Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego, wyka¬ zujacych aktywnosc luteolityczna, dzieki czemu mo¬ ga miec zastosowanie jako srodki antykoncepcyjne, przyspieszajace poród, przerywajace ciaze lub re¬ gulujace cykl rujowy; moga byc równiez dodawa¬ ne do nasienia przy sztucznym zapladnianiu zwie¬ rzat domowych, w szczególnosci trzody chlewnej i bydla, zwiekszajac prawdopodobienstwo ich za¬ plodnienia. Nowe pochodne moga byc uzyteczne jako srodki obnizajace cisnienie krwi, przynoszace ulge w skurczach skrzelowych, jako inhibitory ag¬ regacji plytek krwi lub wydzielania soków zolad¬ kowych.Budowe nowych zwiazków przedstawia wzór 1, na którym podano równiez numeracje poszczegól¬ nych atomów wegla.Pochodne kwasu prostanowego, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, obejmuje wzór ogólny 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—11 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksy lub alkanoiloksy o 1—4 atomach wegla a R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R8 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe keto¬ nowa, A1 oznacza rodnik etylenowy lub winyleno- wy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winy- lenowy, X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1—3 atomach weg¬ la, a Y oznacza atom tlenu lub bezposrednie wia- zanie, albo X i Y niezaleznie oznaczaja bezposred¬ nie wiazanie, R4 oznacza rodnik zwiazku hetero¬ cyklicznego, taki jak piecioczlonowy pierscien aro¬ matyczny zawierajacy jeden lub dwa heteroatomy azotu nie sasiadujace ze soba lub jeden hetero¬ atom azotu i jeden heteroatom siarki nie sasiadu¬ jace ze soba, albo ich aromatyczny homolog skon¬ densowany z pierscieniem benzenowym, albo szes- cioczlonowy pierscien aromatyczny zawierajacy je¬ den lub dwa nie sasiadujace heteroatomy azotu, lub jego aromatyczny homolog skondensowany z pierscieniem benzenowym, albo rodnik indoliny, pirydazyny, benzo[b]furanu lub benzo[b]-tiofenu, które moga byc podstawione 1—4 podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca lub rodniki alkilowe al¬ bo aikoksylowe o 1—5 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru, przy czym pochodna o wzorze ogól¬ nym 2 moze byc dodatkowo podstawiona przy atomie wegla w pozycji 2 rodnikiem metylowym.Korzystnie R1 jako grupa alkoksykarbonylowa oznacza grupe metoksykarbonylowa, etoksykarbo- nylowa, n-butyloksykarbonylowa lub n-decyloksy- karbonylowa.Gdy X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowTymi o 1—3 atomach weg¬ la, korzystne sa to rodnik metylenowy, etylenowy, trójmetylenowy, zawierajace 1 lub 2 podstawniki metylowe, np. rodnik metylenowy, etylidenowy, izo- propylidenowy lub trójmetylenowy. 967823 96 782 4 Gdy R4 oznacza rodnik pochodzacy od 5-czlono¬ wego pierscienia heterocyklicznego lub jego homo- logu skondensowanego z pierscieniem benzenowym, korzystny jest np. rodnik pirolilowy, imidazolilowy, tiazolilowy, indolilowy, benzimidazolilowy lub ben- zotiazolilowy. Gdy R4 oznacza rodnik szescioczlo- nowego pierscienia heterocyklicznego lub jego ben- zó*homologu, korzystny jest np. rodnik pirydylo- wy, pirymidynylowy, piarazynylowy, chinolilowy, izochinolilowy, chinazolinylowy lub chinoksalinylo- wy.Odpowiednimi podstawnikami w rodniku R4 sa np. atomy chloru, bromu i jodu lub odpowiednie grupy alkilowe i alkoksylowe, np. rodnik metylo¬ wy, etylowy, propylowy, metoksylowy i etoksylo- wy.Zwiazki "ó ófolhyin wzorze 2 zawieraja co naj¬ mniej 4 asymetryczne atomy wegla, a mianowi¬ cie wegle 8, 11, 12 vl5, z których trzy, to jest 8,11 i 12, maja konfiguracje zaznaczona we wzorze 2, .Oraz piec atomów, to jest 2, 3, 4, 9 i 15, moga byc takze niesymetrycznie podstawione, wobec tego zwiazki te moga wystepowac w co najmniej dwóch postaciach optycznie czynnych. Jest zrozumiale, ze uzyteczne wlasciwosci wykazuja takze recematy Dlatego tez wynalazek odnosi sie do formy rece- micznej zwiazków © ogólnym wzorze 2 jak i do kazdej postaci optycznie czynnej wykazujacej u- zyteczne wlasciwosci. Wyodrebniania postaci op¬ tycznie czynnych i okreslania ich wlasciwosci bio¬ logicznych dokonuje sie znanymi metodami.Jest równiez rzecza zrozumiala, ze wzór 2 obej¬ muje oba C-15 epimery.Korzystnymi pochodnymi kwasu prostanowego sa te zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oz¬ nacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, A1 i A2 maja znaczenie wyzej