fr) | 1977-12-16 |
| BE843318A (fr) | 1976-12-23 |
| IL49889A0 (en) | 1976-08-31 |
| FR2351974B1 (no) | 1980-08-14 |
| ATA460476A (de) | 1982-01-15 |
| FI761741A (no) | 1976-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4230721A (en) | Bicyclic prostaglandins | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| IE49085B1 (en) | Improvements in or relating to prostacyclin derivatives | |
| SE424636B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 16-fenoxi- och 16-(o, m eller p)-substituerade fenoxiprosta-4,5,13-triensyraderivat | |
| PL96782B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| GB1601994A (en) | Esters of prostan-1-ol derivatives methods for their preparation and compositions containing them | |
| US4089885A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| TORISAWA et al. | Novel Reactivities on tert-Butyldimethylsilyl and tert-Butyldiphenylsilyl Ethers: Application to the Synthesis of 11-epi-PGF2a | |
| NO762102L (no) | ||
| NO128533B (no) | ||
| JPS594434B2 (ja) | チアプロスタグランジンユウドウタイオヨビソノセイゾウホウホウ | |
| US4346228A (en) | Novel 11-oxoprostaglandin derivatives | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| US4699989A (en) | 7-fluoroprostaglandins and process for their production | |
| US4259523A (en) | Organic compounds | |
| NO751975L (no) | ||
| EP0434833B1 (de) | 9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| US4777184A (en) | Prostaglandin derivatives, their preparation and use | |
| Lin et al. | The synthesis of 5, 6-acetylenic prostaglandins | |
| AU620543B2 (en) | 6-oxoprostaglandin-e derivatives, process for their production and their pharmaceutical application | |
| CA1072956A (en) | Pharmaceutically useful prostenoic acid derivatives | |
| US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
| US4041064A (en) | 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives |