NO761886L - - Google Patents

Description

Substituerte heterocykliske N-alkanolaminer.

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte heterocykliske N-alkanolaminer med den generelle formel IV, syreaddisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable salter, kvaternære ammoniumsalter, oksyder, høyre- og venstredreiene isomerer. derav samt fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene .

Pyrrolidinene som er gjenstand for oppfinnelsen har den føglende formel:

der R-j^er en C1_^-alkanolgruppe, R2er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylkjede med 1-3 karbonatomer, og m er et helt tall lik 1, 2 eller 3.

Aminine ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å omsette et heterocyklisk- 2-oksosubstituert N-alkanolamin (I) med et lavere alkylsulfat, et alkalialkoholat og et lavere nitroalkan for å oppnå det substituerte eller usubstituerte heterocykliske 2-nitrometylen-N-alkanolamin (III) som er en ny forbindelse, og til slutt, ved reduksjon, oppnås heterocykliske 2-aminoalkyl-N-alkanolamin (IV)', som også er en ny forbindelse.

Dimetylsulfat, dietylsulfat, dipropylsulfat og diisopropylsulfat skal nevnes som eksempler på lavere alkylsulfat som kan benyttes for å oppnå forbindelsen III.

Alkalimetallalkoholatet dannes ved omsetning av en alkohol slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol osv. met et alkalimetall slik som natrium, kalium osv.

Reduksjonen av det substituerte eller usubstituerte heterocykliske 2-nitrometylen til det tilsvarende substituerte eller usubstituerte 2-aminometyl-N-alkanolamin kan gjenn-omføres ved kjemisk reduksjon ved hjelp av metaller slik som jern, sink, i nærvær av syrer slik som saltsyre eller eddiksyre, eller ved reduksjon med hydrogen i nærvær av katalysatorer slik som Raney-nikkel, palladium på trekull, platina osv. Hydrogen-eringstrykkes som benyttes varierer fra atmosfærisk trykk og opptil 150 atmosfærer.

Et eksempel på en fremgangsmåte for syntetisering av forbindelsene:'ifølge oppfinnelsen gis i det følgende reaksjons-s k j erna:

I det ovenfor angitt eksempel kan det oppnådde mellomprodukt med formelen:

isoleres og renses. Det kan også benyttes for den etterfølgende reaksjon uten isolering.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan hvis nød-vendig omsettes med farmasøytisk akseptable mineralsyrer eller organiske syrer slik som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, oksalsyre, eddiksyre, vinsyre, sintronsyre eller metansulfonsyre, for å oppnå det tilsvarende syreaddisjonssalt.

De kan hvis nødvendig også omsettes med alkylhalo-genider eller -sulfater for å oppnå kvaternære ammoniumsalter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mellomprodukter ved syntese av stoffer som har verdifulle terapeutiske egenskaper.

For å illustrere de tekniske egenskaper ifølge oppfinnelsen gis det nedenfor en rekke illustrerende eksempler.

Eksempel 1 : N-( 2- hydroksyetyl)- 2- aminometylpyrrolidin

Trinn 1: N-(2-hydroksyetyl)-2-nitrometylenepyrrolidin.

264 g N-(2-acetoksyetyl)-2-pyrrolidinon og, dråpe-vis, 194 g dimetylsulfat tilsettes til en 3-liters koble. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet til 60-63°C i 1§time. Oppløs-ningen ble avkjølt og en oppløsning av natriumetylat (fremstilt fra 35,5 g natrium) i 1080 ml absolutt etylalkohol ble tilsatt ved en temperatur på 15°C. Blandingen ble omrørt i 1 time og det ble tilsatt l4l g nitrometan. Reaksjonsblandinge.n ble deretter oppvarmet i 5 timer til tilbakeløpstemperatur.

Etter filtrering av natriummetylsulfatet ble alkoholen og etylacetatet fordampet.

Bunnfallet som dannet seg ved tilsetning av kloroform, ble filtrert av, og etter fordamping av oppløsningsmidlet ble den oppnådde olje oppløst i 450 ml dioksan. De oppnådde krystaller ble filtrert, vasket og tørket,. Det ble oppnådd 132,6 g N-(2-hydroksyetyl)-2-nitrometylenpyrrolidin.med et smeltepunkt på 123-124°C.

Trinn 2: N-(2-hydroksyetyl)-2-aminometylpyrrolidin.

146 g N-(2-hydroksyetyl)-2-nitrometylenpyrrolidin, 350 ml metylalkohol og 45 g Raneynikkel ble tilsatt til en 1-liters autoklav. Reduksjonen ble gjennomført under et hydrogentrykk på 50 kg. Absorbsjonen begynte kald og var ferdig etter 15 min. med en sluttemperatur på 50-60°C. Etter avkjøling ble nikkelet filtrert ved hjelp av undertrykk og vasket med alkohol. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble destilliert i vakuum.