podane, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a R* oznacza atom wodoru, albo R2 i Rs tworza grupe ketonowa, X oznacza rodnik metylenowy, a Y oznacza atom tle¬ nu, albo X oznacza rodnik metylenowy lub etyle¬ nowy, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, albo X i Y, kazdy z osobna, oznacza bezposrednie wiaza¬ nie, R4 oznacza rodnik tiazolilowy indolilowy, ben¬ zimidazolilowy, pirydylowy, pirymidynylowy, chi¬ nolilowy, indolinylowy, benzotiazolilowy, pirydazy- nylowy, benzo(b)furanylowy lub benzo(b)tienylowy, kazdy ewentualnie podstawiony jako okreslono wy¬ zej, przy czym w pochodnej kwasu prostanowego .o wzorze 2 moze dodatkowo wystepowac podstaw¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla przy weglu w pozycji 2.Szczególnie korzystnym znaczeniem R4 jest rod¬ nik metylotiazolilowy, nie podstawiony indolilowy, indolilowy zawierajacy 1 lub 2 podstawniki, takie jak rodniki metylowe lub atomy chloru, metylo- benzimidazolilowy, nie podstawiony benzotiazolilo¬ wy, nie podstawiony pirydylowy, pirydylowy za¬ wierajacy 1—4 podstawniki, takie jak rodniki me¬ tylowe i metoksylowe oraz atomy chloru, pirymi¬ dynylowy zawierajacy 1 lub 2 podstawniki takie jak rodniki metylowe i metoksylowe, nie podsta¬ wiony chinolilowy, metylochinolilowy, nie podsta¬ wiony indolinylowy, metyloindolinylowy, chloropi- rydazynylowy, nie podstawiony benzo(b)furanylowy, metylobenzo(b)furanylowy i nie podstawiony ben- zo(b)tienylowy.Korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza rodnik metylenowy, a Y oznacza atom tlenu.Specjalna grupe pochodnych kwasu prostano¬ wego stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R4 oznacza rodnik indolilowy lub indolinylo¬ wy, np. rodnik 1-, 2-, 3-, 4- lub 5-indolilu lub indo- io linylu, a specjalnie takie pochodne kwasu prosta¬ nowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. metoksykarbonylowa, R2 oznacza grupe wodo¬ rotlenowa, a Rs oznacza atom wodoru, lub R2 i R3 razem tworza grupe ketonowa, A1 oznacza rodnik etylenowy, cis-winylenowy lub trans-winylenowy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winyleno- wy, X i Y razem tworza rodnik metylenowy, ety¬ lenowy, metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, aa R5 oznacza, atom wodoru, a R4 oznacza rodniki 1-, 2-, 3-, 4- lub 5-indolinowy lub indolinylowy, ewentualnie zawierajace do trzech podstawników sposród atomów chlorowca, np. atomy chloru, bro¬ mu lub jodu, rodników alkilowych i alkoksylowych, kazdy o 1—5 atomach wegla, np. rodniki metylowe i metoksylowe, przy czym zwiazki te moga miec jeden podstawnik o 1—4 atomach wegla, np.-rod¬ nik metylowy, przy weglu w pozycji 2.W grupie powyzszych zwiazków korzystne sa po- chodne o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik 2,3,4 lub 5-iridolilówy, 1-, 3- i 7-metyloindolilowy-5, l,2-dwumetyloindolilowy-5,3-chloroindolilowy-5, 1-indolinylowy i l-metyloindylinylowy-3.Korzystna grupe tworza zwiazki o wzorze ogól- nym 2,-w którym R1 oznacza grupe metoksykarbo¬ nylowa, A1 oznacza rodnik etylenowy, cis-winyle¬ nowy lub transtwinylenowy, R2 oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, R8 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, R5 ozria- 40 cza atom wodoru, X oznacza rodnik metylenowy, Y oznacza atom tlenu, a R4 oznacza rodnik 5-indo- lilowy. Szczególnie korzystnym zwiazkiem w tej grupie «jest 9a,lla 15-trójhydroksy-16-(indol-5-ilok- sy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienian 45 metylu.Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu pro¬ stanowego sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 ©znacza rodnik pirydylowy, a specjalnie te pochodne kwasu prostanowego o ogólnym wzorze 50 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe metoksykarbony¬ lowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R2 oz¬ nacza grupe wodorotlenowa, R8 oznacza atom wo¬ doru, A2 oznacza rodnik trans-winylenowy, R5 qz- 55 nacza atom wodoru, X i Y tworza razem rodnik etylenowy lub metylenoksy lub bezposrednie wia¬ zanie, a R4 oznacza rodnik 2-, 3- lub 4-pirydylowy ewentualnie zawierajacy do czterech atomów chlo¬ rowca, takich jak atom chloru, bromu lub jodu. 6o rodników alkilowych i alkoksylowych, kazdy o 1—5 atomach wegla, takich jak rodnik metylowy lub metoksylowy.Korzystna podgrupa tych zwiazków stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza 65 grupe metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik, cis-96 782 6 winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R3 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik trans- winylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X ozna¬ cza rodnik metylenowy, Y oznacza atom tlenu, a R4 oznacza nie podstawiony rodnik 2-, 3- lub 4-pi- rydylowy, chloropirydylowy, w którym chlor znaj¬ duje sie w polozeniu meta w stosunku do atomu wegla posiadajacego wolna wartosciowosc, rodnik metylópirydylowy, w którym rodnik metylowy jest podstawiony w polozeniu meta lub para w sto¬ sunku do atomu wegla posiadajacego wolna war¬ tosciowosc, lub rodnik 4,6-dwumetylopirydylowy-2.W zwiazkach tych R4 w szczególnosci oznacza rodnik 2-, 3- i 4-pirydylowy, 6-metylopirydylowy-2, 2-, 4- i 6-metylopirydylowy-3, 4,6-dwumetylopiry- dylowy-2, 2,6-dwumetylopirydylowy-4, 6-chloropiry- dylowy-2, 5-chloropirydylowy-3, 2-chloropirydylo- wy-4, 2,5-dwuchloropirydylowy-3 i 6-metoksypiry- dylowy-3. Jako szczególnie koszystne zwiazki w tej podgrupie wymienia sie: 9a,lla,15-trójhydroksy- 16- (pijyd-4- yloksy)- 17,18,19,20- tetranor- 5-cis-13- trans-prostadienian metylu, 16-(5-chloropiryd-3- yloksy-9a, 1la, 15-trójhydroksy-17,18,19,20- tetranor- -5-cis,13-transprostadienian metylu i 16-(4,6-dwu- metylopiryd-2-yloksy)-9a, 1la,15-trójhydroksy-17,18, 19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienian metylu.Dalsza specjalna grupa pochodnych kwasu pro- stanowego, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbo- nylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe meto- ksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik cis-winyleno- wy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R8 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik transwinylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X i Y tworza razem rodnik metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, a R4 oznacza rodnik pirymidylowy, chinylilowy lub benzimidazolilowy, kazdy ewentualnie podstawiony 1—3$ podstawnikami, takimi jak rodniki alkilowe lub alkoksylowe, kazdy o 1—5 atomach wegla, np. rodnik metylowy lub metoksylowy, R4 korzystnie oznacza rodnik 2-pirymidynylowy, 2-, 3- i 7-chino- lilowy i 2-benzimidazolilowy, na przyklad rodnik 4-metoksy-6-metylo-2-pirymidynylowy, 4-metylo-2- -chinolilowy, 3-chinolilowy, 6-chinolilowy i 1-me- tylo-2-benzimidazolilowy.Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu prosta- nowego, wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w których R1 oznacza grupe alkokarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe metoksykarbony- lowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R2 ozna'- cza grupe wodorotlenowa, R8 oznacza atom wodo¬ ru, A2 oznacza rodnik trans-winylenowy, R5 ozna¬ cza atom wodoru, X i Y tworza razem grupe me¬ tylenoksy, a R4 oznacza rodnik pirydazynylowy, np. rodnik 3-pirydazynylowy, taki jak 6-chloropiryda- zynylowy-3.Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu pro- stanowego obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbo- nylowa o 2—5 atomach wegla np. grupe metoksy- karbonylowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a R8 oznacza atom wodoru, lub R2 i W tworza razem grupe ketonowa, A2 oznacza rodnik transwinylenowy lub etylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X i Y two¬ rza razem grupe metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, a R4 oznacza rodnik tiazolilowy, benzo- tiazolilowy, benzo(b)furunylowy lub benzo(b)tieny- lowy, kazdy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—5 atomach wegla, np. rodnikiem metylowym. W grupie tych zwiazków R4 korzyst¬ nie oznacza rodnik 5-tiazolilowy, 2-benzotiazolilo- io wy, 5- i 7-benzo(b)furanylowy oraz 4- i 5-benzo(b) tienylowy. W szczególnosci R4 oznacza 2-metylotia- zolil-5, l-metylobenzotiazolil-2, benzo(b)furanyl-5, 2-metylobenzo(b)furanyl-5, benzo(b)furanyl-7 i ben- zo(b)tienyl-4. Szczególnie korzystny w tej grupie jest 9r/,lla,15-trójhydroksy-lS^(2-metylotiazol-3-ilo- 16,17,18,19,20- pentanor-5- cis, 13- transprostadienian metylu.