Det ble oppnådd 88 g N- ( 2-hydroksyetyl)-2-amino:-metylpyrrolidin i et utbytte på 73%; smeltepunkt ved 10 mm Hg = 134°C; n£°== 1,4975.

Eksempel 2 : N-( 5- hydroksypropyl)- 2- aminometylpyrrolidin

Trinn 1: N-(3-hydroksypropyl)-2-nitrometylenpyrrolidin.

289 g N-{3-acetoksypropyl)-2-pyrrolidinon og, dråpe-vis, l85j6 g dimetylsulfat ble tilsatt til en 2-liters kolbe. Blandingen ble oppvarmet i 3s time til 60-65°C. Etter avkjøling ble en oppløsning av 850 ml natriumpropylat (fremstilt fra 35,7 g natrium i propylalkohol) tilsatt ved en temperatur på 12°C. Blandingen ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av l4l,3 g nitrometan og oppvarming i 4 timer, til 50-55°C ble natriummetylsulfatet filtrert av og oppløsningsmidlene (propylalkohol og propyl-acetat) ble fordampet.

Det ble tilsatt 1700 ml kloroform og blandingen

ble filtrert. Den oppnådde olje ble etter fordamping av kloro-formen oppløst i 500 ml metylisobutylketon.

Etter krystallisering ble bunnfallet filtrert, vakset med metylisobutylketon og tørket. Det ble oppnådd 147 g N-(3-hydroksypropyl)-2-nitrometylenpyrrolidin med smeltepunkt 63°C,

Trinn 2: N-(3-hydroksypropyl)-2-aminometylpyrrolidin.

N-(3-hydroksyproyl)-2-nitrometylenpyrrolidin, 350 ml metanol og 45 g Raneynikkel ble tilsatt til en 5-liters auto-klåv. Autoklaven ble spylt 4 ganger med nitrogen og reduksjonen ble gjennomført under et hydrogentrykk på 50 kg ved 55°C. Etter 4 timer ble frisk hydrogen tilsatt for å justere trykket igjen til 50 kg og hydrogeneringen ble fortsatt i ytterligere 4 timer.

Etter filtrering av blandingen ble alkoholen fordampet og det oppnådde produkt ble destillert i vakuum. Det ble oppnådd 94 g N-(3-hydroksypropyl)-2-aminometylpyrrolidin i et utbytte på 79,3$ og med et smeltepunkt ved 14 mm Hg = 146-150°C; nD^ = 1,4915. Renhet ved kvantitativ bestemmmelse i et ikke-vandig medium med HCIO^: 89,9%.

N-(3-actoksypropy.l)-2-pyrrolidinon som tjente som utgangsstoff ble fremstilt som følger: 208 g N-(3-hydroksypropyl)-2-pyrrolidinon og 222 g eddiksyreanhydrid ble tilsatt til 1-liters koble. Temperaturen i reaksjonsmediet steg til 30°C. 0,5 ml 95%-ig svovelsyre ble tilsatt og blandingen ble omhyggelig oppvarmet på et vannbad og deretter ved 150°C i 2 timer. Etter avkjøling ble 1,6 g natrium-acetat tilsatt. Det ble oppnådd 259>5g N-.(3-racetoksypropyl)-2-pyrrolidinon ved vakuumdestillasjon og med et utbytte på 96,4%; smeltepunkt ved 12 mm Hg = l65-170°C.

Claims (6)

1. Substituerte heterocykliske N-alkanolaminer, addi-sjonssalter derav med farmasøytisk akseptable salter, kvaternære ammoniumsalter, oksyder og høyre- og venstredreiene isomerer derav, karakterisert ved formelen:

der: er en C^_^-alkanolgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylkjede med 1-3 karbonatomer-, og m er et helt tall lik 1, 2 eller 3.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert ved ved omsetning av et heterocyklisk 2-oksosubstituert N-alkanolamin med et lavere alkylsulfat, et alkalialkoholat, en lavere nitroalkan, og at det oppnådde substituerte eller usubstituerte heterocykliske 2-nitrometylen-N-alkanolamin reduseres til et heterocyklisk 2-aminoalkyl-N-alkanolamin.

3. N-(2-hydroksyetyl)-2-aminometylpyrrolidin.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av N-(2-hydroksyetyl)-2-aminometylpyrrolidin.

5• N-(3-hydroksypropyl)-2-aminometylpyrrolidin.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av N-.C3-hydroksypropyl) - 2-aminometylpyrrolidin.

7- Heterocykliske subsituerte eller usubstituerte 2-nitrometylen N-alkanolaminer som nye mellomprodukter for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1.