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego o wzorze ogól- nym 2, w którym R1, R2, R8, R4, R5, A1, A2, X i Y maja znaczenia podane wyzej przy definiowaniu tego wzoru, polega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R2, Rs, R4, A1, A2, X i Y maja znaczenia jak we wzorze 2, z dwuazo- alkanem o 1—10 atomach wegla, lub sól zwiazku o wzorze 3, na przyklad sól srebrowa, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o 1—10 atomach wegla, na przyklad z bromkiem lub jodkiem al- kilu. • Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna otrzymac poddajac reakcji znany aldehyd o wzorze 4 (Ac= acetyl lub 4-fenylobenzoil) z fosfonianem o wzo¬ rze (CH30)2PO-CH2CO-XYR4 lub z fosforanem o wzorze (C6H5)3P:CH-CO-XYR4. Otrzymuje sie enon o wzorze 5, który redukuje sie borowodorkiem cynku, trójizopropoksydem glinowym lub izopro- poksydem dwuizobornyloksyglinowym do odpo¬ wiedniego enolu o wzorze 6. Acylowa grupe ochron¬ na w tym zwiazku usuwa sie hydrolitycznie, sto- 40 sujac do tego celu weglan potasu w metanolu.W otrzymanym diolu 7 grupy wodorotlenowe za¬ bezpiecza sie przeprowadzeniem w dwueter tetra- hydropiranylowy o wzorze 8(THP=tetrahydropira- nyl) i redukuje pierscien laktonu wodorkiem dwur 45 izobutyloglinowym do zwiazku 9, który z kolei pod¬ daje sie reakcji z bromkiem (4-karboksybutylo) trójfenylofosfoniowym w obecnosci silnej zasady.Z otrzymanego kwasu karboksylowego o wzorze usuwa sie hydrolitycznie zabezpieczajace grupy 50 tetrahydropiranylowe i otrzymuje zadany zwiazek o wzorze3. * Odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym A1 oznacza rodnik etylenowy, mozna otrzy¬ mac podobnie, uwodorniajac otrzymany kwas kar- 55 boksylowy 10.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym A2 oznacza rodnik etylenowy, mozna otrzymac uwo¬ dorniajac enon 5 w obecnosci 5% palladu na weglu jako katalizatora, lub borkiem niklu. Otrzymany eo nasycony keton stosuje sie zamiast enonu 5 i po¬ stepuje jak opisano wyzej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym R2 i R* tworza grupe ketonowa, mozna otrzymac z odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym tó R2 = OH a R8 = H, utleniajac ten zwiazek odczyn-7 IW 782 3 iiikiem Jonesa (kwas chromowy w acetonie) lub odczynnikiem Collinsa.Optycznie czynne postacie zwiazków o wzorze 2 wytwarza sie albo przez rozdzielenie odpowied¬ niego produktu otrzymanego w postaci racemicz- nej, albo stosujac w sposobie wedlug wynalazku zwiazek wyjsciowy optycznie czynny, który wy¬ twarza sie podobnie jak opisano wyzej, lecz wy¬ chodzac z odpowiedniego zwiazku optycznie czyn¬ nego, na przyklad z optycznie czynnego aldehydu o wzorze 4(Ac = acetyl lub p-fenylobenzoil) i prze¬ chodzac wszystkie etapy poprzez zwiazki 5—10 do otrzymania optycznie czynnego zwiazku o wzorze 3.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem, wediug wynalazku moga miec zastosowanie jako srodki farmaceutyczne. Ich dzia¬ lanie rózni sie jednak od dzialania naturalnych prostaglandyn F2a i E2. Tak, na przyklad, kazdy z epimerów C—15 9a,lla,15-trójhydroksy-16-(indol- -5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prosta- dienianu metylu jest co najmniej 100 razy aktyw¬ niejszy jako srodek luteolityczny od prostaglandy- ny F2ct, zas jego dzialanie pobudzajace miesni gladkich wynosi zaledwie 1/25 dzialania prosta- glandyny F2a.Jesli zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku maja, na przyklad, wywolac poród, wów¬ czas stosuje sie je jak naturalne prostaglandyny E2 i F2a, to znaczy podaje sie je w postaci steryl¬ nych, zasadniczo wodnych roztworów, zawieraja¬ cych do 1 mg/ml aktywnego zwiazku, dozylnie, przez szyjke pozaowodniowo lub doowodniowo — do rozpoczecia porodu.Srodki farmaceutyczne zawieraja zwiazek o wzo¬ rze 2 jako substancje czynna i odpowiedni rozpusz¬ czalnik lub nosnik. Wytwarza sie je konwencjo¬ nalnymi metodami w postaci odpowiedniej do po¬ dawania doustnego, np. Jako tabletki lub kapsulki, do inhalacji, np. jako aerozole lub roztwory do rozpylania, do wstrzykiwan, np. jako sterylne, wodne lub olejowe roztwory i zawiesiny, albo w postaci czopków do pochwy lub odbytnicy.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 10 mg bardziej polarnego epimeru C—15 kwasu 9a,lla,15-trójhy- droksy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienpwego w 2 ml etanolu, w tern, peraturze 0°C, dodano nadmiar dwuazometanu w eterze. Po 10 minutach odparowano rozpuszczalniki, otrzymujac pojedynczy epimer C-15 9a, lla, 15 trój- hydroksy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5- -cis, 13-trans-prostadienianu metylu, który oczysz¬ czono metoda chromatografii cienkowarstwowej.RF = 0,35 (w octanie etylu). Widmo M.R.J. w deu- terowanym acetonie wykazalo nastepujace cha¬ rakterystyczne absorpcje (wartosci ó): 6,7—7,4 5H, protony aromatyczne i = NH 6,4, 1H, proton C—3 indolu 3,6, 3H, ester metylowy, Na podstawie widma masowego znaleziono M+ = = 73.9,3864 (wyliczone dla C37H65N06Si4 = 731,3889).Postepujac podobnie i stosujac odpowiednie kwa¬ sy prostanowe jako zwiazki wyjsciowe otrzymano nastepujace produkty: mniej polarny epimer C—15 9ot,Ua,J5-trójhydrok- sy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20- tetranor^ 5-cis,13- transprostadienianu metylu, Bf = 0A$ (octan etylu).Widmo M.R.J. bylo identyczne z widmem dla bar- dziej polarnego epimeru opisanego wyzej; 16-(4,6-dwumetylopiryd-2-yloksy)-9a,lJa,15-trójhy- droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadie- nian metylu, Rf = 0,2 i 0,3 (3% kwasu octowego w octanie etylu); 9a,lla,15-trójhydroksy-16-(piryd-4-yloksy)-17,18,19, -tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienian metylu (mieszane epimery C—15), M+ = 621,3306 (wyliczo¬ ne dla C31H55N06Si3 = 621,3337); 16-(2,6-dwumetylopiryd-4-yloksy)-9a,ll droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadie- nian metylu, M+ = 649,3652 (wyliczone dla C35H59N06Si3 = 649,3650).Kwas 9ci, 1la, 15-trójhydroksy- 16-(indol-5-iloksy)- 17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienowy, u- zyty w tym przykladzie jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano nastepujaco: m 1,4 g 57% zawiesiny wodorku sodowego w oleju odmyto od oleju suchym pentanem, a nastepnie w atmosferze argonu zawieszono w 8 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu. Mieszanine oziebiono w laz¬ ni z lodem i powoli dodano roztwór 4,00 g 5-hy- droksyindolu w 24 ml suchego 1,2-dwumetoksyeta¬ nu. Usunieto laznie z lodem i kontynuowano mie¬ szanie w ciagu 10 minut. Powoli dodano roztwór 3,33 ml bromooctanu etylu w 24 ml suchego 1,2- -dwumetoksyetanu i mieszano dalej przez 2 go¬ dziny, po czym mieszanine przesaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc rozfrakcjono- wano miedzy eter i IN roztwór wodorotlenku so- du, warstwe eterowa oddzielono, przemyto woda i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika o- trzymano 5-indoliloksyoctan etylu o temperaturze topnienia 74^77°C.Do roztworu 6,2 g metylpfosfonianu dwumetylu 40 w 50 ml suchego czter-owodorofuranu dodano w temperaturze —78°C i w atmosferze argonu 21,8 ml 2,29 N roztworu n-b,utylolitu w heksanie. Po 10 minutach wkroplono roztwór 5,5 g 5-indoliloksy- octanu etylu w 50 ml suchego czterowodorofuranu 45 i calosc mieszano przez 2 godziny w temperaturze —78°C. Mieszanine reakcyjna wlano do 2N kwasu splnego i mieszano energicznie przez 5 minut, po czym odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasnieto z mie¬ so szanina octanu etylu i wody, warstwe organiczna oddzielono i przemyto solanka. Roztwór wysuszo¬ no, rozpuszczalniki odparowano, a pozostalosc roz¬ dzielono chromatograficznie na kolumnie wypel¬ nionej 250 g zelu krzemionkowego NFC, stosujac 55 jako eluent mieszanine dwuchlorku metylenu i oc¬ tanu etylu. Otrzymano (2-keto-3)-indol-5-iloksy- (propylo)fosfonian dwumetylu w postaci oleju, o Rf = 0,3 (octan etylu).Roztwór 138 mg (1,5-równowaznika) (2-keto-3-) M indol-5-iloksy(propylo)fosfonianu dwumetylu w 3 ml 1,2-dwumetoksyetynu mieszano w atmosferze ar¬ gonu, oziebiono na lazni aceton (Drikold i dodano 176 mikrolitrów 2,29 N roztworu n-butylolitu w heksanie, a nastepnie, po kilku minutach dodano w roztwór 195 mg 7-(2|3-formyiOT3a,5a-dwu-)4-fenylo-< 9 JM793 W benzoiloksy(-cyklopent- lar.ylo)hept-5-cisenianu me¬ tylu w 4 mj równiez 1,2-dwumetoksyetanu. Po 2 godzinach usunieto kapiel oziebiajac i mieszanine mieszana przez noc w temperaturze otoczenia. na¬ stepnie dodano kilka Kropli kwasu octowego i 200 nufcrolitrów wody w pelu doprowadzenia pH do 6.Rozpuszczalni^ odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozfrakcjonawano miedsy wade i octan etylu. Warstwe Organiczna oddzie¬ lono, przemyto 10 ml wody, a nastepnie wysuszo¬ no nad siarczanem magnezowym i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano lepki olej.Olej ten oczyszczono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, stosujac dwukrotnie wymywa¬ nie eterem. Otrzymano enon 16-(indol-5-iloksy)- -15-keto-9a41a^wu-X4rfenylobenzoiloksy)-17,l6,19, 2Q-czteromor-5rCis, lMransrprostadienian metylu, dla którego RF = 0,37 (15% oetan etylu w tolu¬ enie); Widmo M.H.J. w deuterochioroformie wy¬ kazalo nastepujace charakterystyczne absorpcje (wartosci o): 3,53, 3H, sin^at -CO^CH, 4,72, 2H; sin^efc —CQ • CS»Ch- ,2—5,6,49, multiplet, protony cis . CH-OCO-^ 6,4, JH, protony indolu C—3 6,6a, 1H; duWet (J = 16 Pz), t^CHiCH, CH— 150 mg enonu mieszano w W ml suchego to¬ luenu w atmosferze argonu, w. temperaturze po¬ kojowej, po czym dodano 1,16 ml (2 równowazniki) 0,323 M roztworu izopropoksydu dwuizoformylo- ksy-glinowego w toluenie. Po 5 godzinach miesza¬ nine podzielono miedzy wode i oetan etylu, a na¬ stepnie przesaczono przez ziemie okrzemkowa (naz¬ wa handlowa „Hyflo"), przemywajac octanem ety¬ lu osad na filtrze. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, wysuszono nad siarezanem mag¬ nezu i przesaczono. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, sto¬ sujac 10*/t octanu" Gtylu w toluenie jako eluent.Otrzymano enol, 15^hydroksy-16-(indol-54Loksy)- 9a,l la-dwu-(4-fenylobenzoiloksy-17,18,19,20-cztero- ner-S-cis, 13-traftfi^rostadienian metylu, w postaei gestego oleju, o RF = 0,16 (10% oetan et^lu w to¬ luenie). 128 mg 15-hydrok«y-16-.(indol-3-iloksy)-9 -dwu-(4-fenylobenzoiloksy)-17,18,19,26-czteronor-5- -cis,15-trans-prostadienianu metylu mieszano przez 16 godzin w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej z 400 mg wodorotlenku potasu, w mie¬ szaninie 15 ml metanolu, 5 ml wody f 15 ml 1,2- -dwumetoksyetanu, pH roztworu doprowadzono do 6 za pomoca kwasu octowego lodowatego i odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczal¬ niki. Pozostalosc rozfrakejonowano miedzy wode i octan etylu i warstwe wodna, zakwaszono 2N kwasem szczawiowym, doprowadzajac pH do 3—4.Nastepnie warstwe wodna oddzielono i przemyto octanem etylu, a polaczone roztwory octanu etylu przemyto solanka i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano pozostalosc w postaci stalej^ skladaj? ca sie z. kwasu 4-fenylobenzoeso- wego i mieszaniny epimerów C—15 kwasu 9a,lla, -trójhydroksy-16-(indol-MlolEsy)^17,18,1920-czte- ronorT^-cis, 13ntransprestadi$niowego, Mieszanina epimerów rozdzielono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, stosujac 3% kwac octowy w octanie etylu. % = 0,3 i 0,45, Widmo M.R.J. w deuterowanym acetonie wykazalo dla obydwu epU merów nastepujace charakterystyczne absorpcje (wartosci 6): 6,7—7,4, 4H, protony aromatyczne 6,35, lii, proton indolu ,Q—3 ie Widmo masowe epimeru bardziej polarnego wy¬ kazalo M+ ^ 717,3602 = 717,3734).Stosowany w powyzszym procesie aldehyd, . 7-(2P-formylo-3a,5a-dwu-)4-fen7lobenzoiloksy(-cy- klopent-la-ylo-)hept-5-cis-enian metylu, mozna ó- trzymac w sposób nastepujacy: 4.0 4P-dwumetoksymetylo-2,3,3aP,6aP-czterowodo- rp-5a-hydroksy-6p-jodo-2-ketocyklopenteno(b)-fura- nu w 40 ml suchego toluenu mieszano przez 18 go- 2e dzin w atmosferze argonu w 80°C z 6,6 g wodorku trój-n-butylocynowego. Rozpuszczalnik odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc mie¬ szano przez 30 minut z 100 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Rozpuszczalnik zdekantowano a pozostaly olej rozdzielono chro¬ matograficznie, stosujac 50 g „Florisilu" (nazwa handlowa). Eluowano mieszanina zawierajaca 251/*. octanu etylu w toluenie, a pod koniec octanem etylu i otrzymano 4P-dwumetoksymetylo-2,3,3aP- -czterowodoro-5a-hydroksy-2-ketocyklopenteno(b) furan w postaci oleju, o RF = 03 (20^/a aceton w chloroformie). Widmo M.R.J. w deuterochlorofor- mie wykazalo nastepujace charakterystyczne piki (wartosci 8): 3,40 i 3,42, 6H, 2 singlety, metoksy 4,04—4,36, 1H, multiplet, proton 5 1H, dublet, —eH(0eH?)2 1H, multiplet, proton 6 a? 4.01 g 4P-dwumetoksymetylo-2,3;3aP,6ap-cztero- wodoro-5a-hydroksy-2-oksycyklopenteno(b)furanu mieszano w atmosferze argonu w 30 ml suchego toluenu, po. czym otrzymany roztwór zadano w nadmiarze 17 ml swiezo przedestylowanego 2,3- dwuwodoropiranu, a nastepnie ?,0 ml 0,1V« (pro¬ centy wagowo-obojetosciowe) roztworu kwasu p-toluenosulfonowego w suchym czterowodorofu- ranie. Po uplywie 3/4 godziny do mieszaniny do¬ dano 0,50 ml pirydyny, a nastepnie 150 ml octanu etylu i 75 ml nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu. Warstwe organiczna oddzielono, prze- 58 myto 50 ml nasyconej solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu" rozpuszczalnika otrzymano surowy lakton, 4P-dwu- metoksymetylo-^3,3iaPi6aP-czterowodoro-2-keto-5a- (czterowodoropiran-2-yloksy)eyklopenteno(bfuran, 55 dla którego RF = 0,70 (Mfli aceton w ehloroformiet). 6,2 g surowego laktonu rozpuszczono przez miesza¬ nie w 120 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu w at¬ mosferze argonu, na lazni chloroform „Drikold* (nazwa handlowa), w temperaturze okolo —60aC, 88 po czym dodano 11,2 ml 1,7 M wodorku dwuizo- butyloglinowego. Po uplywie 3© minut dodano 3 ml metanolu, mieszanine pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym wytrzasnieto z 65 600 ml octanu etylu i 300 ml mieszaniny 1:1 na-11 96 782 . 12 ' syconej solanki i wody. Mieszanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa „Hyflo" (nazwa handlo¬ wa) i rozdzielono obydwie fazy. Faze wodna po¬ nownie ekstrahowano 300 ml octanu etylu, po czym polaczone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i od¬ saczono. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzy¬ mano surowy laktol w postaci oleju, 4|3-dwume- toksy-metylo-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-hydroksy- -5a-(czterowodoropiran-2-yloksy)cyklopenteno(b)fu- ran, o RF = 0,4 (20°/o aceton w chloroformie).Do roztworu 24,8 g bromku (4-karboksybutylo)- trójfenylofosfoniowego w 50 ml suchego dwume- tylosulfotlenku (DMSO) dodano powoli w atmosfe¬ rze argonu, podczas mieszania i oziebiania woda z lodem, 54,5 ml (2,5 równowaznika) 2 M meta- nosulfonylometylosodu w DMSO, otrzymujac roz¬ twór odpowiedniego ilidu. Nastepnie dodano do roztworu ilidu w temperaturze pokojowej 6,3 g surowego laktolu w 150 ml suchego DMSO. Mie¬ szanine mieszano przez 1 1/4 godziny i dodano 1 ml wody. Nastepnie odparowano DMSO w wy¬ sokiej prózni, w temperaturze nie przekraczajacej 50°C. Pozostala gumowata mase rozfrakcjonowano miedzy eter (4 razy po 225 ml) i wode (150 ml).Warstwe wodna oddzielono, zakwaszono 2N kwa¬ sem szczawiowym do pH okolo 4, a nastepnie ekstrahowano mieszanina 1:1 eteru i pentanu (3 razy po 300 ml). Ekstrakty przemyto 150 ml na¬ syconej solanki, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezu i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy kwas, 7-(2|3-dwumetoksymetylo- 5a-hydroksy-3a-(czterowodoropiran-2-yloksy)cyklo- pent-la-ylo)hept-5-cis-enowy w postaci oleju, przy¬ datny do stosowania w nastepnej fazie syntezy.Próbke oczyszczono chromatograficznie na krze¬ mionce (70:1), eluujac produkt 2°/o metanolem w toluenie. Otrzymano olej o RF = 0,4 (5°/o metanol w chlorku metylenu). Widmo M.R.J. w deutero- chloroformie wykazalo nastepujace charakterystycz¬ ne piki (wartosci 8): 3,35, 6H, singlet, metoksy 3,3—3,65, 1H, 3,68-^1,0 1H, 4,00-4,19, 2H, 4,19—4,38, 1H, 4,6--l,8, 1H, ,09—5,78, 2H, multiplet, protony olefinowe 4,48 g surowego kwasu w 45 ml metanolu mie- ' szano przez 2 3/4 godziny z 240 mg kwasu p-tolu- enosulfonowego, w atmosferze argonu w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie roztwór wytrzasnie- to z 300 ml octanu etylu i 60 ml nasyconego kwas¬ nego weglanu sodu, a potem z 60 ml nasyconej solanki. Warstwe organiczna wysuszono nad siar¬ czanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano surowy ester-diol, 7-(2(3- -dwumetoksymetylo-3a,5a-dwuhydroksycyklopent- -la-ylo(hept-5-cis-enian metylu, w postaci oleju o RF = 0,65 (10°/o metanol w chlorku metylenu).Widmo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo nastepujace zasadnicze piki (wartosci 8): 4,03—4,3, 3H, multiplety, CH—O- 40 45 55 3,39, 3,64, 6H, singlet 3H, singlet 3 grupy metylowe lmultiplet, CH—O— Jdublet, CH(OCH3)2 ,1—5,7, 2H, multiplet, protony olefinowe. 3,3 g surowego estro-diolu rozpuszczono w atmos- ferze argonu w 50 ml suchej pirydyny i zadano 9,2 g chlorku p-fenylobenzoilowego, po czym' mie¬ szanine mieszano przez 17 godzin. Dodano 0,8 ml wody i mieszano przez dalsze 3—4 godziny. Mie¬ szanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i dodano toluenu w celu azeotropowego usuniecia pirydyny. Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy 300 ml toluenu i 150 ml nasyconego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu, po czym mieszanine prze- filtrowano przez „Hyflo" i oddzielono warstwe or- ganiczna. Warstwe wodna ekstrahowano 150 ml toluenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono nad siarczanem mag¬ nezu i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymano stala, krystaliczna pozostalosc. Po- zostalosc te roztarto dokladnie z 70 ml metanolu, mieszanine przesaczono, produkt przemyto meta¬ nolem (3 razy po 10 ml) i otrzymano acetal dwu- metylu, 7-(2|3-dwumetoksymetylo-3a,5a-dwu-(4-feny- lobenzoiloksy)cyklopent-la-ylo(hept-5-cis-enian me- tylu, w postaci bialego ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 104,5—106,5°C i RF = 0,5/5% aceton w toluenie). Widmo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci 8: 3,41, 3H, singlet I 3,47, 3H, singlet } metyla 3,52, 3H, singlet 4,59—4,61, 1H, dublet, CH(OCH3)2 ,17—5,70, 4H, multiplet, 2 X CH—O— i 2 protony olefinowe 7,80—8,00, 2H, 1 8,00-8,20, 2H ( dubelt wzor 12 Temperatura topnienia próbki analitycznej, trzy¬ krotnie krystalizowanej z metanolu, wynosila 105—107°C. Acetal dwumetylu mieszano energicz¬ nie przez 10 minut w atmosferze argonu w ukla¬ dzie dwufazowym, skladajacym sie z 20 ml 2% izopropanolu w chloroformie i 10 ml stezonego kwasu solnego. Warstwe chloroformowa oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano 20 ml chlorofor¬ mu. Polaczone warstwy organiczne przemyto ko¬ lejno 20 ml nasyconego wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodu i 10 ml nasyconej solanki, wy¬ suszono nad siarczanem magnezu, odsaczono i od¬ parowano rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc wy¬ krystalizowala podczas suszenia pod wysoka próz¬ nia, dajac 7-(2p-formylo-3a,5a-dwu-(4-fenylobenzo- iloksy)cyklopent-la-ylo(hept-5-cis-anian metylu o RF = 0,4) 5% octan etylu w toluenie. Widmo M.R.J. w dwuterochloroformie odpowiadalo zalozonej bu¬ dowie i wykazalo nastepujace zasadnicze wartos¬ ci 8: S,51, 3H singlet, ester metylu ,3—5,6, 4H, multiplet, CH—O— i proto- 60 ny olefinowe 7,8—8,0, 2H, 1 8,0—8,2, 2H, J 7,22—7,73, 14H, multiplet, pozostale protony aromatyczne 65 10,01—10,14, 1H, dublet, —CHO dublety, wzór 1213 96 782 14 Próbke analityczna o temperaturze topnienia 93—97°C, otrzymano przez rozcieranie z eterem opisanego wyzej produktu.Przyklad II. Postepowano jak w przykla¬ dzie. I stosujac odpowiedni dwuester tetrahydropi- RF = 0,35; w chromatografii cienkowarstwowej i spektrometrii M.R.J. identyczny z substancja ot¬ rzymana w przykladzie I.Przyklad V. Postepowano jak w przykla- dzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy kwas lla, Tabela 1 R4 1 -indolil 4-pirydyl 2,6-dwumetylopiryd-/4-yl 6-metylopiryd-3-yl -chloropiryd-3-yl 2,5-dwuchloropiryd-3-yl 6-metylopiryd-3-yl l-metyloindolin-5-yl 2-chloropiryd-3-yl 2-metylótiazol-5-il XY 2 CH20 CH20 CH20 GH20 CH2Q CHaO — CH20 CHaO CH20 Rf 3 0,35 ; 0,46(a) — — 0,27(a) 0,36(a) 0,30(a) 0,30 0,3(a) 0,26(a) 0,35(b) Widmo masowe (c) Znaleziono 4 - 731,3864 621,3306 649,3652 651,3430 655,2954 • — — 675,3785 655,2948 611,2919 Wyliczono 731,3889 621,3337 649,3650 651,3443 655,2947 | — . — 675,3807 655,2947 611,2953 ranyIowy jako zwiazek wyjsciowy i otrzymano zwiazki o wzorze 11, których charakterystyke po¬ dano w tabeli 1. (a) — w octanie etylu (b) — w 10% metanolu w dwuchlorku metylenu (c) — dla pochodnej trójmetylosililowej Odpowiednie kwasy prostanowe stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymano podobnie jak opi¬ sano w drugiej czesci przykladu I.Przyklad III. Postepowano jak w przykla- Tab -dwuhydroksy-16-(2-metylobenzo(b)furan-5-ylo- ksy)-9-keto-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprosta- dienowy i otrzymano ll,15-dwuhydroksy-16-(2-me- tylobenzo(b)furan-2-yloksy)-9-keto-17,18,19,20-tetra- nor-5-cis,13-transprostadienian metylu. M+ dla po¬ chodnej dwu/trójmetylosililowej 9-metoksymu wy¬ nosila 629 (wyliczone dla C33H51N07Si2 = 629). ela 2 A1 cis-winyleno etyleno cis-winyleno | trans-winyleno A2 etyleno trans-winyleno trans-winyleno trans-winyleno XY bezposr. wiazanie CH20 CH20 CH20 R H H CH, H M+*) 1 775 | 791 1 803 1 789 1 *) M+ dla pochodnej piecio(trójmetylosililowej) dzie I, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe 50 i otrzymano zwiazki o wzorze 13 zestawione w ta¬ beli 2.Przyklad IV. Roztwór 10 mg 9a,lla,15-trój- hydroksy-16-(indol-5-iloksy)-17,18,19,20-tetranor-5- -cis, 13-trans-prostadienianu sodu w 0,5 ml trój- 55 amidu heksametylofosforowego potraktowano 10 ml jodku metylu. Roztwór przez godzine utrzymywa¬ no w temperaturze pokojowej, potem rozcienczono woda i ekstrahowano mieszanine eter/pentan 1 :1 (5X5 ml). Polaczone ekstrakty wysuszono, odpa- 60 rowano rozpuszczalniki, a pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii cienkowarstwowej na krze¬ mionce, stosujac jako eluent octan etylu. Otrzyma¬ no 9 19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienian metylu, 65 PL